Gemcitabine hospira 1 g perfusion boîte de 1 flacon de 1000 mg

Gemcitabine hospira 1 g est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de poudre pour solution pour perfusion iv à base de Gemcitabine (38 mg/mL).
Mis en vente le 26/10/2007 par HOSPIRA et retiré du marché le 22/12/2016. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Gemcitabine

Excipients

• Mannitol (E421)
• Sodium acétate
• Chlorhydrique acide (E507)
• Sodium hydroxyde (E524)
• Présence de :
• Sodium

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • antinéoplasiques

    • antimetabolites

      • analogues de la pyrimidine

        • gemcitabine

Statut

Ce médicament a été autorisé sur le marché entre le 26/10/2007 et le 22/12/2016.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Cancer de la vessie
• Adénocarcinome du pancréas
• Cancer bronchique non à petites cellules
• Cancer du sein
• Carcinome épithélial de l'ovaire

Indications thérapeutiques

Cancer de la vessie :

Cancer de la vessie localement avancé ou métastatique en association avec le cisplatine.

Cancer du pancréas :

Adénocarcinome du pancréas localement avancé ou métastatique.

Cancer bronchique non à petites cellules :

Traitement en première ligne des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique, en association avec le cisplatine. Un traitement par gemcitabine en monothérapie peut être envisagé chez les patients âgés ou chez ceux ayant un indice de performance de 2.

Cancer de l'ovaire :

Carcinome épithélial de l'ovaire localement avancé ou métastatique, en association avec le carboplatine, chez les patientes en rechute suite à un intervalle sans récidive d'au moins 6 mois après un traitement en première ligne à base de sels de platine.

Cancer du sein :

Cancer du sein inopérable, localement récidivant ou métastatique, en association avec le paclitaxel, chez les patientes en rechute après une chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante. La chimiothérapie antérieure doit avoir comporté une anthracycline sauf si celle-ci est cliniquement contre-indiquée.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

·         Hypersensibilité à la gemcitabine ou à l'un des excipients.

·         Allaitement (voir rubrique Grossesse et allaitement).

 

Posologie et mode d'administration

Après reconstitution, administration par perfusion intraveineuse. Après reconstitution, la solution est incolore ou légèrement jaune.

La gemcitabine ne peut être prescrite que par un médecin qualifié dans l'utilisation d'un traitement anticancéreux.

Cancer de la vessie (en association) :

Chez l'adulte : La dose recommandée de gemcitabine est de 1 000 mg/m², administrée en perfusion de 30 minutes, les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours en association avec du cisplatine. Le cisplatine est administré, à la dose recommandée de 70 mg/m², à J1, à la suite de la gemcitabine ou à J2 de chaque cycle de 28 jours. Ce cycle de 4 semaines sera ensuite renouvelé.  Une réduction de dose pourra être envisagée à chaque cycle ou au cours d'un cycle donné, en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.

Cancer du pancréas :

Chez l'adulte : La dose recommandée de gemcitabine est de 1 000 mg/m², administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes. L'administration doit être répétée une fois par semaine pendant 7 semaines consécutives suivies d'une semaine de repos. A partir du cycle suivant, l'administration devra  être répétée une fois par semaine pendant 3 semaines consécutives toutes les 4 semaines. Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.

Cancer du poumon non à petites cellules (en monothérapie) :

Chez l'adulte : La dose recommandée de gemcitabine est de 1 000 mg/m² administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes. L'administration devra être répétée une fois par semaine pendant 3 semaines, suivie d'une semaine de repos thérapeutique. Ce cycle de 4 semaines sera ensuite renouvelé. Une réduction de dose pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.

Cancer du poumon non à petites cellules (en association) :

Chez l'adulte : La dose recommandée de gemcitabine est de 1 250 mg/m² de surface corporelle administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes, les jours 1 et 8 du cycle de traitement (cycle de 21 jours). Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.

Le cisplatine a été administré à des doses comprises entre 75-100 mg/m² une fois toutes les 3 semaines.

Cancer de l'ovaire (en association) :

La dose recommandée de gemcitabine, en association avec le carboplatine, est de 1 000 mg/m² en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. Le carboplatine sera administré après la gemcitabine au jour 1 à la posologie permettant d'atteindre une AUC cible de 4,0 mg/ml/min. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par la patiente.

Cancer du sein (en association) :

Chez l'adulte : Il est recommandé d'utiliser la gemcitabine en association avec le paclitaxel en suivant la procédure suivante :

Le paclitaxel (175 mg/m²) doit être administré en perfusion intraveineuse de 3 heures le 1er jour, suivi de la gemcitabine (1 250 mg/m²) en perfusion de 30 minutes aux jours 1 et 8 de chaque cycle de traitement de 21 jours. Une réduction de dose pourra être envisagée à chaque cycle ou au cours d'un cycle donné, en fonction du grade de toxicité présenté par la patiente. Le nombre absolu de granulocytes  devra être au moins égal à 1,5 x 10⁹/l avant d'entreprendre le traitement associant gemcitabine et paclitaxel. 

