Oxaliplatine ebewe 5 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion, boîte de 1 flacon de 50 mg
- À propos
- Indications: pourquoi le prendre?
- Contre indications: pourquoi ne pas le prendre?
- Posologie et mode d'administration
- Mises en garde et précautions d'emploi
- Grossesse et allaitement
- Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
- Effets indésirables
- Surdosage
- Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
- Propriétés pharmacologiques
- Durée et précautions particulières de conservation
Oxaliplatine ebewe est un médicament générique mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de poudre pour solution pour perfusion iv à base de Oxaliplatine (5 mg/mL).
Mis en vente le 07/05/2007 par SANDOZ. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.
À propos
- Oxaliplatine
Principes actifs
- Lactose
Excipients
antinéoplasiques et immunomodulateurs
antinéoplasiques
autres antinéoplasiques
dérivés du platine
oxaliplatine
Classification ATC
Statut
Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 07/05/2007.
Indications : pourquoi le prendre?
Indications d’utilisation- Cancer du côlon au stade III après résection de la tumeur
- Cancer colorectal métastatique
Indications thérapeutiques
L'oxaliplatine en association avec le 5-fluorouracile et l'acide folinique est indiqué dans :
· le traitement adjuvant du cancer du colon au stade III (stade C de Dukes) après résection complète de la tumeur initiale,
· le traitement des cancers colorectaux métastatiques.
Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?
L'oxaliplatine est contre-indiqué chez les patients:
· ayant un antécédent d'hypersensibilité à l'oxaliplatine,
· qui allaitent,
· porteurs d'une insuffisance médullaire (neutrophiles <2x109/l et/ou plaquettes <100x109/l) avant le premier cycle de traitement,
· porteurs d'une neuropathie sensitive périphérique avec gêne fonctionnelle avant le premier cycle de traitement,
· porteurs d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).
Posologie et mode d'administration
La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui les manipule conformément à la conduite hospitalière. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).
Posologie
RESERVE A L'ADULTE
La dose recommandée de l'oxaliplatine en traitement adjuvant est de 85 mg/m2 par voie intraveineuse répétée toutes les deux semaines pendant 12 cycles (6 mois).
La dose recommandée de l'oxaliplatine dans le traitement des cancers colorectaux métastatiques est de 85 mg/m2 par voie intraveineuse répétée toutes les deux semaines.
La dose sera ajustée en fonction de la tolérance (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
L'administration de l'oxaliplatine doit toujours précéder celle des fluoropyrimidines.
L'oxaliplatine est administré en perfusion I.V. de 2 à 6 heures dans 250 à 500 ml d'une solution de glucose à 5% afin d'obtenir une concentration supérieure à 0.2 mg/ml.
L'oxaliplatine a été, le plus souvent, administré en association avec du 5-fluorouracile en perfusion continue. Pour le traitement répété toutes les 2 semaines, un schéma contenant le 5-fluorouracile en bolus et en perfusion continue a été utilisé.
Populations à risque
· Insuffisants rénaux :
L'oxaliplatine, n'a pas été étudié chez les insuffisants rénaux sévères (voir rubrique Contre-indications).
Chez les patients présentant une altération modérée de la fonction rénale, le traitement peut être initié à la dose recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose chez les patients avec une faible altération de la fonction rénale.
· Insuffisants hépatiques :
Dans une étude de phase I incluant des patients avec divers degrés d'insuffisance hépatique, la fréquence et la sévérité des affections hépato-biliaires sont apparues reliées à la progression de la maladie et aux anomalies initiales de la fonction hépatique.
Lors du développement clinique, aucun ajustement de la dose n'a été effectué chez les patients présentant des anomalies des fonctions hépatiques.
· Sujets âgés :
Il n'a pas été observé d'aggravation de la toxicité sévère de l'oxaliplatine utilisé seul ou en association avec le 5-fluorouracile chez les sujets de plus de 65 ans. En conséquence, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez le sujet âgé.
Mode d'administration
L'oxaliplatine s'administre en perfusion intraveineuse.
L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas d'hyperhydratation.
L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5%, afin d'obtenir une concentration supérieure à 0,2 mg/ml, doit être perfusé par voie veineuse centrale ou par voie veineuse périphérique sur une durée de 2 à 6 heures et toujours préalablement au 5-fluorouracile.
En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.
Modalités de manipulation
L'oxaliplatine doit être reconstitué puis dilué avant administration. Seuls les solvants recommandés doivent être utilisés pour la reconstitution et la dilution de la poudre (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).
| La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet. |
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N°98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.
Le flacon d'oxaliplatine est présenté dans un emballage de protection plastique rigide en polypropylène muni d'un bouchon à vis et d'un système de fixation du flacon (Onko-Safeos).
Exempt de substances cytotoxiques sur sa surface extérieure, Onko-Safeos permet de réduire les risques de casse, de fuite et de contamination chimique lors de la manipulation des produits d'oncologie EBEWE.
Onko-Safeos est décliné en 3 tailles distinctes: 20 ml, 50 ml et 100 ml.
