Vectibix 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, boîte de 1 flacon de 20 ml

Vectibix est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de solution à diluer pour perfusion iv à base de Panitumumab (20 mg/mL).
Mis en vente le 03/12/2007 par AMGEN SAS. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Panitumumab

Excipients

• Sodium chlorure
• Sodium acétate
• Acétique acide (E260)
• Eau pour préparations injectables
• Présence de :
• Sodium
• Substrats d'origine :
• Protéines de hamster

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • antinéoplasiques

    • autres antinéoplasiques

      • anticorps monoclonaux

        • panitumumab

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 03/12/2007.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Cancer colorectal métastatique avec un statut RAS non muté de type sauvage

Indications thérapeutiques

Vectibix est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un cancer colorectal métastatique (CCRm) avec un statut RAS non muté (type sauvage) :
•    en première ligne en association avec un protocole FOLFOX ou FOLFIRI.
•    en seconde ligne en association avec un protocole FOLFIRI pour les patients qui ont reçu en première ligne un protocole de chimiothérapie à base de fluoropyrimidine (excluant l'irinotécan).
•    en monothérapie après échec des protocoles de chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, oxaliplatine et irinotécan

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Patients ayant un antécédent d'hypersensibilité sévère ou mettant en jeu le pronostic vital à la substance active ou à l'un des excipients listés dans la section composition (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Patients présentant une pneumopathie interstitielle ou une fibrose pulmonaire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

L'association de Vectibix avec un protocole de chimiothérapie contenant de l'oxaliplatine est contre-indiquée chez les patients atteints d'un CCRm exprimant RAS muté ou chez lesquels le statut RAS n'a pas été déterminé (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement par Vectibix doit être contrôlé par un médecin ayant l'expérience des traitements anticancéreux. La détermination du statut RAS (KRAS et NRAS) type sauvage est obligatoire avant l'instauration du traitement par Vectibix. Le statut mutationnel doit être déterminé par un laboratoire expérimenté utilisant des tests validés de détection des mutations KRAS (exons 2, 3 et 4) et NRAS (exons 2, 3 et 4).

Posologie

La dose recommandée de Vectibix est de 6 mg/kg de poids corporel administrée une fois toutes les deux semaines. Avant la perfusion, Vectibix doit être dilué dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), la concentration finale ne devant pas dépasser 10 mg/ml (pour les instructions de préparation, se référer à la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

Une modification de la dose de Vectibix peut être nécessaire en cas de réactions dermatologiques sévères (grade ≥ 3) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Populations particulières

La sécurité et l'efficacité de Vectibix n'ont pas été étudiées chez les patients ayant une altération de la fonction rénale ou hépatique.

Il n'existe pas de données cliniques pour soutenir la nécessité d'une adaptation posologique chez les personnes âgées.

Population pédiatrique

L'utilisation de Vectibix, indiqué dans le traitement du cancer colorectal, n'est pas justifiée dans la population pédiatrique.

Mode d'administration

Vectibix doit être administré par perfusion intraveineuse à l'aide d'une pompe à perfusion, en utilisant un filtre en ligne à faible pouvoir de fixation protéique de 0,2 ou 0,22 micron, par une voie d'abord périphérique ou un cathéter tunnelisé. La durée de perfusion recommandée est de 60 minutes environ. Si la première perfusion est tolérée, les perfusions suivantes pourront être administrées en 30 à 60 minutes. Les doses supérieures à 1000 mg doivent être administrées pendant une durée approximative de 90 minutes (pour les instructions de manipulation, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

Le cathéter doit être rincé avec une solution de chlorure de sodium avant et après l'administration de Vectibix afin d'éviter toute interaction avec d'autres médicaments ou d'autres solutions intraveineuses.

Il peut être nécessaire de réduire le débit de perfusion de Vectibix en cas de réactions liées à la perfusion (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Vectibix ne doit pas être administré par voie intraveineuse directe ou en bolus.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Solution incolore pouvant contenir des particules protéiques amorphes visibles, translucides à blanches, de panitumumab.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Réactions dermatologiques et toxicité des tissus mous

Presque tous les patients (environ 90 %) traités par Vectibix ont présenté des réactions dermatologiques reliées au produit, effet pharmacologique observé avec les inhibiteurs des récepteurs au facteur de croissance épidermique (EGFR). Des réactions dermatologiques sévères (NCI-CTC grade 3) et des réactions dermatologiques engageant le pronostic vital (NCI-CTC grade 4) ont été rapportées respectivement chez 34% et chez moins de 1% des patients recevant Vectibix en association avec une chimiothérapie (n = 1536) (voir rubrique Effets indésirables). Si un patient présente des réactions dermatologiques de grade 3 ou plus (CTCAE v 4.0), ou si celles-ci sont jugées intolérables, les modifications posologiques suivantes sont recommandées :

Développement de symptômes cutanés : grade ≥ 31	Administration de Vectibix	Evolution	Adaptation posologique
Première apparition	Suspendre 1 ou 2 doses	Amélioration (grade < 3)	Continuer les perfusions à 100 % de la dose initiale
Pas de récupération	Arrêter le traitement
A la deuxième apparition	Suspendre 1 ou 2 doses	Amélioration (grade < 3)	Continuer les perfusions à 80 % de la dose initiale
Pas de récupération	Arrêter le traitement
A la troisième apparition	Suspendre 1 ou 2 doses	Amélioration (grade < 3)	Continuer les perfusions à 60 % de la dose initiale
Pas de récupération	Arrêter le traitement
A la quatrième apparition	Arrêter le traitement	-	-

¹ Les réactions de grade ≥ 3 sont définies comme les réactions sévères ou engageant le pronostic vital.

Lors des essais cliniques, suite à l'apparition de réactions dermatologiques sévères (dont la stomatite), des complications infectieuses incluant la septicémie et la fasciite nécrosante, fatales dans de rares cas, ainsi que des abcès locaux nécessitant des incisions et un drainage ont été rapportés. L'apparition de complications infectieuses ou inflammatoires (dont la cellulite infectieuse et la fasciite nécrosante) doit être surveillée chez les patients manifestant des réactions dermatologiques sévères ou une toxicité des tissus mous, ou présentant une aggravation de ces réactions pendant le traitement par Vectibix et un traitement adapté doit être mis en place rapidement. Des complications infectieuses engageant le pronostic vital ou d'issue fatale, dont la septicémie et la fasciite nécrosante, ont été observées chez des patients traités par Vectibix. Des cas rares de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique ont été rapportés chez des patients traités par Vectibix après commercialisation. Il convient de suspendre ou d'arrêter le traitement par Vectibix en cas de toxicité dermatologique ou des tissus mous, accompagnée de complications inflammatoires ou infectieuses sévères ou engageant le pronostic vital.