Surveillance de la toxicité et modification des doses en raison d'une toxicité

Modification des doses en raison d'une toxicité non hématologique

Un examen clinique et des contrôles périodiques des fonctions hépatique et rénale devront être réalisés afin de détecter une toxicité non-hématologique. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient. En général, en cas de toxicité non hématologique sévère (Grade 3 ou 4), excepté les nausées/vomissements, le traitement par la gemcitabine devra être réduit ou suspendu suivant l'avis du médecin. Le traitement pourra être différé, suivant l'avis du médecin, jusqu'à résolution de la toxicité.

Pour l'ajustement des doses du cisplatine, du carboplatine et du paclitaxel en association, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit correspondant.

Modification des doses en raison d'une toxicité hématologique

Initiation d'un cycle

Quelle que soit l'indication, les patients doivent être soumis, avant chaque administration, à une surveillance hématologique : nombre de plaquettes et nombre absolu de granulocytes. Avant l'instauration d'un cycle, les patients doivent avoir un nombre absolu de granulocytes d'au moins 1 500 (x 10⁶/l) et un nombre de plaquettes d'au moins 100 000 (x 10⁶/l).

Au cours d'un cycle

Des modifications de doses de gemcitabine au cours d'un cycle devront être adaptées comme indiqué dans les tableaux ci-dessous :

Modification de doses de gemcitabine, administrée en monothérapie ou en association avec le cisplatine au cours d'un cycle dans le cancer de la vessie, dans le CBNPC et dans le cancer du pancréas
Nombre absolu de polynucléaires		Nombre de plaquettes	Pourcentage de la dose
(x 109/l)		(x 109/l)	totale (%)
> 1	et	> 100	100
0,5-1	ou	50-100	75
< 0,5	ou	< 50	aucune dose*

*En cas d'absence de traitement, celui-ci ne sera pas réinstauré au cours d'un cycle avant que le nombre absolu de granulocytes n'atteigne au moins 0,5 (x10⁹/l) et que le nombre de plaquettes n'atteigne au moins 50 (x 10⁹/l).

Modification de doses de gemcitabine en association avec le carboplatine au cours d'un cycle dans le cancer de l'ovaire
Nombre absolu de polynucléaires		Nombre de plaquettes	Pourcentage de la dose
(x 109/l)		(x 109/l)	totale (%)
> 1,5	et	> 100	100
1-1,5	ou	75-100	50
<1	ou	< 75	aucune dose*

*En cas d'absence de traitement, celui-ci ne sera pas réinstauré au cours d'un cycle. Le traitement débutera au jour 1 du prochain cycle une fois que le nombre absolu de granulocytes aura atteint au moins 1,5 (x10⁹/l) et que le nombre de plaquettes aura atteint 100 (x10⁹/l).

Modification de doses de gemcitabine en association avec le paclitaxel au cours d'un cycle dans le cancer du sein
Nombre absolu de polynucléaires		Nombre de plaquettes	Pourcentage de la dose
(x 109/l)		(x 109/l)	totale (%)
≥ 1,2	et	>75	100
1- <1,2	ou	50 -75	75
0,7- <1	et	≥ 50	50
<0,7	ou	<50	aucune dose*

*En cas d'absence de traitement, celui-ci ne sera pas réinstauré au cours d'un cycle. Le traitement débutera au jour 1 du prochain cycle une fois que le nombre absolu de granulocytes aura atteint au moins 1,5 (x10⁹/l) et que le nombre de plaquettes aura atteint 100 (x10⁹/l).

Modification des doses, dans les cycles suivants, en raison d'une toxicité hématologique, pour toutes les indications

La dose de gemcitabine doit être réduite à 75% de la dose initiale du premier cycle, dans les cas où les toxicités hématologiques suivantes seraient observées :

·       Nombre absolu de granulocytes < 0,5 x 10⁹/l pendant plus de 5 jours

·       Nombre absolu de granulocytes < 0,1 x 10⁹/l pendant plus de 3 jours

·       Neutropénie fébrile

·       Plaquettes < 25 x 10⁹/l

·       Report de cycle de plus d'une semaine en raison d'une toxicité.

Méthodes d'administration

La gemcitabine est bien tolérée au cours de la perfusion et peut être administrée en ambulatoire. En cas d'extravasation, la perfusion devra généralement être interrompue immédiatement et réadministrée dans une autre veine. Une surveillance particulière du patient devra être effectuée après l'administration.

Pour des instructions sur la reconstitution, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Populations particulières

Insuffisants rénaux ou insuffisants hépatiques

La gemcitabine devra être administrée avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale car les données issues des essais cliniques sont insuffisantes pour établir des recommandations claires sur les doses à administrer pour ces populations de patients (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Patients âgés (> 65 ans)

La gemcitabine a été bien tolérée par les patients âgés de plus de 65 ans. En dehors des doses recommandées pour l'ensemble des patients, il n'existe pas de données justifiant une adaptation posologique chez les patients âgés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Enfants (< 18 ans)

La gemcitabine n'est pas recommandée chez l'enfant de moins de 18 ans en raison de l'absence de données suffisantes de sécurité et d'efficacité.

Poudre ou agglomérat blanc à blanc cassé.
Après reconstitution, la solution est incolore ou légèrement jaune.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Une toxicité accrue a été observée en cas d'allongement du temps de perfusion et d'augmentation de la fréquence des doses administrées.

Toxicité hématologique

La gemcitabine peut induire une myélosuppression qui se traduit par une leucopénie, une thrombocytopénie et une anémie.

