Orencia 250 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion, boîte de 1 flacon de poudre (+ seringue) de 250 mg

Orencia est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de poudre pour solution à diluer pour perfusion iv à base de Abatacept (250 mg).
Mis en vente le 21/05/2007 par BRISTOL MYERS SQUIBB et retiré du marché le 15/02/2013. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Abatacept

Excipients

• Maltose
• Phosphate monosodique
• Sodium chlorure
• Substrats d'origine :
• Protéines de hamster
• Présence de :
• Sodium

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • immunosuppresseurs

    • immunosuppresseurs

      • immunosuppresseurs sélectifs

        • abatacept

Statut

Ce médicament a été autorisé sur le marché entre le 21/05/2007 et le 15/02/2013.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Polyarthrite rhumatoïde active de l'adulte modérée à sévère
• Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active

Indications thérapeutiques

Polyarthrite rhumatoïde

ORENCIA, en association avec le méthotrexate, est indiqué :

      ■       dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) active modérée à sévère chez les patients adultes ayant eu une réponse inadéquate à un traitement antérieur par un ou plusieurs traitements de fond (DMARDs) incluant le méthotrexate (MTX) ou un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale (TNF).

      ■       dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde très active et évolutive chez les patients adultes non traités précédemment par le méthotrexate.

 

Une réduction de la progression des dommages structuraux et une amélioration des capacités fonctionnelles ont été démontrées lors du traitement associant l'abatacept au méthotrexate.

 

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire

ORENCIA, en association avec le méthotrexate, est indiqué dans le traitement de l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJI) active modérée à sévère chez les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus ayant eu une réponse insuffisante à d'autres DMARDs incluant au moins un anti-TNF.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

 

Infections sévères et incontrôlées telles que sepsis et infections opportunistes (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être initié et surveillé par des médecins spécialistes expérimentés dans le diagnostic et le traitement de la polyarthrite rhumatoïde ou de l'AJI.

En l'absence de réponse à l'abatacept dans les 6 mois, la poursuite du traitement doit être réévaluée (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Posologie

Polyarthrite rhumatoïde

Adultes

Doit être administré en perfusion intraveineuse de 30 minutes à la dose indiquée dans le tableau 1. Après la première perfusion, ORENCIA doit être administré aux semaines 2 et 4, et puis toutes les 4 semaines.

 Tableau 1: Dose d'ORENCIA^a

Poids du patient	Dose	Nombre de Flaconsb
< 60 kg	500 mg	2
≥ 60 kg à ≤ 100 kg	750 mg	3
> 100 kg	1 000 mg	4
a Environ 10 mg/kg. b Chaque flacon contient 250 mg d'abatacept.

 

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire quand ORENCIA est utilisé en association avec d'autres traitements de fond, corticoïdes, salicylés, autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou antalgiques.

Arthrite  juvénile idiopathique

Population pédiatrique

La dose recommandée chez les patients âgés de 6 à 17 ans ayant une arthrite juvénile idiopathique et pesant mois de 75 kg est de 10 mg/kg calculée en fonction du poids corporel lors de chaque administration. Les patients pédiatriques pesant 75 kg ou plus doivent recevoir une dose d'ORENCIA correspondant à celle de l'adulte, sans dépasser la dose maximale de 1000 mg. ORENCIA doit être administré en perfusion intraveineuse de 30 minutes. Après la première perfusion, ORENCIA doit être administré aux semaines 2 et 4, et puis toutes les 4 semaines.

La tolérance et l'efficacité d'ORENCIA chez les enfants de moins de 6 ans n'ont pas été étudiées; par conséquent, l'utilisation d'ORENCIA n'est pas recommandée chez les enfants de moins de 6 ans.

Populations spéciales

Sujets âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Insuffisants rénaux et hépatiques

ORENCIA n'a pas été étudié dans ces populations. Aucune recommandation posologique ne peut être faite.

Mode d'administration

La solution diluée d'ORENCIA doit être administrée en totalité sur une période de 30 minutes en utilisant un set de perfusion et un filtre stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines (diamètre des pores de 0,2 à 1,2 µm). Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

La poudre est un lyophilisat blanc à blanc cassé.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Association avec les inhibiteurs du TNF

L'expérience de l'utilisation d'abatacept en association avec les inhibiteurs du TNF est limitée (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, comparés aux patients traités par inhibiteurs du TNF et placebo, les patients ayant reçu une association d'inhibiteurs du TNF et d'abatacept ont présenté plus d'infections et d'infections sévères (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). L'utilisation d'abatacept en association avec les inhibiteurs du TNF n'est pas recommandée.

Lors du passage d'un traitement par inhibiteur du TNF à un traitement par ORENCIA, le patient doit faire l'objet d'une surveillance du risque infectieux (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques, Etude VII).

Réactions allergiques

Les réactions allergiques ont été peu fréquentes suite à l'administration d'abatacept lors des essais cliniques, au cours desquels il n'était pas requis que les patients soient prétraités afin de prévenir les réactions allergiques (voir rubrique Effets indésirables). Des réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes peuvent survenir après la première perfusion et menacer le pronostic vital. Au cours de la surveillance post­commercialisation, un cas d'anaphylaxie fatale a été rapporté après la première perfusion d'ORENCIA. En cas de réaction allergique ou anaphylactique grave, le traitement par ORENCIA par voie intraveineuse ou sous-cutanée doit être immédiatement interrompu et un traitement approprié mis en oeuvre. L'utilisation d'ORENCIA doit être définitivement arrêtée.

Effets sur le système immunitaire

Les médicaments qui affectent le système immunitaire, y compris ORENCIA, peuvent altérer les défenses de l'organisme contre les infections et les tumeurs malignes et influer sur les réponses aux vaccinations.

L'administration concomitante d'ORENCIA avec des agents biologiques immunosuppresseurs ou des agents immunomodulateurs pourrait augmenter les effets de l'abatacept sur le système immunitaire (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Infections

Des cas d'infections graves, incluant sepsis et pneumonie, ont été rapportés avec l'abatacept (voir rubrique Effets indésirables). Certaines de ces infections ont été fatales. La plupart des infections graves sont apparues chez des patients ayant un traitement immunosuppressif concomitant lequel, en plus de leur pathologie sous-jacente, pourrait les prédisposer aux infections. Le traitement par ORENCIA ne doit pas être initié chez des patients atteints d'infections actives tant que les infections ne sont pas contrôlées. Les médecins doivent envisager avec prudence l'utilisation d'ORENCIA chez les patients présentant des antécédents d'infections récurrentes ou un terrain les prédisposant aux infections. En cas de survenue d'une infection pendant le traitement par ORENCIA, le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite. L'administration d'ORENCIA doit être arrêtée en cas d'une infection sévère.

Aucune augmentation du nombre de cas de tuberculose n'a été observée lors des études pivot contrôlées versus placebo; cependant, un dépistage de la tuberculose a été effectué chez tous les patients recevant ORENCIA. Le profil de sécurité d'ORENCIA chez les patients avec une tuberculose latente n'est pas connu. Des cas de tuberculose ont été rapportés chez des patients recevant ORENCIA (voir rubrique Effets indésirables). Un dépistage de la tuberculose doit être effectué avant toute initiation de traitement par ORENCIA. Les recommandations médicales disponibles doivent aussi être prises en compte.

Des cas de réactivation de l'hépatite B ont été associés à l'utilisation de traitements anti-rhumatismaux. Par conséquent, avant le début du traitement par ORENCIA, un test de dépistage de l'hépatite virale doit être effectué conformément aux recommandations publiées.

Les traitements par thérapie immunosuppressive, tel qu'ORENCIA, peuvent être associés à une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP). Si des symptômes neurologiques évoquant une LEMP se manifestent sous traitement par ORENCIA, le traitement par ORENCIA doit être arrêté et des mesures de diagnostic appropriées doivent être entreprises.

Tumeurs malignes

Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, la fréquence des tumeurs malignes chez les patients traités par l'abatacept et par placebo était respectivement de 1,4% et de 1,1% (voir rubrique Effets indésirables). Les patients connus pour être atteints de tumeurs malignes n'ont pas été inclus dans ces essais cliniques. Dans des études de carcinogenèse chez la souris, une augmentation des lymphomes et des tumeurs mammaires a été notée. La signification clinique de cette observation n'est pas connue (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le rôle éventuel joué par l'abatacept dans l'apparition de tumeurs malignes, y compris de lymphome, n'est pas connu. Des cas de cancers cutanés non-mélaniques ont été rapportés chez des patients recevant ORENCIA (voir rubrique Effets indésirables). Un examen périodique de la peau est recommandé chez tous les patients, en particulier chez ceux avec des facteurs de risque de cancer cutané.

Vaccinations

Les patients traités par ORENCIA peuvent être vaccinés de manière concomitante, à l'exception des vaccins vivants. Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés pendant le traitement par l'abatacept ou dans les 3 mois suivant son arrêt. Les médicaments pouvant affecter le système immunitaire, y compris ORENCIA, peuvent atténuer l'efficacité de certaines immunisations. Il est recommandé, pour les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique, que toutes les vaccinations soient à jour conformément aux recommandations vaccinales en vigueur, avant l'instauration du traitement par ORENCIA (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Sujets âgés

Un total de 323 patients âgés de 65 ans ou plus, dont 53 patients âgés de 75 ans ou plus, ont reçu de l'abatacept lors d'essais cliniques contrôlés versus placebo. L'efficacité chez ces patients a été similaire à celle observée chez des patients plus jeunes. La fréquence d'infections sévères et de tumeurs malignes était plus élevée chez les patients de plus de 65 ans traités par l'abatacept que chez ceux ayant moins de 65 ans. L'incidence des infections et des tumeurs malignes étant plus élevée chez les sujets âgés de façon générale, cette population doit être traitée avec précaution (voir rubrique Effets indésirables).