Le traitement des réactions dermatologiques doit être basé sur leur sévérité et peut inclure un produit hydratant, un écran solaire (IP > 15 UVA et UVB) et un dermocorticoïde en crème (pas plus de 1 % d'hydrocortisone) appliqué sur les zones affectées, et/ou une antibiothérapie orale. Il est également recommandé aux patients qui développent des rashs/toxicités dermatologiques de mettre de la crème solaire, de porter un chapeau et de limiter l'exposition au soleil, la lumière du soleil pouvant exacerber toutes les réactions cutanées possibles.

Un traitement cutané préventif incluant un produit hydratant, un écran solaire (IP > 15 UVA et UVB), un dermocorticoïde en crème (pas plus de 1 % d'hydrocortisone) et un antibiotique oral (par exemple doxycycline) peut être utile pour la prise en charge des réactions dermatologiques. Il convient de recommander aux patients d'appliquer un produit hydratant et un écran solaire sur le visage, les mains, les pieds, le cou, le dos et le thorax chaque matin et un dermocorticoïde sur le visage, les mains, les pieds, le cou, le dos et le thorax chaque soir pendant toute la durée du traitement.

Complications pulmonaires

Les patients ayant des antécédents, ou présentant des signes de pneumopathie interstitielle ou de fibrose pulmonaire ont été exclus des essais cliniques. Des cas de maladies pulmonaires interstitielles, d'issues fatales et non fatales, ont été rapportés, principalement dans la population japonaise. Le traitement par Vectibix doit être interrompu en cas d'apparition brutale ou d'aggravation de symptômes pulmonaires et une exploration de ces symptômes doit être effectuée au plus vite. Si une maladie interstitielle pulmonaire est diagnostiquée, Vectibix devra être arrêté définitivement et le patient traité de façon appropriée. Chez les patients ayant un antécédent de pneumopathie interstitielle ou de fibrose pulmonaire, les bénéfices d'un traitement par panitumumab doivent être soigneusement considérés au regard des complications pulmonaires.

Troubles électrolytiques

Chez certains patients une diminution progressive des concentrations sériques de magnésium conduisant à des hypomagnésémies sévères (grade 4) a été observée. Les patients doivent être surveillés périodiquement pour l'hypomagnésémie et l'hypocalcémie associée, préalablement à la mise en place du traitement par Vectibix, puis périodiquement jusqu'à 8 semaines après la fin du traitement (voir rubrique Effets indésirables). Le cas échéant, une supplémentation en magnésium est recommandée.

D'autres troubles électrolytiques, incluant l'hypokaliémie, ont également été observés. Un suivi comme décrit ci-dessus et, le cas échéant, une supplémentation par ces électrolytes sont également recommandés.

Réactions liées à la perfusion

Au cours des études cliniques de Vectibix en monothérapie et en association dans le CCRm (n=2588), des réactions liées à la perfusion (survenant dans les 24 heures suivant une perfusion) ont été signalées chez environ 4 % des patients traités par Vectibix, dont moins de 1 % ont été sévères (NCI-CTC grades 3 et 4).

Après commercialisation, des réactions graves liées à la perfusion ont été rapportées, incluant de rares cas d'issue fatale. Si une réaction sévère ou mettant en jeu le pronostic vital survient pendant une perfusion ou à tout moment après une perfusion (par exemple : apparition de bronchospasmes, oedème de Quincke, hypotension, besoin de médication parentérale ou anaphylaxie), Vectibix doit être définitivement arrêté (voir rubriques Contre-indications et Effets indésirables).

Il est nécessaire de réduire le débit de perfusion chez les patients ayant une réaction liée à la perfusion légère ou modérée (CTCAE v 4.0 grades 1 et 2) pendant toute la durée de cette perfusion. Il est recommandé de maintenir ce débit de perfusion diminué pour toutes les perfusions suivantes.

Des réactions d'hypersensibilité survenues plus de 24 heures après la perfusion ont été rapportées dont un cas d'oedème de Quincke d'issue fatale survenu plus de 24 heures après la perfusion. Les patients doivent être informés de la possibilité d'apparition tardive d'une réaction d'hypersensibilité et de la nécessité de contacter leur médecin si des symptômes d'une réaction d'hypersensibilité apparaissent.

Insuffisance rénale aiguë

Une insuffisance rénale aiguë a été observée chez des patients présentant une diarrhée sévère et une déshydratation. Les patients qui développent une diarrhée doivent être informés de la nécessité de consulter immédiatement un médecin.

Vectibix en association avec une chimiothérapie à base d'irinotécan, 5-fluorouracile en bolus et leucovorine (IFL)

Les patients recevant Vectibix en association avec le protocole IFL [5-fluorouracile (500 mg/m²) en bolus, leucovorine (20 mg/m²) et irinotécan (125 mg/m²)] ont présenté une incidence élevée de diarrhées sévères (voir rubrique Effets indésirables). Par conséquent, l'administration de Vectibix en association avec le protocole IFL doit être évitée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Vectibix en association avec le bevacizumab et des protocoles de chimiothérapie

Un essai multicentrique, randomisé, en ouvert, mené chez 1053 patients, a permis d'évaluer l'efficacité de bevacizumab et des protocoles de chimiothérapie à base d'oxaliplatine ou d'irinotécan associés ou non au Vectibix dans le traitement du cancer colorectal métastatique en première ligne. Une diminution de la durée de la survie sans progression et une augmentation de l'incidence de décès chez les patients recevant Vectibix associé au bevacizumab et à la chimiothérapie ont été observées. Une plus grande incidence d'embolie pulmonaire, d'infections (d'origine principalement dermatologique), de diarrhées, de troubles électrolytiques, de nausées, de vomissements et de déshydratation a également été observée dans le bras recevant Vectibix en association avec le bevacizumab et la chimiothérapie. Une analyse complémentaire des données d'efficacité en fonction du statut KRAS n'a pas révélé de sous-groupe de patients bénéficiant de l'association de Vectibix aux chimiothérapies à base d'oxaliplatine ou d'irinotecan et de bevacizumab. Une tendance à la dégradation du taux de survie a été observée avec Vectibix dans le sous-groupe de patients exprimant le KRAS type sauvage et inclus dans la cohorte bevacizumab plus oxaliplatine. Cette même tendance à la dégradation du taux de survie a été observée avec Vectibix dans la cohorte bevacizumab plus irinotécan, indépendamment du statut mutationnel KRAS. Par conséquent, Vectibix ne doit pas être administré en association avec les chimiothérapies contenant du bevacizumab (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques).