Les patients recevant de la gemcitabine devront faire l'objet, avant chaque administration, d'un suivi avec numération des plaquettes, des leucocytes et des granulocytes. Une suspension ou une modification du traitement devra être envisagée chaque fois qu'une toxicité médullaire induite par le médicament est décelée (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Toutefois, la myélosuppression est de courte durée et ne nécessite habituellement pas de réduction de dose et rarement l'arrêt du traitement.

Les numérations globulaires peuvent continuer à diminuer après l'arrêt de traitement par gemcitabine. Le traitement devra être instauré avec prudence chez les patients dont la fonction médullaire est déficiente. Comme avec d'autres traitements cytotoxiques, le risque de myélosuppression cumulée doit être pris en considération, en cas de chimiothérapie combinée ou séquentielle.

Insuffisance hépatique

L'administration de gemcitabine chez des patients simultanément atteints de métastases hépatiques ou ayant un antécédent d'hépatite, d'alcoolisme ou de cirrhose du foie peut entraîner une aggravation de l'insuffisance hépatique sous-jacente.

Un contrôle des fonctions rénale et hépatique (comprenant des tests virologiques) devra être effectué périodiquement.

La gemcitabine devra être utilisée avec prudence chez les insuffisants hépatiques ou insuffisants rénaux en l'absence de données d'études cliniques suffisantes pour établir des recommandations claires sur les doses à administrer pour ces populations de patients (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Radiothérapie concomitante

Radiothérapie concomitante (administrée simultanément ou ≤ 7 jours d'intervalle) : une toxicité a été rapportée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions pour les détails et recommandations d'utilisation).

Vaccins vivants

Le vaccin anti-amaril (fièvre jaune) et les autres vaccins vivants atténués ne sont pas recommandés chez les patients traités avec la gemcitabine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Cardiovasculaire

En raison du risque d'atteintes cardiaques et/ou vasculaires sous gemcitabine, une attention particulière devra être portée aux patients ayant des antécédents d'évènements cardiovasculaires.

Pulmonaire

Des effets pulmonaires, parfois sévères (tels qu'oedème pulmonaire, pneumopathie interstitielle ou syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (SDRA) ont été rapportés en association avec le traitement par gemcitabine. L'étiologie de ces effets n'est pas connue. Si de tels effets se développent, l'arrêt du traitement par gemcitabine devra être considéré. La mise en place précoce des soins de support peut aider à améliorer l'état des patients.

Rénal

Des manifestations cliniques compatibles avec un syndrome hémolytique et urémique (SHU) ont été rarement rapportées chez des patients recevant de la gemcitabine (voir rubrique Effets indésirables). La gemcitabine devra être arrêtée dès les premiers signes avérant l'existence d'une anémie hémolytique microangiopathique, tels qu'une chute brutale de l'hémoglobine avec une thrombopénie concomitante, une élévation des taux sériques de la bilirubine, de la créatinine, de l'urée ou de la lactate déshydrogénase (LDH). L'insuffisance rénale pourrait ne pas être réversible avec l'arrêt du traitement et une dialyse pourrait être nécessaire.

Fertilité

Dans des études de fertilité, la gemcitabine a entraîné une hypospermatogenèse chez les souris mâles (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Il est donc conseillé aux hommes traités par gemcitabine de ne pas engendrer d'enfant pendant et dans les 6 mois qui suivent le traitement, et de demander des informations complémentaires concernant la cryoconservation de sperme avant de débuter le traitement en raison de la possibilité d'infertilité liée à la gemcitabine (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Sodium

Ce médicament contient du sodium. GEMCITABINE HOSPIRA 1 g, poudre pour solution pour perfusion contient 17,5 mg (0,75 mmol) de sodium par flacon. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de la gemcitabine chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Sur la base des résultats d'études conduites chez l'animal et le mécanisme d'action de la gemcitabine, ce produit ne devra pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité. 

Les patientes doivent être informées de ne pas être enceintes pendant le traitement par gemcitabine et d'avertir leur médecin traitant immédiatement si cela se produit.

Allaitement

Le passage de la gemcitabine dans le lait maternel n'est pas connu et les effets indésirables sur le nourrisson ne sont pas exclus. L'allaitement doit être interrompu durant le traitement par gemcitabine.

Fertilité

Dans des études de fertilité, la gemcitabine a entraîné une hypospermatogénèse chez les souris mâles (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités par gemcitabine de ne pas engendrer d'enfant pendant et dans les 6 mois qui suivent le traitement, et de demander des informations complémentaires concernant la cryoconservation de sperme avant de débuter le traitement en raison de la possibilité d'infertilité liée à la gemcitabine.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d'interaction spécifique n'a été réalisée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques)

Radiothérapie :