Poudre compacte blanche à blanc cassé.
Mises en garde et précautions d'emploi
| L'utilisation de l'oxaliplatine doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et l'oxaliplatine doit être administré sous le contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses. |
En raison d'informations limitées sur la tolérance chez les patients porteurs d'une altération modérée de la fonction rénale, le rapport bénéfice/risque pour le patient doit être évalué avant administration.
Dans cette situation, la fonction rénale doit faire l'objet d'une surveillance particulière et la dose doit être ajustée en fonction de la toxicité.
Les patients ayant des antécédents de manifestations allergiques à d'autres produits contenant du platine doivent faire l'objet d'une surveillance clinique particulière. En cas d'apparition de manifestations de type anaphylactique, interrompre immédiatement la perfusion et entreprendre un traitement symptomatique approprié. La ré-administration de l'oxaliplatine chez ces patients est contre indiquée.
En cas d'extravasation, la perfusion doit être interrompue immédiatement et un traitement symptomatique local habituel entrepris.
La tolérance neurologique de l'oxaliplatine doit faire l'objet d'une surveillance particulière, notamment en cas d'association avec des médicaments présentant une toxicité neurologique particulière. Un examen neurologique doit être pratiqué avant chaque administration puis périodiquement.
Chez les patients ayant présenté des dysesthésies pharyngolaryngées aiguës (voir rubrique Effets indésirables) durant ou dans les heures suivant une perfusion de deux heures, l'administration ultérieure d'oxaliplatine s'effectuera sur une durée de six heures.
En cas de survenue de symptômes neurologiques (paresthésies, dysesthésies), l'adaptation recommandée de la dose d'oxaliplatine doit être effectuée en fonction de la durée et de la sévérité de ces symptômes :
· dans le cas où les symptômes durent plus de 7 jours et sont douloureux, la dose d'oxaliplatine pour le cycle suivant doit être réduite de 85 à 65 mg/m2, (traitement métastatique) ou à 75 mg/ m2 (traitement adjuvant),
· si les paresthésies sans gêne fonctionnelle persistent jusqu'au cycle suivant, la dose d'oxaliplatine doit être réduite de 85 à 65 mg/m2 (traitement métastatique) ou à 75 mg/ m2 (traitement adjuvant),
· si les paresthésies avec gêne fonctionnelle persistent jusqu'au cycle suivant, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu,
· lorsqu'une amélioration des symptômes est constatée à la suite de l'interruption du traitement par oxaliplatine, sa reprise pourra être envisagée.
Les patients doivent être informés de la possibilité de persistance des symptômes de neuropathies périphériques sensitives après la fin du traitement. Des paresthésies localisées modérées ou des paresthésies pouvant interférer avec les activités fonctionnelles, sont susceptibles de persister plus de 3 ans après l'arrêt du traitement adjuvant.
La toxicité digestive de l'oxaliplatine, de type nausées et vomissements, justifie un traitement antiémétique prophylactique et/ou curatif (voir rubrique Effets indésirables).
Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une altération de la fonction rénale peuvent être provoqués par des diarrhées et/ou des vomissements sévères, notamment lorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile.
En cas d'atteinte hématologique (neutrophiles < 1,5 x 109/l ou plaquettes < 50 x 109/l), retarder l'administration du cycle suivant jusqu'au retour à des valeurs acceptables. Un hémogramme doit être pratiqué avant initiation d'un traitement par l'oxaliplatine ainsi qu'avant chaque nouveau cycle.
Les patients doivent être informés du risque de survenue de diarrhées/vomissements, de mucites/stomatites et de neutropénie, après l'administration d'oxaliplatine et de 5-flurorouracile, et contacter en urgence leur médecin traitant afin de bénéficier d'une prise en charge adaptée.
En cas de survenue de mucites/stomatites avec ou sans neutropénie, l'administration suivante sera reportée jusqu'à la récupération des mucites/stomatites à un grade inférieur ou égal à 1 et/ou un taux de neutrophiles ≥ 1,5x109/l.
L'oxaliplatine étant associé au 5-fluorouracile (avec ou sans acide folinique), les toxicités propres au 5-fluorouracile doivent faire l'objet des modifications de doses habituellement recommandées pour ce produit.
La survenue d'une diarrhée de grade 4, d'une neutropénie de grade 3 ou 4 (neutrophiles < 1 x 109/l) ou d'une thrombopénie de grade 3 ou 4 (plaquettes < 50 x 109/l) nécessitera, en plus de l'adaptation de la dose de 5 fluorouracile, de réduire la dose d'oxaliplatine de 85 à 65 mg/m2 (traitement métastatique) ou à 75 mg/m2 (traitement adjuvant).
Devant l'apparition de symptômes respiratoires inexpliqués, tels qu'une toux non productive, une dyspnée, des râles crépitants ou des infiltrats pulmonaires radiologiques, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu, jusqu'à ce que l'exploration pulmonaire ait éliminé une pneumopathie interstitielle (voir rubrique Effets indésirables).