Vectibix en association avec une chimiothérapie à base d'oxaliplatine chez les patients atteints d'un CCRm exprimant le RAS muté ou chez lesquels le statut RAS n'a pas été déterminé

L'association de Vectibix avec une chimiothérapie à base d'oxaliplatine est contre-indiquée chez les patients atteints de CCRm présentant une mutation RAS ou chez lesquels le statut RAS n'a pas été déterminé (voir rubriques Contre-indications et Propriétés pharmacodynamiques).

Lors de l'analyse primaire d'un essai (n=1183, 656 patients avec le statut KRAS (exon 2) sauvage et 440 patients avec le statut KRAS muté) en première ligne de traitement du CCRm évaluant le panitumumab en association avec une perfusion de 5-fluorouracile, leucovorine et oxaliplatine (FOLFOX) versus FOLFOX seul, la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG) ont été plus courtes chez les patients KRAS muté ayant reçu le panitumumab et le FOLFOX (n=221) vs le FOLFOX seul (n=219).

Une analyse rétrospective prédéfinie d'une sous-population de 641 patients sur les 656 patients atteints d'une tumeur KRAS (exon 2) non muté de cette étude a permis d'identifier des mutations supplémentaires RAS (KRAS [exons 3 et 4] ou NRAS [exons 2, 3, 4]) chez 16% des patients (n = 108). Une SSP et une SG plus courtes ont été observées chez les patients présentant des tumeurs RAS muté et recevant le panitumumab et le FOLFOX (n = 51) versus FOLFOX seul (n = 57).

Le statut mutationnel RAS doit être déterminé par un laboratoire expérimenté utilisant un test validé (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Lorsque Vectibix doit être utilisé en association avec un protocole FOLFOX, il est alors recommandé que la détermination du statut mutationnel soit réalisée par un laboratoire qui participe à un programme d'Assurance Qualité Externe RAS ou que le statut de type sauvage soit confirmé par un deuxième test.

Toxicités oculaires

De rares cas graves de kératite et de kératite ulcéreuse ont été rapportés depuis la commercialisation de Vectibix. Les patients présentant des signes et symptômes évocateurs d'une kératite tels que la survenue ou l'aggravation d'une inflammation de l'oeil, de larmoiements, d'une sensibilité à la lumière, d'une vision trouble, d'une douleur oculaire et/ou d'une rougeur oculaire doivent être orientés rapidement vers un ophtalmologue.

Si un diagnostic de kératite ulcéreuse est confirmé, le traitement par Vectibix doit être suspendu ou arrêté. Si le diagnostic de kératite est confirmé, les bénéfices et les risques liés à la poursuite du traitement doivent être soigneusement pris en compte.

Vectibix doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant des antécédents de kératite, de kératite ulcéreuse ou de sécheresse oculaire sévère.

Le port de lentilles de contact est aussi un facteur de risque pour les kératites et les ulcérations cornéennes.

Patients ayant un indice de performance ECOG de 2 traités par Vectibix en association avec une chimiothérapie

Chez les patients ayant un indice de performance ECOG de 2, il est recommandé d'évaluer le rapport bénéfice-risque avant d'instaurer le traitement du CCRm par Vectibix en association avec une chimiothérapie. Un rapport bénéfice-risque positif n'a pas été documenté chez les patients avec un indice de performance ECOG de 2.

Patients âgés

Aucune différence globale en termes de tolérance ou d'efficacité n'a été observée chez les patients âgés (≥ 65 ans) traités par Vectibix en monothérapie. Cependant, une incidence plus élevée d'événements indésirables graves a été rapportée chez les patients âgés traités par Vectibix en association avec une chimiothérapie FOLFIRI ou FOLFOX par rapport aux patients traités par chimiothérapie seule (voir rubrique Effets indésirables).

Autres précautions

Ce médicament contient 0,150 mmol de sodium (ce qui correspond à 3,45 mg de sodium) par ml de solution à diluer. Ceci est à prendre en compte chez les patients ayant un régime sodique contrôlé.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de Vectibix chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. L'EGFR est impliqué dans le contrôle du développement prénatal et pourrait s'avérer essentiel à l'organogenèse, à la prolifération et à la différentiation normales de l'embryogénèse. Par conséquent, Vectibix peut présenter un risque potentiel pour le foetus en cas d'administration chez la femme enceinte.

L'IgG humaine traversant la barrière placentaire, le panitumumab peut être transmis de la mère au foetus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces au cours du traitement par Vectibix et pendant les 2 mois qui suivent la dernière administration. Si Vectibix est utilisé pendant la grossesse ou en cas de grossesse survenant au cours du traitement, la patiente devra être avertie des risques potentiels d'interruption de grossesse ou des risques potentiels pour le foetus.

Les femmes qui débutent une grossesse pendant le traitement par Vectibix doivent être incitées à s'inscrire dans le Programme de Surveillance des Grossesses d'Amgen. Les coordonnées figurent à la rubrique 6 de la Notice - « Contenu de l'emballage et autres informations ».

Allaitement

Le passage du panitumumab dans le lait maternel n'est pas connu. L'IgG humaine étant sécrétée dans le lait maternel, le panitumumab pourrait l'être également. La possibilité d'absorption et ses conséquences pour le nourrisson après ingestion ne sont pas connues. Il est recommandé aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement par Vectibix et pendant 2 mois après administration de la dernière dose.

Les femmes qui allaitent pendant le traitement par Vectibix doivent être incitées à s'inscrire dans le Programme de Surveillance de l'Allaitement d'Amgen. Les coordonnées figurent à la rubrique 6 de la Notice - « Contenu de l'emballage et autres informations ».

Fécondité

Des études conduites chez l'animal ont montré des effets réversibles sur le cycle menstruel et une réduction de la fertilité des singes femelles (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le panitumumab peut affecter la capacité d'une femme à être enceinte.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les données d'une étude d'interactions menée avec Vectibix et l'irinotécan chez des patients atteints d'un CCRm ont montré que la pharmacocinétique de l'irinotécan et de son métabolite actif, le SN-38, n'est pas modifiée lorsque les médicaments sont co-administrés. Les résultats d'une étude comparative croisée ont montré que les protocoles à base d'irinotécan (IFL ou FOLFIRI) n'ont pas d'effet sur la pharmacocinétique du panitumumab.