Processus auto-immuns

Le traitement par l'abatacept pourrait augmenter, en théorie, le risque de processus auto-immuns chez l'adulte et l'enfant, par exemple l'aggravation d'une sclérose en plaques. Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, le traitement par l'abatacept n'a pas conduit à une augmentation de la formation d'auto-anticorps, tels que des anticorps antinucléaires et des anticorps anti-ADNdb (voir rubriques Effets indésirables et Données de sécurité précliniques).

Mesure de la glycémie

Les médicaments administrés par voie parentérale contenant de maltose peuvent interférer avec la mesure de la glycémie sur des appareils utilisant des bandelettes contenant la glucose-déshydrogénase pyrroloquinoléine quinone (GDH PQQ). Les lecteurs de glycémie utilisant la GDH-PQQ peuvent réagir avec le maltose présent dans ORENCIA et donner de valeurs de glycémie faussement élevées le jour de la perfusion. On conseillera aux patients sous ORENCIA devant faire un test de glycémie d'envisager des méthodes ne réagissant pas avec le maltose, telles que celles utilisant la glucose-déshydrogénase nicotine adénine dinucléotide (GDH-NAD), la glucose oxydase ou la glucose hexokinase.

Patients sous régime pauvre en sel

Ce médicament contient 1,5 mmol (ou 34,5 mg) de sodium pour une dose maximale de 4 flacons (0,375 mmol ou 8,625 mg de sodium par flacon). Ceci est à prendre en considération lors du traitement de patients sous régime pauvre en sel.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse et femmes en âge d'avoir des enfants

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation d'abatacept chez la femme enceinte. Dans les études pré-cliniques de développement embryo-foetal, aucun effet indésirable n'a été observé à des doses allant jusqu'à 29 fois celle de 10 mg/kg administrée chez l'homme basée sur l'aire sous courbe (AUC). Dans une étude de développement pré-et postnatal chez la rate, des modifications limitées de la fonction immunitaire ont été observées à une dose 11 fois supérieure à la dose chez l'homme de 10 mg/kg basée sur l'AUC (voir rubrique Données de sécurité précliniques). ORENCIA ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte à moins que cela ne s'avère clairement nécessaire. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par ORENCIA et jusqu'à 14 semaines après la dernière administration.

 

L'abatacept peut traverser la barrière placentaire et être présent dans le sérum des nourrissons nés d'une femme traitée par abatacept pendant sa grossesse. Par conséquent, ces nourrissons peuvent présenter un risque plus élevé d'infection. La sécurité d'emploi liée à l'administration de vaccins vivants chez les nourrissons exposés à l'abatacept in utero est inconnue. L'administration de vaccins vivants chez les nourrissons exposés à l'abatacept in utero n'est pas recommandée pendant les 14 semaines qui suivent la dernière exposition de la mère à l'abatacept durant la grossesse.

 

Allaitement

Chez le rat, il a été montré que l'abatacept se retrouvait dans le lait. On ignore si l'abatacept est excrété dans le lait humain. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par ORENCIA et jusqu'à 14 semaines après la dernière administration.

 

Fécondité

L'effet potentiel de l'abatacept sur la fertilité humaine n'a pas été étudié.

Chez le rat, l'abatacept n'a entraîné aucun effet indésirable sur la fertilité masculine ou féminine (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Association avec des inhibiteurs du TNF

L'expérience de l'utilisation d'abatacept en association avec des inhibiteurs du TNF est limitée (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Bien que les inhibiteurs du TNF n'aient pas affecté la clairance de l'abatacept lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, les patients sous traitement associant l'abatacept à un inhibiteur du TNF ont eu plus d'infections et plus d'infections sévères que les patients ayant reçu un inhibiteur du TNF seul. Par conséquent, l'utilisation d'abatacept en association à un inhibiteur du TNF n'est pas recommandée.

 

Association avec d'autres médicaments

Dans les études de pharmacocinétique, la clairance de l'abatacept n'a pas été modifiée par le méthotrexate, les AINS et les corticoïdes (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Aucun problème majeur de tolérance n'a été identifié lors de l'utilisation de l'abatacept en association avec la sulfasalazine, l'hydroxychloroquine ou le léflunomide.

 

Association avec d'autres médicaments affectant le système immunitaire et avec les vaccinations.

L'administration concomitante d'ORENCIA avec des agents biologiques immunosuppresseurs ou des agents immunomodulateurs pourrait augmenter les effets de l'abatacept sur le système immunitaire.

Les données disponibles sont insuffisantes pour évaluer la tolérance et l'efficacité d'ORENCIA en association avec l'anakinra ou le rituximab (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Vaccinations

Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés pendant le traitement par l'abatacept ou dans les 3 mois suivant son arrêt. Nous ne disposons pas de données sur la transmission secondaire d'infection entre les personnes ayant reçu des vaccins vivants et des patients sous ORENCIA. Les médicaments pouvant affecter le système immunitaire, y compris ORENCIA, peuvent atténuer l'efficacité de certaines immunisations (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Grossesse et allaitement).

 

Des études exploratoires, en vue d'évaluer l'effet de l'abatacept sur la réponse immunitaire à une vaccination chez des sujets sains, ainsi que la réponse immunitaire aux vaccinations antigrippale et antipneumococcique chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, suggèrent que l'abatacept peut atténuer l'efficacité de la réponse immunitaire, mais qu'il n'inhibe pas significativement la capacité à développer une réponse immunitaire cliniquement significative ou positive.

 

L'abatacept a été évalué, dans une étude en ouvert, chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde recevant le vaccin antipneumococcique 23-valent. Après une vaccination antipneumococcique, 62 des 112 patients traités par ORENCIA ont développé une réponse immunitaire suffisante au vaccin antipneumococcique polysaccharidique, avec une augmentation des titres d'anticorps à au moins 2 fois la valeur initiale.

 

L'abatacept a également été évalué, dans une étude en ouvert, chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde recevant le vaccin trivalent contre le virus de la grippe saisonnière. Après une vaccination antigrippale chez des patients traités par ORENCIA sans taux d'anticorps protecteur à l'inclusion, 73 des 119 patients ont développé une réponse immunitaire suffisante au vaccin antigrippal trivalent, avec une augmentation des titres d'anticorps à au moins 4 fois la valeur initiale.

 

Effets indésirables

Effets indésirables chez l'adulte

Résumé du profil de sécurité

L'abatacept a été étudié chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde lors d'essais cliniques contrôlés versus placebo (2 111 patients sous abatacept, 1 099 sous placebo).

Lors d'essais cliniques contrôlés, menés avec l'abatacept versus placebo, des effets indésirables ont été rapportés chez 51,8% des patients traités par l'abatacept et chez 46,4% des patients traités par placebo. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 5%) chez les patients traités par l'abatacept étaient des céphalées, des nausées et des infections des voies respiratoires supérieures. La proportion de patients qui ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables était de 3,3% pour les patients traités par l'abatacept et de 2,0% pour les patients traités par placebo.

Liste des effets indésirables

Le tableau 2 liste les effets indésirables observés lors des essais cliniques et au cours de la surveillance post-commercialisation, présentés par système-organe et par fréquence, selon les catégories suivantes: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥  1/1 000 à < 1/100); rare (≥  1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 2:  Effets indésirables

Infections et infestations	Très fréquent			Infections des voies respiratoires supérieures (dont trachéite et rhinopharyngite)
	Fréquent			Infections des voies respiratoires inférieures (dont bronchites), infections urinaires, infections par le virus de l'herpès (incluant herpès simplex, herpès labial et zona), rhinite, pneumonie, grippe
	Peu fréquent			Infections dentaires, onychomycose, sepsis, infections musculosquelettiques, abcès cutané, pyélonéphrite
	Rare			Tuberculose, bactériémie, infections gastrointestinales
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)	Peu fréquent			Carcinome basocellulaire et épidermoïde, papillome cutané
	Rare			Lymphome, tumeur maligne du poumon
Affections hématologiques et du	Fréquent			Leucopénie
système lymphatique	Peu fréquent			Thrombocytopénie
Affections du système immunitaire	Peu fréquent			Hypersensibilité
Affections psychiatriques	Peu fréquent			Dépression, anxiété, trouble du sommeil (incluant insomnie)
Affections du système nerveux	Fréquent			Céphalées, sensations vertigineuses, paresthésies
	Peu fréquent			Migraine
Affections oculaires	Fréquent			Conjonctivite
	Peu fréquent			Sécheresse oculaire, baisse de l'acuité visuelle
Affections de l'oreille et du labyrinthe	Peu fréquent			Vertiges
Affections cardiaques	Peu fréquent			Palpitations, tachycardie, bradycardie
Affections vasculaires	Fréquent			Hypertension, flush, augmentation de la pression artérielle
	Peu fréquent			Hypotension, bouffées de chaleur, vasculite, diminution de la pression artérielle
Affections respiratoires, thoraciques		Fréquent	Toux
et médiastinales		Peu fréquent	Bronchospasmes, respiration sifflante, dyspnées
		Rare	Sensation de gorge serrée
Affections gastro-intestinales		Fréquent	Douleur abdominale, diarrhées, nausées, dyspepsie, ulcération buccale, stomatite aphteuse, vomissements
		Peu fréquent	Gastrite
Affections hépatobiliaires		Fréquent	Anomalie des tests hépatiques (incluant l'augmentation des transaminases)
Affections de la peau et du tissu sous-		Fréquent	Rash (dont dermatite), alopécie, prurit
cutané		Peu fréquent	Susceptibilité accrue aux ecchymoses, sécheresse cutanée, urticaire, psoriasis, érythème, hyperhidrose
Affections musculo-squelettiques et		Fréquent	Douleurs des extrémités
systémiques		Peu fréquent	Arthralgie
Affection des organes de reproduction et du sein		Peu fréquent	Aménorrhée, ménorragie
Troubles généraux et anomalies au		Fréquent	Fatigue, asthénie
site d'administration		Peu fréquent	Etat grippal, prise de poids

Description des effets indésirables sélectionnés

Infections

Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, des infections possiblement liées au traitement ont été rapportées chez 23,1% des patients traités par l'abatacept et chez 20,7% des patients traités par placebo.

Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, des infections sévères possiblement liées au traitement ont été rapportées chez 1,8% des patients traités par l'abatacept et chez 1,1% des patients traités par placebo. Les infections sévères rapportées chez au moins un patient traité par l'abatacept (0,05% de patients) comportait: pneumonie; cellulite, infection localisée, infection urinaire, bronchite, diverticulite, pyélonéphrite aiguë, sepsis, abcès, arthrite bactérienne, bactériémie, bronchopneumonie, aspergillose bronchopulmonaire, bursite infectieuse, cellulite staphylococcique, empyème, infection gastrointestinale, hépatite E, ulcère cutané infecté, abcès péridiverticulaire, pneumonie bactérienne, pneumonie à haemophilus, pneumonie à influenzae, sinusite, sepsis à streptocoques, tuberculose, sepsis urinaire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Lors des essais cliniques en ouvert et en double-aveugle chez 4 149 patients traités par l'abatacept avec 11 584 patients-années, le taux d'incidence des infections graves était de 2,87 pour 100 patients-années et le taux d'incidence annuel est resté stable.

Tumeurs malignes

Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, des tumeurs malignes ont été rapportées chez 29 des 2 111 patients traités par l'abatacept exposés pendant 1 829 patients-années et chez 12 des 1 099 patients traités par placebo et exposés pendant 849 patients-années.

Lors des essais cliniques en ouvert et en double aveugle chez 4 149 patients traités par l'abatacept avec 11 932 patients-années (dont 1 000 ont été traités par l'abatacept pendant plus de 5 ans), le taux d'incidence de tumeur maligne était de 1,42 pour 100 patients-années et le taux d'incidence annuel est resté stable. Le taux d'incidence pour 100 patients-années était de 0,73 pour les tumeurs malignes cutanées non-mélaniques; 0,59 pour les tumeurs solides et 0,13 pour les hémopathies malignes. La tumeur solide la plus fréquemment rapportée était le cancer du poumon (0,15 pour 100 patients-années), et l'hémopathie maligne la plus fréquente était le lymphome (0,07 pour 100 patients-années). Comparé à l'expérience en double aveugle, pendant la période en double aveugle et en ouvert, le taux d'incidence global des tumeurs malignes n'a pas augmenté, soit pour les classes principales (tumeurs malignes cutanées non-mélaniques, tumeurs solides, et hémopathies malignes), soit pour les classes individuelles de tumeur. Le type et les caractéristiques des tumeurs malignes rapportées pendant la période en ouvert des essais étaient similaires à ceux rapportés pendant les périodes en double aveugle.

Le taux d'incidence de tumeurs malignes observées était cohérent avec celui attendu dans une population de polyarthrite rhumatoïde comparable en ce qui concerne l'âge et le sexe (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Réactions liées à la perfusion

Les événements aigus liés à la perfusion (effets indésirables survenus dans l'heure suivant le début de la perfusion) dans les études II, III, IV et V (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) ont été plus fréquents chez les patients traités par l'abatacept que chez les patients traités par placebo (9,4% pour l'abatacept, 7,2% pour le placebo). Les événements les plus fréquemment rapportés avec l'abatacept (1 à 2%) étaient des sensations vertigineuses, des céphalées et une hypertension.

Les événements aigus liés à la perfusion qui ont été rapportés chez > 0,1% et ≤ 1% de patients traités par l'abatacept comprenaient des symptômes cardio-pulmonaires tels que: hypotension, augmentation de la pression artérielle, baisse de la pression artérielle et dyspnée; les autres symptômes incluaient nausées, rougeur, urticaire, toux, hypersensibilité, prurit, éruption cutanée et respiration sifflante. La plupart de ces réactions étaient légères à modérées.

La survenue d'anaphylaxie est restée rare entre l'expérience en double-aveugle et à long terme en ouvert. Les réactions d'hypersensibilité ont été rarement rapportées. D'autres réactions potentiellement associées à une hypersensibilité au médicament, telles qu'hypotension, urticaire et dyspnée, survenues dans les 24 heures suivant la perfusion d'ORENCIA, ont été peu fréquentes.

L'arrêt du traitement en raison d'une réaction aiguë liée à la perfusion est survenu chez 0,3% des patients recevant l'abatacept et chez 0,2% des patients traités par placebo.

Effets indésirables chez des patients atteints de Broncho-Pneumopathie Chronique Obstructive (BPCO)

Dans l'étude IV, 37 patients atteints de BPCO ont été traités par l'abatacept et 17 traités par placebo. Les patients atteints de BPCO traités par l'abatacept ont développé des effets indésirables plus fréquemment que ceux traités par placebo (51,4% versus. 47,1%, respectivement). Des troubles respiratoires, dont des exacerbations de BPCO et une dyspnée, sont survenus plus fréquemment chez les patients traités par l'abatacept que chez les patients traités par placebo (respectivement 10,8% versus. 5,9%). Parmi les patients atteints de BPCO, un pourcentage plus élevé de patients traités par l'abatacept comparé aux patients traités par placebo a développé un effet indésirable grave (5,4% contre 0%), dont une exacerbation de BPCO (1 sur 37 patients [2,7%]) et une bronchite (1 sur 37 patients [2,7%]).

Processus auto-immuns

Comparé au placebo, le traitement par l'abatacept n'a pas augmenté le taux d'auto-anticorps (anticorps antinucléaires et anti-ADNdb).

Le taux d'incidence des troubles auto-immuns est resté stable pendant l'expérience en ouvert (1,95 pour 100 patients-années) comparé à l'expérience en double-aveugle (2,36 pour 100 patients-années). Les troubles auto-immuns les plus fréquemment rapportés pendant l'expérience en ouvert ont été psoriasis, vascularite et syndrome de Sjogren.

Immunogénicité

Les anticorps dirigés contre la molécule d'abatacept ont été dosés par le test ELISA chez 3 985 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et traités jusqu'à 8 ans par l'abatacept. Cent quatre vingt sept patients sur 3 877 (4,8%) ont développé des anticorps anti-abatacept pendant le traitement. Chez les patients ayant eu un dosage d'anticorps anti-abatacept après l'arrêt d'abatacept (> 42 jours après la dernière dose), 103 patients sur 1 888 (5,5%) étaient séropositifs.

La présence d'anticorps neutralisants a été recherchée dans les échantillons pour lesquels une liaison au CTLA-4 a été confirmée. Vingt deux des 48 patients évaluables présentaient une activité neutralisante significative. La pertinence clinique de la présence d'anticorps neutralisants n'est pas connue.

D'une manière générale, il n'y avait pas de corrélation entre le développement d'anticorps et la réponse clinique ou l'apparition d'événements indésirables. Cependant, le nombre de patients ayant développé des anticorps était trop limité pour en tirer des conclusions. Les analyses d'immunogénicité étant spécifiques à chaque produit, la comparaison des taux d'anticorps avec ceux des autres produits n'est pas appropriée.

Information sur le profil de sécurité lié à la classe pharmacologique

L'abatacept est le premier modulateur sélectif de la co-stimulation des lymphocytes T. Le profil de sécurité de l'abatacept a été comparé à celui de l'infliximab dans un essai clinique: ces informations sont résumées dans la rubrique Propriétés pharmacodynamiques.

Effets indésirables chez les patients pédiatriques atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire

ORENCIA a été étudié chez 190 patients pédiatriques, âgés de 6 à 17 ans, atteints d'AJI polyarticulaire (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les effets indésirables survenant au cours des 4 premiers mois de la période d'induction en ouvert de l'étude étaient similaires en nature et en fréquence à ceux observés chez l'adulte (Tableau 2), avec les exceptions suivantes :

Fréquent : infections des voies respiratoires supérieures (incluant sinusite, rhinopharyngite et rhinite), otites (moyennes et externes), hématurie, fièvre.

Description des effets indésirables sélectionnés

Infections

La nature des infections a été comparable avec celle généralement observée dans les populations pédiatriques ambulatoires. Les infections ont guéri sans séquelle. Une infection grave (varicelle) a été rapportée dans les 4 premiers mois de traitement par ORENCIA.