En cas de résultats anormaux des tests de la fonction hépatique ou d'une hypertension portale qui ne résultent manifestement pas de métastases hépatiques, la possibilité de très rares cas de troubles vasculaires hépatiques induits par le produit devra être prise en compte.
Pour l'utilisation chez la femme enceinte, se reporter à la rubrique Grossesse et allaitement.
Des effets génotoxiques ont été observés avec l'oxaliplatine lors d'études précliniques. Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités avec l'oxaliplatine de ne pas procréer pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement ainsi que de demander conseil pour une conservation de sperme préalablement au traitement, l'oxaliplatine pouvant entraîner une infertilité irréversible.
Les femmes ne doivent pas devenir enceintes durant le traitement par l'oxaliplatine et doivent utiliser une méthode de contraception efficace. (voir rubrique Grossesse et allaitement).
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Chez des patients ayant reçu une dose unique de 85 mg/m2 d'oxaliplatine, immédiatement avant l'administration de 5-fluorouracile, aucune modification du niveau d'exposition au 5-fluorouracile n'a été observée.
In vitro, aucun déplacement significatif de la fixation aux protéines plasmatiques de l'oxaliplatine n'a été observé avec les produits suivants: érythromycine, salicylés, granisétron, paclitaxel, valproate de sodium.
Effets indésirables
Les évènements indésirables les plus fréquents lors de l'association d'oxaliplatine avec le 5-fluorouracile/acide folinique (5-FU/AF) sont gastro-intestinaux (diarrhées, nausées, vomissements et mucites), hématologiques (neutropénie, thrombopénie) et neurologiques (neuropathie périphérique sensitive aiguë et dose-cumulative). Globalement, ces événements indésirables ont été plus fréquents et sévères avec oxaliplatine en association avec 5-FU/AF qu'avec 5-FU/AF seul.
Les fréquences présentées dans le tableau ci-dessous sont issues des études cliniques dans le traitement métastatique et le traitement adjuvant (ayant inclus respectivement 416 et 1108 patients dans le bras oxaliplatine + 5-FU/AF) et de l'expérience depuis la mise sur le marché.
Les fréquences mentionnées dans le tableau ont été définies en utilisant les critères suivants: très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100, ≤ 1/10), peu fréquent (> 1/1000, ≤ 1/100), rare (> 1/10000, ≤ 1/1000) et très rare (≤ 1/10000) y compris les cas isolés.
De plus amples informations sont données après le tableau.
| Evènements indésirables par système classe -organe | |||
| Très fréquent | Fréquent | Peu fréquent | Rare |
| Troubles liés au site d'administration | |||
| réaction au site d'injection + |
|
|
|
| + l'extravasation peut provoquer une douleur locale ainsi qu'une inflammation, pouvant être sévère et entraîner des complications particulièrement lorsque l'oxaliplatine est perfusé par voie veineuse périphérique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). | |||
| Troubles du système nerveux autonome | |||
|
| Bouffées vasomotrices |
|
|
| Troubles généraux* | |||
| fièvre+++, fatigue allergie/réactions allergiques++, asthénie, douleur, prise de poids (traitement adjuvant | douleurs thoraciques, perte de poids (traitement métastatique |
| thrombopénie Immunoallergique, anémie hémolytique |
| ++ Réactions allergiques fréquentes telles que rash cutané (en particulier urticaire), conjonctivite, rhinite Réactions anaphylactiques fréquentes incluant bronchospasme, angioedème, hypotension et choc anaphylactique | |||
| Troubles du système nerveux central et périphérique* | |||
| neuropathie périphérique sensitive, céphalées, troubles sensitifs | étourdissements, névrite motrice, méningisme |
| dysarthrie |
| Troubles gastro-intestinaux | |||
| diarrhées, nausées, vomissements, stomatites/mucites, douleurs abdominales, constipation anorexie | dyspepsie, reflux gastro-oesophagien, hoquet | iléus, obstruction intestinale | colites incluant des diarrhées à Clostridium difficile |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | |||
|
| déshydratation | acidose métabolique |
|
| Troubles musculo-squelettique | |||
| douleurs dorsales | arthralgies douleurs osseuses |
|
|
| Troubles des plaquettes, saignement et coagulation | |||
| épistaxis | hémorragies, hématurie, thrombophlébite profonde, embolie pulmonaire, rectorragies |
|
|
| Troubles psychiatriques | |||
|
| dépression, insomnie | nervosité |
|
| Troubles des mécanismes de défense | |||
| infection |
|
|
|
| Troubles respiratoires | |||
| dyspnée, toux | rhinites, infection des voies respiratoires supérieures |
| pneumopathie interstitielle, fibrose pulmonaire ** |
| Troubles cutanés et tissus sous-cutanés | |||
| troubles cutanés, alopécie | exfoliation cutanée (ex syndrome main-pied), rash érythémateux, rash, hypersudation, troubles des phanères |
|
|
| Troubles des autres organes des sens | |||
| altération du goût |
| ototoxicité | surdité |
| Troubles rénaux et urinaires | |||
|
| dysurie, mictions fréquentes et anormales |
|
|
| Troubles de la vision | |||
|
| conjonctivite, troubles visuels |
| baisse transitoire de l'acuité visuelle, trouble du champ visuel, névrite optique |
| Perturbation des paramètres de laboratoire | |||
| Hématologique* Anémie, neutropénie, thrombopénie, leucopénie, lymphopénie, | Hématologique* Neutropénie fébrile/ neutropénie septique (ex: neutropénie grade 3,4 et infections prouvées) |
|
|
| Biochimie élévation des phosphatases alcalines, élévation de la bilirubine, anomalies de la glycémie, élévation de la LDH, hypokaliémie, élévation des enzymes hépatiques (SGPT/ALAT, SGOT/ASAT), anomalies de la natrémie | Biochimie élévation de la créatinine |
|
|
*Voir section détaillée ci-dessous
**Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi
Atteintes hépato-biliaires
Très rare (≤ 1/10 000):
Syndrome d'obstruction sinusoïdale du foie, également connu sous le nom de maladie veino-occlusive hépatique, ou anomalies histologiques en rapport avec ce type de syndrome, incluant péliose hépatique, hyperplasie nodulaire régénérative, fibrose périsinusoïdale. Les manifestations cliniques peuvent se traduire par une hypertension portale et/ou une augmentation des transaminases.