Vectibix ne doit pas être administré en association avec des chimiothérapies de type IFL ou des chimiothérapies associant du bevacizumab. Une forte incidence de diarrhées sévères a été observée au cours de l'administration du panitumumab en association avec le protocole IFL (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), une augmentation de la toxicité et des cas de décès ont été observés lors de l'association du panitumumab avec la chimiothérapie et le bevacizumab (voir les rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

L'association de Vectibix avec une chimiothérapie à base d'oxaliplatine est contre-indiquée chez les patients atteints d'un CCRm présentant une mutation RAS ou chez lesquels le statut RAS n'a pas été déterminé. Une survie sans progression et une survie globale plus courtes ont été observées lors d'un essai clinique mené chez des patients RAS muté recevant le panitumumab et FOLFOX (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

 

Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

L'analyse de tous les patients inclus dans les essais cliniques menés dans le CCRm ayant reçu Vectibix en monothérapie et en association avec une chimiothérapie (n = 2 588) montre que les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les réactions cutanées, observées chez 93 % des patients. Ces réactions correspondent aux effets pharmacologiques de Vectibix, la majorité d'entre elles sont d'intensité légère à modérée, 25 % étant sévères (NCI-CTC grade 3) et moins de 1 % engageant le pronostic vital (NCI-CTC grade 4). Pour la prise en charge clinique des réactions cutanées, incluant les recommandations de modifications de posologie, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Les effets indésirables très fréquemment rapportés chez ≥ 20 % des patients sont des troubles gastro-intestinaux [diarrhées (50 %), nausées (41 %), vomissements (27 %), constipation (23%) et douleurs abdominales (23 %)] ; des troubles généraux [fatigue (37%), pyrexie (20%)] ; des troubles du métabolisme et de la nutrition [anorexie (27 %)] ; des infections et infestations [paronychie (20%)] ; et des affections de la peau et du tissu sous-cutané [rash (45 %), dermatite acnéiforme (39 %), prurit (35 %), érythème (30 %) et sécheresse cutanée (22 %)].

Tableau de synthèse des effets indésirables

Les données du tableau ci-dessous décrivent des effets indésirables rapportés lors des essais cliniques chez des patients atteints d'un CCRm et traités par panitumumab en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie (n = 2588) et rapportés spontanément. Dans chaque niveau d'incidence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

	Effets indésirables
Classe de systèmes d'organes MedDRA	Très fréquent (≥ 1/10)	Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)	Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)	Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)	Fréquence indéterminée*
Infections et infestations	Paronychie1	Rash pustuleux Cellulite1 Infection des voies urinaires Folliculite Infection localisée	Infection oculaire Infection des paupières
Affections hématologiques et du système lymphatique	Anémie	Leucopénie
Affections du système immunitaire		Hypersensibilité1		Réaction anaphylactique1
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Hypokaliémie Anorexie Hypomagnésémie	Hypocalcémie Déshydratation Hyperglycémie Hypophosphatémie
Affections psychiatriques	Insomnie	Anxiété
Affections du système nerveux		Céphalées Etourdissements
Affections oculaires	Conjonctivites	Blépharite Croissance des cils Larmoiement Hyperhémie oculaire Sécheresse oculaire Prurit oculaire Irritation oculaire	Irritation de la paupière Kératite1	Kératite ulcéreuse1
Affections cardiaques		Tachycardie	Cyanose
Affections vasculaires		Thrombose veineuse profonde Hypotension Hypertension Bouffées vasomotrices
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Dyspnée Toux	Embolie pulmonaire Epistaxis	Bronchospasme Sécheresse nasale		Maladie pulmonaire interstitielle3
Affections gastro- intestinales	Diarrhées1 Nausées Vomissements Douleur abdominale Stomatite Constipation	Hémorragie rectale Sécheresse buccale Dyspepsie Stomatite aphteuse Chéilite Reflux gastro- oesophagien	Gerçures des lèvres Sécheresse des lèvres
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Dermatite acnéiforme Rash1,2 Erythème Prurit Sécheresse cutanée Fissures cutanées Acné Alopécie	Syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire Ulcères cutanés Escarres Hypertrichose Onychoclasie Onychopathie Affection des ongles Hyperhidrose Dermatite	Angio-oedème1 Hirsutisme Ongle incarné Onycholyse	Nécrose de la peau1 Syndrome de Stevens-Johnson1 Nécrolyse épidermique toxique1
Affections musculo- squelettiques et systémiques	Douleurs dorsales	Douleurs dans les membres
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fatigue Pyrexie Asthénie Mucite Œdème périphérique	Douleur thoracique Douleurs Frissons	Réactions liées à la perfusion1
Investigations	Perte de poids	Diminution de la magnésémie

¹ Voir la rubrique ci-dessous « Description des effets indésirables sélectionnés »

² Rash comprend les termes communs de toxicité cutanée, desquamation, rash exfoliatif, rash papuleux, rash pruritique, rash érythémateux, rash généralisé, rash maculaire, rash maculo-papuleux, lésions cutanées

³ Voir la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi Complications pulmonaires

* La fréquence ne peut pas être estimée d'après les données disponibles

Le profil de tolérance de Vectibix en association avec une chimiothérapie est constitué des effets indésirables rapportés avec Vectibix (en monothérapie) et des toxicités reliées au protocole de chimiothérapie. Aucune toxicité nouvelle ni aggravation de toxicités identifiées antérieurement autre que les effets additifs attendus n'ont été observées. Les réactions cutanées ont été les effets indésirables survenant le plus fréquemment chez les patients recevant le panitumumab en association avec une chimiothérapie. Les autres toxicités qui ont été observées à une fréquence plus élevée qu'avec la monothérapie sont notamment hypomagnésémie, diarrhée et stomatite. Ces toxicités ont rarement nécessité l'arrêt de Vectibix ou de la chimiothérapie.

Description des effets indésirables sélectionnés

Affections gastro-intestinales

Les diarrhées décrites ont été d'intensité légère à modérée. Des diarrhées sévères (NCI-CTC grades 3 et 4) ont été rapportées chez 2 % des patients traités par Vectibix en monothérapie et chez 17 % des patients recevant Vectibix en association avec une chimiothérapie.

Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez les patients présentant des diarrhées et une déshydratation (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Réactions liées à la perfusion

Dans les essais cliniques en monothérapie et en association dans le CCRm (n = 2588), les réactions liées à la perfusion (survenant dans les 24 heures après une perfusion), pouvant inclure des symptômes/signes tels que des frissons, une fièvre ou une dyspnée, ont été rapportés chez environ 4% des patients traités par Vectibix, dont moins de 1% étaient sévères (NCI-CTC grades 3 et 4).

Un cas d'oedème de Quincke d'issue fatale a été rapporté chez un patient atteint d'un carcinome métastatique squameux et récurrent de la tête et du cou traité par Vectibix lors d'un essai clinique. Cet événement est survenu lors de la réintroduction du Vectibix, suite à un premier épisode d'oedème de Quincke; ces deux événements sont survenus plus de 24 heures après l'administration (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi). Des réactions d'hypersensibilité survenant plus de 24 heures après une perfusion ont aussi été rapportées après commercialisation.