Réactions liées à la perfusion

Parmi les 190 patients atteints d'AJI traités par ORENCIA dans cette étude, un patient (0,5%) a arrêté le traitement suite à des réactions non consécutives à la perfusion, comprenant bronchospasme et urticaire. Au cours des Périodes A, B et C, des réactions aiguës à la perfusion sont respectivement apparues à une fréquence de 4%, 2% et 4% et étaient comparables avec les types de réactions rapportés chez l'adulte.

Immunogénicité

Les anticorps dirigés contre la molécule entière d'abatacept ou la portion CTLA-4 d'abatacept ont été dosés par le test ELISA chez des patients atteints d'AJI polyarticulaire suite à un traitement répété avec ORENCIA. Le taux de séropositivité chez des patients recevant un traitement par abatacept a été de 0,5% (1/189) pendant la Période A; 13% (7/54) pendant la Période B et 12,8% (19/148) pendant la Période C. Chez les patients randomisés en Période B dans le groupe placebo (donc jusqu'à 6 mois sans traitement), le taux de séropositivité a été de 40,7% (22/54). La présence d'anticorps anti-abatacept a été passagère et leur concentration faible. L'absence d'un traitement concomitant par méthotrexate (MTX) n'est pas apparue comme associée à un taux de séropositivité plus important chez les patients recevant du placebo en Période B. La présence d'anticorps n'a pas été associée à des effets indésirables ou à des réactions à la perfusion, ni à des modifications de l'efficacité ou des concentrations sériques d'abatacept. Parmi les 54 patients qui ont interrompu leur traitement par ORENCIA jusqu'à 6 mois pendant la période en double-aveugle, aucun n'a eu de réaction à la perfusion lors de la réintroduction d'ORENCIA.

Période d'extension en ouvert

Lors du traitement en continu pendant la période d'extension en ouvert, les effets indésirables étaient similaires en nature à ceux observés chez les patients adultes. Un patient a été diagnostiqué avec une sclérose en plaques pendant la Période C (extension en ouvert).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

 

Surdosage

Des doses allant jusqu'à 50 mg/kg ont été administrées sans effet toxique apparent. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller l'apparition d'effets indésirables et d'instaurer, si nécessaire, un traitement symptomatique approprié.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Compte tenu de son mécanisme d'action, l'abatacept ne devrait avoir aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, des effets indésirables fréquents tels que des sensations vertigineuses et peu fréquents tels qu'une baisse de l'acuité visuelle ont été rapportés chez des patients traités avec ORENCIA. La conduite de véhicules et l'utilisation de machines doivent donc être évitées chez un patient présentant de tels symptômes.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique: agents immunosuppresseurs sélectifs, code ATC : L04AA24.

L'abatacept est une protéine de fusion composée du domaine extracellulaire de l'antigène 4 cytotoxique humain associé au lymphocyte T (CTLA-4) lié à une partie Fc modifiée d'immunoglobuline humaine G1 (IgG1). L'abatacept est produit par la technologie de l'ADN recombinant et est exprimé dans des cellules ovariennes de hamster chinois.

Mécanisme d'action

L'abatacept module sélectivement un signal clé de co-stimulation nécessaire à l'activation complète des lymphocytes T exprimant le CD28. L'activation complète des lymphocytes T nécessite deux signaux transmis par les cellules présentatrices de l'antigène: la reconnaissance d'un antigène spécifique par le récepteur du lymphocyte T, le TCR (1^er signal) et un second signal de co-stimulation. L'une des principales voies de co-stimulation passe par la liaison des molécules CD80 et CD86 à la surface des cellules présentatrices de l'antigène, au récepteur CD28 exprimé sur les lymphocytes T (2^ème signal). L'abatacept inhibe sélectivement cette voie de co-stimulation en se liant spécifiquement à CD80 et CD86. Les études indiquent que les réponses médiées par les lymphocytes T naïfs sont plus affectées par l'abatacept que celles des lymphocytes T mémoires.

Des études menées in vitro et sur des modèles animaux montrent que l'abatacept module la réponse humorale lymphocyte T dépendante ainsi que l'inflammation. In vitro, l'abatacept atténue l'activation des lymphocytes T humains mesurée par la diminution de la prolifération lymphocytaire et de la production de cytokines. L'abatacept diminue la production antigène spécifique du TNFα, de l'interféron-γ et de l'interleukine-2 par les lymphocytes T.

Effets Pharmacodynamiques

Des réductions dose-dépendantes ont été observées sous abatacept dans les taux sériques du récepteur soluble de l'interleukine-2 (marqueur de l'activation des lymphocytes T), de l'interleukine-6 (produit par les macrophages synoviaux activés et les synoviocytes «fibroblast-like» dans la polyarthrite rhumatoïde), du facteur rhumatoïde (auto-anticorps produit par les plasmocytes), de la protéine C- réactive (marqueur de l'inflammation). Les taux sériques de la métalloprotéinase matricielle 3 (MMP3), à l'origine de la destruction du cartilage et du remodelage tissulaire, ont également diminué. Des baisses du TNFα sérique ont également été observées.

Efficacité clinique et profil de sécurité chez les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde

L'efficacité et le profil de sécurité de l'abatacept ont été évalués dans des essais cliniques randomisés, en double aveugle, contrôlés versus placebo, menés chez des patients adultes présentant une polyarthrite rhumatoïde active répondant aux critères de l'American College of Rheumatology (ACR). Dans les études I, II, III, V et VI, les patients devaient présenter à l'inclusion au moins 12 articulations douloureuses et 10 articulations gonflées. Il n'était pas exigé de nombre précis d'articulations douloureuses ou gonflées dans l'étude IV.

Dans les études I, II et V, l'efficacité et le profil de sécurité de l'abatacept ont été évalués versus placebo chez des patients présentant une réponse inadéquate au méthotrexate, en poursuivant le méthotrexate à dose stable. De plus, l'étude V a évalué le profil de sécurité et l'efficacité de l'abatacept et de l'infliximab versus placebo. Dans l'étude III, l'efficacité et le profil de sécurité de l'abatacept ont été évalués chez des patients présentant une réponse inadéquate à un inhibiteur du TNF; l'inhibiteur du TNF était arrêté avant la randomisation et les traitements de fond non biologiques étaient autorisés. L'étude IV a évalué principalement le profil de sécurité de l'abatacept chez des patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active malgré un traitement de fond biologique ou non; les traitements de fond en cours à l'inclusion ont été poursuivis. Dans l'étude VI, l'efficacité et le profil de sécurité de l'abatacept ont été évalués chez des patients naïfs de méthotrexate, positifs au Facteur Rhumatoïde (FR) et/ou aux anti-peptides cycliques citrullinés (anti-CCP2), atteints de polyarthrite rhumatoïde précoce érosive (depuis 2 ans au plus) et randomisés afin de recevoir de l'abatacept avec du méthotrexate ou du méthotrexate avec un placebo. L'étude SC-II a évalué l'efficacité relative et le profil de sécurité de l'abatacept et de l'adalimumab, chacun administré par voie sous-cutanée, sans dose de charge par voie intraveineuse et en association au MTX, chez des patients présentant une PR active modérée à sévère, ayant une réponse inadéquate à un traitement antérieur par MTX. Dans l'étude SC-III, l'abatacept SC administré en association avec le méthotrexate (MTX), ou abatacept en monothérapie, a été évalué par rapport au traitement par MTX en monothérapie dans l'obtention de la rémission après 12 mois de traitement, et le maintien possible de la rémission sans traitement après l'arrêt complet du traitement, chez des patients adultes naïfs de MTX présentant une polyarthrite rhumatoïde récente très active et d'évolution rapide (moyenne du DAS28-CRP 5,4 ; durée moyenne des symptômes inférieure à 6,7 mois) présentant des facteurs de mauvais pronostic (par exemple des anticorps anti-protéines citrullinées [ACPA+], mesurés par un test anti-CCP2 et/ou FR+, érosions articulaires à l'inclusion).

Les patients de l'étude I ont reçu de façon randomisée de l'abatacept à la dose de 2 ou 10 mg/kg ou du placebo pendant 12 mois. Les patients des études II, III, IV et VI ont reçu de façon randomisée une dose fixe d'environ 10 mg/kg d'abatacept ou du placebo pendant 12 (études II, IV et VI) ou 6 mois (étude III). La dose d'abatacept était de 500 mg pour les patients de moins de 60 kg, de 750 mg pour les patients de 60 à 100 kg et de 1000 mg pour les patients de plus de 100 kg. Les patients de l'étude V ont reçu de façon randomisée cette même dose fixe d'abatacept ou 3 mg/kg d'infliximab ou du placebo pendant 6 mois. Cette étude a été poursuivie pendant 6 mois supplémentaires avec les seuls groupes abatacept et infliximab.

Dans les études I, II, III, IV, V VI, SC-II et SC-III respectivement 339, 638, 389, 1 441, 431, 509, 646 et 351 patients adultes ont été évalués.

Réponse clinique

Réponse ACR

Le tableau 3 donne le pourcentage de patients traités par abatacept ayant atteint des réponses ACR 20, 50 et 70 dans l'étude II (patients présentant une réponse inadéquate au méthotrexate), dans l'étude III (patients présentant une réponse inadéquate à un inhibiteur du TNF) et l'étude VI (patients naïfs de traitement par méthotrexate).