Toxicité hématologique
Incidence par patient (%), par grade
| Oxaliplatine associé au 5-FU/acide folinique 85 mg/m2 toutes les 2 semaines | Traitement métastatique | Traitement adjuvant | ||||
| Tous grades | Grade 3 | Grade 4 | Tous grades | Grade 3 | Grade 4 | |
| Anémie | 82.2 | 3 | < 1 | 75.6 | 0.7 | 0.1 |
| Neutropénie | 71.4 | 28 | 14 | 78.9 | 28.8 | 12.3 |
| Thrombopénie | 71.6 | 4 | < 1 | 77.4 | 1.5 | 0.2 |
| Neutropénie fébrile | 5.0 | 3.6 | 1.4 | 0.7 | 0.7 | 0.0 |
| Neutropénie septique | 1.1 | 0.7 | 0.4 | 1.1 | 0.6 | 0.4 |
Toxicité digestive
Incidence par patient (%), par grade
| Oxaliplatine associé au 5-FU/acide folinique 85 mg/m2 toutes les 2 semaines | Traitement métastatique | Traitement adjuvant | ||||
| Tous grades | Grade 3 | Grade 4 | Tous grades | Grade 3 | Grade 4 | |
| Nausées | 69.9 | 8 | < 1 | 73.7 | 4.8 | 0.3 |
| Diarrhées | 60.8 | 9 | 2 | 56.3 | 8.3 | 2.5 |
| Vomissements | 49.0 | 6 | 1 | 47.2 | 5.3 | 0.5 |
| Mucites/stomatites | 39.9 | 4 | <1 | 42.1 | 2.8 | 0.1 |
Un traitement préventif et/ou curatif avec des agents antiémétiques puissants est indiqué.
Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une altération de la fonction rénale peuvent être provoqués par des diarrhées et/ou des vomissements sévères, notamment lorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Système nerveux
La toxicité limitante de l'oxaliplatine est neurologique. Il s'agit essentiellement d'une neuropathie périphérique sensitive caractérisée par des dysesthésies et/ou des paresthésies des extrémités accompagnées ou non de crampes, souvent déclenchées par le froid. Ces symptômes apparaissent jusque chez 95 % des patients traités. La durée de ces symptômes, généralement régressifs entre les cycles de traitement, s'accroît avec la répétition de ceux-ci.
La survenue de douleurs et/ou d'une gêne fonctionnelle nécessite, selon la durée des symptômes, l'ajustement de la dose, voire l'arrêt du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Cette gêne fonctionnelle, qui comprend des difficultés lors de l'exécution des gestes fins, est une conséquence possible de l'atteinte sensitive. Le risque de survenue de symptômes persistants pour une dose cumulée de 850 mg/m2 (soit 10 cycles) est d'environ 10%, de 20 % pour une dose cumulée de 1020 mg/m2 (soit 12 cycles). Dans la majorité des cas, les signes neurologiques et la symptomatologie s'améliorent ou se résolvent totalement à l'arrêt du traitement.
Dans le traitement adjuvant du cancer du colon, 6 mois après l'arrêt du traitement, 87 % des patients n'ont plus de symptômes ou que des symptômes modérés. Après plus de 3 ans de suivi, environ 3 % des patients présentent soient des paresthésies persistantes localisées d'intensité modérée (2,3 %) soient des paresthésies pouvant interférer avec les activités fonctionnelles (0,5 %).