Pour la prise en charge clinique des réactions liées à la perfusion, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

L'éruption cutanée est apparue le plus fréquemment sur le visage, le haut de la poitrine et le dos, mais a pu s'étendre aux extrémités. Suite à l'apparition de réactions cutanées et sous-cutanées sévères, des complications infectieuses telles que la septicémie, fatales dans de rares cas, des cellulites infectieuses ainsi que des abcès locaux nécessitant des incisions et un drainage ont été rapportées. Le délai médian d'apparition du premier symptôme de réaction dermatologique a été de 10 jours, et le délai médian de résolution après la dernière dose de Vectibix a été de 28 jours.

L'inflammation périunguéale a été associée à un gonflement des replis cutanés latéraux des orteils et des doigts.

Les réactions dermatologiques (incluant les affections unguéales), observées chez des patients traités par Vectibix ou autres inhibiteurs de l'EGFR, sont connues pour être associées aux effets pharmacologiques du traitement.

Dans l'ensemble des essais cliniques, des réactions cutanées ont été observées chez 93% des patients recevant Vectibix en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie (n = 2 588). Ces événements se présentaient essentiellement en rash et dermatite acnéiforme et ont été généralement de sévérité légère à modérée. Des réactions cutanées sévères (NCI-CTC grade 3) et des réactions cutanées engageant le pronostic vital (NCI-CTC grade 4) ont été rapportées respectivement chez 34 % et chez moins de 1 % des patients recevant Vectibix en association avec une chimiothérapie (n = 1 536). Des complications infectieuses engageant le pronostic vital ou d'issue fatale, dont la septicémie et la fasciite nécrosante, ont été observées chez des patients traités par Vectibix (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Pour la prise en charge clinique des réactions cutanées, incluant les recommandations de modifications posologiques, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Des cas rares de nécrose cutanée, de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique (voir section Mises en garde et précautions d'emploi) ont été rapportés après commercialisation.

Toxicités oculaires

Des cas non graves de kératite ont été rapportés chez 0,2 à 0,7% des patients au cours des essais cliniques. Des cas graves de kératite et de kératite ulcéreuse ont été rarement rapportés après commercialisation (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Autres populations particulières

Aucune différence globale en termes de tolérance ou d'efficacité n'a été observée chez les patients âgés (≥ 65 ans) traités par Vectibix en monothérapie. Cependant, une incidence plus élevée d'événements indésirables graves a été rapportée chez les patients âgés traités par Vectibix en association avec une chimiothérapie FOLFIRI (45% vs 37%) ou FOLFOX (52% vs 37%) par rapport aux patients traités par chimiothérapie seule (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les évènements indésirables graves dont l'incidence a le plus augmenté ont été les diarrhées chez les patients traités par Vectibix en association avec FOLFOX ou FOLFIRI, et les déshydratations et embolies pulmonaires lorsque les patients étaient traités par Vectibix en association avec FOLFIRI.

La tolérance de Vectibix n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voirAnnexe V.

 

Surdosage

Les essais cliniques ont évalué des doses allant jusqu'à 9 mg/kg. Des cas de surdosage ont été rapportés à des doses allant jusqu'à environ deux fois la dose thérapeutique recommandée (12 mg/kg). Les effets indésirables observés ont été une toxicité cutanée, des diarrhées, une déshydratation, une fatigue ; ils ont été cohérents avec le profil de tolérance de la dose recommandée.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Si les patients présentent des symptômes reliés au traitement pouvant modifier leur vision et/ou leur capacité à se concentrer ou à réagir, il est recommandé de ne pas conduire ou d'utiliser des machines jusqu'à ce que les effets disparaissent.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux, code ATC : L01XC08

Mécanisme d'action

Le panitumumab est un anticorps monoclonal IgG2 recombinant entièrement humain se liant avec une grande affinité et spécificité à l'EGFR humain. L'EGFR est une glycoprotéine transmembranaire, membre d'une sous-famille de récepteurs à tyrosine kinase de type I comprenant l'EGFR (HER1/c- ErbB-1), HER2, HER3, et HER4. L'EGFR favorise le développement cellulaire des tissus épithéliaux normaux, tels que la peau et les follicules pileux, et est exprimé sur un grand nombre de cellules tumorales.

Le panitumumab se fixe au domaine de liaison du ligand de l'EGFR et inhibe l'autophosphorylation du récepteur induite par tous les ligands connus de l'EGFR. La fixation du panitumumab à l'EGFR a pour effet l'internalisation du récepteur, l'inhibition du développement cellulaire, l'induction d'une apoptose et la diminution de la production d'interleukine 8 et du facteur de croissance endothélial vasculaire.

 

KRAS (Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homologue) et NRAS (Neuroblastoma RAS viral oncogene homologue) font partie de la famille de l'oncogène RAS. Les gènes KRAS et NRAS codent pour des petites protéines liées au GTP, impliquées dans la transduction du signal. Différents stimuli, incluant celui de l'EGFR, activent KRAS et NRAS qui stimulent alors d'autres protéines intracellulaires entrainant ainsi la prolifération cellulaire, la survie cellulaire et l'angiogénèse.

Les mutations constitutives des gènes RAS sont observées fréquemment dans différentes tumeurs humaines et sont impliquées à la fois dans l'oncogénèse et la progression tumorale.

Effets pharmacodynamiques

Les tests in vitro et les études animales in vivo ont mis en évidence que le panitumumab inhibe le développement et la survie des cellules tumorales exprimant l'EGFR. Aucun effet anti-tumoral du panitumumab n'a été observé sur les xénogreffes tumorales humaines n'exprimant pas l'EGFR.

L'ajout du panitumumab à une radiothérapie, une chimiothérapie ou à d'autres agents de thérapie ciblée, dans les études animales, a entraîné une augmentation des effets anti-tumoraux par rapport à la chimiothérapie ou aux agents thérapeutiques ciblés utilisés seuls.

Les réactions dermatologiques (incluant les affections unguéales), observées chez des patients traités par Vectibix ou autres inhibiteurs de l'EGFR, sont connues pour être associées aux effets pharmacologiques du traitement (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Immunogénicité

Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel d'immunogénicité. Les données sur l'apparition d'anticorps dirigés contre le panitumumab ont été évaluées par deux tests immunologiques de dépistage différents pour la détection d'anticorps anti-panitumumab (un test ELISA qui détecte les anticorps de forte affinité, et un test immunologique Biosensor qui détecte à la fois les anticorps de forte et de faible affinité). Chez les patients ayant une sérologie positive à l'un des tests immunologiques de dépistage, un dosage biologique in vitro a été réalisé pour détecter les anticorps neutralisants.

