Avastin 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, boîte de 1 flacon de 16 ml

À propos
Indications: pourquoi le prendre?
Contre indications: pourquoi ne pas le prendre?
Posologie et mode d'administration
Mises en garde et précautions d'emploi
Grossesse et allaitement
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effets indésirables
Surdosage
Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Propriétés pharmacologiques
Durée et précautions particulières de conservation

Avastin est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de solution à diluer pour perfusion iv à base de Bevacizumab (25 mg/mL).
Mis en vente le 12/01/2005 par ROCHE. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

À propos

Principes actifs

Bevacizumab

Excipients

Tréhalose
Sodium phosphate
Polysorbate 20
Eau pour préparations injectables
Substrats d'origine :
Protéines de hamster

Classification ATC

antinéoplasiques et immunomodulateurs
- antinéoplasiques
  - autres antinéoplasiques
    - anticorps monoclonaux
      - bevacizumab

Statut

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

Cancer colorectal métastatique
Cancer du sein métastatique
Cancer bronchique non à petites cellules, avancé, non opérable, à prédominance non épidermoïde
Cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique avec mutation active de l'EGFR
Cancer du rein avancé et/ou métastatique
Carcinome épithélial de l'ovaire
Cancer des trompes de Fallope
Cancer péritonéal primitif
Carcinome du col de l'utérus

Indications thérapeutiques

Bevacizumab en association à une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, est indiqué chez les patients adultes atteints de cancer colorectal métastatique.

Bevacizumab en association au paclitaxel, est indiqué en traitement de première ligne, chez des patients adultes atteints de cancer du sein métastatique. Pour une information complémentaire concernant le statut du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2), référez-vous à la rubrique Propriétés pharmacodynamiques.

Bevacizumab en association à la capécitabine, est indiqué en traitement de première ligne, chez des patients adultes atteints de cancer du sein métastatique, pour lesquels un traitement avec d'autres options de chimiothérapie incluant des taxanes ou des anthracyclines, n'est pas considéré comme approprié. Les patients ayant reçu un traitement à base de taxanes et d'anthracyclines en situation adjuvante au cours des 12 derniers mois, doivent être exclus d'un traitement par Avastin en association à la capécitabine. Pour une information complémentaire concernant le statut HER2, référez-vous à la rubrique Propriétés pharmacodynamiques.

Bevacizumab, en association à une chimiothérapie à base de sels de platine, est indiqué en traitement de première ligne chez les patients adultes atteints de cancer bronchique non à petites cellules, avancé et non opérable, métastatique ou en rechute, dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde.

Bevacizumab, en association à l'erlotinib, est indiqué en traitement de première ligne chez les patients adultes atteints de cancer bronchique non à petites cellules non épidermoïde, avancé et non opérable, métastatique ou en rechute, et présentant des mutations activatrices de l'EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Bevacizumab, en association à l'interféron alfa-2a, est indiqué en traitement de première ligne, chez les patients adultes atteints de cancer du rein avancé et/ou métastatique.

Bevacizumab, en association au carboplatine et au paclitaxel, est indiqué en traitement de première ligne des stades avancés (stades FIGO (Fédération Internationale de Gynécologie Obstétrique) III B, III C et IV) du cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif chez des patientes adultes.

Bevacizumab, en association au carboplatine et à la gemcitabine, est indiqué chez les patientes adultes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, en première récidive, sensible aux sels de platine et qui n'ont pas été préalablement traitées par du bevacizumab ou d'autres inhibiteurs du VEGF ou d'autres agents ciblant le récepteur du VEGF.

Bevacizumab, en association au paclitaxel, au topotécan ou à la doxorubicine liposomale pégylée, est indiqué chez les patientes adultes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, en rechute, résistant aux sels de platine, qui n'ont pas reçu plus de deux protocoles antérieurs de chimiothérapie et qui n'ont pas été préalablement traitées par du bevacizumab ou d'autres inhibiteurs du VEGF ou d'autres agents ciblant le récepteur du VEGF (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Bevacizumab, en association au paclitaxel et au cisplatine, ou bien en association au paclitaxel et au topotécan chez les patientes ne pouvant pas recevoir de traitement à base de sels de platine, est indiqué chez les patientes adultes atteintes d'un carcinome du col de l'utérus persistant, en rechute ou métastatique (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

• Hypersensibilité aux produits des cellules ovariennes de hamster Chinois (CHO) ou à d'autres anticorps recombinants humains ou humanisés.

• Grossesse (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Posologie et mode d'administration

Avastin doit être administré sous le contrôle d'un médecin expérimenté dans l'utilisation des agents antinéoplasiques.

Posologie

Cancer colorectal métastatique (CCRm)

Avastin est recommandé soit à la posologie de 5 mg/kg ou 10 mg/kg de poids corporel administré une fois toutes les 2 semaines, soit à la posologie de 7,5 mg/kg ou 15 mg/kg administré une fois toutes les 3 semaines, en perfusion intraveineuse.

Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à la progression de la maladie sous-jacente ou toxicité inacceptable.

Cancer du sein métastatique (CSm)

Avastin est recommandé à la posologie de 10 mg/kg de poids corporel administré une fois toutes les 2 semaines ou à la posologie de 15 mg/kg de poids corporel, administré une fois toutes les 3 semaines, en perfusion intraveineuse.

Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à la progression de la maladie sous-jacente ou toxicité inacceptable.

Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)

Traitement de première ligne du CBNPC non épidermoïde en association à une chimiothérapie à base de sels de platine

Avastin est administré en association à une chimiothérapie à base de sels de platine jusqu'à 6 cycles de traitement, suivis d'Avastin en monothérapie jusqu'à progression de la maladie.

Avastin est recommandé à la posologie de 7,5 mg/kg ou 15 mg/kg de poids corporel administré une fois toutes les 3 semaines, en perfusion intraveineuse.

Le bénéfice clinique chez les patients atteints de CBNPC a été démontré aux posologies de 7,5 mg/kg et 15 mg/kg (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à la progression de la maladie sous-jacente ou toxicité inacceptable.

Traitement de première ligne du CBNPC non épidermoïde présentant des mutations activatrices de l'EGFR, en association à l'erlotinib

La recherche de la mutation de l'EGFR doit être réalisée avant l'initiation du traitement par l'association Avastin et erlotinib. Il est important de choisir une méthode robuste et bien validée pour éviter les faux négatifs ou faux positifs.

Avastin est recommandé, en association à l'erlotinib, à la posologie de 15 mg/kg de poids corporel administré une fois toutes les 3 semaines, en perfusion intraveineuse.

Il est recommandé de poursuivre le traitement par Avastin en association à l'erlotinib jusqu'à progression de la maladie.

Pour la posologie et le mode d'administration de l'erlotinib, veuillez-vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de l'erlotinib.

Cancer du rein avancé et/ou métastatique (CRm)

Avastin est recommandé à la posologie de 10 mg/kg de poids corporel, administré une fois toutes les 2 semaines, en perfusion intraveineuse.

Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à la progression de la maladie sous-jacente ou toxicité inacceptable.

Cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif

Traitement de première ligne : Avastin est administré en association au carboplatine et au paclitaxel jusqu'à 6 cycles de traitement, suivis d'Avastin en monothérapie en continu jusqu'à progression de la maladie ou jusqu'à 15 mois maximum ou jusqu'à toxicité inacceptable, selon ce qui survient en premier.

Avastin est recommandé à la posologie de 15 mg/kg de poids corporel administré une fois toutes les 3 semaines, en perfusion intraveineuse.

Traitement de la maladie récidivante sensible aux sels de platine : Avastin est administré en association au carboplatine et à la gemcitabine pendant 6 cycles, et jusqu'à 10 cycles, suivis d'Avastin en monothérapie en continu jusqu'à progression de la maladie. Avastin est recommandé à la dose de 15 mg/kg de poids corporel administré une fois toutes les 3 semaines, en perfusion intraveineuse.

Traitement de la maladie récidivante résistante aux sels de platine: Avastin est administré en association avec l'un des agents suivants - paclitaxel, topotécan (administré chaque semaine) ou doxorubicine liposomale pégylée. Avastin est recommandé à la dose de 10 mg/kg de poids corporel administré une fois toutes les 2 semaines, en perfusion intraveineuse. Lorsque Avastin est administré en association avec le topotécan (administré aux jours 1-5, toutes les 3 semaines), Avastin est recommandé à la dose de 15 mg/kg de poids corporel administré une fois toutes les 3 semaines en perfusion intraveineuse. Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques, étude MO22224).

Cancer du col de l'utérus

Avastin est administré en association avec l'un des protocoles de chimiothérapie suivants : paclitaxel et cisplatine ou paclitaxel et topotécan.

Avastin est recommandé à la dose de 15 mg/kg de poids corporel administré une fois toutes les 3 semaines en perfusion intraveineuse.

Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à progression de la maladie sous-jacente ou toxicité inacceptable (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Populations particulières

Patients âgés : Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez le sujet âgé.

Patients en insuffisance rénale : La tolérance et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Patients en insuffisance hépatique : La tolérance et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez les patients insuffisants hépatiques (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du bevacizumab chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies. Avastin n'est pas autorisé chez des patients de moins de 18 ans. Il n'y a pas d'utilisation justifiée du bevacizumab dans la population pédiatrique pour les indications autorisées. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques Effets indésirables, Propriétés pharmacodynamiques, Propriétés pharmacocinétiques et Données de sécurité précliniques mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Pour des raisons d'efficacité, Avastin ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de 3 à moins de 18 ans atteints d'un gliome de haut grade en récidive ou en progression (voir les résultats des essais pédiatriques en rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Une réduction de dose n'est pas recommandée en cas de survenue d'effets indésirables. Si nécessaire, le traitement doit être soit arrêté de façon définitive, soit suspendu de façon temporaire, comme décrit en rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Mode d'administration

La dose initiale doit être administrée par une perfusion intraveineuse de 90 minutes. Si la première perfusion est bien tolérée, la deuxième perfusion peut être administrée en 60 minutes. Si la perfusion administrée en 60 minutes est bien tolérée, toutes les perfusions ultérieures pourront être administrées en 30 minutes.

Ne pas administrer par voie I.V. rapide ou en bolus.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination. Les perfusions d'Avastin ne doivent pas être administrées, ou mélangées, avec des solutions de glucose. Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments excepté ceux mentionnés dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Liquide limpide à légèrement opalescent, incolore à brun pâle.

Grossesse et allaitement

Femmes en âge d'avoir des enfants

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures efficaces de contraception au cours du traitement et pendant les 6 mois qui suivent son arrêt.