Des manifestations neurosensorielles aiguës ont été rapportées (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Elles débutent dans les heures suivant l'administration et surviennent souvent lors d'une exposition au froid. Elles se caractérisent par des paresthésies transitoires, des dysesthésies ou hypoesthésies voire par un syndrome aigu de dysesthésie pharyngolaryngée. Ce syndrome aigu, dont l'incidence est estimée entre 1 % et 2 %, se caractérise par des sensations subjectives de dysphagie ou de dyspnée sans signe objectif de détresse respiratoire (sans cyanose, ni hypoxie) ou par laryngospasmes ou bronchospasmes (sans stridor ou sifflement); une contracture de la mâchoire, une dysesthésie linguale, une dysarthrie et une oppression thoracique ont également été observées.
Bien que des antihistaminiques et des bronchodilatateurs aient été administrés dans ces situations, cette symptomatologie est rapidement réversible, même en l'absence de tout traitement. L'allongement de la durée de la perfusion dans les cycles suivants favorise la diminution de l'incidence de ce syndrome (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
D'autres symptômes neurologiques comme une dysarthrie, la disparition des réflexes ostéotendineux et un signe de Lhermitte ont été rapportés lors de traitement par oxaliplatine. Des cas isolés de névrites optiques ont été rapportés.
Réactions allergiques
Incidence par patient (%), par grade
| Oxaliplatine associé au 5-FU/acide folinique 85 mg/m2 toutes les 2 semaines | Traitement métastatique | Traitement adjuvant | ||||
| Tous grades | Grade 3 | Grade 4 | Tous grades | Grade 3 | Grade 4 | |
| Réactions allergiques/allergies | 9.1 | 1 | < 1 | 10.3 | 2.3 | 0.6 |
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet
une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr
Surdosage
Il n'y a pas d'antidote connu à l'oxaliplatine. En cas de surdosage, une exacerbation des effets indésirables peut être attendue. Une surveillance hématologique doit être instaurée, ainsi qu'un traitement symptomatique des autres toxicités.
Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Cependant, le traitement par l'oxaliplatine entraînant une augmentation du risque d'étourdissements, de nausées et de vomissements, et d'autres symptômes neurologiques affectant la démarche et l'équilibre, pourrait influer de façon mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Propriétés pharmacologiques
CYTOTOXIQUE.
(Autres antineoplasiques).
Code ATC : L01XA03
L'oxaliplatine est un agent antinéoplasique, appartenant à une nouvelle classe de platine dans laquelle l'atome de platine est complexé avec un 1,2-diaminocyclohexane ("DACH") et un groupe oxalate. L'oxaliplatine est un énantiomère unique, le cis-[oxalato (trans 1-1-1,2-DACH) platine].
L'oxaliplatine présente un large spectre d'activité cytotoxique in vitro et antitumoral in vivo dans divers systèmes de modèles tumoraux y compris des modèles de cancer colorectal de l'homme.
L'oxaliplatine s'est aussi montré efficace, in vitro et in vivo, dans différentes lignées résistant au cisplatine.
Une action cytotoxique synergique avec le 5-fluorouracile a été mise en évidence in vitro et in vivo.
Les études sur le mécanisme d'action, bien que celui-ci ne soit pas totalement élucidé, montrent que les dérivés hydratés résultant de la biotransformation de l'oxaliplatine interagissent avec l'ADN pour former des ponts intra- et inter-brins entraînant une interruption de la synthèse de l'ADN, cause de l'activité cytotoxique et antitumorale.
Chez les patients avec un cancer colorectal métastatique, l'efficacité d'oxaliplatine (85 mg/m2 répété toutes les deux semaines) en association avec le 5-fluorouracile/acide folinique a été rapportée dans trois études cliniques :
· en traitement de 1ère ligne, dans l'étude de phase III EFC2962, comparative, en 2 bras, 420 patients étaient randomisés entre le 5-FU/acide folinique seul (LV5FU2, N=210) et l'association oxaliplatine/5-FU/acide folinique (FOLFOX4, N=210),
· chez les patients prétraités, dans l'étude de phase III EFC4584, comparative, en 3 bras, 821 patients, réfractaires à l'association irinotecan (CPT-11) +5-FU/acide folinique, étaient randomisés entre le 5-FU/acide folinique seul (LV5FU2, N=275), l'oxaliplatine en monothérapie (N=275) et l'association oxaliplatine avec 5-FU/acide folinique (FOLFOX4, N=271),
· enfin, dans l'étude non contrôlée de phase II EFC2964, les patients, réfractaires au 5-FU/acide folinique seul, étaient traités par l'association oxaliplatine/5-FU/acide folinique (FOLFOX4, N=57).
Les deux études cliniques randomisées, EFC 2962 en 1ère ligne et EFC 4584 chez les patients prétraités, ont démontré un taux de réponse significativement supérieur et une prolongation de la survie sans progression (PFS)/temps jusqu'à progression (TTP) comparé au traitement 5-FU/acide folinique seul.
Dans l'étude EFC4584 réalisées chez des patients prétraités réfractaires, la différence de la médiane de survie globale (SG) n'a pas été statistiquement significative entre l'association oxaliplatine et 5-FU/acide folinique.