En monothérapie :

•     L'incidence d'anticorps anti-panitumumab (en excluant les patients qui étaient positifs avant la première administration et les patients présentant une positivité transitoire) a été inférieure à 1 % avec la méthode ELISA avec dissociation par l'acide et de 3,8 % avec le test Biacore ;

•     L'incidence d'anticorps neutralisants (en excluant les patients qui étaient positifs avant la première administration et les patients présentant une positivité transitoire) a été inférieure à 1 % ;

•     En comparaison avec les patients n'ayant pas développé d'anticorps, aucun lien n'a été observé entre la présence d'anticorps dirigés contre le panitumumab et la pharmacocinétique, l'efficacité et la tolérance du traitement.

En association avec une chimiothérapie à base d'irinotécan ou d'oxaliplatine :

•     L'incidence d'anticorps anti-panitumumab (en excluant les patients qui étaient positifs avant la première administration) a été de 1,0 % avec la méthode ELISA avec dissociation par l'acide et inférieure à 1 % avec le test Biacore ;

•     L'incidence d'anticorps neutralisants (en excluant les patients qui étaient positifs avant la première administration) a été inférieure à 1 % ;

•     Aucun signe de modification du profil de tolérance n'a été observé chez les patients qui étaient positifs pour les anticorps anti-panitumumab.

La détection de la formation d'anticorps dépend de la sensibilité et de la spécificité des tests. L'incidence observée d'un test positif aux anticorps peut être influencée par plusieurs facteurs dont la méthodologie du dosage, la manipulation de l'échantillon, le moment du prélèvement de l'échantillon, les traitements concomitants et la maladie sous-jacente. Par conséquent, la comparaison entre les incidences d'anticorps dirigés contre les autres produits peut induire en erreur.

Efficacité clinique en monothérapie

L'efficacité de Vectibix en monothérapie chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique (CCRm) avec progression de la maladie pendant ou après la chimiothérapie a été étudiée lors d'essais ouverts à un seul bras ( 585 patients) et dans deux essais contrôlés randomisés versus meilleurs soins de support (463 patients) et versus cetuximab (1010 patients).

Un essai international, randomisé, contrôlé, a été réalisé chez 463 patients atteints de cancer colorectal métastatique exprimant l'EGFR après échec confirmé des protocoles incluant de l'oxaliplatine et de l'irinotécan. Les patients ont été randomisés 1 : 1 afin de recevoir soit Vectibix à une dose de 6 mg/kg une fois toutes les deux semaines plus des soins palliatifs (SP) (hors chimiothérapie), soit des soins palliatifs seuls. Les patients étaient traités jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable. Dès progression de la maladie, les patients avec SP seuls étaient éligibles pour passer vers une étude complémentaire et recevoir Vectibix à une dose de 6 mg/kg une fois toutes les deux semaines.

Le critère principal a été la survie sans progression (SSP).Une analyse rétrospective de cette étude a été réalisée en fonction du statut KRAS (exon 2) type sauvage versus KRAS (exon 2) muté. La présence des sept mutations les plus fréquentes sur les codons 12 et 13 du gène KRAS a été analysée à partir d'échantillons de tumeur obtenus lors de la première résection de cancer colorectal. Le statut mutationnel KRAS était évaluable chez 427 (92 %) patients dont cent quatre-vingt-quatre présentaient une mutation. Les résultats d'efficacité issus d'une analyse avec ajustement des biais potentiels dus à des évaluations non programmées sont présentés dans le tableau ci-dessous. Aucune différence de survie globale (SG) n'a été observée entre les deux groupes.

	Population KRAS (exon 2) sauvage		Population KRAS (exon 2) muté
	Vectibix plus soins palliatifs (n =124)	soins palliatifs (n = 119)	Vectibix plus soins palliatifs (n = 84)	soins palliatifs (n = 100)
Taux de Réponse Objective n (RO) (%)	17%	0%	0%	0%
Taux de réponse (évalué par l'investigateur) a (IC 95%)	22% (14, 32)		0% (0, 4)
Maladie stable	34%	12%	12%	8%
SSP
Risque relatif (IC 95%)	0,49 (0,37 ; 0,65), p < 0,0001		1,07 (0,77 ; 1,48), p = 0,6880
Médiane (semaines)	16,0	8,0	8,0	8,0

IC = intervalle de confiance
^a Chez les patients qui ont été traités par panitumumab après progression dans le groupe soins palliatifs seuls (IC 95%)

Dans une analyse exploratoire des échantillons tumoraux prélevés lors de cette étude, 11 des 72 patients (15%) atteints d'une tumeur RAS non muté recevant du panitumumab ont présenté une réponse objective, contre seulement 1 patient sur 95 (1%) atteints d'une tumeur RAS muté. De plus, comparé au traitement par soins palliatifs, le traitement par panitumumab était associé à une amélioration de la SSP chez les patients atteints d'une tumeur RAS non muté (RR = 0,38 [IC 95% : 0,27 ; 0,56]), mais pas chez les patients atteints de tumeur RAS muté (RR = 0,98 [IC 95% : 0,73 ; 1,31]).

L'efficacité de Vectibix a aussi été évaluée lors d'un essai en ouvert chez des patients atteints de CCRm exprimant KRAS (exon 2) non muté. Au total, 1010 patients réfractaires à la chimiothérapie ont été randomisés 1:1 pour recevoir Vectibix ou cetuximab, dans le but d'évaluer la non-infériorité de Vectibix par rapport au cetuximab. Le critère principal était la survie globale (SG). Les critères secondaires incluaient la survie sans progression (SSP)-, et le taux de réponse objective (RO).

Les résultats d'efficacité de l'étude sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Population KRAS (exon 2) non mutée	Vectibix (n = 499)	Cetuximab (n = 500)
SG
Médiane (mois) (IC 95%)	10,4 (9,4 ; 11,6)	10,0 (9,3 ; 11,0)
Risque relatif (IC 95%) ;	0,97 (0,84 ; 1,11)
SSP
Médiane (mois) (IC 95%)	4,1 (3,2 ; 4,8)	4,4 (3,2 ; 4,8)
Risque relatif (IC 95%)	1,00 (0,88 ; 1,14)
RO
n (%) (IC 95%)	22% (18%, 26%)	20% (16%, 24%)
Odds ratio (IC 95%)	1,15 (0,83 ; 1,58)

 

Globalement, le profil de sécurité du panitumumab était similaire à celui du cetuximab, en particulier en ce qui concerne la toxicité cutanée. Toutefois, les réactions à la perfusion étaient plus fréquentes avec le cetuximab (13% vs. 3%) mais les déséquilibres électrolytiques étaient plus fréquents avec le panitumumab, en particulier les hypomagnésémies (29% vs. 19%).