Grossesse

Il n'existe pas de données issues d'essais cliniques concernant l'utilisation d'Avastin chez les femmes enceintes. Des études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction incluant des malformations (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Il est connu que les IgG franchissent la barrière placentaire et Avastin est susceptible d'inhiber l'angiogenèse foetale, ce qui pourrait causer de graves anomalies congénitales lors d'une administration pendant la grossesse. Après commercialisation, des cas d'anomalies foetales ont été observés chez des femmes traitées par bevacizumab seul ou en association à des chimiothérapies connues pour être embryotoxiques (voir rubrique Effets indésirables). Avastin est contre- indiqué chez la femme enceinte (voir rubrique Contre-indications).

Allaitement

On ne sait pas si le bevacizumab est excrété dans le lait humain. Puisque les IgG maternelles passent dans le lait et que le bevacizumab pourrait compromettre la croissance et le développement du nourrisson (voir rubrique Données de sécurité précliniques), les femmes doivent interrompre l'allaitement pendant le traitement et ne doivent pas allaiter pendant au moins 6 mois après l'administration de la dernière dose d'Avastin.

Fertilité

Des études de la toxicité par administration répétée chez l'animal ont révélé que le bevacizumab pourrait avoir un effet indésirable sur la fertilité des femmes (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Dans un essai de phase III chez des patients atteints d'un cancer colorectal en traitement adjuvant, une sous-étude a montré, chez des femmes non ménopausées, une augmentation de l'incidence de nouveaux cas d'insuffisance ovarienne dans le groupe bevacizumab comparé au groupe contrôle. Après arrêt du traitement par le bevacizumab, la fonction ovarienne s'est rétablie pour la majorité des patientes concernées. Les effets à long-terme d'un traitement par bevacizumab sur la fertilité ne sont à ce jour pas connus.

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Effet des agents antinéoplasiques sur la pharmacocinétique du bevacizumab

Les résultats d'analyses de pharmacocinétique de population n'ont montré aucune interaction cliniquement significative lors de la co-administration de chimiothérapies avec le bevacizumab. Il n'y avait de différence ni statistiquement significative ni cliniquement pertinente de la clairance du bevacizumab chez les patients recevant Avastin en monothérapie comparé à ceux recevant Avastin en association à l'interféron alfa-2a, l'erlotinib ou à d'autres chimiothérapies (IFL, 5-FU/LV, carboplatine-paclitaxel, capécitabine, doxorubicine ou cisplatine/gemcitabine).

Effet du bevacizumab sur la pharmacocinétique des autres agents antinéoplasiques

Aucune interaction cliniquement pertinente du bevacizumab n'a été observée sur la pharmacocinétique de l'interféron alfa-2a, de l'erlotinib (et son métabolite actif OSI-420) ou d'autres chimiothérapies : irinotécan (et son métabolite actif SN38), capécitabine, oxaliplatine (déterminée d'après la mesure du platine libre et total) ou cisplatine, lors de leur co-administration. Les conclusions sur l'impact du bevacizumab sur la pharmacocinétique de la gemcitabine ne peuvent être tirées.

Association bevacizumab et malate de sunitinib

Au cours de deux études cliniques dans le carcinome du rein métastatique, une anémie hémolytique microangiopathique (AHMA) a été rapportée chez 7 des 19 patients traités par l'association bevacizumab (10 mg/kg toutes les deux semaines) et malate de sunitinib (50 mg par jour).

La AHMA est une affection hémolytique qui peut se traduire par une fragmentation des globules rouges, une anémie et une thrombopénie. De plus, une hypertension (incluant des poussées hypertensives), une créatininémie élevée et des symptômes neurologiques ont été observés chez certains de ces patients. Tous ces troubles ont été réversibles à l'arrêt du bevacizumab et du malate de sunitinib (voir Hypertension, Protéinurie, SEPR rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Association avec des traitements à base de sels de platine ou de taxanes (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables)

Une augmentation de l'incidence des neutropénies sévères, des neutropénies fébriles et des infections avec ou sans neutropénie sévère (dont certaines fatales) a été principalement observée chez des patients recevant un traitement à base de sels de platine ou de taxanes dans le cadre d'un CBNPC ou d'un cancer du sein métastatique.

Radiothérapie

La tolérance et l'efficacité de l'administration concomitante d'Avastin et d'une radiothérapie n'ont pas été établies.

Anticorps monoclonaux anti-EGFR en association à des traitements de chimiothérapie contenant du bevacizumab

Aucune étude d'interaction n'a été conduite. Les anticorps monoclonaux anti-EGFR ne doivent pas être administrés en association à un traitement de chimiothérapie contenant du bevacizumab dans le cadre d'un cancer colorectal métastatique. Les résultats des études randomisées de phase III, PACCE et CAIRO-2, menées chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique, suggèrent que l'utilisation des anticorps monoclonaux anti-EGFR panitumumab et cetuximab, respectivement, en association au bevacizumab plus chimiothérapie, est associée à une diminution de la survie sans progression et/ou de la survie globale et à une augmentation de la toxicité par rapport à la chimiothérapie plus bevacizumab seul.

Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Le profil de tolérance d'Avastin est basé sur des données recueillies, au cours d'études cliniques, menées chez plus de 5 400 patients atteints de différents types de tumeurs malignes qui ont été traités, pour la plupart, par Avastin associé à une chimiothérapie.

Les effets indésirables les plus graves étaient :

• Des perforations gastro-intestinales (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

• Des hémorragies, dont des hémorragies pulmonaires/hémoptysies, plus fréquentes chez les patients atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

• Des thromboembolies artérielles (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Dans l'ensemble des études cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients recevant Avastin étaient : hypertension artérielle, fatigue ou asthénie, diarrhée, et douleur abdominale.

Les analyses des données cliniques de tolérance suggèrent que la survenue d'une hypertension artérielle et d'une protéinurie lors du traitement par Avastin sont probablement dose dépendantes.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables mentionnés dans cette rubrique font partie des groupes de fréquence suivants : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1 /100 - < 1/10), peu fréquent : (≥ 1 /1000 à < 1 /100), rare (≥ 1 /10000 à < 1/1000), très rare (< 1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Le tableau 1 présente, selon leur fréquence, tous les effets indésirables définis comme ayant une relation causale avec la prise d'Avastin au travers :

• de la comparaison des incidences constatées entre les bras de traitement des essais cliniques (avec une différence d'au moins 10% par rapport au groupe témoin pour les effets de grade 1-5 NCI-CTCAE ou une différence supérieure d'au moins 2% par rapport au groupe témoin pour les effets de grade 3-5 NCI-CTCAE),

• des études de sécurité post-autorisation,

• des déclarations spontanées,

• des études épidémiologiques non interventionnelles ou observationnelles,

• ou au travers de l'évaluation de rapports de cas individuels.

Le tableau 2 présente la fréquence des effets indésirables graves. Les effets indésirables graves sont considérés en tant que tel, lorsque qu'une différence d'au moins 2% est observée par rapport au groupe témoin pour les effets de grade 3-5 NCI-CTCAE dans les études cliniques. Le tableau 2 inclut également les effets indésirables considérés comme cliniquement significatifs ou graves par le titulaire de l'AMM.

Les effets indésirables post-commercialisation sont inclus dans les tableaux 1 et 2, si applicable. Des informations détaillées sur les effets indésirables rapportés depuis la commercialisation sont présentées dans le tableau 3.

Les effets indésirables sont classés dans le groupe de fréquence appropriée dans les tableaux ci- dessous, en fonction de l'incidence la plus élevée observée quelle que soit l'indication.

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Certains des effets indésirables sont des effets fréquemment observés avec une chimiothérapie; toutefois Avastin, en association à des agents de chimiothérapie, peut exacerber ces effets indésirables. Par exemple, un syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire avec la doxorubicine liposomale pégylée ou la capécitabine, une neuropathie sensitive périphérique avec le paclitaxel ou l'oxaliplatine, des troubles unguéaux ou une alopécie avec le paclitaxel et une paronychie avec l'erlotinib.

Tableau 1 : Effets indésirables selon leur fréquence

Système Organe Classe	Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent		Rare		Très rare		Fréquence indéterminée
Infections et infestations		Sepsis, Abcès^b,d, Cellulite, Infection, Infection urinaire			Fasciite nécrosante^a
Affections hématologique s et du système lymphatique	Neutropénie fébrile, Leucopénie, Neutropénie^b, Thrombocyto pénie	Anémie, Lymphopénie
Affections du système immunitaire		Hypersensibili té, réactions liées à la perfusion ^a,b,d
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Anorexie	Déshydratatio n
Affections du système nerveux	Neuropathie sensorielle périphérique^b, Dysarthrie, Céphalées, Dysgeusie	Accident vasculaire cérébral, Syncope, Somnolence			Syndrome d'encéphalo pathie postérieure réversible^a,b,d		Encéphalo pathie hypertensive^a
Affections oculaires	Affection oculaire, Augmentation du larmoiement
Affections cardiaques		Insuffisance cardiaque congestive^b,d, Tachycardie supraventricul aire
Affections vasculaires	Hypertension^b,d Thromboem bolie (veineuse)^b,d	Thromboem bolie (artérielle)^b,d, Hémorragie^b,d, Thrombose veineuse profonde							Microangio pathie thrombotique rénale^a,^b
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Dyspnée, Rhinite	Hémorragie pulmonaire/ Hémoptysie^b,d, Embolie pulmonaire, Epistaxis, Hypoxie, Dysphonie^a							Hypertension pulmonaire^a, Perforation de la cloison nasale^a
Système Organe Classe	Très fréquent	Fréquent		Peu fréquent		Rare		Très rare		Fréquence indéterminée
Affections gastro intestinales	Rectorragie, Stomatite, Constipation, Diarrhée, Nausées, Vomissements Douleur abdominale	Perforation gastro- intestinale^b,d, Perforation intestinale, Iléus, Occlusion intestinale, Fistules recto- vaginales^⁶, Troubles gastrointestinaux, Proctalgie								Ulcère gastro- intestinal^a
Affections hépatobiliaires										Perforation de la vésicule biliaire^a,b
Affections de la peau et du tissu sous- cutané	Complications de la cicatrisation des plaies^b,dDermatite exfoliante, Sécheresse cutanée, Décoloration de la peau	Syndrome d'erythrodyest hésie palmoplantaire
Affections musculo- squelettiques et systémiques	Arthralgie	Fistule^b'^d, Myalgie, Faiblesse musculaire, Dorsalgie								Ostéonécrose de la mâchoire^a,b Ostéonécrose non- mandibulaire^a,f
Affections du rein et des voies urinaires	Protéinurie ^b,d
Affections des organes de reproduction et du sein	Insuffisance ovarienne^b,c,d	Douleur pelvienne
Affections congénitales, familiales et génétiques									Anomalies foetales ^a,^b
Troubles généraux et anomalies au site d'administrati on	Asthénie, Fatigue, Fièvre, Douleur, Inflammation muqueuse	Léthargie
Investigations	Perte de poids

Lorsque les événements ont été notifiés à la fois en tant qu'effets indésirables de tout grade et de grade 3-5 dans les essais cliniques, la fréquence la plus élevée observée chez les patients a été rapportée. Les données ne sont pas ajustées pour les différentes durées de traitement.