Chez des patients traités par abatacept dans les études II et III, une amélioration statistiquement significative de la réponse ACR 20 versus placebo a été observée après l'administration de la première dose (jour 15) et cette amélioration est restée significative pendant toute la durée des études. Dans l'étude VI, une amélioration statistiquement significative de la réponse ACR 20 chez les patients traités par abatacept plus méthotrexate comparativement aux patients traités par méthotrexate plus placebo a été observée au 29^ème jour et s'est maintenue pendant toute la durée de l'étude. Dans l'étude II, 43% des patients qui n'avaient pas atteint une réponse ACR 20 à 6 mois ont obtenu une réponse ACR 20 à 12 mois.

Tableau 3 :             Réponses cliniques lors des essais contrôlés

	Pourcentage de Patients
	MTX-Naïfs		Réponse inadéquate aux MTX		Réponse inadéquate à un inhibiteur du TNF
	Etude VI		Etude II		Etude III
Taux de réponse	Abatacepta +MTX n = 256	Placebo +MTX n = 253	Abatacepta +MTX n = 424	Placebo +MTX n = 214	Abatacepta +DMARDb n = 256	Placebo + DMARDb n = 133
ACR 20
à J15	24%	18%	23%*	14%	18%**	5%
à 3 mois	64%††	53%	62%***	37%	46%***	18%
à 6 mois	75%†	62%	68%***	40%	50%***	20%
à 12 mois	76%‡	62%	73%***	40%	NAd	NAd
ACR 50
à 3 mois	40%‡	23%	32%***	8%	18%**	6%
à 6 mois	53%‡	38%	40%***	17%	20%***	4%
à 12 mois	57%‡	42%	48%***	18%	NAd	NAd
ACR 70
à 3 mois	19%†	10%	13%***	3%	6%††	1%
à 6 mois	32%†	20%	20%***	7%	10%**	2%
à 12 mois	43%‡	27%	29%***	6%	NAd	NAd
Réponse clinique majeurec	27%‡	12%	14%***	2%	NAd	NAd
Rémission DAS28-CRPe
à 6 mois	28%‡	15%	NA	NA	NA	NA
à 12 mois	41%‡	23%	NA	NA	NA	NA

* p < 0,05, abatacept vs. placebo.

** p < 0,01, abatacept s. placebo.

*** p < 0,001, abatacept vs. placebo.

^† p < 0,01, abatacept plus MTX vs. MTX plus placebo.

^‡ p < 0,001, abatacept plus MTX vs. MTX plus placebo.

^†† p < 0,05, abatacept plus MTX vs. MTX plus placebo.

^a Dose fixe d'environ 10 mg/kg (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

^b Les traitements de fond associés incluaient un ou plusieurs des médicaments suivants: méthotrexate, chloroquine/hydroxychloroquine, sulfasalazine, leflunomide, azathioprine, sels d'or et anakinra.

^c Une réponse clinique majeure est définie comme le maintien d'une réponse ACR 70 sur une période continue de 6 mois.

^d Après 6 mois, il était proposé aux patients de poursuivre l'essai clinique en ouvert.

^e La rémission DAS28-CRP est définie par un score DAS28-CRP < 2,6.

Dans la phase d'extension en ouvert des études I, II, III et VI , les réponses ACR 20, 50 et 70 ont été durables et se sont maintenues sur des périodes de 7 ans, 5 ans, 5 ans et 2 ans, respectivement, chez les patients traités par abatacept. Dans l'étude I, les réponses ACR ont été évaluées à 7 ans chez 43 patients avec 72% de réponses ACR 20, 58% de réponses ACR 50 et 44% de réponses ACR 70. Dans l'étude II, les réponses ACR ont été évaluées à 5 ans chez 270 patients avec 84% de réponses ACR 20, 61% de réponses ACR 50 et 40% de réponses ACR 70. Dans l'étude III, les réponses ACR ont été évaluées à 5 ans chez 91 patients avec 74% de réponses ACR 20, 51% de réponses ACR 50 et 23% de réponses ACR 70. Dans l'étude VI, les réponses ACR ont été évaluées à 2 ans chez 232 patients avec 85% de réponses ACR 20, 74% de réponses ACR 50 et 54% de réponses ACR 70.

Dans d'autres mesures de l'activité de la polyarthrite rhumatoïde, non incluses dans la réponse ACR, telle que la raideur matinale, l'abatacept a permis des améliorations plus importantes que le placebo.

Réponse DAS28

L'activité de la maladie a également été évaluée en utilisant le Disease Activity Score 28. Une amélioration significative du DAS a été observée dans les études II, III, V et VI comparativement au placebo ou au comparateur.

Dans l'étude VI, qui n'incluait que des adultes, une proportion significativement plus élevée de patients dans le groupe abatacept plus méthotrexate (41%) a atteint une rémission DAS28-CRP (score < 2,6) comparativement au groupe méthotrexate plus placebo (23%) à 1 an. La réponse à 1 an dans le groupe abatacept s'est maintenue pendant la deuxième année.

Dans la sous-étude de l'étude VI, les patients ayant atteint une rémission à 2 ans (DAS 28 VS < 2,6), étaient éligibles pour entrer dans une sous-étude, après au moins 1 an de traitement par l'abatacept dans l'étude VI. Dans cette sous-étude, 108 patients ont été randomisés en double aveugle (randomisation 1:1) pour recevoir de l'abatacept à des doses proches de 10 mg/kg (ABA 10) ou 5 mg/kg (ABA 5). Après 1 an de traitement, le maintien de la rémission était évalué par la récidive de la maladie. Le délai observé de récidive de la maladie et la proportion observée de patients avec une récidive de la maladie étaient similaires entre les deux groupes.

Étude V: abatacept ou infliximab versus placebo

Un essai randomisé, en double aveugle, a été conduit afin d'évaluer le profil de sécurité et l'efficacité de l'abatacept ou de l'infliximab versus placebo chez des patients présentant une réponse inadéquate au méthotrexate (étude V). Le critère principal était la variation moyenne à 6 mois du DAS28 chez les patients traités par abatacept comparativement aux patients traités par placebo, complété d'une évaluation en double aveugle à 12 mois du profil de sécurité et de l'efficacité de l'abatacept et de l'infliximab. A 6 mois, l'amélioration du DAS28 a été plus importante sous abatacept et infliximab que sous placebo (p < 0,001) dans la partie de l'essai contrôlée versus placebo. Les résultats étaient similaires entre les groupes abatacept et infliximab. Les réponses ACR observées dans l'étude V sont cohérentes avec celles du DAS28. A 12 mois, sous abatacept, une amélioration supplémentaire a été observée. A 6 mois la fréquence des infections était de 48,1% (75), 52,1% (86) et 51,8% (57) et celle des infections graves était de 1,3% (2), 4,2% (7) et 2,7% (3) dans les groupes abatacept, infliximab et placebo, respectivement. A 12 mois, la fréquence des infections était de 59,6% (93), 68,5% (113) et la fréquence des infections graves était de 1,9% (3) et 8,5% (14) dans les groupes abatacept et infliximab, respectivement. La période en ouvert de l'étude a permis d'évaluer la capacité de l'abatacept à maintenir une efficacité chez les sujets initialement randomisés sous abatacept et l'efficacité chez les sujets passés sous abatacept après traitement par infliximab. La réduction à J 365 par rapport à J0 de la moyenne du score DAS28 (- 3,06) s'est maintenue jusqu'à J 729 (- 3,34) chez les patients qui ont continué avec l'abatacept. Chez les patients qui avaient initialement reçu de l'infliximab puis étaient passés sous abatacept, la réduction moyenne du score DAS28 par rapport à l'inclusion était de 3,29 à J 729 et de 2,48 à J 365.

Etude SC-II: abatacept versus adalimumab

Un essai randomisé de non infériorité, en simple aveugle (pour l'investigateur), a été conduit afin d'évaluer le profil de sécurité et l'efficacité de l'abatacept en administration sous-cutanée (SC) hebdomadaire sans dose de charge par voie intraveineuse (IV), versus l'adalimumab en administration sous-cutanée toutes les deux semaines, chacun en association au MTX, chez des patients présentant une réponse inadéquate au MTX (Etude SC-II). Le critère principal montrait une non-infériorité (marge prédéfinie de 12%) pour la réponse ACR 20 après 12 mois de traitement, 64,8% (206/318) dans le groupe abatacept SC et 63,4% (208/328) dans le groupe adalimumab SC. La différence entre les traitements était de 1,8% [intervalle de confiance (IC) à 95%: -5,6, 9,2], avec des réponses comparables durant la période de 24 mois. Les valeurs respectives de l'ACR 20 à 24 mois étaient de 59,7% (190/318) dans le groupe abatacept SC, et de 60,1% (197/328) dans le groupe adalimumab SC. Les valeurs respectives pour l'ACR 50 et l'ACR 70 à 12 mois et à 24 mois étaient cohérentes et similaires pour l'abatacept et l'adalimumab. La variation moyenne ajustée (erreur standard; ES) du DAS28-CRP par rapport à la valeur initiale était de -2,35 (ES 0,08) [IC à 95%: -2,51, -2,19], et -2,33 (ES 0,08) [IC à 95%: -2,50, -2,17] à 24 mois dans le groupe abatacept et dans le groupe adalimumab, respectivement, avec des variations similaires au cours du temps. A 24 mois, 50,6% (127/251) [IC à 95%: 44,4, 56,8] des patients du groupe abatacept et 53,3% (130/244) [IC à 95%: 47,0, 59,5] des patients du groupe adalimumab ont atteint un DAS 28 < 2,6. L'amélioration par rapport à la valeur initiale, mesurée par le HAQ-DI au cours du temps et à 24 mois, était également similaire entre les groupes abatacept SC et adalimumab SC.

