Mitoxantrone mylan 2 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, boîte de 1 flacon de 12,50 ml

Mitoxantrone mylan est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de solution à diluer pour perfusion iv à base de Mitoxantrone (2 mg/mL).
Mis en vente le 31/05/2005 par MYLAN. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Mitoxantrone

Excipients

• Sodium chlorure
• Acétique acide (E260)
• Sodium sulfate (E514)
• Sodium acétate
• Eau pour préparations injectables
• Présence de :
• Sodium

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • antinéoplasiques

    • antibiotiques cytotoxiques et apparentés

      • anthracyclines et apparentés

        • mitoxantrone

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 31/05/2005.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Cancer du sein métastatique
• Leucémie aiguë myéloïde
• Lymphome non hodgkinien
• Cancer de la prostate hormonorésistant avancé

Indications thérapeutiques

· Cancer du sein: la mitoxantrone est indiquée dans le cancer du sein métastatique.
Utilisée seule, elle permet d'obtenir un taux de réponse de 40% chez les patientes non antérieurement traitées, et de 20% chez les patientes antérieurement traitées par différentes chimiothérapies.
L'association d'autres agents anticancéreux à la mitoxantrone permet d'augmenter le taux et l'importance de ces réponses.

· Leucémies aiguës myéloïdes: utilisée seule, la mitoxantrone permet d'obtenir un taux de réponse complète de 30 à 50% chez des patients en rechute. L'association à d'autres produits anticancéreux tels que la cytosine arabinoside permet d'augmenter le taux de réponse.

· Lymphomes non hodgkiniens: en monochimiothérapie, elle permet d'obtenir un taux de réponse de 30 à 40% dans le lymphome en rechute ou résistant aux thérapeutiques antérieures. L'association à d'autres produits anticancéreux permet d'augmenter ce taux de réponse. Cette efficacité a été notée dans toutes les formes histologiques de lymphomes non hodgkiniens (malignité réduite, moyenne ou élevée).

· Traitement palliatif (diminution de la douleur, augmentation de la qualité de vie) du cancer avancé de la prostate hormonorésistant, en association avec de faibles doses de corticostéroïdes par voie orale.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes:

· association avec:

o le vaccin contre la fièvre jaune

o la phénytoïne à visée prophylactique (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions)

· hypersensibilité à la mitoxantrone ou à l'un des excipients

· femme enceinte ou qui allaite (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Ce médicament est généralement déconseillé en association avec les vaccins vivants atténués.

 

Posologie et mode d'administration

Posologie

Cancer du sein et lymphomes non hodgkiniens

De 12 à 14 mg/m² de surface corporelle en administration intraveineuse unique tous les 21 à 28 jours.

La dose initiale pourra être répétée en cas de récupération hématologique (leucocytes et plaquettes) convenable avant l'administration ultérieure.

Une dose initiale plus faible est recommandée chez les patients en mauvais état général, ou présentant un risque médullaire en raison de traitements antérieurs, ou lorsque la mitoxantrone est prescrite en association avec d'autres produits myélosuppressifs.

Les modifications de la posologie et l'espacement des cycles pourront être envisagés en fonction du degré et de la durée de la myélodépression.

Il n'apparaît pas nécessaire d'envisager une diminution de la posologie en cas d'insuffisance rénale ou hépatique, bien que l'élimination par la voie biliaire soit préférentielle.

Leucémies aiguës myéloïdes

En monochimiothérapie, la dose efficace est de 10 à 12 mg/m²/jour pendant 5 jours, en administration intraveineuse (10 à 15 minutes).

En polychimiothérapie et en fonction des agents utilisés, le même schéma peut être observé ou remplacé par une administration aux mêmes doses pendant 3 jours. Si un deuxième cycle est indiqué, la même combinaison avec les mêmes doses quotidiennes est recommandée, mais avec administration de mitoxantrone pendant 2 jours consécutifs seulement.

Traitement palliatif du cancer avancé de la prostate hormonorésistant

La posologie recommandée est de 12 mg/m² (perfusion intraveineuse courte) tous les 21 jours, en association avec de faibles doses de corticostéroïdes par voie orale. La dose cumulée de mitoxantrone ne devra pas dépasser 120 mg/m².

Mode d'administration

La solution sera diluée dans au moins 50 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% ou de glucose à 5%.

Cette solution sera introduite lentement dans la tubulure d'une perfusion en cours (solution de chlorure de sodium à 0,9% ou de glucose à 5%) en 3 à 5 minutes au minimum.

En cas d'injection hors de la veine, la perfusion sera interrompue immédiatement et replacée ailleurs. Les propriétés non vésicantes de MITOXANTRONE MYLAN réduisent la possibilité de réaction locale sévère après extravasation.