^a Pour plus d'informations merci de vous référer au tableau 3 "Effets indésirables rapportés depuis la commercialisation".

^b Les termes représentent des groupes d'évènements indésirables décrivant un concept médical plutôt qu'une condition particulière ou terme privilégié MedDRA (Medical Dictionnay for Regulatory Activities). Ce groupe de termes médicaux peut impliquer la même physiopathologie sous-jacente (ex : les effets thromboemboliques artériels incluent les accidents vasculaires cérébraux, les infarctus du myocarde, les accidents ischémiques transitoires et les autres effets thromboemboliques artériels).

^c Basé sur une sous-étude de l'essai NSABP C-08 avec 295 patients.

^d Pour des informations supplémentaires se reporter ci-dessous à la section "Informations supplémentaires sur certains des effets indésirables graves".

^e Les fistules recto-vaginales sont les plus fréquentes dans la catégorie des fistules Gl-vaginales.

^f Observé uniquement dans la population pédiatrique.

Tableau 2: Effets indésirables graves selon leur fréquence

Système organe Classe	Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent	Rare	Très rare	Fréquence indéterminée
Infections et infestations		Sepsis, Cellulite, Abcès^a,^b, Infection, Infection urinaire				Fasciite nécrosante^c
Affections hématologique s et du système lymphatique	Neutropénie fébrile, Leucopénie, Neutropénie³, Thrombocyto pénie	Anémie, Lymphopénie
Affections du système immunitaire						Hypersensibili té, réactions liées à la perfusion ^a,b,c
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Déshydrata tion
Affections du système nerveux	Neuropathie sensorielle périphérique^a	Accident vasculaire cérébral, Syncope, Somnolence, Céphalées				Syndrome d'encéphalopa thie postérieure réversible^a,b,c, Encéphalopa thie hypertensive^c
Affections cardiaques		Insuffisance cardiaque congestive^a,b, Tachycardie supraventricul aire
Affections vasculaires	Hypertension^a, ^b	Thromboem bolie (artérielle)^a,b, Hémorragie^a,b, Thromboem bolie (veineuse)^a,b Thrombose veineuse profonde				Microangiopat hie thrombotique rénale^b,c
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales		Hémorragie pulmonaire/ Hémoptysie^a,b, Embolie pulmonaire, Epistaxis, Dyspnée, Hypoxie				Hypertension pulmonaire^c, Perforation de la cloison nasale^c
Affections gastro intestinales	Diarrhée, Nausées, Vomissements Douleur abdominale	Perforation intestinale, Iléus, Occlusion intestinale, Fistules recto- vaginales^c,d, Troubles gastrointestinaux, Stomatite, Proctalgie				Perforation gastro- intestinale^b,d, Ulcère gastro- intestinal^a, Hémorragie rectale
Affections hépatobiliaires						Perforation de la vésicule biliaire^b,c
Affections de la peau et du tissu sous- cutané		Complications de la cicatrisation des plaies^a,b, Syndrome d'erythrodyest hésie palmoplan taire
Affections musculo- squelettiques et systémiques		Fistule^a,b, Myalgie, Arthralgie, Faiblesse musculaire, Dorsalgie				Ostéonécrose de la mâchoire^b,c
Affections du rein et des voies urinaires		Protéinurie^3,6,
Affections des organes de reproduction et du sein		Douleur pelvienne				Insuffisance ovarienne^a,b
Affections congénitales, familiales et génétiques						Anomalies foetales a,b
Troubles généraux et anomalies au site d'administra tion	Asthénie, Fatigue	Douleur, Léthargie, Inflammation muqueuse

Le tableau 2 présente la fréquence des effets indésirable graves. Les effets indésirables graves sont considérés en tant que tel, lorsque qu'une différence d'au moins 2% est observée par rapport au groupe témoin pour les effets de grade 3-5 NCI-CTCAE dans les études cliniques. Le tableau 2 inclus également les effets indésirables considérés comme cliniquement significatifs ou graves par le titulaire de l'AMM.

Ces effets indésirables, cliniquement significatifs, ont été rapportés dans les essais cliniques mais les effets de grade 3-5 n'ont pas atteint le seuil d'une différence d'au moins 2% par rapport au groupe témoin. Le tableau 2 inclut également les effets indésirables cliniquement significatifs, observés depuis la commercialisation uniquement. Par conséquent, la fréquence et le grade NCI-CTCAE n'est pas connu. Ces effets cliniquement significatifs ont ainsi été inclus dans la colonne « fréquence indéterminée » du tableau 2.

^a Les termes représentent des groupes d'évènements indésirables décrivant un concept médical plutôt qu'une condition particulière ou terme privilégié MedDRA (Medical Dictionnay for Regulatory Activities). Ce groupe de termes médicaux peut impliquer la même physiopathologie sous-jacente (ex : les effets thromboemboliques artériels incluent les accidents vasculaires cérébraux, les infarctus du myocarde, les accidents ischémiques transitoires et les autres effets thromboemboliques artériels).

^b Pour des informations supplémentaires se reporter ci-dessous à la section "Informations supplémentaires sur certains des effets indésirables graves".

^c Pour des informations complémentaires, se reporter au tableau 3 « Effets indésirables rapportés depuis la commercialisation ».

^d Les fistules recto-vaginales sont les plus fréquentes dans la catégorie des fistules Gl-vaginales.

Description de certains des effets indésirables graves :

Perforations gastro-intestinales (GI) et fistules (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) :

Avastin a été associé à des cas graves de perforations gastro-intestinales.

Des perforations gastro-intestinales ont été rapportées dans les études cliniques avec une incidence inférieure à 1 % ou le cancer bronchique non à petites cellules non épidermoïde, jusqu'à 1,3% dans le cancer du sein métastatique, jusqu'à 2,0 % dans le cancer du rein métastatique ou dans le cancer de l'ovaire en première ligne de traitement et jusqu'à 2,7% (comprenant des fistules gastro-intestinales et des abcès) dans le cancer colorectal métastatique. Au cours d'un essai clinique avec des patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus persistant, en rechute ou métastatique (étude GOG-0240), des perforations GI (tous grades confondus) ont été rapportées chez 3,2 % des patientes, qui avaient toutes un antécédent de radiothérapie pelvienne.

La survenue de ces évènements variait en nature et en sévérité, allant de la présence d'air libre observée à la radiographie abdominale sans préparation (ASP), avec résolution spontanée sans traitement, à la perforation intestinale avec abcès abdominal et issue fatale. Dans certains cas, une inflammation intra abdominale sous-jacente était présente, en raison d'un ulcère gastrique, d'une nécrose tumorale, d'une diverticulite ou d'une colite associée à une chimiothérapie.

Dans environ un tiers des cas de perforations gastro-intestinales graves, l'évolution a été fatale, ce qui représente entre 0,2 et 1 % de l'ensemble des patients traités par Avastin.

Au cours des essais cliniques Avastin, des fistules gastro-intestinales (tous grades confondus) ont été rapportées chez jusqu'à 2 % des patients traités pour cancer colorectal métastatique et pour cancer de l'ovaire. Cette fréquence était moindre chez les patients traités pour d'autres types de cancer.

Fistule Gl-vaginales dans l'étude GOG-0240

Dans un essai incluant des patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus persistant, en rechute ou métastatique, la survenue de fistules GI-vaginales a été de 8,3 % chez les patientes traitées par Avastin

et de 0,9 % chez les patientes témoins ; toutes ayant un antécédent de radiothérapie pelvienne. La fréquence d'apparition des fistules GI-vaginales dans le groupe traité par Avastin + chimiothérapie a été plus élevée chez les patientes présentant une récidive du cancer dans la zone pré-irradiée (16,7%) en comparaison aux patientes présentant une récidive du cancer en dehors de la zone pré-irradiée (3,6%). Les fréquences correspondantes dans le groupe témoin recevant une chimiothérapie seule ont été respectivement de 1,1% vs. 0,8%. Les patientes qui ont développé des fistules GI-vaginales présentaient également des occlusions intestinales qui nécessitaient une intervention chirurgicale telle que des stomies de dérivation.

Fistule non GI (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) :

L'utilisation d'Avastin a été associée à la survenue de cas graves de fistule dont certains ont conduit au décès.

Au cours d'un essai clinique avec des patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus persistant, en rechute ou métastatique (étude GOG-0240), il a été rapporté qu'1,8 % des patientes traitées par Avastin et 1,4 % des patientes témoins ont présenté des fistules non gastro-intestinales, vaginales, vésicales ou des voies génitales féminines.

Des fistules, touchant d'autres parties du corps que le tractus gastro-intestinal (ex. : fistule broncho pleurale ou biliaire) ont été peu fréquemment (≥ 0,1 % à < 1 %) rapportées, dans diverses indications. Des fistules ont été également rapportées après la commercialisation d'Avastin.

Ces effets ont été rapportés à des périodes diverses du traitement allant d'une semaine à plus de 1 an après l'initiation du traitement par Avastin, la majorité des effets apparaissant dans les 6 premiers mois de traitement.

Cicatrisation des plaies (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Avastin pouvant altérer la cicatrisation des plaies, les patients qui avaient subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 derniers jours étaient exclus de la participation aux études cliniques de phase III.

Au cours des essais cliniques dans le cancer colorectal métastatique, il n'a pas été observé d'augmentation du risque hémorragique post-opératoire ou de complications de la cicatrisation des plaies, chez les patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure 28 à 60 jours avant l'initiation du traitement par Avastin. Une augmentation de l'incidence des saignements postopératoires ou des complications de la cicatrisation des plaies a été observée dans les 60 jours suivant une intervention chirurgicale majeure chez les patients traités par Avastin au moment de l'intervention chirurgicale. L'incidence variait de 10 % (4/40) à 20 % (3/15).