Taux de réponse sous FOLFOX4 versus LV5FU2
| Taux de réponse, % (IC 95%) | LV5FU2 | FOLFOX4 | Oxaliplatine Seul |
| Traitement en 1ère ligne EFC2962 | 22 | 49 | NA |
| P = 0.0001 | |||
| Patients prétraités | 0.7 | 11.1 | 1.1 |
| P < 0.0001 | |||
| Patients prétraités | NA | 23 | NA |
NA: Non applicable
Médiane de survie sans progression (PFS) / Médiane de temps jusqu'à progre ssion (TTP) FOLFOX4 versus LV5FU2
| Médiane de PFS/TTP, mois (IC 95%) | LV5FU2 | FOLFOX4 | Oxaliplatine Seul |
| Traitement en 1ère ligne | 6.0 | 8.2 | NA |
| Log-rank P = 0.0003 | |||
| Patients prétraités | 2.6 (1.8-2.9) | 5.3 | 2.1 |
| Log-rank P < 0.0001 | |||
| Patients prétraités | NA | 5.1 | NA |
NA : Non applicable
Médiane de survie globale (SG) sous FOLFOX4 versus LV5FU2
| Médiane de survie globale, mois | LV5FU2 | FOLFOX4 | Oxaliplatine Seul |
| Traitement en 1ère ligne | 14.7 | 16.2 | NA |
| Log-rank P = 0.12 | |||
| Patients prétraités | 8.8 | 9.9 | 8.1 |
| Log-rank P = 0.09 | |||
| Patients prétraités | NA | 10.8 | NA |
NA: Non Applicable
Chez les patients prétraités (EFC4584) initialement symptomatiques, une amélioration significative des symptômes liés à la maladie a été constatée chez une proportion plus élevée de patients traités par oxaliplatine/5-fluorouracile/acide folinique par rapport à ceux traités par 5-fluorouracile/acide folinique seul (27,7% vs 14,6% p=0,0033).
Chez les patients non prétraités (EFC2962), il n'a pas été trouvé de différence statistiquement significative en termes de qualité de vie entre les deux groupes de traitement.
Cependant, les scores de qualité de vie étaient généralement meilleurs dans le groupe contrôle concernant l'état de santé globale et la douleur et moins bons dans le groupe oxaliplatine pour les nausées/vomissements.
Dans le cadre du traitement adjuvant, l'étude clinique MOSAIC de phase III EFC3313, comparative, 2246 patients étaient randomisés (899 stade II/B2 de Dukes et 1347 stade III/C de Dukes) après résection complète de la tumeur initiale du cancer du colon entre le 5-FU/acide folinique seul (LV5FU2, N=1123) (stade B2/C=448/675) et l'association oxaliplatine avec le 5-FU/acide folinique (FOLFOX4, N=1123) (stade B2/C=451/672).
EFC3313 - Survie sans maladie à 3 ans (analyse en ITT)* sur la population globale
| Bras de traitement | LV5FU2 | FOLFOX4 |
| Pourcentage de survie sans maladie à 3 ans | 73.3 | 78.7 |
| Hazard ratio (IC 95 %) | 0.76 | |
| Test log rank stratifié | P=0.0008 | |
*Suivi median à 44.2 mois (tous les patients suivi au moins 3 ans)
L'étude a démontré un avantage significatif global en survie sans maladie à 3 ans avec oxaliplatine en association avec 5-FU/acide folinique (FOLFOX4) par rapport au 5-FU/acide folinique seul (LV5FU2).
EFC3313 - Survie sans maladie à 3 ans (analyse en ITT)* selon les stades de la maladie
| Stade du patient | Stade II | Stade III | ||
| Bras de traitement | LV5FU2 | FOLFOX4 | LV5FU2 | FOLFOX4 |
| Pourcentage de survie sans maladie à 3 ans | 84.3 | 87.4 | 65.8 | 72.8 |
| Hazard ratio (IC 95 %) | 0.79 | 0.75 | ||
| Test log rank | P=0.151 | P=0.002 | ||
* suivi median à 44,2 mois (tous les patients suivi au moins 3 ans)
Survie globale (analyse en ITT) :
Au moment de l'analyse de la survie sans maladie à 3 ans, critère principal de l'étude MOSAIC, 85.1 % des patients étaient toujours vivants dans le bras FOLFOX4 versus 83.8 % dans le bras LV5FU2. Cela se traduit par une réduction globale du risque de mortalité de 10 % en faveur du FOLFOX4 sans atteindre la significativité statistique (hazard ratio=0.90).
Les chiffres sont de 92.2 % versus 92.4 % dans le sous-groupe du stade II (B2 de Dukes) (hazard ratio=1.01) et de 80.4 % versus 78.1 % dans le sous-groupe du stade III (C de Dukes) (hazard ratio=0.87) respectivement pour FOLFOX4 et LV5FU2.