La mitoxantrone ne doit jamais être administrée par voie sous-cutanée, intramusculaire, intra-artérielle ou intrathécale.

Attention, l'administration par voie intrathécale peut être fatale.

Modalités de manipulation

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

En l'absence de données d'efficacité suffisantes dans le traitement adjuvant du cancer du sein, et compte tenu du risque leucémogène élevé, la mitoxantrone ne doit pas être administrée dans cette indication.

Certaines leucémies secondaires aux agents anticancéreux (voir rubrique Effets indésirables) peuvent être curables à condition d'une prise en charge précoce et adaptée. En conséquence, tout patient traité par la mitoxantrone doit faire l'objet d'une surveillance hématologique.

La mitoxantrone produisant une myélodépression devra être utilisée avec précaution chez les patients en mauvais état général ou présentant une hypoplasie médullaire.

En cas d'altération nette de la fonction ventriculaire gauche (anomalies électrocardiographiques ou diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche) pouvant préluder à l'installation d'une insuffisance cardiaque, la poursuite de l'utilisation de mitoxantrone est contre-indiquée.

L'administration de la mitoxantrone par voie intrathécale est contre-indiquée en raison du risque de neurotoxicité centrale ou périphérique (attaques pouvant conduire au coma, séquelles neurologiques sévères, paralysies avec troubles intestinaux et vésicaux) parfois irréversible.

Précautions d'emploi

Une surveillance cardiaque sera pratiquée en cours de traitement:

· chez les patients ayant reçu une dose cumulée de mitoxantrone dépassant 160 mg/m²,

· chez les patients ayant reçu antérieurement des anthracyclines, ou d'autres drogues cardiotoxiques ou une radiothérapie médiastinale,

· chez les patients pour lesquels il existe une atteinte cardiaque ou un risque d'ordre cardiologique.

La surveillance de l'hémogramme doit être systématique avant chaque cure et entre les cures.

Il est recommandé de ne pas mélanger dans la même perfusion ce médicament à d'autres médicaments, notamment à l'héparine.

Ce médicament contient du sodium. Ce médicament contient 0,1431 mmol soit 3,29 mg de sodium par ml de solution à diluer pour perfusion. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Contre-indiquée, la preuve de l'innocuité de la mitoxantrone n'ayant pas été établie chez la femme enceinte. Les études de reproduction chez le rat et le lapin n'ont pas mis en évidence de modification de la fertilité ni d'effet tératogène.

Allaitement

Contre-indiqué.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

Associations contre-indiquées

+ Phénytoïne et, par extrapolation fosphénytoïne (introduite en prophylaxie de l'effet convulsivant de certains anticancéreux) décrit pour doxorubicine, daunorubicine, carboplatine, cisplatine, carmustine, vincristine, vinblastine, bléomycine, méthotrexate.

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytostatique.

+ Vaccin contre la fièvre jaune

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Associations déconseillées

+ Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+Phénytoïne et, par extrapolation fosphénytoïne (en cas de traitement antérieur à la chimiothérapie) décrit pour doxorubicine, daunorubicine, carboplatine, cisplatine, carmustine, vincristine, vinblastine, bléomycine, méthotrexate.

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique.

Associer momentanément une benzodiazépine anticonvulsivante.

Associations à prendre en compte

+ Ciclosporine (décrit pour doxorubicine, étoposide)

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

+Tacrolimus (par extrapolation à partir de la ciclosporine)

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

 

Effets indésirables

Ils sont rarement importants ou sévères.

· Toxicité hématologique: lors de l'administration en dose unique de 12 à 14 mg/m² toutes les trois semaines, la leucopénie suivant chaque administration est généralement transitoire avec un nadir vers le 10^ème jour et une récupération spontanée vers le 20^ème jour.
Il peut se produire une thrombocytopénie également réversible.
La sévérité de la myélodépression sera d'autant plus grande que les patients auront déjà reçu une chimiothérapie ou une radiothérapie.

· Comme avec d'autres agents anticancéreux altérant l'ADN, des syndromes myélodysplasiques et des leucémies aiguës myéloïdes ont été observés après traitement combiné incluant la mitoxantrone.
Avec les inhibiteurs de la topoisomérase II, il a été rapporté une incidence plus élevée qu'attendue de leucémies secondaires se présentant comme des leucémies de novo LAM2, LAM3, LAM4. De telles formes peuvent présenter une courte période de latence (de 1 à 3 ans). Ces formes, accessibles à un traitement curateur, nécessitent un diagnostic précoce et un traitement adapté à visée curative (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

· Toxicité digestive: les nausées et vomissements sont de faible intensité et transitoires.