Concomitante (administrée simultanément ou ≤ 7 jours d'intervalle) - La toxicité associée à cette thérapie multimodale dépend de nombreux facteurs différents, notamment la dose de gemcitabine, sa fréquence d'administration, la dose d'irradiation, la technique de planification de la radiothérapie, le tissu cible, et le volume cible. Des études précliniques et cliniques ont montré une activité radio sensibilisante de la gemcitabine. Dans un essai clinique chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules, où la gemcitabine a été administrée à la dose de 1 000 mg/m² de façon concomitante avec une radiothérapie thoracique et pour une durée allant jusqu'à 6 semaines consécutives, une toxicité significative sous forme de mucite sévère et mettant potentiellement en jeu le pronostic vital, notamment oesophagite, et une pneumonathie a été observée, en particulier chez les patients ayant reçu de gros volumes de radiothérapie [médiane de volume du traitement : 4 795 cm³]. Les études réalisées ultérieurement ont suggéré la faisabilité d'administrer la gemcitabine avec la radiothérapie à des doses plus faibles avec une toxicité prévisible, comme dans le cas d'une étude de phase II dans le cancer bronchique non à petites cellules, où les doses de radiothérapie thoracique de 66 Gy ont été administrées de façon concomitante avec la gemcitabine (600 mg/m², quatre fois) et le cisplatine (80 mg/m² deux fois) pendant 6 semaines. Le schéma optimal pour une administration sécurisée de la gemcitabine avec la radiothérapie à doses thérapeutiques n'a pas encore été déterminé dans tous les types de tumeurs.

Non concomitante (administrée > 7 jours d'intervalle) - L'analyse des données n'indique pas d'augmentation de la toxicité lorsque la gemcitabine est administrée plus de 7 jours avant ou après la radiothérapie, autre que la réactivation radique. Les données suggèrent que la gemcitabine peut être débutée après la résolution des effets aigus de l'irradiation ou au moins une semaine après l'irradiation.

Des atteintes radiques ont été rapportées au niveau des tissus cibles (par exemple, oesophagite, colite et pneumopathie), lors de l'utilisation concomitante ou non de la gemcitabine avec la radiothérapie.

Autres

Le vaccin anti-amaril (fièvre jaune) et les vaccins vivants atténués ne sont pas recommandés du fait du risque d'atteinte systémique potentiellement fatale, et notamment chez les patients immunodéprimés.

 

Effets indésirables

Les effets indésirables liés à la gemcitabine les plus couramment rapportés sont des nausées, accompagnées ou non de vomissements, et une élévation des taux des transaminases hépatiques (aspartate aminotransférase (ASAT) / alanine aminotransférase (ALAT) et des phosphatases alcalines, chez environ 60% des patients ; une protéinurie et une hématurie chez environ 50 % des patients ; une dyspnée chez 10 à 40% des patients (plus forte incidence chez les patients atteints d'un cancer du poumon) ; des éruptions cutanées de nature allergique chez environ 25% des patients, associées à un prurit chez 10% des patients.

La fréquence et la gravité des effets indésirables dépendent de la dose, de la vitesse de perfusion et de l'intervalle entre les administrations (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les réactions indésirables dose-limitantes sont constituées par les diminutions du nombre des thrombocytes, des leucocytes et des polynucléaires (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Le tableau suivant récapitule la nature et la fréquence des effets indésirables, d'après les données issues des études cliniques. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Les fréquences sont définies comme suit : Très fréquent (³1/10) ; fréquent (³1/100 à <1/10) ; peu fréquent (³1/1 000 à <1/100) ; rare (³1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; inconnu (ne pouvant être estimé d'après les données disponibles)

Système Classe Organe	Fréquence
Affections sanguines et du système	Très fréquent :
lymphatique	·         Leucopénie (Neutropénie Grade 3 = 19,3% ; Grade 4 = 6%)
	·         Thrombopénie
	·         Anémie
	Aplasie médullaire généralement légère à modérée, affectant surtout le nombre des polynucléaires (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
	Fréquent :
	·         Neutropénie fébrile
	Très rare :
	·         Thrombocytose
Affections du système immunitaire	Très rare :
	·         Réaction anaphylactoïde
Troubles métaboliques et nutritionnels	Fréquent :
	·         Anorexie
Affections du système nerveux	Fréquent :
	·         Céphalées
	·         Insomnie
	·         Somnolence
Affections cardiaques	Rare :
	·         Infarctus du myocarde
Affections vasculaires	Rare :
	·         Hypotension
Affections respiratoires, thoraciques et	Très fréquent :
médiastinales	·         Dyspnée (généralement légère ; disparaît rapidement après l'arrêt du traitement)
	Fréquent :
	·         Toux
	·         Rhinite
	Peu fréquent :
	·         Pneumonie interstitielle (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
	·         Bronchospasme - habituellement léger et transitoire mais
	pouvant nécessiter un traitement parentéral
Affections gastro-intestinales	Très fréquent :
	·         Nausées
	·         Vomissements
	Fréquent :
	·         Diarrhées
	·         Stomatite et ulcères buccaux
	·         Constipation
Affections hépatobiliaires	Très fréquent :
	·         Elévation des transaminases hépatiques (aspartate aminotransférase (ASAT) et alanine aminotransférase (ALAT)) et des phosphatases alcalines
	Fréquent :
	·         Elévation de la bilirubine
	Rare :
	·         Elévation des gamma-glutamyl-transférases (GGT)
Affections des tissus cutanés et sous-	Très fréquent :
cutanés	·         Eruption cutanée de nature allergique souvent associée à un
	prurit
	·         Alopécie
	Fréquent :
	·         Sudation
	·         Prurit
	Rare :
	·         Ulcération
	·         Formation de vésicules et d'ulcérations
	·         Desquamation
	Très rare :
	·         Réactions cutanées sévères, incluant desquamation et éruptions bulleuses.
Affections musculo-squelettiques et du	Fréquent :
tissu conjonctif	·         Myalgies
	·         Douleurs dorsales
Affections rénales et urinaires	Très fréquent :
	·         Hématurie
	·         Protéinurie faible
Affections générales et lésions au niveau	Très fréquent :
du site d'administration	·         Symptômes grippaux (les symptômes les plus fréquents sont : fièvre, céphalées, frissons, myalgies, asthénie et anorexie. Toux, rhinite, malaise, sueurs et difficultés à dormir ont également été rapportés).
	·         Œdèmes/oedèmes périphériques-incluant oedèmes de la face. Les oedèmes sont habituellement réversibles après l'arrêt du traitement.
	Fréquent :
	·         Fièvre
	·         Asthénie
	·         Frissons
	Rare :
	·         Réactions (généralement légères) au niveau du site de perfusion
Lésions, intoxications et complications	Très fréquent :
liées aux procédures	·         Toxicité liée à la radiothérapie (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions)