Efficacité clinique en association avec une chimiothérapie

Parmi les patients atteints d'un CCRm avec un statut RAS non muté (type sauvage), la survie sans progression (SSP), la survie globale (SG), et le taux de réponse objective (RO) ont été améliorés chez les patients recevant du panitumumab plus une chimiothérapie (FOLFOX ou FOLFIRI) par rapport à ceux ayant reçu seulement une chimiothérapie. Les patients présentant des mutations RAS supplémentaires au-delà du KRAS (exon 2) sont peu susceptibles de bénéficier de l'ajout du panitumumab au FOLFIRI et un effet délétère a été observé chez ces patients lors de l'ajout du panitumumab au FOLFOX. Les mutations du BRAF au niveau de l'exon 15 ont été identifiées de pronostique péjoratif. Les mutations BRAF ne sont pas prédictives du résultat du traitement par panitumumab en combinaison avec FOLFOX ou avec FOLFIRI.

En première ligne en association avec FOLFOX

L'efficacité de Vectibix en association avec l'oxaliplatine, le 5-fluorouracile (5-FU) et la leucovorine (FOLFOX) a été évaluée dans un essai randomisé, contrôlé, mené chez 1 183 patients atteints d'un CCRm, dans lequel le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP). Les autres critères d'évaluation étaient la survie globale (SG), le taux de réponse objective (RO), le temps jusqu'à la réponse, le temps jusqu'à progression et la durée de la réponse. Une analyse prospective a été effectuée en fonction du statut KRAS (exon 2) qui était évaluable chez 93% des patients.

Une analyse rétrospective prédéfinie d'une sous-population de 641 patients sur les 656 patients atteints d'un CCRm KRAS (exon 2) non muté a été effectuée. Les échantillons tumoraux des patients KRAS exon 2 (codons 12/13) non muté ont été testés pour des mutations RAS supplémentaires, de l'exon 3 (codon 61) et de l'exon 4 (codons 117/146) du KRAS, de l'exon 2 (codons 12/13), de l'exon 3 (codon 61) et de l'exon 4 (codons 117/146) du NRAS et de l'exon 15 (codon°600) du BRAF. L'incidence de ces mutations RAS supplémentaires dans la population KRAS exon 2 non muté a été approximativement de 16%.

Les résultats chez les patients atteints d'un CCRm RAS non muté et ceux atteints d'un CCRm RAS muté sont présentés dans le tableau ci-dessous.

	Vectibix plus FOLFOX (mois) Médiane (IC 95%)	FOLFOX (mois) Médiane (IC 95%)	Différence (mois)	Risque relatif (IC 95%)
Population RAS non muté
SSP	10,1 (9,3 ; 12,0)	7,9 (7,2 ; 9,3)	2,2	0,72 (0,58 ; 0,90)
SG	26,0 (21,7 ; 30,4)	20,2 (17,7 ; 23,1)	5,8	0,78 (0,62 ; 0,99)
Population RAS muté
SSP	7,3 (6,3 ; 7,9)	8,7 (7,6 ; 9,4)	-1,4	1,31 (1,07 ; 1,60)
SG	15,6 (13,4 ; 17,9)	19,2 (16,7 ; 21,8)	-3,6	1,25 (1,02 ; 1,55)

 

Par la suite, des mutations supplémentaires au niveau de l'exon 3 (codon 59) des gènes KRAS et NRAS ont été identifiées (n = 7). Une analyse exploratoire a montré des résultats similaires à ceux du tableau précédent.

En association avec FOLFIRI

L'efficacité de Vectibix en seconde ligne en association avec l'irinotécan, le 5-fluorouracile (5-FU) et la leucovorine (FOLFIRI) a été évaluée dans un essai randomisé, contrôlé, mené chez 1 186 patients atteints d'un CCRm, dans lequel les critères d'évaluation principaux étaient la survie globale (SG) et la survie sans progression (SSP). Les autres critères d'évaluation étaient le taux de réponse objective (RO), le temps jusqu'à la réponse, le temps jusqu'à progression et la durée de la réponse. Une analyse prospective a été effectuée en fonction du statut KRAS (exon 2) tumoral qui était évaluable chez 91% des patients.

Une analyse rétrospective prédéfinie d'une sous-population de 586 patients sur les 597 atteints d'un CCRm KRAS (exon 2) non muté (type sauvage) a été effectuée. Les échantillons tumoraux de ces patients ont été testés pour des mutations RAS et BRAF supplémentaires comme décrit précédemment. Le taux de détermination du statut RAS/BRAF a été de 85 % (1014 sur 1186 patients randomisés). L'incidence de ces mutations RAS supplémentaires (exons 3 et 4 du KRAS et exons 2,3 et 4 du NRAS) dans la population KRAS (exon 2) non muté (type sauvage) a été approximativement de 19%. L'incidence de la mutation de l'exon 15 du BRAF dans la population KRAS (exon 2) non muté (type sauvage) a été approximativement de 8%. Les résultats d'efficacité chez les patients atteints d'un CCRm RAS non muté (type sauvage) et chez ceux atteints d'un CCRm exprimant RAS muté sont présentés dans le tableau ci-dessous.

	Vectibix plus FOLFIRI (mois) Médiane (IC 95%)	FOLFIRI (mois) Médiane (IC 95%)	Risque relatif (IC 95%)
Population RAS non muté (type sauvage)
SSP	6,4 (5,5 ; 7,4)	4,6 (3,7 ; 5,6)	0,70 (0,54 ; 0,91)
SG	16,2 (14,5 ; 19,7)	13,9 (11,9 ; 16,0)	0,81 (0,63 ; 1,02)
Population RAS muté
SSP	4,8 (3,7 ; 5,5)	4,0 (3,6 ; 5,5)	0,86 (0,70 ; 1,05)
SG	11,8 (10,4 ; 13,1)	11,1 (10,2 ; 12,4)	0,91 (0,76 ; 1,10)

 

L'efficacité de Vectibix en première ligne en association avec FOLFIRI a été évaluée dans un essai simple bras mené chez 154 patients dans lequel le critère d'évaluation principal était le taux de réponse objective (RO). Les autres critères d'évaluation étaient la survie sans progression (SSP), le temps jusqu'à la réponse, le temps jusqu'à progression et la durée de la réponse.

Une analyse rétrospective prédéfinie d'une sous-population de 143 patients sur les 154 patients atteints d'un CCRm KRAS (exon 2) non muté a été effectuée. Les échantillons tumoraux de ces patients ont été testés pour des mutations RAS supplémentaires. L'incidence de ces mutations RAS supplémentaires (KRAS exons 3, 4 et NRAS exons 2, 3, 4) dans la population KRAS (exon 2) non muté a été approximativement de 10 %.

Les résultats chez les patients atteints d'un CCRm RAS non muté et chez ceux atteints d'un CCRm RAS muté de l'analyse primaire sont présentés dans le tableau ci-dessous.