Des complications graves de la cicatrisation des plaies, incluant des complications anastomotiques, ont été rapportées, dont certaines d'issue fatale.

Au cours des essais cliniques dans le cancer du sein métastatique ou en rechute locale, des complications de la cicatrisation des plaies de Grade 3-5 ont été observées avec une incidence allant jusqu'à 1,1 % des patients traités par Avastin comparé à un maximum de 0,9 % des patients dans les bras contrôle (NCI-CTCAE v.3).

Au cours des essais cliniques dans le cancer de l'ovaire, des complications de la cicatrisation des plaies de Grade 3-5 ont été observées avec une incidence allant jusqu'à 1,2 % des patientes dans le bras bevacizumab par rapport à 0,1 % des patientes dans le bras contrôle (NCI-CTCAE v.3).

Hypertension artérielle (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Dans les études cliniques, à l'exception de l'étude JO25567, l'incidence globale de l'hypertension artérielle (tous grades) allait jusqu'à 42,1 % dans les bras contenant Avastin comparé à une incidence globale allant jusqu'à 14 % dans les bras contrôle. L'incidence globale d'hypertension artérielle de Grade 3 et 4 (NCI-CTC) a varié de 0,4 % à 17,9 % chez les patients recevant Avastin. Une hypertension artérielle de Grade 4 (crise hypertensive) est survenue jusqu'à 1,0 % des patients traités par Avastin + chimiothérapie comparé à une incidence jusqu'à 0,2 % des patients traités par la même chimiothérapie seule.

Dans l'étude JO25567, une hypertension tous grades confondus a été observée chez 77,3% des patients ayant reçu Avastin en association à l'erlotinib, en traitement de première ligne pour un CBNPC non épidermoïde présentant des mutations activatrices de l'EGFR, comparé à 14,3% chez les patients traités par l'erlotinib seul. Une hypertension de grade 3 a été observée chez 60% des patients traités par Avastin en association à l'erlotinib, comparé à 11,7% chez les patients traités par l'erlotinib seul. Aucun événement d'hypertension de grade 4-5 n'a été observé.

L'hypertension artérielle a généralement été bien contrôlée avec des anti-hypertenseurs oraux comme des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, des diurétiques et des inhibiteurs calciques. Elle a rarement conduit à un arrêt du traitement par Avastin ou à une hospitalisation.

De très rares cas d'encéphalopathie hypertensive ont été rapportés, dont certains ont été fatals.

Il n'y a pas eu de corrélation entre le risque d'hypertension artérielle lié à l'utilisation d'Avastin et les caractéristiques des patients à l'inclusion, une maladie sous-jacente ou un traitement concomitant.

Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Il a été rarement rapporté que des patients traités par Avastin développent des signes et symptômes compatibles avec un SEPR, un trouble neurologique rare. Sa survenue peut inclure des attaques, céphalées, état mental altéré, troubles de la vision, cécité corticale, avec ou sans hypertension associée. Le tableau clinique d'un SEPR est souvent non spécifique et par conséquent le diagnostic de SEPR requiert une confirmation par imagerie cérébrale, de préférence une IRM.

Chez les patients qui développent un SEPR, outre l'arrêt d'Avastin, une reconnaissance précoce des symptômes avec un traitement rapide des symptômes spécifiques, incluant le contrôle de l'hypertension (si associé à une hypertension artérielle sévère non contrôlée), est recommandée. Les symptômes, habituellement, se dissipent ou s'améliorent dans les jours suivant l'arrêt du traitement, bien que certains patients ont développé quelques séquelles neurologiques. Les conséquences en terme de tolérance d'une reprise du traitement par Avastin chez les patients ayant préalablement développé un SEPR ne sont pas connues.

Au cours des essais cliniques, 8 cas de SEPR ont été rapportés. Deux des huit cas n'avaient pas eu de confirmation radiologique par IRM.

Protéinurie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Dans les essais cliniques, une protéinurie a été rapportée chez 0,7 à 54,7 % des patients traités par Avastin.

La protéinurie a varié en termes de sévérité, de cliniquement asymptomatique, transitoire, à l'état de traces jusqu'à un syndrome néphrotique, cette protéinurie étant de grade 1 dans la majorité des cas (NCI-CTCAE v.3). Une protéinurie de Grade 3 a été rapportée chez jusqu'à 8,1%des patients traités. Une protéinurie de Grade 4 (syndrome néphrotique) a été observée jusqu'à 1,4 % des patients traités. Une recherche de protéinurie est donc recommandée avant l'instauration du traitement par Avastin. Dans la plupart des études cliniques, une protéinurie ≥ 2 g/24 h a conduit à suspendre le traitement par Avastin jusqu'au retour à des valeurs < 2 g/24 h.

Hémorragies (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) :

Dans les essais cliniques, toutes indications confondues, l'incidence globale des effets hémorragiques de Grade 3-5 selon les critères NCI-CTCAE v.3 a été de 0,4 à 6,9 % des patients traités par Avastin comparé à un maximum de 4,5 % dans le groupe témoin sous chimiothérapie.

Au cours d'un essai clinique avec des patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus persistant, en rechute ou métastatique (étude GOG-0240), des effets hémorragiques de Grade 3-5 ont été rapportés chez jusqu'à 8,3 % des patientes traitées par Avastin en association au paclitaxel et au topotécan en comparaison chez jusqu'à 4,6 % des patientes traitées avec le paclitaxel et le topotécan.

Les effets hémorragiques qui ont été observés au cours des essais cliniques étaient essentiellement des hémorragies associées à la tumeur (voir ci-dessous) et des saignements cutanéo-muqueux mineurs (ex : épistaxis).

Hémorragie associée à la tumeur (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) :

Des hémorragies pulmonaires/hémoptysies majeures ou massives, ont été observées principalement dans les études menées chez des patients atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC). Les facteurs de risque possibles incluent les histologies de type épidermoïde, un traitement par produit antirhumatismal/anti-inflammatoire, un traitement anticoagulant, une radiothérapie préalable, un traitement par Avastin, des antécédents d'athérosclérose, une localisation centrale de la tumeur et une cavitation de la tumeur avant ou au cours du traitement. Les seules variables ayant été corrélées de façon statistiquement significative à ces hémorragies ont été le traitement par Avastin et l'histologie de type épidermoïde. Les patients atteints d'un CBNPC d'histologie épidermoïde connue ou mixte à prédominance épidermoïde, ont été exclus des études de phase III ultérieures, alors que les patients atteints d'une tumeur de type histologique inconnu étaient inclus.

Chez les patients atteints de CBNPC, à l'exclusion de ceux ayant une histologie épidermoïde prédominante, les effets indésirables de tous grades ont été observés avec une fréquence allant jusqu'à 9,3 % chez les patients traités par Avastin plus chimiothérapie, comparé à jusqu'à 5 % chez les patients traités par chimiothérapie seule. Les effets de Grade 3-5 ont été observés jusqu'à 2,3 % des patients traités par Avastin plus chimiothérapie comparés à < 1 % chez ceux traités par chimiothérapie seule (NCI-CTCAE v.3). Des hémorragies pulmonaires/hémoptysies majeures ou massives peuvent survenir de manière soudaine : jusqu'à deux tiers des hémorragies pulmonaires graves ont été fatales.

Des cas d'hémorragie gastro-intestinale, notamment rectorragies et méléna, ont été rapportés chez des patients atteints d'un cancer colorectal et ont été considérés comme des hémorragies associées à la tumeur.

Une hémorragie associée à la tumeur (y compris des cas d'hémorragies du système nerveux central (SNC) chez des patients atteints de métastases du SNC) a également été observée dans de rares cas, dans d'autres types de tumeurs et dans d'autres localisations (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

L'incidence des hémorragies du SNC chez les patients traités par bevacizumab et présentant des métastases non traitées du SNC n'a pas été évaluée de manière prospective au cours d'études cliniques randomisées. Dans une analyse exploratoire rétrospective, portant sur les résultats finaux de 13 études cliniques randomisées menées dans différents types de tumeurs, 3 patients sur 91 (3,3 %), traités par bevacizumab et atteints de métastases cérébrales ont présenté une hémorragie du SNC (toutes de Grade 4), comparé à 1 patient (Grade 5) sur 96 (1 %), non traité par bevacizumab. Dans deux études ultérieures menées chez des patients présentant des métastases cérébrales traitées (incluant environ 800 patients), au moment de l'analyse intermédiaire de tolérance, 1 patient sur 83 (1,2 %), traité par bevacizumab, a présenté une hémorragie du SNC de Grade 2 (NCI-CTCAE v.3).

Dans tous les essais cliniques, une hémorragie cutanéo-muqueuse a été observée jusqu'à 50 % des patients traités par Avastin. Il s'agissait la plupart du temps d'épistaxis de Grade 1 selon les critères du NCI-CTCAE v.3 d'une durée de moins de 5 minutes, disparaissant sans traitement et qui ne justifiaient pas de modifications du traitement par Avastin. Les données cliniques de pharmacovigilance suggèrent que l'incidence des hémorragies cutanéo-muqueuses (ex : épistaxis) serait dose dépendante.

Des effets moins fréquents à type de saignements mineurs cutanéo-muqueux ont également été rapportés dans d'autres localisations telles que des saignements gingivaux ou vaginaux.

Thromboembolies (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi):

Thromboembolies artérielles : Une augmentation de l'incidence des effets thromboemboliques artériels a été observée chez les patients traités par Avastin, toutes indications confondues, incluant les accidents vasculaires cérébraux, les infarctus du myocarde, les accidents ischémiques transitoires et les autres effets thromboemboliques artériels.

Dans des essais cliniques, l'incidence globale des effets thromboemboliques artériels allait jusqu'à 3,8 % dans les groupes contenant Avastin comparé à 2,1 % maximum dans les groupes témoins avec chimiothérapie. L'issue de ces évènements a été fatale chez 0,8 % des patients recevant Avastin comparé à 0,5 % de ceux recevant une chimiothérapie seule. Les accidents vasculaires cérébraux (dont les accidents ischémiques transitoires) ont été rapportés jusqu'à 2,7 % des patients traités par Avastin associé à une chimiothérapie comparé à jusqu'à 0,5 % des patients traités par une chimiothérapie seule. Des infarctus du myocarde ont été rapportés chez jusqu'à 1,4 % des patients traités par Avastin associé à une chimiothérapie comparé à jusqu'à 0,7 % des patients traités par une chimiothérapie seule.