Les propriétés pharmacocinétiques des différents métabolites actifs n'ont pas été déterminées. Les paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltré, c'est-à-dire de l'ensemble des formes de platine non-conjugué, actif et inactif, après perfusion de deux heures de 130 mg/m2 d'oxaliplatine répétée toutes les 3 semaines pendant 1 à 5 cycles et de 85 mg/m2 d'oxaliplatine répétée toutes les 2 semaines pendant 1 à 3 cycles, sont présentés dans le tableau ci-dessous:
Résumé des paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltré estimé en ultrafiltrat après l'administration de doses multiples de 85 mg/m2 d'oxaliplatine répétées toutes les 2 semaines ou de 130 mg/m2 d'oxaliplatine répétées toutes les 3 semaines
| Dose | Cmax | AUC0-48 | AUC | t½α | t½β | t½γ | Vss | CL |
|
| µg/mL | µg.h/ mL | µg.h/mL | h | h | h | L | L/h |
| 85 mg/m2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
| Moyenne | 0.814 | 4.19 | 4.68 | 0.43 | 16.8 | 391 | 440 | 17.4 |
| DS | 0.193 | 0.647 | 1.40 | 0.35 | 5.74 | 406 | 199 | 6.35 |
| 130 mg/m2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
| Moyenne | 1.21 | 8.20 | 11.9 | 0.28 | 16.3 | 273 | 582 | 10.1 |
| DS | 0.10 | 2.40 | 4.60 | 0.06 | 2.90 | 19.0 | 261 | 3.07 |
Valeurs moyennes AUC0-48, et Cmax calculées sur le cycle 3 (85 mg/m2) ou sur le cycle 5 (130 mg/m2).
Valeurs moyennes AUC, Vss, CL, et CLR0-48 calculées sur le cycle 1.
ValeursCfinale, Cmax, AUC, AUC0-48, Vss et CL calculées par une analyse non compartimentale.
t½α, t½β, et t½γ: calculés par une analyse compartimentale (cycles1-3 combinés).
Au terme d'une perfusion de 2 h, 15% du platine administré sont retrouvés dans la circulation systémique, les 85% restants étant rapidement distribués dans les tissus ou éliminés dans les urines. La fixation irréversible aux hématies et dans le plasma est à l'origine, dans ces milieux, de demi-vies proches du temps de renouvellement naturel des hématies et de l'albumine sérique. Aucune accumulation du platine n'a été observée dans le plasma ultrafiltré après la perfusion de 85 mg/m2 toutes les 2 semaines ou de 130 mg/m2 toutes les 3 semaines et un état d'équilibre a été atteint au cycle 1 dans ce milieu; la variabilité inter- et intra-individuelle est, en général, faible.
In vitro, les métabolites résultent d'une dégradation non enzymatique et aucune biotransformation du cycle diaminocyclohexane (DACH) médiée par le cytochrome P450 n'a été mise en évidence.
L'oxaliplatine est fortement métabolisé chez l'homme; le produit intact n'est pas détectable dans le plasma ultrafiltré à la fin d'une perfusion de 2h. Plusieurs métabolites cytotoxiques comprenant les formes monochloro-, dichloro- et diaquo-DACH platine et, à des temps plus tardifs, un nombre de métabolites inactivés ont été identifiés dans la circulation systémique.
Le platine est éliminé principalement dans les urines, la clairance étant prédominante dans les 48 heures suivant l'administration.
Au 5ème jour, environ 54% de la dose est retrouvée dans les urines et moins de 3% dans les fèces.
Une diminution significative de la clairance de 17,6±2,18 l/h à 9,95±1,91 l/h chez les insuffisants rénaux a été observée avec une diminution statistiquement significative du volume de distribution de 330±40,9 à 241±36,1 l. L'effet d'une insuffisance rénale sévère sur la clairance du platine n'a pas été étudié.
Durée et précautions particulières de conservation
Durée de conservation :
Avant ouverture :
3 ans
Après reconstitution dans le flacon d'origine :
La solution reconstituée doit être diluée immédiatement.
Après dilution :
Après dilution de la solution reconstituée dans une solution de glucose à 5% (50mg/ml), la stabilité physicochimique a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre +2°C et +8°C.
La solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées de conservation et les conditions de conservation sont de la responsabilité de l'utilisateur.
Précautions particulières de conservation :Avant ouverture : Pas de précautions particulières de conservation.
Pour les conditions pour la solution reconstituée voir rubrique Durée de conservation.
Le médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution non utilisée doit être éliminée.
Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments excepté ceux mentionnés dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.
Le médicament dilué ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments dans la même poche ou la même tubulure de perfusion. Selon les instructions par l'utilisation décrites dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination, l'oxaliplatine peut être co-administré avec de l'acide folinique via une tubulure de perfusion en Y.
· NE PAS associer à des médicaments ou des milieux alcalins (notamment le 5-fluorouracile, les solutions basiques, le trométamol et les produits à base d'acide folinique contenant du trométamol en tant qu'excipient).
· NE PAS reconstituer ou diluer avec des solutions salines ou d'autres solutions contenant des ions chlorure (incluant les chlorures de calcium, potassium ou sodium).