L'évaluation du profil de sécurité et des atteintes structurales a été menée à un an et à deux ans. Concernant les événements indésirables, le profil de sécurité général était similaire entre les deux groupes au cours des 24 mois. Après 24 mois, des effets indésirables ont été rapportés chez 41,5% (132/318) et 50% (164/328) des patients traités par l'abatacept et par l'adalimumab. Des effets indésirables graves ont été rapportés chez 3,5% (11/318) et 6,1% (20/328) des patients de chaque groupe respectif. A 24 mois, 20,8% (66/318) des patients sous abatacept et 25,3% (83/328) des patients sous adalimumab avaient arrêté le traitement.

Dans l'étude SC-II, des infections graves ont été rapportées chez 3,8% (12/318) des patients traités par abatacept SC une fois par semaine, aucune n'ayant mené à l'arrêt du traitement, et chez 5,8% (19/328) des patients traités par adalimumab SC toutes les deux semaines, ayant mené à 9 arrêts de traitement au cours des 24 mois.

La fréquence des réactions locales au site d'injection était de 3,8% (12/318) et 9,1% (30/328) à 12 mois (p=0,006), et de 4,1% (13/318) et 10,4% (34/328) à 24 mois pour abatacept SC et adalimumab SC, respectivement. Au cours des 2 années de l'étude, des troubles auto-immuns de sévérité légère à modérée ont été rapportés chez 3,8% (12/318) et 1,5% (5/328) des patients traités par abatacept SC et adalimumab SC, respectivement (par exemple psoriasis, phénomène de Reynaud, érythème noueux).

Etude SC-III : Induction de la rémission chez les patients atteints de PR naïf de méthotrexate

Un essai randomisée, en double aveugle, a évalué l'abatacept SC administré en association avec le méthotrexate (abatacept + MTX), l'abatacept SC en monothérapie, ou le méthotrexate en monothérapie (groupe MTX) dans l'obtention de la rémission après 12 mois de traitement, et le maintien de la rémission sans traitement après l'arrêt complet du traitement chez les patients adultes, MTX-naïfs atteints de polyarthrite rhumatoïde récente très active avec des facteurs de mauvais pronostic. L'arrêt complet du traitement a conduit à l'arrêt de la rémission (retour de l'activité de la maladie) dans les trois bras de traitement (abatacept en association avec le méthotrexate, abatacept ou méthotrexate seul) chez la majorité des patients (Tableau 4).

Tableau 4 :                Taux de Rémission à la fin des phases de traitement médicamenteux et d'arrêt du traitement dans l'étude SC-III

Nombre de Patients	Abatacept SC+ MTX n = 119	MTX n = 116	Abatacept SC n = 116
Proportion de Patients Randomisés avec Induction de la Rémission après 12 Mois de Traitement
DAS28-Rémissiona	60,9%	45,2%	42,5%
Odds Ratio (IC 95%) vs. MTX	2,01 (1,18 ; 3,43)	N/A	0,92 (0,55 ; 1,57)
Valeur du p	0,010	N/A	N/A
Rémission Clinique SDAIb	42,0%	25,0%	29,3%
Différence Estimée (IC 95%) vs. MTX	17,02 (4,30 ; 29,73)	N/A	4,31 (-7,98 ; 16,61)
Rémission Clinique Booléenne	37.0%	22.4%	26,7%
Différence Estimée (IC 95%) vs. MTX	14,56 (2,19 ; 26,94)	N/A	4,31 (-7,62 ; 16,24)
Proportion de Patients Randomisés en Rémission à 12 Mois et à 18 Mois (6 Mois d'Arrêt Complet du Traitement)
DAS28-Rémissiona	14,8%	7,8%	12,4%
Odds Ratio (IC 95%) vs. MTX	2,51 (1,02 ; 6,18)	N/A	2,04 (0,81 ; 5,14)
Valeur du p	0,045	N/A	N/A

^a DAS28-rémission définie (DAS28-CRP < 2,6)

^b critère SDAI (SDAI ≤  3,3)

Dans l'étude SC-III, le profil de sécurité des trois groupes de traitement (les groupes abatacept + MTX, abatacept en monothérapie, MTX) ont été globalement similaires. Pendant de la période de traitement de 12 mois, des effets indésirables ont été rapportés chez 44,5% (53/119), 41,4% (48/116), et 44,0% (51/116) et des effets indésirables graves ont été rapportés chez 2,5% (3/119), 2,6% (3/116) et 0,9% (1/116) des patients traités dans les trois groupes, respectivement. Des infections graves ont été rapportées chez 0,8% (1/119), 3,4% (4/116) et 0% (0/116) des patients.

Réponse radiologique

Les dommages structuraux articulaires ont été évalués radiologiquement sur une période de 2 ans dans les études II et VI. Les résultats ont été mesurés en utilisant le score total de Sharp modifié par Genant (STS) et ses composantes, les scores d'érosion et de pincement articulaire.

Dans l'étude II, la valeur médiane à l'inclusion du STS était de 31,7 chez les patients traités par abatacept et de 33,4 chez les patients traités par placebo. L'association d'abatacept et de méthotrexate a réduit le taux de progression des dommages structuraux comparativement à l'association du placebo et du méthotrexate après 12 mois de traitement (voir tableau 5). Le taux de progression des dommages structuraux au cours de la deuxième année était significativement plus faible qu'au cours de la première année chez les patients randomisés sous abatacept (p < 0,0001). Les sujets inclus dans l'extension à long terme après un an de traitement en double aveugle ont tous reçu un traitement par abatacept et un suivi de la progression radiographique a été mené jusqu'à la fin de la 5^ème année. Les données ont été analysées par une analyse «tel qu'observé» utilisant la variation moyenne du score total par rapport à la visite annuelle précédente. La variation moyenne était de 0,41 et 0,74 entre la 1^ère et la 2^ème année (n=290, 130), de 0,37 et 0,68 entre la 2^ème et la 3^ème année (n=293, 130), de 0,34 et 0.43 entre la 3^ème à la 4^ème année (n=290, 128) et la variation était de 0,26 et 0,29 (n=233, 114) entre la4^ème et la 5^ème année pour les patients initialement randomisés sous abatacept plus MTX et placebo plus MTX, respectivement.

Tableau 5 :             Changements radiographiques moyens sur 12 mois au cours de l'étude II

Paramètre	Abatacept + MTX n = 391	Placebo + MTX n = 195	Valeur du pa
Score de Sharp total	1,21	2,32	0,012
Score d'érosion	0,63	1,14	0,029
Score de pincement	0,58	1,18	0,009

^a analyses non paramétriques

Dans l'étude VI, la variation moyenne du STS à 12 mois était significativement plus faible chez les patients traités par abatacept plus méthotrexate comparativement à ceux traités par méthotrexate plus placebo. A 12 mois 61% (148/242) des patients traités par abatacept plus méthotrexate et 53% (128/242) des patients traités par méthotrexate plus placebo n'avaient pas de progression (STS < 0). La progression des dommages structuraux était plus faible chez les patients ayant reçu un traitement en continu d'abatacept plus méthotrexate (pendant 24 mois) comparativement aux patients qui avaient initialement reçu du méthotrexate plus un placebo (pendant 12 mois) et qui étaient passés sous abatacept plus méthotrexate pour les 12 mois suivants. Parmi les patients entrés en période de 12 mois en ouvert, 59% (125/213) des patients ayant reçu un traitement continu par abatacept plus méthotrexate et 48% (92/192) des patients qui avaient initialement reçu du méthotrexate et qui étaient passés à l'association avec l'abatacept n'ont pas eu de progression.

Dans l'étude SC-III, les dommages structuraux articulaires ont été évalués par IRM. Le groupe abatacept + MTX a eu moins de progression des dommages structuraux comparativement au groupe MTX, comme l'indique la différence moyenne de traitement du groupe abatacept + MTX par rapport au groupe de MTX de traitement (tableau 6).

Tableau 6 :               Evaluation structurale et inflammatoire par IRM dans l'Etude SC- III

Différence Moyenne de Traitement entre Abatacept SC + MTX vs. MTX à 12 Mois (IC 95%)*

IRM Score d'Erosion	-1,22 (-2,20 ; -0,25)
IRM Score Ostéite/Œdème osseux	-1,43 (-2,68 ; -0,18)
IRM Score Synovite	-1,60, (-2,42 ; -0,78)

* n = 119 pour Abatacept SC + MTX ; n = 116 pour MTX

Amélioration des capacités fonctionnelles

Dans les études II, III, IV, V et VI, l'amélioration des capacités fonctionnelles a été mesurée par le HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire Disability Index, questionnaire d'évaluation de l'état de santé et indice du handicap) alors que le HAQ-DI modifié a été utilisé dans l'étude I. Les résultats des études II, III et VI sont présentés dans le tableau 7.