Les patients atteints d'un cancer colorectal chez lesquels un traitement par irinotécan n'était pas indiqué ont été inclus dans l'essai clinique AVF2192g, évaluant Avastin en association au 5- fluorouracile en bolus/acide folinique. Dans cette étude, des effets thromboemboliques artériels ont été observés chez 11 % (11/100) des patients du groupe Avastin comparé à 5,8 % (6/104) des patients du groupe chimiothérapie seule.

Thromboembolies veineuses : L'incidence des effets thromboemboliques veineux lors des essais cliniques a été comparable entre les patients recevant Avastin en association à une chimiothérapie et ceux du groupe témoin recevant la même chimiothérapie seule. Ces effets ont inclus des cas de thrombose veineuse profonde, d'embolie pulmonaire et de thrombophlébite.

Au cours des essais cliniques toutes indications confondues, l'incidence globale des effets thromboemboliques veineux était de 2,8 % à 17,3 % des patients traités par Avastin comparé à 3,2 % à 15,6 % des patients des groupes témoins.

Des effets thromboemboliques veineux de Grade 3-5 (NCI-CTCAE v.3) ont été rapportés chez jusqu'à 7.8 % des patients traités par chimiothérapie plus bevacizumab, contre jusqu'à 4,9 % des patients traités par chimiothérapie seule (dans toutes les indications, excepté pour le cancer du col de l'utérus persistant, en rechute ou métastatique).

Au cours d'un essai clinique avec des patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus persistant, en rechute ou métastatique (étude GOG-0240), des évènements thromboemboliques veineux de Grade 3-5 ont été rapportés chez jusqu'à 15,6 % des patientes traitées par Avastin en association au paclitaxel et au cisplatine, en comparaison chez jusqu'à 7,0 % des patientes traitées avec le paclitaxel et le cisplatine.

Les patients ayant des antécédents d'effets thromboemboliques veineux peuvent être exposés à un risque plus élevé de récidive s'ils reçoivent Avastin en association à une chimiothérapie comparé à la chimiothérapie seule.

Insuffisance cardiaque congestive (ICC)

Dans les essais cliniques conduits avec Avastin, une insuffisance cardiaque congestive (ICC) a été observée, dans toutes les indications étudiées à ce jour, mais principalement chez des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique. Dans quatre études de phase III (AVF2119g, E2100, BO17708 et AVF3694g) dans le cancer du sein métastatique, une ICC de Grade 3 (NCI-CTCAE v.3) ou plus a été rapportée chez un maximum de 3,5 % des patients traités par Avastin en association à une chimiothérapie comparé à un maximum de 0,9 % dans les groupes témoins. Dans l'étude AVF3694g, chez les patients traités en concomitant par des anthracyclines en association au bevacizumab, les incidences d'ICC de grade 3 ou plus, dans les groupes avec bevacizumab et dans les groupes témoin, étaient similaires à celles observées dans les autres études conduites dans le cancer du sein métastatique : 2,9% dans le groupe anthracycline + bevacizumab et 0% dans le groupe anthracycline + placebo. De plus, dans l'étude AVF3694g, les incidences d'ICC de tout grade étaient similaires entre le groupe anthracycline + Avastin (6,2%) et le groupe anthracycline + placebo (6,0%).

La plupart des patients ayant développé une ICC au cours des études cliniques conduites dans le cancer du sein métastatique ont bénéficié d'une amélioration de leurs symptômes et/ou de la fonction ventriculaire gauche suite à un traitement médical approprié.

Dans la majorité des études avec Avastin, les patients ayant une ICC préexistante (grades II à IV de la classification du New York Heart Association (NYHA)) étaient exclus. De ce fait, aucune information n'est disponible quant au risque de manifestations d'ICC dans cette population.

Des antécédents de traitement par anthracycline et/ou de radiothérapie de la paroi thoracique gauche peuvent être des facteurs de risque de survenue d'une ICC.

Une augmentation de l'incidence d'ICC a été observée dans un essai clinique chez des patients atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B recevant du bevacizumab en association à une dose cumulative de doxorubicine supérieure à 300 mg/m² Cette étude clinique de phase III comparait l'association rituximab/cyclophosphamide/doxorubicine/vincristine/prednisone (R-CHOP) avec bevacizumab à R-CHOP sans bevacizumab. Alors que l'incidence d'ICC était, dans les deux bras, au- dessus de celle observée précédemment pour le traitement par doxorubicine, le taux était supérieur dans le bras R-CHOP plus bevacizumab. Ces résultats suggèrent qu'un suivi clinique rapproché comprenant des évaluations cardiaques appropriées doit être considéré chez des patients exposés à des doses cumulées de doxorubicine supérieures à 300 mg/m², lorsque associée au bevacizumab.

Réactions d'hypersensibilité / réactions liées à la perfusion (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi et ci-dessous expérience depuis la commercialisation)

Lors de certains essais cliniques, des réactions anaphylactiques et de type anaphylactoïdes ont été plus fréquemment rapportées chez les patients recevant Avastin en association à une chimiothérapie que chez ceux traités uniquement par chimiothérapie. L'incidence de ces réactions a été fréquente (jusqu'à 5% de patients traités par bevacizumab) au cours de certains essais cliniques menés avec Avastin.

Infections

Au cours d'un essai clinique avec des patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus persistant, en rechute ou métastatique (étude GOG-0240), des infections de Grade 3-5 ont été rapportés chez jusqu'à 24 % des patientes traitées par Avastin en association au paclitaxel et au topotécan en comparaison chez jusqu'à 13 % des patientes traitées avec le paclitaxel et le topotécan.

Insuffisance ovarienne /Fertilité (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Grossesse et allaitement)

Dans l'étude NSABP C-08, un essai de phase III avec Avastin utilisé en traitement adjuvant chez des patients atteints d'un cancer du côlon, l'incidence des nouveaux cas d'insuffisance ovarienne, définie par une aménorrhée de 3 mois ou plus, un taux de FSH ≥ 30 mUI/mL et un test de grossesse β-HCG négatif, a été évalué chez 295 femmes non ménopausées. Des nouveaux cas d'insuffisance ovarienne ont été rapportés chez 2,6% des patients dans le groupe mFOLFOX-6 comparé à 39% dans le groupe mFOLFOX-6 + bevacizumab. Après arrêt du traitement par le bevacizumab, la fonction ovarienne s'est rétablie chez 86,2% des femmes évaluables. Les effets à long terme d'un traitement par bevacizumab sur la fertilité ne sont à ce jour pas connus.

Anomalies des paramètres biologiques

Une diminution du nombre de neutrophiles, une diminution du nombre de globules blancs et la présence d'une protéinurie peuvent être associées à un traitement par Avastin.

Dans les études cliniques, les anomalies des paramètres biologiques de Grade 3 et 4 (NCI-CTCAE v.3) suivantes sont survenues chez les patients traités par Avastin avec au minimum 2% de différence comparé à ceux des groupes témoins : hyperglycémie, diminution de l'hémoglobine, hypokaliémie, hyponatrémie, diminution du nombre de globules blancs , augmentation de l'INR.

Des essais cliniques ont montré que des augmentations transitoires de taux de créatinine sérique (allant de 1,5 à 1,9 fois le taux de référence), que ce soit avec ou sans protéinurie, sont associées à l'utilisation d'Avastin. L'augmentation observée de taux de créatinine sérique n'était pas associée à une incidence plus élevée de manifestations cliniques d'insuffisance rénale chez des patients traités par Avastin.

Autres populations particulières

Patients âgés

Dans les essais cliniques randomisés, un âge > 65 ans était associé à un risque accru de développement d'effets thromboemboliques artériels incluant les accidents vasculaires cérébraux (AVC), les accidents ischémiques transitoires (AIT) et les infarctus du myocarde. Les autres effets indésirables observés avec une fréquence accrue, au cours d'un traitement par Avastin, chez les patients > 65 ans par rapport à un âge ≤ 65 ans étaient des leucopénies et des thrombopénies de Grade 3-4 (NCI-CTCAE v.3), des neutropénies de tous grades, des diarrhées, des nausées, des céphalées et une fatigue (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables dans Thromboembolies). Dans un essai clinique, l'incidence de l'hypertension artérielle de grade ≥ 3 a été deux fois plus élevée chez les patients ≥ 65 ans que chez des groupes d'âge plus jeune (<65 ans). Dans une étude chez des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire en récidive, résistant aux sels de platine, une alopécie, une inflammation des muqueuses, une neuropathie sensitive périphérique, une protéinurie et une hypertension ont également été rapportées et sont survenues à une fréquence d'au moins 5% supérieure dans le bras CT + BV pour les patientes ≥ 65 ans, traitées par bevacizumab, comparée aux patientes < 65 ans, traitées par bevacizumab.

Aucune augmentation de l'incidence des autres effets, dont les perforations gastro-intestinales, les complications de la cicatrisation des plaies, l'insuffisance cardiaque congestive et les hémorragies, n'a été observée chez les patients âgés (> 65 ans) par rapport à ceux ≤ 65 ans traités par Avastin.

Population pédiatrique

La tolérance d'Avastin chez les enfants et les adolescents n'a pas été établie. Avastin n'est pas autorisé chez les patients de moins de 18 ans. Dans les rapports publiés dans la littérature, des cas d'ostéonécrose non-mandibulaire ont été observés chez les patients de moins de 18 ans, traités par Avastin.

Expérience depuis la commercialisation :

Tableau 3: Effets indésirables rapportés depuis la commercialisation

Système organe-classe (SOC)	Effets (fréquence)*
Infections et Infestations	Fasciite nécrosante, généralement secondaire à des complications de la cicatrisation des plaies, à une perforation gastro-intestinale ou à une formation de fistules (rare) (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Affections du système immunitaire	Réactions d'hypersensibilité et réactions liées à la perfusion (non connues), éventuellement associées aux manifestations suivantes : dyspnée/difficultés respiratoires, bouffées vasomotrices/érythème/éruption, hypotension ou hypertension, désaturation de l'oxygène, douleurs thoraciques, frissons et nausées/ vomissements (voir également rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et ci-dessus Réactions d'hypersensibilité /réactions liées à la perfusion).
Affections du système nerveux	Encéphalopathie hypertensive (très rare) (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi et Hypertension rubrique Effets indésirables) Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) (rare) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
Affections vasculaires	Microangiopathie thrombotique rénale, qui pourrait se manifester cliniquement par une protéinurie (non connue) avec ou sans l'utilisation concomitante du sunitinib. Pour plus d'informations sur la protéinurie voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi et Protéinurie rubrique Effets indésirables
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Perforation de la cloison nasale (non connue) Hypertension pulmonaire (non connue) Dysphonie (fréquent)
Affections gastro- intestinales	Ulcère gastro-intestinal (non connue)
Affections hépatobiliaires	Perforation de la vésicule biliaire (non connue)
Affections musculo- squelettiques et systémiques	Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés chez des patients traités avec Avastin, présentant pour la plupart des facteurs de risque connus d'ostéonécrose de la mâchoire, en particulier une exposition aux bisphosphonates administrés par voie intraveineuse et/ou un antécédent d'affection dentaire nécessitant une intervention dentaire invasive (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Des cas d'ostéonécrose non-mandibulaire ont été observés chez des patients pédiatriques traités par Avastin (voir rubrique Effets indésirables, population pédiatrique)
Affections congénitales, familiales et génétiques	Des cas d'anomalies foetales chez des femmes traitées par bevacizumab seul ou en association à des chimiothérapies connues pour être embryotoxiques ont été observées (voir rubrique Grossesse et allaitement).