Surveillance après commercialisation (notifications spontanées) fréquence inconnue (ne pouvant être estimée à partir des données disponibles)

Système Nerveux Central

Accident vasculaire cérébral.

Affections cardiaques

Arythmie, en majorité supra-ventriculaire.

Insuffisance cardiaque

Affections vasculaires

Signes cliniques de vascularite périphérique et de gangrène.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Œdème pulmonaire.

Syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Affections gastro-intestinales

Colite ischémique.

Affections hépatobiliaires

Hépatotoxicité grave, incluant insuffisance hépatique et décès.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Réactions cutanées sévères, incluant desquamation et éruptions bulleuses, syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson.

Affections du rein et des voies urinaires

Insuffisance rénale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Syndrome hémolytique et urémique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Réactivation radique.

En association dans le cancer du sein

La fréquence des toxicités hématologiques de Grades 3 et 4, notamment de la neutropénie, augmente lorsque la gemcitabine est administrée en association avec le paclitaxel. Toutefois, l'augmentation de fréquence de ces effets indésirables n'est pas associée à une augmentation de l'incidence d'événements infectieux ou hémorragiques. Fatigue et neutropénie fébrile surviennent plus fréquemment lorsque la gemcitabine est administrée en association avec le paclitaxel. La fatigue, non associée à une anémie, disparaît généralement après le premier cycle.

Effets indésirables de Grade 3 et 4. Paclitaxel versus gemcitabine plus paclitaxel :

	Nombre (%) de Patients
	Bras Paclitaxel		Bras Gemcitabine plus Paclitaxel
	(n=259)		(n=262)
	Grade 3	Grade 4	Grade 3	Grade 4
Biologique
Anémie	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Thrombopénie	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
Neutropénie	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Non biologique
Neutropénie fébrile	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1(0,4)
Fatigue	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Diarrhée	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
Neuropathie motrice	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)
Neuropathie sensitive	9 (3,5)	0	14 (5,3)	1 (0,4)

*Une neutropénie de Grade 4 persistant plus de 7 jours a été rapportée chez 12,6% des patients inclus dans le bras gemcitabine en association avec le paclitaxel et chez 5,0% des patients inclus dans le bras recevant du paclitaxel.

En association dans le cancer de la vessie

Effets indésirables de Grade 3 et 4. MVAC versus gemcitabine plus cisplatine :

	Nombre (%) de Patients
	Bras MVAC (méthotrexate,		Bras gemcitabine plus
	vinblastine, doxorubicine et		cisplatine
	cisplatine)
	(n=196)		(n=200)
	Grade 3	Grade 4	Grade 3	Grade 4
Biologique
Anémie	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
Thrombopénie	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Non biologique
Nausées et vomissements	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
Diarrhée	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
Infection	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
Stomatite	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

En association dans le cancer de l'ovaire

Effets indésirables de Grade 3 et 4. Carboplatine versus gemcitabine plus carboplatine :

	Nombre (%) de patients
	Bras carboplatine		Bras gemcitabine plus carboplatine
	(n=174)		(n=175)
	Grade 3	Grade 4	Grade 3	Grade 4
Biologique
Anémie	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
Neutropénie	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
Thrombopénie	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
Leucopénie	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
Non biologique
Hémorragie	0 (0,0)	0 (0,0)	3 (1,8)	(0,0)
Neutropénie fébrile	0 (0,0)	0 (0,0)	2 (1,1)	(0,0)
Infection sans neutropénie	0 (0)	0 (0,0)	(0,0)	1 (0,6)

Une neuropathie sensitive a été plus fréquemment rapportée dans le bras en association avec le carboplatine qu'avec le carboplatine en monothérapie.

 

Surdosage

Il n'y a pas d'antidote connu au surdosage à la gemcitabine. Des doses allant jusqu'à 5 700 mg/m² ont fait l'objet de perfusion intraveineuse en 30 minutes toutes les deux semaines avec une toxicité acceptable sur le plan clinique. Si on suspecte un surdosage, le patient fera l'objet d'un suivi comprenant les numérations globulaires appropriées et recevra, si nécessaire, un traitement d'appoint.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, il a été rapporté que la gemcitabine pouvait provoquer une somnolence légère à modérée, notamment en association avec la consommation d'alcool. Il doit être déconseillé aux patients de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines sauf si tout risque de somnolence peut être écarté.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : analogues de la pyrimidine

Code ATC : L01BC05

Activité cytotoxique dans des modèles de cultures cellulaires :

La gemcitabine montre des effets cytotoxiques significatifs sur diverses cellules murines et tumorales humaines en culture. Son action est phase-spécifique de telle façon que la gemcitabine entraîne principalement la mort de cellules en cours de synthèse d'ADN (phase S) et, dans certaines circonstances, bloque la progression cellulaire au niveau de la limite entre la jonction des phases G1 et S. In vitro, l'action cytotoxique de la gemcitabine dépend à la fois de la concentration et du temps.