· NE PAS mélanger à d'autres médicaments dans la même poche ou la même tubulure de perfusion (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination. pour les instructions concernant l'administration simultanée avec l'acide folinique).
· NE PAS utiliser de matériel d'injection contenant de l'aluminium.
Comme pour tout agent potentiellement toxique, l'oxaliplatine doit être manipulé et préparé avec précaution.
Instructions concernant la manipulation
La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement.
| La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui les manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Le personnel doit disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination Elimination des déchets). En cas de contact cutané avec la poudre, la solution reconstituée ou la solution à perfuser, éliminer immédiatement et soigneusement le produit à l'eau. En cas de contact d'une muqueuse avec la poudre, la solution reconstituée ou la solution à perfuser, éliminer immédiatement et soigneusement le produit à l'eau. |
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/18 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.
Précautions particulières d'administration
· NE JAMAIS employer de matériel d'injection contenant de l'aluminium.
· NE JAMAIS administrer non dilué.
· NE PAS reconstituer ou diluer avec des solutions salines ou d'autres solutions contenant des ions chlorure (incluant les chlorures de calcium, potassium ou sodium).
· NE JAMAIS mélanger avec d'autres médicaments dans la même poche de perfusion ou administrer simultanément par la même ligne de perfusion (en particulier le 5-fluorouracile, les solutions basiques, le trométamol et les produits à base d'acide folinique contenant du trometamol en tant qu'excipient).
Instruction pour l'utilisation avec l'acide folinique:
L'oxaliplatine peut être administré en même temps que l'acide folinique en utilisant une tubulure de perfusion en Y placée juste avant le lieu d'injection, les médicaments ne doivent pas être mélangés dans la même poche de perfusion. L'acide folinique doit être dilué avec des solutions pour perfusion isotoniques comme la solution de glucose à 5% mais JAMAIS avec des solutions de chlorure de sodium ou des solutions alcalines.
Rincer la ligne de perfusion après administration de l'oxaliplatine.
Instruction pour l'utilisation avec le 5-Fluorouracile:
Après administration de l'oxaliplatine, rincer la ligne de perfusion et ensuite administrer le 5-Fluorouracile.
· N'UTILISER QUE les solvants recommandés (voir ci-après).
· Toute solution reconstituée présentant des traces de précipitation ne doit pas être administrée et sera détruite conformément aux exigences réglementaires relatives à l'élimination des déchets toxiques (voir ci-après).
Reconstitution de la solution
· L'eau pour préparations injectables ou une solution de glucose à 5% doivent être utilisées pour reconstituer la solution.
· Pour un flacon de 50 mg : ajouter 10 ml de solvant pour obtenir une concentration en oxaliplatine de 5 mg/ml.
· Pour un flacon de 100 mg : ajouter 20 ml de solvant pour obtenir une concentration en oxaliplatine de 5 mg/ml.
· Pour un flacon de 150 mg : ajouter 30 ml de solvant pour obtenir une concentration en oxaliplatine de 5 mg/ml.
Le médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution non utilisée doit être éliminée.
A usage unique
Dilution avant perfusion
Retirer la quantité nécessaire de la solution reconstituée à partir du flacon et ensuite diluer avec 250 à 500 ml de solution de glucose à 5% (50 mg/ml) afin d'obtenir une concentration comprise entre un intervalle de 0,2 mg/ml à 0,7 mg/ml pour lequel la stabilité phisicochimique de la solution a été démontrée.
Administrer par perfusion intraveineuse.
Le médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution non utilisée doit être éliminée.
Après dilution de la solution reconstituée dans une solution de glucose à 5% (50mg/ml), la stabilité physicochimique a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre +2°C et +8°C.
D'un point de vue microbiologique la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement.
Il est déconseillé de conserver la solution pour perfusion plus de 24 heures.
Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particule peuvent être utilisées.
NE JAMAIS utiliser de solution de chlorure de sodium ni pour la reconstitution ni pour la dilution.
La compatibilité des solutions pour perfusion d'oxaliplatine a été testée avec une gamme de dispositif de perfusion à base de PVC.
Perfusion
L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas de préhydratation.
L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5% afin d'obtenir une concentration supérieure à 0,2 mg/ml doit être perfusé soit par voie veineuse périphérique, soit par voie veineuse centrale sur une durée de 2 à 6 heures. Lorsque l'oxaliplatine est administré avec du 5-fluorouracile, la perfusion d'oxaliplatine doit précéder celle de 5-fluorouracile.
Elimination des déchets
Tout produit non utilisé ainsi que le matériel utilisé pour la reconstitution, la dilution et l'administration doivent être détruits conformément aux procédures classiques hospitalières relatives aux agents cytotoxiques suivant les dispositions législatives en vigueur sur l'élimination des déchets toxiques.
Flacon (verre incolore de type I) avec bouchon en chlorobutyle, contenant 50 mg d'oxaliplatine. Boite de 1 flacon.