Table 7 :      Amélioration des capacités fonctionnelles au cours des essais cliniques contrôlés

	Naïf de Méthotrexate		Réponse inadéquate au Méthotrexate		Réponse inadéquate à un inhibiteur du TNF
	Etude VI		Etude II		Etude III
	Abatacept3	Placebo	Abatacepf	Placebo	Abatacepta +traitements	Placebo +traitements
Score HAQ DIc	+MTX	+MTX	+MTX	+MTX	de fondb	de fondb
Score moyen à J0	1,7	1,7	1,69	1,69	1,83	1,82
	(n=254)	(n=251)	(n=422)	(n=212)	(n=249)	(n=130)
Amélioration moyenne par rapport à J0
à 6 mois	0,85	0,68	0,59***	0,40	0,45***	0,11
	(n=250)	(n=249)	(n=420)	(n=211)	(n=249)	(n=130)
à 12 mois	0,96	0,76	*** 0,66	0,37	NAe	NAe
	(n=254)	(n=251)	(n=422)	(n=212)
Pourcentage de patients avec une amélioration cliniquement significatived
à 6 mois	72%†	63%	61%***	45%	47%***	23%
à 12 mois	72%†	62%	64%***	39%	NAe	NAe

*** p < 0,001, abatacept versus placebo.

^† p < 0,05, abatacept plus MTX versus MTX plus placebo

^a dose fixe d'environ 10 mg/kg (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

^b Les traitements de fond associés ont inclus un ou plusieurs des médicaments suivants: méthotrexate, chloroquine/hydroxychloroquine, sulfasalazine, leflunomide, azathioprine, sels d'or et anakinra.

^c Health Assessment Questionnaire (HAQ); meilleur score = 0, plus mauvais score = 3; le HAQ inclut 20 questions réparties en 8 catégories: habillement et toilette/soins corporels, lever, manger, marche à pied, hygiène, atteindre, faculté d'agripper et activités.

^d Réduction du HAQ-DI ≥ 0,3 unités par rapport à J0.

^e Après 6 mois, il était proposé aux patients d'entrer en phase d'extension en ouvert.

Dans l'étude II, parmi les patients présentant une amélioration cliniquement significative à 12 mois, respectivement 88% et 85% des patients ont conservé cette réponse à 18 et 24 mois. Pendant les périodes en ouvert des études I, II, III et VI, l'amélioration des capacités fonctionnelles s'est maintenue sur des périodes de 7 ans, 5 ans, 5 ans et 2 ans, respectivement.

Dans l'étude SC-III, la proportion de patients avec une réponse HAQ, comme mesure d'amélioration cliniquement significative de la fonction physique (réduction par rapport au score HAQ-D1 initial de > 0,3) était plus importante dans le groupe abatacept + MTX par rapport au groupe MTX au Mois 12 (65,5% vs 44,0%, respectivement ; différence de traitement de 21,6% [IC 95% : 8,3 ; 34,9]) par rapport au groupe MTX.

Résultats de qualité de vie

La qualité de vie a été évaluée par le questionnaire SF-36 à 6 et 12 mois dans les études I et II et à 6 mois dans l'étude III. Dans ces études, une amélioration cliniquement et statistiquement significative a été observée dans le groupe abatacept comparé au groupe placebo dans tous les 8 sous-domaines du SF-36 (4 domaines physiques: les capacités fonctionnelles, le rôle physique, la douleur corporelle, l'état général; et 4 domaines mentaux: vitalité, fonction sociale, rôle émotionnel, santé mentale), aussi bien que le Résumé des Composantes Physiques (RCP) et le Résumé des Composantes Mentales (RCM). Dans l'étude VI, une amélioration a été observée à 12 mois dans le groupe abatacept plus méthotrexate comparativement au groupe méthotrexate plus placebo à la fois pour le RCP et le RCM et s'est maintenue pendant deux ans.

Etude VII: Profil de sécurité de l'abatacept chez les patients avec ou sans fenêtre thérapeutique après traitement préalable par un inhibiteur du TNF

Une étude en ouvert d'abatacept en association à des DMARDs non-biologiques a été menée chez des patients avec une polyarthrite rhumatoïde active qui avaient eu une réponse inadéquate à des traitements antérieurs (fenêtre thérapeutique d'au moins 2 mois; n=449) ou à des traitements actuels (pas de fenêtre thérapeutique; n=597) par un inhibiteur du TNF (étude VII). Le critère principal, la fréquence des effets indésirables, des effets indésirables graves et les arrêts de traitements dus à des effets indésirables au cours des 6 mois de traitement étaient similaires entre ceux ayant reçu un traitement par un inhibiteur du TNF avant l'inclusion et ceux recevant un tel traitement au moment de l'inclusion, tout comme la fréquence des infections graves.

Population pédiatrique dans l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire

Des enfants et adolescents atteints d'AJI active modérée à sévère, âgés de 6 à 17 ans ayant eu une réponse insuffisante ou une intolérance à au moins un DMARD, pouvant inclure des produits biologiques, ont été inclus. Le profil de sécurité et l'efficacité de l'abatacept ont été évalués par une étude en trois parties. La Période A était une période d'induction de 4 mois en ouvert destinée à induire une réponse ACR Pedi 30. Les patients qui atteignaient au moins une réponse ACR Pedi 30 à la fin de la Période A étaient randomisés dans une phase de retrait du traitement en double aveugle (Période B) et recevaient soit de l'abatacept, soit du placebo pendant 6 mois ou jusqu'à une poussée d'AJI telle que définie dans l'étude. A moins qu'ils soient sortis d'essai pour des raisons d'intolérance, tous les patients qui ont terminé ou qui ont eu une poussée pendant la Période B ou qui étaient non- répondeurs pendant la Période A avaient la possibilité d'entrer dans la Période C d'extension en ouvert qui évaluait le profil de sécurité et l'efficacité à long terme.

Pendant la période A, tous les patients recevaient 10 mg/kg d'abatacept aux jours 1, 15, 29, 57 et 85 et étaient évalués au jour 113. Durant la Période A, 74% des patients prenaient du méthotrexate (dose moyenne au début de l'essai: 13,2 mg/m²/semaine) tandis que 26% recevaient de l'abatacept en monothérapie. Parmi les 190 patients entrés dans l'essai, 57 (30%) avaient précédemment reçu un traitement par inhibiteur du TNF.

Les répondeurs ACR Pedi 30 à la fin de la Période A étaient randomisés dans la Période B, phase de retrait en double-aveugle, pour recevoir soit de l'abatacept soit le placebo pendant 6 mois ou jusqu'à une poussée d'AJI.

Une poussée était définie par:

Une aggravation de 30% ou plus d'au moins 3 des 6 composants du score ACR 30

Une amélioration de 30% ou plus d'au maximum 1 des 6 composants du score ACR 30

Une aggravation d'au moins 2 cm (sur 10 cm) sur l'échelle visuelle analogique si l'évaluation globale par les parents ou par le médecin était utilisée pour définir la poussée

Une aggravation d'au moins 2 articulations si le nombre des articulations actives ou les articulations avec limitation de la mobilité étaient utilisés pour définir la poussée

Les patients entrant dans l'essai avaient en moyenne 12,4 ans avec une durée moyenne de la maladie de 4,4 ans. Ils avaient une pathologie active, avec, à l'inclusion, un nombre moyen d'articulations actives de 16 et un nombre moyen d'articulations avec perte de mobilité de 16; et des niveaux élevés de protéine C réactive (CRP) (moyenne: 3,2 mg/dl) et de VS (moyenne: 32 mm/h). Les sous-types d'AJI au moment de la déclaration de la maladie étaient: Oligoarticulaire (16%), Polyarticulaire (64%; 20% du total étaient facteur rhumatoïde positifs), et Systémique (20%).

Parmi les 190 patients inclus, 170 ont terminé la Période A, 65% (123/190) ont atteint une réponse ACR Pedi 30 et 122 ont été randomisés en Période B. Les réponses étaient similaires pour tous les sous-types d'AJI étudiés et pour les patients traités avec ou sans méthotrexate. Parmi les 133 patients (70%) sans traitement inhibiteur du TNF préalable, 101 (76%) ont au moins atteint une réponse ACR Pedi 30; parmi les 57 patients qui avaient reçu un traitement inhibiteur du TNF préalable, 22 (39%) ont au moins atteint une réponse ACR Pedi 30.

Pendant la Période B, le délai jusqu'à une poussée de la maladie pour les patients randomisés dans le bras placebo était significativement plus court que pour ceux randomisés dans le bras abatacept (critère principal, p=0,0002, log-rank test). Durant la Période B, un nombre significativement plus important de patients recevant le placebo ont eu une poussée (33/62; 53%) versus ceux maintenus sous abatacept (12/60; 20%; test du chi²; p<0,001). Le risque de survenue d'une poussée pour les patients poursuivant abatacept était inférieur à un tiers de ce qu'il était pour les patients traités par placebo (estimation du risque relatif=0,31; IC à 95% 0,16, 0,59).

La plupart des patients randomisés dans la Période B sont entrés dans la Période C (58/60 ayant reçu de l'abatacept dans la Période B; 59/62 ayant reçu le placebo), comme l'ont fait 36 des 47 patients non répondeurs dans la Période A (n=153 patients au total).