Activité antitumorale dans des modèles précliniques :

Dans les modèles de tumeurs chez l'animal, l'activité antitumorale de la gemcitabine est programme-dépendante. Lorsque la gemcitabine est administrée quotidiennement, une forte mortalité avec une activité antitumorale minimale est observée parmi les animaux. Toutefois, lorsque la gemcitabine est administrée tous les trois ou quatre jours, elle peut l'être à des doses non létales pourvues d'une activité antitumorale substantielle sur un grand nombre de tumeurs de la souris

Métabolisme cellulaire et mécanismes d'action :

La gemcitabine (dFdC), qui est un antimétabolite pyrimidique, est métabolisée en intracellulaire par une nucléoside kinase en nucléosides diphosphate (dFdCDP) et triphosphate (dFdCTP) actifs. L'effet cytotoxique de la gemcitabine est dû à l'inhibition de la synthèse de l'ADN par le double mécanisme d'action du dFdCDP et du dFdCTP. D'abord, le dFdCDP inhibe la ribonucléotide réductase, qui est uniquement responsable de la catalyse des réactions produisant des désoxynucléosides triphosphates (dCTP) destinés à la synthèse de l'ADN. L'inhibition de cette enzyme par le dFdCDP entraîne une réduction des concentrations de désoxynucléosides en général et du dCTP en particulier. En second lieu, le dFdCTP entre en compétition avec le dCTP pour son incorporation dans l'ADN (auto-potentialisation).

De la même manière, une faible quantité de gemcitabine peut aussi être incorporée dans l'ARN. Ainsi, la concentration intracellulaire réduite du dCTP potentialise l'incorporation du dFdCTP dans l'ADN. L'ADN polymérase epsilon est incapable d'éliminer la gemcitabine et de réparer les chaînes d'ADN en cours de formation. Après incorporation de la gemcitabine dans l'ADN, un nucléotide supplémentaire s'ajoute aux chaînes d'ADN en cours d'élongation. A la suite de cette adjonction, on assiste essentiellement à une inhibition complète de la synthèse de l'ADN (terminaison de chaîne masquée). Après son incorporation dans l'ADN, il apparait que la gemcitabine induit le processus de mort cellulaire programmée, connu sous le nom d'apoptose.

Données cliniques :

Cancer de la vessie : Une étude randomisée de phase III concernant 405 patients atteints de carcinome urothélial transitionnel avancé ou métastatique n'a montré aucune différence entre les deux bras de traitement, gemcitabine/cisplatine contre méthotrexate/vinblastine/adriamycine/cisplatine (MVAC), en terme de survie médiane (12,8 et 14,8 mois respectivement, p=0,547), de temps jusqu'à progression de la maladie (7,4 et 7,6 mois respectivement, p=0,842) et de taux de réponse (49,4% et 45,7% respectivement, p=0,512). Cependant, l'association de gemcitabine et cisplatine avait un meilleur profil de toxicité que MVAC.

Cancer du pancréas: Dans une étude randomisée de phase III concernant 126 patients atteints de cancer du pancréas avancé ou métastatique, la gemcitabine a montré un taux de réponse en terme de bénéfice clinique supérieur statistiquement significatif au 5-fluorouracile (23,8% et 4,8% respectivement, p=0,0022). Par ailleurs, une prolongation statistiquement significative du temps jusqu'à progression de 0,9 à 2,3 mois (log-rank p<0,0002) et un allongement statistiquement significatif de la survie médiane de 4,4 à 5,7 mois (log-rank p<0,0024) ont été observés chez les patients traités par gemcitabine en comparaison aux patients traités par 5-fluorouracile.

Cancer bronchique non à petites cellules : Dans une étude randomisée de phase III concernant 522 patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) inopérable, localement avancé ou métastatique, la gemcitabine en association avec le cisplatine a montré un taux de réponse supérieur statistiquement significatif au cisplatine seul (31,0% et 12,0%, respectivement, p< 0,0001). Une prolongation statistiquement significative du temps jusqu'à progression, de 3,7 à 5,6 mois (log-rank p< 0,0012) et une prolongation statistiquement significative de la survie médiane de 7,6 mois à 9,1 mois (log-rank p< 0,004) ont été observés chez les patients traités par gemcitabine/cisplatine en comparaison aux patients traités par cisplatine.

Dans une autre étude de phase III randomisée concernant 135 patients atteints de CBNPC au stade IIIB ou IV, une association de gemcitabine et de cisplatine a montré un taux de réponse supérieur statistiquement significatif à une association de cisplatine et d'étoposide (40,6% et 21,2%, respectivement, p=0,025). Un allongement statistiquement significatif du temps jusqu'à progression, de 4,3 à 6,9 mois (p=0,014) a été observé chez les patients traités par gemcitabine/cisplatine en comparaison aux patients traités par étoposide/cisplatine.

Dans les deux études, une tolérance similaire a été observée dans les deux bras de traitement.