	Panitumumab + FOLFIRI
	RAS non muté (type sauvage) (n = 69)	RAS muté (n = 74)
RO (%) (IC 95%)	59 (46 ; 71)	41 (30 ; 53)
SSP médiane (mois)	11,2		7,3
(IC 95%)	(7,6 ; 14,8)		(5,8 ; 7,5)
Durée de la réponse médiane (mois)	13,0		5,8
(IC 95%)	(9,3 ; 15,7)		(3,9 ; 7,8)
Temps jusqu'à progression médian	13,2		7,3
(mois)	(7,8 ; 17,0)		(6,1 ; 7,6)
(IC 95%)

 

En première ligne en association avec du bevacizumab et une chimiothérapie à base d'oxaliplatine ou d'irinotécan

Dans un essai clinique randomisé, contrôlé, en ouvert, une chimiothérapie (oxaliplatine ou irinotécan) et du bevacizumab ont été administrés avec ou sans panitumumab, en traitement de première ligne des patients atteints de cancer colorectal métastatique (n = 1053 [n = 823 dans la cohorte oxaliplatine, n = 230 dans la cohorte irinotecan]). Le traitement par panitumumab a été interrompu en raison d'une réduction significative de la survie sans progression chez les patients du bras panitumumab, observée à l'occasion d'une analyse intermédiaire.

L'objectif principal de l'étude était la comparaison de la SSP dans la cohorte oxaliplatine. Lors de l'analyse finale, le risque relatif de SSP était de 1,27 (IC 95% : 1,06 ; 1,52). La médiane de SSP était de 10,0 (IC 95% : 8,9 ; 11,0) et 11,4 (IC 95%: 10,5 ; 11,9) mois respectivement dans les bras avec et sans panitumumab. Une augmentation de la mortalité dans le bras panitumumab à été observée. Le risque relatif pour la survie globale était 1,43 (IC 95% : 1,11 ; 1,83). La médiane de survie globale était de 19,4 (IC 95% : 18,4 ; 20,8) et 24,5 (IC 95% : 20,4 ; 24,5) respectivement dans les bras avec et sans panitumumab.

Une analyse complémentaire des données d'efficacité en fonction du statut KRAS (exon 2) n'a pas révélé de sous-groupe de patients bénéficiant de l'association de Vectibix aux chimiothérapies à base d'oxaliplatine ou d'irinotecan et de bevacizumab. Pour les patients présentant un gène KRAS type sauvage et faisant partie de la cohorte oxaliplatine le risque relatif de SSP était de 1,36 (IC 95%: 1,04 ; 1,77). Pour les patients présentant un gène KRAS muté, le risque relatif de SSP était de 1,25 avec (IC 95% : 0,91 ; 1,71). Les résultats de la survie globale en faveur du bras de contrôle ont été observés chez les patients présentant un gène KRAS type sauvage appartenant à la cohorte oxaliplatine (Risque relatif : 1,89, IC 95%: 1,30 ; 2,75). Une tendance à la dégradation du taux de survie a également été observée avec le panitumumab dans la cohorte de l'irinotecan, indépendamment du statut mutationnel KRAS. Globalement, le traitement par panitumumab combiné aux chimiothérapies standard et le bevacizumab est associé à un profil bénéfice-risque défavorable, quel que soit le statut mutationnel du gène KRAS.

Population pédiatrique

L'Agence européenne du médicament a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Vectibix dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le cancer colorectal (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Vectibix administré en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie présente des propriétés pharmacocinétiques non linéaires.

Après une administration unique de panitumumab en perfusion d'une heure, l'aire sous la courbe (ASC) a été augmentée plus que proportionnellement à la dose. La clairance (CL) du panitumumab est descendue de 30,6 à 4,6 ml/jour/kg pour des doses augmentées de 0,75 à 9 mg/kg. Cependant, à des doses supérieures à 2 mg/kg, l'ASC du panitumumab augmente presque proportionnellement à la dose.

Après administration de la dose recommandée (6 mg/kg une fois toutes les 2 semaines pendant une perfusion d'une heure), les concentrations de panitumumab ont atteint leur état d'équilibre après la troisième injection avec un pic moyen (± Déviation Standard [DS]) et un point minimal respectivement de 213 ± 59 et de 39 ± 14 µg/ml. L'ASC moyenne (± DS) et la clairance ont été respectivement de 1306 ± 374 µg•jour/ml et de 4,9 ± 1,4 ml/kg/jour. La demi-vie d'élimination a été approximativement de 7,5 jours (3,6 à 10,9 jours).

Une analyse pharmacocinétique de population a été effectuée afin d'étudier les effets potentiels de co-variables sélectionnées sur les propriétés pharmacocinétiques du panitumumab. Les résultats suggèrent que l'âge (de 21 à 88 ans), le sexe, l'ethnie, les fonctions hépatiques et rénales, les agents chimio-thérapeutiques et l'intensité de coloration de l'EGFR      2+, 3+) sur la membrane des cellules tumorales n'ont eu aucun impact observable sur la pharmacocinétique du panitumumab.

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique, aucune étude pharmacocinétique du panitumumab n'a été réalisée.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation:

Flacon
3 ans.

Solution diluée

Vectibix ne contient aucun conservateur antimicrobien ou agent bactériostatique. Le produit doit être utilisé immédiatement après dilution. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de stockage avant l'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur, et ne doivent pas dépasser 24 heures entre 2°C et 8°C. Ne pas congeler la solution diluée.

Précautions particulières de conservation :

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique Durée de conservation.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux cités en rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination : solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 %.
Ne pas administrer Vectibix si vous observez une décoloration.
Aucune incompatibilité n'a été observée entre Vectibix et la solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % dans les poches en PVC ou en polyoléfine.

Vectibix est destiné à un usage unique. Vectibix doit être dilué dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), par un professionnel de santé dans des conditions d'asepsie. Ne pas secouer ni agiter vigoureusement le flacon. Ne pas administrer Vectibix si vous observez une décoloration. Prélever la quantité nécessaire de Vectibix pour une dose de 6 mg/kg. Diluer dans un volume total de 100 ml. La concentration finale ne doit pas dépasser 10 mg/ml. Les doses supérieures à 1000 mg doivent être diluées dans 150 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) (voir rubrique Posologie et mode d'administration). La solution diluée doit être mélangée délicatement par retournement, ne pas agiter.

Aucune incompatibilité n'a été observée entre Vectibix et la solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) dans les poches en PVC ou en polyoléfine.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Flacon en verre de Type I, avec bouchon élastomère, fermeture en aluminium et capuchon en plastique flip-off.

Un flacon contient : 400 mg de panitumumab dans 20 ml de solution à diluer pour perfusion.

Boîte de 1 flacon.