* la fréquence, si spécifiée, est issue des données des études cliniques

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Surdosage

L'administration de la plus forte dose étudiée chez l'homme (20 mg/kg de poids corporel, voie intraveineuse, toutes les 2 semaines) s'est accompagnée d'une migraine sévère chez plusieurs patients.

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Avastin n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, des cas de somnolence et de syncope ont été rapportés sous Avastin (voir tableau 1 rubrique Effets indésirables). Si les patients présentent des symptômes altérant leur vision, leur concentration ou leur aptitude à réagir, il est déconseillé de conduire et d'utiliser des machines jusqu'à régression des symptômes.

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques et immunomodulateurs; agents antinéoplasiques, autres agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux, code ATC : L01XC07

Mécanisme d'action

Le bevacizumab se lie au VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), facteur clé de la vasculogenèse et de l'angiogenèse, et inhibe de ce fait la liaison du VEGF à ses récepteurs, Flt-1 (VEGFR-1) et KDR (VEGFR-2), à la surface des cellules endothéliales. La neutralisation de l'activité biologique du VEGF fait régresser les vaisseaux tumoraux, normalise les vaisseaux tumoraux restants, et inhibe la formation de nouveaux vaisseaux tumoraux, inhibant ainsi la croissance tumorale.

Effets pharmacodynamiques

L'administration de bevacizumab ou de son anticorps murin parent dans des modèles de cancers réalisés chez des souris nudes porteuses de xénogreffes a résulté en une importante activité antitumorale sur des cancers humains, dont les cancers du côlon, du sein, du pancréas et de la prostate. La progression de la maladie métastatique a été inhibée et la perméabilité microvasculaire réduite.

Efficacité clinique

Cancer colorectal métastatique (CCRm)

La tolérance et l'efficacité à la posologie recommandée (5 mg/kg de poids corporel toutes les deux semaines) dans le cancer colorectal métastatique ont été évaluées dans trois études cliniques randomisées, contrôlées, associant Avastin à une chimiothérapie de première ligne à base de fluoropyrimidine. Avastin était associé à deux protocoles de chimiothérapie :

• AVF2107g : Administration hebdomadaire d'irinotécan/5-fluorouracile en bolus/acide folinique (IFL) pendant 4 semaines consécutives par cycle, chaque cycle ayant une durée de 6 semaines (protocole Saltz).

• AVF0780g : Administration hebdomadaire de 5-fluorouracile en bolus/acide folinique (5-FU/AF) pendant 6 semaines consécutives par cycle, chaque cycle ayant une durée de 8 semaines (protocole Roswell Park).

• AVF2192g : Administration hebdomadaire de 5-FU/AF pendant 6 semaines consécutives par cycle, chaque cycle ayant une durée de 8 semaines (protocole Roswell Park) chez des patients pour lesquels un traitement de première ligne par irinotécan n'était pas indiqué de façon optimale.

Trois études supplémentaires ont été conduites avec du bevacizumab chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique : en traitement de première ligne (NO16966), de seconde ligne chez des patients n'ayant pas été traité au préalable avec du bevacizumab (E3200) et de seconde ligne chez des patients ayant été traités au préalable avec du bevacizumab en première ligne et chez lesquels la maladie a progressé (ML18147). Dans ces études, le bevacizumab a été administré en association au FOLFOX-4 (5FU/LV/oxaliplatine), au XELOX (capécitabine/oxaliplatine) et à une association de chimiothérapie à base de fluoropyrimidine/irinotécan ou de fluoropyrimidine/oxaliplatine aux posologies suivantes:

• NO 16966 : Avastin à la dose de 7,5 mg/kg de poids corporel toutes les trois semaines en association à la capécitabine par voie orale et à l'oxaliplatine (XELOX) par voie intraveineuse ou Avastin à la dose de 5 mg/kg toutes les deux semaines en association à la leucovorine + 5- flurouracile en bolus, suivi de 5-fluorouracile en perfusion, associé à l'oxaliplatine par voie intraveineuse (FOLFOX-4).

• E3200 : Avastin à la dose de 10 mg/kg de poids corporel toutes les deux semaines en association à la leucovorine et au 5-fluorouracile en bolus, suivi du 5-flurorouracile en perfusion, associé à l'oxaliplatine par voie intraveineuse (FOLFOX-4) chez des patients naïfs de traitement par bevacizumab.

• ML 18147 : Avastin à la dose de 5 mg/kg de poids corporel toutes les deux semaines ou à la dose de 7,5 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines en association à une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine/irinotécan ou de fluoropyrimidine/oxaliplatine chez des patients dont la maladie a progressé après une première ligne de traitement avec du bevacizumab.

L'utilisation d'une chimiothérapie à base d'irinotécan ou d'oxaliplatine dépendait du traitement reçu en 1^ère ligne, respectivement soit une chimiothérapie à base d'oxaliplatine soit à base d'irinotécan.

AVF2107g :

Il s'agissait d'une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée, évaluant Avastin en association à une chimiothérapie IFL en traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique. Huit cent treize patients ont été randomisés pour recevoir soit IFL + placebo (groupe 1), soit IFL + Avastin (5 mg/kg toutes les 2 semaines, groupe 2). Un troisième groupe de 110 patients a reçu une chimiothérapie 5-FU en bolus/AF + Avastin (groupe 3). L'inclusion dans le groupe 3 a été interrompue, comme le prévoyait le protocole, lorsque la tolérance d'Avastin associé au schéma IFL a été établie et jugée acceptable. Tous les traitements ont été poursuivis jusqu'à progression de la maladie. L'âge moyen des patients était de 59,4 ans et l'indice de performance ECOG était de 0 chez 56,6 %, de 1 chez 43 % et de 2 chez 0,4 % des patients. 15,5 % des patients avaient reçu précédemment une radiothérapie et 28,4 % une chimiothérapie.

Le critère principal d'efficacité de l'étude était la survie globale. L'association Avastin + IFL a conduit à une augmentation statistiquement significative de la survie globale, de la survie sans progression et du taux de réponse globale (voir tableau 3). Le bénéfice clinique, évalué par la survie globale, a été constaté dans toutes les sous populations de patients prédéfinies en fonction de l'âge, du sexe, de l'indice de performance, de la localisation de la tumeur primitive, du nombre d'organes atteints et de la durée de la maladie métastatique.

Les résultats d'efficacité d'Avastin en association à la chimiothérapie IFL sont présentés dans le tableau 4.

Tableau 4 Etude AVF2107g : résultats d'efficacité

	AVF2107g
	Groupe 1 IFL + placebo	Groupe 2 IFL + Avastin^a
Nombre de patients	411	402
Survie globale
Temps médian (mois)	15,6	20,3
IC 95 %	14,29 - 16,99	18,46 - 24,18
Risque relatif^b	0,660 (p = 0,00004)
Survie sans progression
Temps médian (mois)	6,2	10,6
Risque relatif	0,54 (p < 0,0001)
Taux de réponse global
Taux(%)	34,8	44,8
	p = 0,0036

^a 5 mg/kg toutes les 2 semaines.

^b Par rapport au groupe témoin.

Chez les 110 patients randomisés dans le groupe 3 (5-FU/AF + Avastin) avant l'arrêt de ce bras, la médiane de survie globale a été de 18,3 mois et la médiane de survie sans progression de 8,8 mois.

AVF2192g:

Cette étude clinique de phase II randomisée, contrôlée et en double aveugle évaluant l'efficacité et la tolérance d'Avastin en association à la chimiothérapie 5-FU/AF en traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique chez des patients pour lesquels un traitement de première ligne par l'irinotécan n'était pas indiqué de façon optimale. Cent cinq patients ont été randomisés dans le groupe 5-FU/AF + placebo et 104 dans le groupe 5-FU/AF + Avastin (5 mg/kg toutes les 2 semaines). Tous les traitements ont été poursuivis jusqu'à progression de la maladie. L'association d'Avastin (5 mg/kg toutes les 2 semaines) à la chimiothérapie 5-FU/AF a conduit à des taux de réponse objective plus élevés, à une prolongation significative de la survie sans progression et à une tendance à une survie plus longue comparé à la chimiothérapie 5-FU/AF seule.

AVF0780g:

Il s'agissait d'une étude clinique de phase II, randomisée, contrôlée, ouverte, évaluant Avastin en association à une chimiothérapie 5-FU/AF comme traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique. L'âge médian était 64 ans. 19 % des patients avaient reçu précédemment une chimiothérapie et 14 % une radiothérapie. Soixante et onze patients ont été randomisés pour recevoir 5-FU en bolus/AF ou 5-FU en bolus/AF + Avastin (5 mg/kg toutes les 2 semaines). Un troisième groupe de 33 patients a reçu 5-FU en bolus/AF + Avastin (10 mg/kg toutes les 2 semaines). Les patients ont été traités jusqu'à progression de la maladie. Les critères principaux de l'étude étaient le taux de réponse objective et la survie sans progression de la maladie. L'association d'Avastin (5 mg/kg toutes les deux semaines) à la chimiothérapie 5-FU/AF a conduit, par comparaison à la chimiothérapie 5-FU/AF seule, à l'augmentation du taux de réponse objective, à l'allongement de la survie sans progression, ainsi qu'à une tendance à la prolongation de la survie (voir tableau 4). Ces résultats d'efficacité sont en adéquation avec ceux de l'étude AVF2107g.

Les données d'efficacité des études AVF0780g et AVF2192g évaluant Avastin en association à la chimiothérapie 5-FU/AF sont résumées dans le tableau 5.