Carcinome de l'ovaire : Dans une étude randomisée de phase III, 356 patientes atteintes de carcinome épithélial ovarien avancé ayant rechuté au moins 6 mois après avoir achevé un traitement à base de sels de platine ont été randomisées avec un traitement par gemcitabine et carboplatine (GCb), ou carboplatine (Cb). Un allongement statistiquement significatif du temps jusqu'à progression de la maladie, de 5,8 à 8,6 mois (log-rank p= 0,0038) a été observé chez les patientes traitées avec GCb en comparaison aux patientes traitées par Cb. Des différences en terme de taux de réponse de 47,2% dans le bras GCb contre 30,9% dans le bras Cb (p=0,0016) et de survie médiane de 18 mois (GCb) contre 17,3 (Cb) (p=0,73) étaient en faveur du bras GCb.

Cancer du sein : Dans une étude randomisée de phase III concernant 529 patientes atteintes de cancer du sein inopérable, localement récidivant ou métastatique après chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante, la gemcitabine en association avec le paclitaxel a montré un allongement statistiquement significatif du temps jusqu'à progression de la maladie de 3,98 à 6,14 mois (log-rank p=0,0002) chez les patientes traitées par gemcitabine/paclitaxel en comparaison aux patientes traitées par paclitaxel. Après 377 décès, la survie globale était de 18,6 mois contre 15,8 mois (log rank p=0,0489, HR 0,82) chez les patientes traitées par gemcitabine/paclitaxel en comparaison aux patientes traitées par paclitaxel et le taux de réponse globale était de 41,4% et 26,2% respectivement (p= 0,0002).

La pharmacocinétique de la gemcitabine a été étudiée chez 353 patients dans sept études. Les 121 femmes et 232 hommes étaient âgés de 29 à 79 ans. Parmi ces patients, approximativement 45% avaient un cancer bronchique non à petites cellules et 35% ont été diagnostiqués avec un cancer du pancréas. Les paramètres pharmacocinétiques suivants ont été obtenus pour des doses comprises entre 500 et 2 592 mg/m² qui ont été perfusées entre 0,4 et 1,2 heures.

Le pic plasmatique (obtenu dans les 5 minutes qui suivent la fin de la perfusion) était de 3,2 à 45,5 µg/ml. Les concentrations plasmatiques de gemcitabine consécutives à une dose de 1 000 mg/m²/30 minutes sont supérieures à 5 µg/ml pendant près de 30 minutes après la fin de la perfusion et supérieures à 0,4 µg/ml pendant l'heure qui suit.

Distribution

Le volume de distribution du compartiment central était de 12,4 l/m² pour les femmes et 17,5 l/m² pour les hommes (la variabilité inter-individuelle était de 91,9%). Le volume de distribution du compartiment périphérique était de 47,4 l/m². Le volume du compartiment périphérique ne variait pas selon le sexe.

La liaison aux protéines plasmatiques était considérée comme négligeable.

Demi-vie : Elle était comprise entre 42 et 94 minutes suivant l'âge et le sexe. Pour le schéma de dose recommandé, l'élimination de la gemcitabine devra être virtuellement complète dans les 5 à 11 heures qui suivent le début de la perfusion. La gemcitabine ne s'accumule pas quand elle est administrée une fois par semaine.

Métabolisme

La gemcitabine est rapidement métabolisée par la cytidine déaminase dans le foie, les reins, le sang et les autres tissus.

Le métabolisme intracellulaire de la gemcitabine produit des mono, di et triphosphates de gemcitabine (dFdCMP, dFdCDP et dFdCTP) parmi lesquels les dFdCDP et dFdCTP sont considérés actifs. Ces métabolites intracellulaires n'ont pas été détectés dans le plasma ou l'urine.

Le métabolite principal, le 2'-déoxy-2', 2'-difluorouridine (dFdU) retrouvé dans le plasma et l'urine est quant à lui inactif.

Excrétion

La clairance systémique est comprise entre 29,2 l/h/m² et 92,2 l/h/m² suivant le sexe et l'âge (la variabilité inter‑individuelle était de 52,2%). Chez la femme, la clairance est approximativement 25% plus faible que chez l'homme. Bien que rapide, il apparait que, chez l'homme et la femme, la clairance diminue avec l'âge. Pour la dose recommandée de 1 000 mg/m² administrée en perfusion de 30 minutes, des valeurs de clairance plus faibles chez l'homme et la femme ne nécessitent pas de diminution de dose de gemcitabine.

Excrétion urinaire : Moins de 10% du médicament est excrété sous forme inchangée.

Clairance rénale : 2 à 7 l/h/m².

Pendant la semaine qui suit l'administration, 92 à 98% de la dose de gemcitabine administrée sont retrouvés, 99% dans les urines, essentiellement sous forme de dFdU et 1% s'élimine par voie fécale.

Cinétique du dFdCTP

Ce métabolite peut se retrouver dans les cellules mononucléaires circulantes et les informations qui suivent ont trait à ces cellules.

Les concentrations intracellulaires augmentent en fonction de la dose de gemcitabine : des doses comprises entre 35 et 350 mg/m²/30 min donnent des concentrations à l'état d'équilibre de 0,4 à 5 µg/ml. Pour des concentrations plasmatiques de gemcitabine au-delà de 5 µg/ml, les taux de dFdCTP n'augmentent pas, ce qui suggère que la formation est saturable dans ces cellules.