Les taux de réponse à la fin de la Période A, à la fin de la Période B et après 5 ans d'exposition en Période C sont résumés dans le tableau 8 :

Table 8 :             Proportion (%) de patients atteints d'AJI Polyarticulaire avec une réponse ACR ou une Maladie Inactive

	Fin de la Période A (Jour 113)	Fin de la Période Ba (Jour 169)			Période Cb (Jour 1765)
	Abatacept	Abatacept	Placebo	Groupe abatacept en Période B	Groupe placebo en Période B	Non- répondeurs en Période A
	n= 190	n= 58	n= 59	n= 33	n= 30	n= 13
ACR30	65	85	68	97	87	69
ACR50	50	79	53	94	80	69
ACR70	28	55	31	79	63	54
ACR90	13	41	15	67	40	39
Maladie Inactive	Non évalué	31	10	52	33	31

^a Jour 169: Report de la derniere valeur observee (LOCF) pour les patients traites en Période C

^b Tel qu'observé

Les participants à la Période C au jour 1765 incluaient 33 des 58 patients ayant reçu de l'abatacept en Période B, 30 des 59 patients ayant reçu le placebo en Période B et 13 des 36 patients non-répondeurs en Période A. La durée moyenne de traitement par abatacept dans la Période C était de 1815 jours (fourchette de 57-2415 jours; environ 61 mois). Cent deux patients (67%) avaient reçu au moins 1080 jours (~ 36 mois) de traitement par abatacept en Période C. Tous les patients avaient reçu au préalable au moins 4 mois de traitement par abatacept en ouvert lors de la Période A.

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ORENCIA dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique de la naissance à moins de 18 ans d'âge dans la polyarthrite rhumatoïde (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Après une succession de perfusions intraveineuses (jours 1, 15, 30 et toutes les 4 semaines par la suite), la pharmacocinétique de l'abatacept chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde a montré des augmentations proportionnelles à la dose des Cmax et AUC pour des doses allant de 2 mg/kg à 10 mg/kg. A 10 mg/kg, la demi-vie terminale moyenne était de 13,1 jours, allant de 8 à 25 jours. Le volume de distribution moyen (Vss) était de 0,07 L/kg, variant de 0,02 à 0,13 L/kg. La clairance systémique était d'environ 0,22 mL/h/kg. Les concentrations Cmin moyennes à l'état d'équilibre était d'environ 25 µg/mL et les concentrations Cmax moyennes étaient d'environ 290 µg/mL. Aucune accumulation systémique de l'abatacept n'a été observée après un traitement continu à des doses mensuelles de 10 mg/kg chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.

Des analyses pharmacocinétiques de population ont révélé que la clairance de l'abatacept a tendance à augmenter en fonction du poids corporel. L'âge et le sexe (redressés en fonction du poids corporel) n'ont pas affecté la clairance. Le méthotrexate, les AINS, les corticoïdes et les inhibiteurs du TNF ne modifient pas la clairance d'abatacept. Aucune étude n'a été conduite pour examiner les effets de l'insuffisance rénale ou hépatique sur la pharmacocinétique d'abatacept.

Population pédiatrique

Les analyses pharmacocinétiques de population des concentrations sériques d'abatacept chez des patients atteints d'AJI âgés de 6 à 17 ans, suite à une administration de 10 mg/kg d'abatacept ont révélé que la clairance estimée d'abatacept, lorsqu'elle est normalisée sur le poids à l'inclusion, est plus élevée chez les patients atteints d'AJI (0,4 mL/h/kg pour un enfant pesant 40 kg) que chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde. Les valeurs estimées du volume de distribution et de la demi-vie d'élimination étaient respectivement de 0,12 L/kg et 11,4 jours pour un enfant pesant 40 kg. Ce qui résulte d'une clairance normalisée sur le poids corporel et d'un volume de distribution plus élevés chez les patients atteints d'AJI, c'est une exposition systémique d'abatacept estimée et observée plus basse que celle observée chez l'adulte, ainsi les Cmax et Cmin moyennes (fourchette) étaient respectivement de 204 (66 à 595) µg/mL et 10,6 (0,15 à 44,2) µg/mL chez les patients pesant moins de 40 kg, et 229 (58 à 700) µg/mL et 13,1 (0,34 à 44,6) µg/mL chez les patients pesant 40 kg ou plus.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation:

Flacon non ouvert: 3 ans

Après reconstitution: la stabilité chimique et physique dans les conditions d'utilisation a été démontrée pendant 24 heures entre 2°C et 8°C. D'un point de vue microbiologique, la solution reconstituée doit être diluée immédiatement.

Après dilution: quand la solution reconstituée est diluée immédiatement, la stabilité chimique et physique dans les conditions d'utilisation de la solution diluée pour perfusion a été démontrée pendant 24 heures entre 2°C et 8°C. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

Précautions particulières de conservation :

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir rubrique Durée de conservation.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments. ORENCIA ne doit pas être perfusé simultanément avec d'autres médicaments sur la même ligne intraveineuse. ORENCIA NE DOIT PAS être utilisé avec des seringues siliconées (voir rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation) :

Reconstitution
Dans des conditions aseptiques, reconstituez chaque flacon avec 10 mL d'eau pour préparations injectables en utilisant la seringue jetable sans silicone fournie avec chaque flacon et une aiguille 18-21 gauge.
Après la reconstitution, la solution doit être claire et incolore à jaune pâle.
Ne pas utiliser si des particules opaques, un jaunissement ou des corps étrangers sont présents.

Dilution
Immédiatement après la reconstitution, la solution doit être diluée dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) jusqu'à un volume total de 100 mL.
Retirer de la poche ou de la bouteille pour perfusion de 100 mL un volume de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) équivalent au volume total de solution d'ORENCIA reconstituée.
Transférer lentement la solution d'ORENCIA reconstituée de chaque flacon dans la poche ou bouteille pour perfusion en utilisant, pour chaque flacon, la même seringue jetable sans silicone fournie utilisée pour la reconstitution.

Quand la reconstitution et la dilution sont effectuées dans des conditions aseptiques, la solution pour perfusion d'ORENCIA peut être utilisée immédiatement ou dans les 24 heures si elle est conservée au réfrigérateur entre 2°C et 8°C. Avant l'administration, la solution d'ORENCIA doit être inspectée visuellement pour détecter la présence de particules étrangères ou un jaunissement. Jeter la solution si des particules étrangères ou un jaunissement sont observés. La perfusion d'ORENCIA parfaitement diluée doit être administrée en totalité sur une période de 30 minutes, en utilisant un set de perfusion et un filtre stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines (diamètre des pores de 0,2 µm à 1,2 µm).

 

La reconstitution et la dilution doivent être effectuées conformément aux règles de bonnes pratiques, particulièrement en ce qui concerne l'asepsie.

Reconstitution

1. Déterminer la dose et le nombre de flacons d'ORENCIA nécessaires (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

2. Dans des conditions aseptiques, reconstituez chaque flacon avec 10 mL d'eau pour préparations injectables en utilisant la seringue jetable sans silicone fournie avec chaque flacon (voir rubrique Incompatibilités) et une aiguille 18-21 gauge.

- Retirer l'opercule du flacon et en essuyer le sommet à l'aide d'une lingette alcoolisée.

- Insérer l'aiguille de la seringue dans le flacon à travers le centre du bouchon en caoutchouc et diriger le flux d'eau pour préparations injectables contre la paroi de verre du flacon.

- Ne pas utiliser le flacon s'il n'y a pas de vide.

- Retirer la seringue et l'aiguille après que les 10 mL d'eau pour préparations injectables ont été injectés dans le flacon.

- Pour minimiser la formation de mousse dans les solutions d'ORENCIA, remuer doucement le flacon jusqu'à ce que le contenu soit complètement dissous. Ne pas secouer. Évitez l'agitation prolongée ou vigoureuse.

- Après une dissolution complète de la poudre, faites une prise d'air dans le flacon avec une aiguille pour dissiper la mousse éventuellement présente.

- Après la reconstitution, la solution doit être claire et incolore à jaune pâle. Ne pas utiliser si des particules opaques, un jaunissement ou des corps étrangers sont présents.

Dilution

3. Immédiatement après la reconstitution, la solution doit être diluée dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) jusqu'à un volume total de 100 mL.

- Retirer de la poche ou de la bouteille pour perfusion de 100 mL un volume de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) équivalent au volume total de solution d'ORENCIA reconstituée.

- Transférer lentement la solution d'ORENCIA reconstituée de chaque flacon dans la poche ou bouteille pour perfusion en utilisant, pour chaque flacon, la même seringue jetable sans silicone fournie utilisée pour la reconstitution.

- Mélanger doucement. La concentration finale d'abatacept dans la poche ou la bouteille dépendra de la quantité de principe actif ajouté mais ne dépassera pas 10 mg/mL.

- Toute fraction inutilisée dans les flacons doit être immédiatement éliminée conformément à la réglementation en vigueur.

4. Quand la reconstitution et la dilution sont effectuées dans des conditions aseptiques, la solution pour perfusion d'ORENCIA peut être utilisée immédiatement ou dans les 24 heures si elle est conservée au réfrigérateur entre 2°C et 8°C. Avant l'administration, la solution d'ORENCIA doit être inspectée visuellement pour détecter la présence de particules étrangères ou un jaunissement. Jeter la solution si des particules étrangères ou un jaunissement sont observés. La perfusion d'ORENCIA parfaitement diluée doit être administrée en totalité sur une période de 30 minutes, en utilisant un set de perfusion et un filtre stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines (diamètre des pores de 0,2 µm à 1,2 µm).

- Ne pas conserver de solution inutilisée en vue d'une réutilisation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Poudre dans un flacon (15 ml, verre de Type I) avec un bouchon (en caoutchouc halobutyl) et une capsule (aluminium) de type flip-off avec une seringue sans silicone (polyéthylène).

Boîte de 1 flacon et 1 seringue sans silicone.