Tableau 5 Résultats d'efficacité des études AVF0780g et AVF2192g

	AVF0780g			AVF2192g
5-FU/AF	5-FU/AF + Avastin^a	5-FU/AF + Avastin^b	5-FU/AF + placebo	5-FU/AF + Avastin
Nombre de patients	36	35	33	105	104
Survie globale
Temps médian (mois)	13,6	17,7	15,2	12,9	16,6
IC 95 %				10,35 - 16,95	13,63 - 19,32
Risque relatif ^c	-	0,52	1,01		0,79
p		0,073	0,978		0,16
Survie sans progression
Temps médian (mois)	5,2	9,0	7,2	5,5	9,2
Risque relatif		0,44	0,69		0,5
p	-	0,0049	0,217		0,0002
Réponse globale
Taux(%)	16,7	40,0	24,2	15,2	26
IC 95 %	7,0 -33,5	24,4 -57,8	11,7 - 42,6	9,2 - 23,9	18,1 - 35,6
p		0,029	0,43		0,055
Durée de réponse
Temps médian (mois)	NA	9,3	5,0	6,8	9,2
25^e-75^e percentile (mois)	5,5 -NA	6,1 -NA	3,8 - 7,8	5,59 - 9,17	5,88 - 13,01

^a5 mg/kg toutes les 2 semaines

^b 10 mg/kg toutes les 2 semaines

^c Par rapport au groupe témoin NA = non atteint

NO16966

Il s'agissait d'une étude de phase III randomisée, en double aveugle (pour le bevacizumab), évaluant Avastin à la dose de 7,5 mg/kg en association à la capécitabine orale et à l'oxaliplatine I.V. (XELOX), administré sur un schéma toutes les trois semaines ou Avastin à la dose de 5 mg/kg en association à la leucovorine et au 5-fluorouracile en bolus, suivi du 5-fluorouracile en perfusion, associé à l'oxaliplatine I.V. (FOLFOX-4), administré sur un schéma toutes les deux semaines. L'étude comportait deux parties : une partie initiale (Partie I) au cours de laquelle les patients ont été randomisés, en ouvert, en deux bras de traitements différents (XELOX et FOLFOX-4) et une autre partie (Partie II) au cours de laquelle les patients ont été randomisés selon un plan factoriel 2x2 avec 4 bras de traitements (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + Avastin, FOLFOX-4 + Avastin). Dans la partie II, Avastin a été administré en double aveugle.

Dans la partie II de l'étude, environ 350 patients ont été randomisés dans chacun des quatre groupes.

Tableau 6 Schéma thérapeutique de l'étude NO16966 (CCRm)

Traitement

Dose initiale

Calendrier

FOLFOX-4

+ Avastin

Oxaliplatine Leucovorine

5-fluorouracile

85 mg/m² I.V. 2h

200 mg/m² I.V. 2h

400 mg/m² I.V. bolus,

600 mg/m² I.V. 22h

Oxaliplatine au jour 1

Leucovorine au jour 1 et au jour 2

5-fluorouracile I.V. bolus/perfusion, chacun au jour 1 et au jour 2

Placebo ou Avastin

5 mg/kg I.V. 30-90

min

Jour 1, avant FOLFOX-4, toutes les 2 semaines

XELOX

XELOX+

Avastin

Oxaliplatine

Capécitabine

Placebo ou

Avastin

130 mg/m² I.V. 2h

1000 mg/m² voie orale

2 fois par jour

7,5 mg/m² I.V. 30-90

min

Oxaliplatine au jour 1

Capécitabine par voie orale (en 2 prises par jour) pendant 2 semaines (suivi d'une semaine sans traitement)

Jour 1, avant XELOX, pendant 3

semaines

5-Fluorouracile : injection I.V. en bolus immédiatement après la leucovorine

Le critère principal d'efficacité de l'étude a été la durée de survie sans progression. Dans cette étude, il y avait deux objectifs principaux : démontrer la non-infériorité de XELOX par rapport à FOLFOX-4 et démontrer la supériorité d'Avastin associé à la chimiothérapie (FOLFOX-4 ou XELOX) comparé à la chimiothérapie seule. Ces deux objectifs principaux ont été atteints :

• La non-infériorité des bras contenant XELOX comparés aux bras contenant FOLFOX-4 a été démontrée en termes de survie sans progression et de survie globale dans la population éligible per-protocole.

• La supériorité des bras contenant Avastin versus les bras traités par chimiothérapie seule a été démontrée en termes de survie sans progression dans la population ITT (Tableau 7).

Les analyses secondaires de PFS, basées sur l'évaluation d'un Comité de Revue Indépendant (CRI) et sur les évaluations de la réponse « sous-traitement », ont confirmé la supériorité significative du bénéfice clinique pour les patients traités avec Avastin (voir analyses de sous-groupe du Tableau 7), comme observé lors de l'analyse poolée.

Tableau 7 Résultats d'efficacité pour l'analyse de la supériorité (Population ITT, Etude NO16966)

Critères (mois)	FOLFOX-4 ou XELOX + placebo (n=701)	FOLFOX-4 ou XELOX + pevacizumab (n=699)	p
Critère principal
Survie sans progression médiane**	8,0	9,4	0,0023
Risque relatif (IC 97,5 %)^a	0,83 (0,72-0,95)
Critères secondaires
Survie sans progression médiane (sous traitement) ^**	7,9	10,4	<0,0001
Risque relatif (IC 97,5 %)	0,63 (0,52-0,75)
Taux de réponse globale (revue des investigateurs) **	49,2 %	46,5 %
Survie globale médiane*	19,9	21,2	0,0769
Risque relatif (IC 97,5 %)	0,89 (0,76-1,03)

*Analyse de la survie globale avec un cut-off au 31 janvier 2007

** Analyse primaire avec un cut-off au 31 janvier 2006

^a relatif au bras contrôle

Dans le bras traité par FOLFOX, la PFS médiane était de 8,6 mois pour le bras placebo et de 9,4 mois pour le bras bevacizumab (risque relatif =0,89, IC 97,5 % = [0,73 ; 1.08], p=0,1871), les résultats correspondant dans le bras traité par XELOX étant de 7,4 vs 9,3 mois (risque relatif =0,77, IC 97,5 % = [0,63 ; 0,94], p=0,0026).

Dans les bras FOLFOX, la médiane de survie globale était de 20,3 mois pour le bras placebo et 21,2 mois chez les patients traités par bevacizumab (risque relatif =0,94, IC 97,5 % = [0,75 ; 1.16], p=0,4937), les résultats correspondant dans les bras XELOX étant de 19,2 vs 21,4 mois (risque relatif =0,84, IC 97,5 % = [0,68 ; 1,04], p=0,0698).

ECOG E3200

Il s'agissait d'une étude de phase III, randomisée, contrôlée en ouvert, évaluant Avastin 10 mg/kg en association à la leucovorine et au 5-fluorouracile en bolus puis 5FU en perfusion, avec l'oxaliplatine I.V. (FOLFOX-4), administrés selon un schéma toutes les 2 semaines chez les patients ayant déjà été traités précédemment (en seconde ligne) pour un cancer colorectal avancé. Dans les bras sous chimiothérapie, le groupe avec FOLFOX-4 a reçu les mêmes doses, selon le même schéma décrit précédemment dans le Tableau 6 de l'étude NO16966.

Le critère principal d'efficacité de l'étude a été la survie globale, définie entre le temps de la randomisation et celui du décès quelle que soit sa cause. 829 patients ont été randomisés (292 sous FOLFOX-4, 293 sous Avastin + FOLFOX-4 et 244 sous Avastin en monothérapie). L'ajout d'Avastin à FOLFOX-4 a prolongé la survie de manière significative. Une augmentation significative de la survie sans progression et du taux de réponse objective ont également été observés (voir Tableau 8).

Tableau 8 Résultats d'efficacité de l'étude E3200

	E3200
	FOLFOX-4	FOLFOX-4 + Avastin^a
Nombre de patients	292	293
Survie globale
Temps médian (mois)	10,8	13,0
IC 95 %	10,12 - 11,86	12,09 - 14,03
Risque relatif ^b	0,751 (p = 0,0012)
Survie sans progression
Temps médian (mois)	4,5	7,5
Risque relatif	0,518 (p <0,0001)
Taux de réponse objective
Taux	8,6 %	22,2 %
	(p < 0,0001)

^a 10 mg/kg toutes les 2 semaines

^b relatif au groupe contrôle

Aucune différence significative n'a été observée en terme de durée de survie globale entre les patients qui ont reçu Avastin en monothérapie comparés à ceux qui ont été traités avec FOLFOX-4. La survie sans progression et le taux de réponse objective ont été inférieurs dans le groupe avec Avastin en monothérapie comparé à celui avec FOLFOX-4.

ML18147

Il s'agissait d'une étude de phase III, randomisée, contrôlée, en ouvert évaluant Avastin 5 mg/kg toutes les 2 semaines ou 7,5 mg/kg toutes les 3 semaines en association à une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine versus chimiothérapie à base de fluoropyrimidine seule, chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique ayant progressé après un traitement de 1^ere ligne contenant du bevacizumab.

Les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique, histologiquement confirmé et dont la maladie avait progressé, étaient randomisés en proportion égale (1 :1) dans les 3 mois après l'arrêt du bevacizumab utilisé en 1^ère ligne de traitement, pour recevoir une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine/oxaliplatine ou fluoropyrimidine/irinotécan (la chimiothérapie avait été modifiée en fonction de celle utilisée en première ligne de traitement) avec ou sans bevacizumab. Le traitement était administré jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Le critère principal était la survie globale définie comme le délai entre la randomisation et le décès quel qu'en soit la cause.

Un total de 820 patients a été randomisé. L'ajout du bevacizumab à la chimiothérapie à base de fluoropyrimidine a montré un allongement statistiquement significatif de la survie chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique ayant progressé après une première ligne de traitement contenant du bevacizumab (ITT=819) (voir tableau 9).