Demi-vie d'élimination terminale : 0,7 à 12 heures.

Cinétique du dFdU

Pic plasmatique (3-15 minutes après la fin d'une perfusion de 1 000 mg/m² en 30 minutes) :

28 à 52 µg/ml.

Concentrations les plus basses après une administration hebdomadaire :

 0,07 à 1,12 µg/ml, sans accumulation apparente.

Courbe triphasique des concentrations plasmatiques contre temps présentant une demi-vie moyenne de la phase terminale de :

65 heures (extrêmes : 33 et 84 heures).

Formation de dFdU :

91 à 98% du composé parent.

Volume de distribution moyen du compartiment central :

18 l/m² (extrêmes : 11 et 22 l/m²).

Volume moyen de distribution à l'état d'équilibre (Vss) :

150 l/m² (extrêmes : 96 et 228 l/m²).

Distribution tissulaire :

Importante.

Clairance moyenne apparente :

2,5 l/h/m² (extrêmes : 1 et 4 l/h/m²).

Elimination urinaire:

Complète

Association thérapeutique gemcitabine et paclitaxel:

L'association thérapeutique ne modifiait ni la pharmacocinétique de la gemcitabine ni celle du paclitaxel.

Association thérapeutique gemcitabine et carboplatine:

Administrée en association au carboplatine, la pharmacocinétique de la gemcitabine n'était pas modifiée.

Insuffisance rénale

Une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 80 ml/min) n'a pas d'effet avéré et significatif sur les propriétés pharmacocinétiques de la gemcitabine.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

Conditionné pour la vente :

2 ans

Après reconstitution :

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 35 jours à 25°C.

Toutefois d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

Les solutions ne doivent pas être conservées au réfrigérateur car il peut se produire une cristallisation.

Précautions particulières de conservation :

Conditionné pour la vente :

Pas de précautions particulières de conservation.

Après reconstitution :

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir rubrique Durée de conservation.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

La compatibilité de ce médicament n'a été démontrée qu'avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%). En conséquence, seul ce diluant peut être utilisé pour la reconstitution de la solution.

Reconstitution :

Solution à usage unique exclusivement.

La compatibilité de ce médicament n'a été démontrée qu'avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%). En conséquence, seul ce diluant peut être utilisé pour la reconstitution de la solution. La compatibilité de ce médicament n'ayant pas été étudiée avec d'autres substances actives, il est recommandé de ne pas le mélanger avec d'autres substances lors de la reconstitution.

On devra éviter de reconstituer la solution à des concentrations supérieures à 38 mg/ml car la dissolution risque d'être incomplète.

Pour la reconstitution, ajouter lentement le volume approprié de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) (suivant les indications figurant dans le tableau ci-dessous) et agiter pour obtenir la dissolution complète. 

Présentation	Volume de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) à ajouter	Volume de déplacement	Concentration finale
1 g	25 ml	1,3 ml	38 mg/ml

La quantité appropriée de médicament peut être de nouveau diluée dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%). 

Les produits utilisés par voie parentérale devront être visuellement inspectés, avant leur administration, pour y détecter toute particule en suspension ou coloration anormale, dans la mesure où la solution et son contenant le permettent.

Toute solution non utilisée devra être éliminée en suivant les instructions suivantes.

Recommandations relatives à la manipulation des médicaments cytotoxiques :

Les directives locales concernant la préparation et la manipulation sans danger de médicaments cytotoxiques doivent être suivies. Les préparations cytotoxiques ne devront pas être manipulées par des femmes enceintes. La préparation des solutions injectables d'agents cytotoxiques doit être confiée à un personnel spécialisé et entraîné, ayant une bonne connaissance des médicaments utilisés. Elle doit s'effectuer dans des locaux conçus à cet effet. Le plan de travail doit être recouvert d'un papier absorbant doublé de plastique jetable.

Le port de protections oculaires, gants jetables, masque facial et tablier jetable est requis. Toutes les précautions doivent être prises pour éviter tout contact accidentel du médicament avec les yeux. Si cela devait se produire, l'oeil contaminé devra être immédiatement et abondamment lavé à l'eau.

Les seringues et dispositifs de perfusion devront être assemblés avec soin afin d'éviter toute fuite (l'utilisation des éléments Luer Lock est recommandée). Il est recommandé d'utiliser des aiguilles de gros calibre afin de minimiser la pression et la formation éventuelle d'aérosols, laquelle peut également être réduite en utilisant une aiguille à ponction.

Le port de gants prémunit contre tout débordement ou fuite de médicament. Les excrétas et vomissures doivent être manipulés avec précaution.

Elimination :

Des précautions appropriées doivent être prises lors de l'élimination du matériel utilisé pour la reconstitution du médicament. Tout produit en poudre non utilisé ou matériel contaminé doit être placé dans un sac poubelle pour produits dangereux. Les objets blessants (aiguilles, seringues, flacons ou autres) doivent être disposés dans un récipient rigide approprié. Le personnel chargé du recueil et de l'élimination de ces déchets doit être informé des risques encourus. Tous les déchets devront être incinérés. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Flacon en verre incolore de type I avec bouchon en bromobutyle. Les flacons peuvent être recouverts par un film protecteur ONCO-TAIN. Boîte de 1 flacon.