· Alopécie: l'alopécie, si elle se produit, est généralement modérée et réversible à l'arrêt du traitement. Par contre, en association avec d'autres agents anticancéreux connus pour avoir cet effet, l'alopécie est fréquente.

· Tolérance cardiaque: Des anomalies de l'ECG, des insuffisances cardiaques congestives avec fonction d'éjection ventriculaire gauche en dessous de la valeur limite basse de 50%, des cardiomyopathies ont été rapportées chez des patients traités par la mitoxantrone. Parmi ces patients, 70% d'entre eux présentaient des facteurs favorisants (administrations antérieures d'anthracyclines, radiothérapies médiastinales, cardiopathies). Des doses cumulatives de 160 mg/m² chez des patients sans facteurs de risque et de 120 mg/m² chez des patients présentant des facteurs de risque, peuvent être utilisées.

· Une surveillance de la fonction cardiaque doit être effectuée régulièrement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

· D'autres effets indésirables ont été occasionnellement signalés: anorexie, diarrhée, dyspnée, fatigue, paresthésies, accès fébriles, manifestations allergiques, rares, augmentations réversibles des transaminases, de la créatinine et de l'urée sanguines, hémorragies gastro-intestinales, stomatites.

· Une coloration bleu-vert des urines et (ou) de la sclérotique peut survenir en cours de traitement.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique: ANTIBIOTIQUES CYTOTOXIQUES ET APPARENTES/ANTHRACYCLINES ET APPARENTES, Code ATC: L01DB07.

(L: Antinéoplasiques et immunomodulateurs).

La mitoxantrone est un antinéoplasique cytostatique appartenant à la famille des anthracène-diones de synthèse. Son mode d'action principal est l'activité intercalante, son point d'impact se situerait au niveau de l'ADN. In vitro, son action cytotoxique s'exerce sur les cellules tant en phase de prolifération qu'en phase de repos.

Chez les patients symptomatiques atteints de cancer de la prostate hormonorésistant, l'association mitoxantrone et corticostéroïde a montré une amélioration significative de la douleur et de la qualité de vie. Il n'a pas été montré d'amélioration significative de la survie globale.

Les caractéristiques pharmacocinétiques de la mitoxantrone sont: une clairance plasmatique rapide, une longue demi-vie d'élimination sans modification très significative en cas d'anomalies fonctionnelles rénale ou hépatique et des concentrations tissulaires persistantes.

Absorption

La mitoxantrone n'est pas absorbée par voie orale.

Distribution

Après administration intraveineuse, la mitoxantrone se concentre, de façon réversible, dans les éléments figurés du sang. La concentration plasmatique décroît rapidement pendant les deux premières heures, plus lentement ensuite.

La cinétique plasmatique de la mitoxantrone peut être décrite selon un modèle à 3 compartiments, avec deux phases initiales de distribution assez brèves (T½ α = 2,35 min., T½ β = 16,6 min.), suivies d'une phase d'élimination lente (T½ γ = 3,24 heures). La phase terminale d'élimination correspondrait à l'existence d'un compartiment profond d'où la mitoxantrone se libérerait très progressivement. La liaison aux protéines plasmatiques est de 78%.

Diffusion tissulaire

La diffusion tissulaire est intense et indépendante de la dose. Les dosages tissulaires effectués 35 jours après l'administration de mitoxantrone marquée ont révélé que la radioactivité au niveau des tissus persiste en particulier au niveau du foie, du pancréas et de la thyroïde.

La mitoxantrone ne traverse pas la barrière hémato-méningée.

Biotransformation

Deux métabolites plus polaires ont été identifiés dans l'urine et dans la bile.

Elimination

L'élimination urinaire est lente et faible. L'excrétion biliaire représente la voie majeure d'élimination. 20 à 32% de la dose administrée sont excrétés en 5 jours, dont les 2/3 le premier jour (6 à 11% dans l'urine, 13 à 25% dans les fécès).

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

Avant dilution: 2 ans.

Après ouverture et avant dilution: la stabilité physicochimique du produit a été démontrée pendant 28 jours à +25°C.

Après dilution dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% et de glucose à 5%, la stabilité physicochimique du produit dilué été démontrée pendant 48 heures à +25°C.

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

Précautions particulières de conservation :

A conserver à une température ne dépassant pas +25°C. Ce produit ne doit pas être conservé au réfrigérateur.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
La solution sera diluée dans au moins 50 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% ou de glucose à 5%.
Il est recommandé de ne pas mélanger dans la même perfusion ce médicament à d'autres médicaments, notamment à l'héparine.

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

12,5 ml en flacon (Verre incolore de type I) muni d'un bouchon (Chlorobutyl) et d'une capsule (Aluminium). Boîte de 1.