Tableau 9 Résultats d'efficacité de l'étude ML18147 (population ITT)

	ML18147
	Chimiothérapie à base de	Chimiothérapie à base de
	fluoropyrimidine/irinotécan	fluoropyrimidine/irinotécan
	ou	ou
	fluoropyrimidine/oxaliplatine	fluoropyrimidine/oxaliplatine + Avastin^a
Nombre de patients	410	409
Survie Globale
Médiane (mois)	9,8	11,2
Risque relatif	0,81 (0,69 ; 0,94)
(IC 95%)	(p = 0,0062)
Survie sans progression
Médiane (mois)	4,1	5,7
Risque relatif	0,68 (0,59 ; 0,78)
(IC 95%)	(p < 0,0001)
Taux de réponse objective (ORR)
Nombre de patients inclus	406	404
dans l'analyse	406	404
Taux	3,9%	5,4%
	(p = 0,3113)

^a 5 mg/kg toutes les 2 semaines or 7,5 mg/kg toutes les 3 semaines

Des améliorations statistiquement significatives de la survie sans progression ont été observées. Le taux de réponse objective était faible dans les deux bras de traitement et la différence n'était pas significative.

L'étude E3200 a utilisé une dose de bevacizumab équivalente à 5 mg/kg par semaine chez les patients naïfs de bevacizumab, alors que l'étude ML18147 a utilisé une dose de bevacizumab équivalente à 2,5 mg/kg par semaine chez des patients pré-traités par bevacizumab. Une comparaison croisée des études sur les données d'efficacité et de tolérance est limitée en raison de différences entre ces études, plus particulièrement sur les populations de patients, l'exposition préalable au bevacizumab et les traitements de chimiothérapie. Les posologies de bevacizumab de 5 mg/kg par semaine et de 2,5 mg/kg par semaine ont chacune apporté un bénéfice statistiquement significatif en ce qui concerne la survie globale (RR= 0,751 dans l'étude E3200 ; RR = 0,81 dans l'étude ML18147) et la survie sans progression (RR= 0,518 dans l'étude E3200 ; RR= 0,68 dans l'étude ML18147). En termes de tolérance, l'incidence globale des effets indésirables de grades 3 à 5 a été plus élevée dans l'étude E3200 que dans l'étude ML18147.

Cancer du sein métastatique (CSm)

Deux larges études de phase III avaient pour objectif d'évaluer l'effet d'Avastin en association à deux chimiothérapies distinctes, avec comme critère principal : la Survie Sans Progression (PFS). Une amélioration cliniquement pertinente et statistiquement significative de la PFS a été observée dans chacune des deux études.

Les résultats de PFS pour chaque chimiothérapie de l'indication sont résumés ci-dessous :

• Etude E2100 (paclitaxel)

• Augmentation de la médiane de PFS de 5,6 mois, risque relatif 0,421 (p< 0,0001, IC 95% : [0,343 ; 0,516])

• Etude AVF3694g (capécitabine)

• Augmentation de la médiane de PFS 2,9 mois, risque relatif 0,69 (p=0,0002, IC 95% : [0,56 ; 0,84])

Des informations complémentaires sur chaque étude sont présentées ci-dessous.

ECOG E2100

L'étude E2100 était une étude ouverte, randomisée, contrôlée, multicentrique, évaluant Avastin en association au paclitaxel en première ligne de traitement des patients atteints de cancers du sein métastatique ou en rechute locale et n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour leur maladie métastatique ou en rechute locale. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit du paclitaxel seul (90 mg/m² en perfusion I.V. d'1 heure une fois par semaine 3 semaines sur 4) soit du paclitaxel en association à Avastin (10 mg/kg en perfusion I.V. toutes les 2 semaines). Un traitement antérieur de la maladie métastatique par hormonothérapie était autorisé. Un traitement adjuvant antérieur par taxane était autorisé, uniquement s'il avait été terminé au moins 12 mois avant l'entrée dans l'étude. Parmi les 722 patients de l'étude, la majorité (90 %) avait un statut HER2-négatif. Un petit nombre de patients avait un statut inconnu (8 %) ou un statut HER2-positif confirmé (2 %) et avait été précédemment traité par trastuzumab ou considéré comme non éligible au trastuzumab. Par ailleurs, 65 % des patients avaient reçu une chimiothérapie adjuvante comportant des taxanes (19 %) et des anthracyclines (49 %). Les patients avec des métastases du système nerveux central, y compris celles antérieurement traitées ou opérées étaient exclus.

Dans l'étude E2100, les patients étaient traités jusqu'à progression de la maladie. Dans les cas où un arrêt prématuré de la chimiothérapie était nécessaire, le traitement par Avastin en monothérapie était poursuivi jusqu'à progression de la maladie. Les caractéristiques des patients étaient similaires dans les deux bras de traitement. L'objectif principal de l'étude était la survie sans progression (PFS), selon une évaluation de la progression de la maladie faite par les investigateurs de l'étude. De plus, une revue indépendante du critère principal a également été réalisée. Les résultats de cette étude sont présentés dans le tableau 10.

Tableau 10 Résultats d'efficacité dans l'étude E2100 :

Survie Sans Progression
	Evaluation des investigateurs*		Evaluation de la revue indéendante
	Paclitaxel (n=354)	Paclitaxel/Avastin (n=368)	Paclitaxel (n=354)	Paclitaxel/Avasti n (n=368)
Survie sans progression médiane (mois)	5,8	11,4	5,8	11,3
Risque relatif (Hazard ratio) (IC 95 %)	0,421 (0,343 ; 0,516)		0,483 (0,385 ; 0,607)
Valeur du p	<0,0001		<0,0001
Taux de réponse (chez les patients ayant une maladie mesurable)
	Evaluation des investigateurs		Evaluatio indé	n de la revue pendante
	Paclitaxel (n=273)	Paclitaxel/Avastin (n=252)	Paclitaxel (n=243)	Paclitaxel/Avasti n (n=229)
% de patients avec une réponse objective	23,4	48,0	22,2	49,8
Valeur du p	<0,0001		<0,0001

* Analyse pnmaire

Survie globale
	Paclitaxel	Paclitaxel/Avastin
	(n=354)	(n=368)
Survie globale	24,8	26,5
médiane (mois)
Risque relatif	0,869
(Hazard ratio)
(IC 95 %)	(0,722 ;1,046)
Valeur du p	0,1374

Le bénéfice clinique d'Avastin évalué par la PFS a été retrouvé dans tous les sous-groupes testés prévus au protocole (y compris l'intervalle libre sans récidive, le nombre de sites métastatiques, un traitement antérieur par chimiothérapie adjuvante et le statut des récepteurs aux estrogènes).

Etude AVF3694g

L'étude AVF3694g était une étude de phase III, multicentrique, randomisée, contrôlée versus placebo ayant pour objectif d'évaluer l'efficacité et la tolérance d'Avastin en association à une chimiothérapie comparé à une chimiothérapie seule, en traitement de 1^ère ligne, chez des patients présentant un cancer du sein métastatique HER-2 négatif ou localement récidivant.

La chimiothérapie était choisie à la discrétion de l'investigateur avant la randomisation selon un ratio 2:1, pour recevoir soit une chimiothérapie plus Avastin, soit une chimiothérapie plus placebo. Les choix de chimiothérapies comprenaient la capécitabine, un taxane (particules de protéines liées au paclitaxel, docetaxel), des traitements à base d'anthracyclines (doxorubicine/cyclophosphamide, epirubicin/cyclophosphamide, 5-fluorouracil/doxorubicine/cyclophosphamide, 5 - fluorouracil/epirubicin/cyclophosphamide) administrés toutes les 3 semaines.

Avastin ou le placebo était administré à la posologie de 15 mg/kg toutes les 3 semaines.

Cette étude comprenait une phase de traitement en aveugle, une phase optionnelle en ouvert après progression et une phase de suivi de la survie. Durant la phase de traitement en aveugle, les patients ont reçu une chimiothérapie en association au médicament (Avastin ou au placebo) toutes les 3 semaines jusqu'à progression de la maladie, toxicité limitant le traitement, ou décès. Après progression documentée de la maladie, les patients qui entraient dans la phase optionnelle en ouvert pouvaient recevoir Avastin en ouvert en association à un large choix de traitement de deuxième ligne.

Les analyses statistiques ont été réalisées indépendamment pour : 1) les patients traités par capécitabine en association à Avastin ou au placebo ; 2) les patients traités par une chimiothérapie à base de taxanes ou d'anthracyclines en association à Avastin ou au placebo. Le critère principal était la Survie Sans Progression (PFS) basé sur l'évaluation de l'investigateur. Par ailleurs, le critère principal était également évalué par un Comité de Revue Indépendant.

Les résultats de cette étude, pour les analyses de survie sans progression et de taux de réponses définies dans le protocole final, pour la cohorte capécitabine de l'étude AVF3694g, indépendante et de puissance nécessaire pour pouvoir conclure, sont présentés dans le tableau 11. Les résultats d'une étude exploratoire de la survie globale avec 7 mois supplémentaires de suivi (environ 46% des patients étaient décédés) sont également présentés. Le pourcentage de patients ayant reçu Avastin pendant la phase en ouvert était de 62,1% dans le bras capécitabine + placebo et de 49,9% dans le bras capécitabine + Avastin.

Tableau 11 Résultats d'efficacité de l'étude AVF3694g: Capécitabine^a et Avastin/Placebo (Cap + Avastin/Pl)

Survie sans progression^b
	Evaluation des investigateurs		Evaluation du Comité de Revue Indépendant
	Cap + Pl (n= 206)	Cap + Avastin (n=409)	Cap + Pl (n= 206)	Cap + Avastin (n=409)
Médiane de la survie sans progression (mois)	5,7	8,6	6,2	9,8
Risque relatif (hazard ratio) vs bras placebo (IC 95 %)	0,69 (0,56; 0,84)		0,68 (0,54; 0,86)
valeur du p	0,0002		0,0011
Taux de réponse (pour les patients avec une maladie mesurable)^b
	Cap + Pl (n= 161)		Cap + Avastin (n=325)
% de patients avec une réponse objective	23,6		35,4
valeur du p	0,0097
Survie globale^b
Risque relatif (hazard ratio) vs bras placebo (IC 95 %)	0,88 (0,69 ; 1,13)
valeur exploratoire du p	0,33

^a 1000 mg/m² administré par voie orale deux fois par jour pendant 14 jours toutes les 3 semaines

^b Cette analyse stratifiée incluait tous les évènements de progression ou de décès exceptés ceux liés à des traitements hors protocole initiés avant que la progression ne soit documentée ; les données de ces patients étaient censurées au moment de la dernière évaluation tumorale avant le début du traitement hors protocole.

Une analyse non stratifiée de la PFS (évaluée par les investigateurs) a été réalisée sans censurer les traitements hors protocole avant progression de la maladie. Les résultats de ces analyses étaient très similaires à ceux de la survie sans progression du critère principal.

Cancer bronchique non à _petites cellules (CBNPC)

Traitement de première ligne du CBNPC non épidermoïde en association à une chimiothérapie à base de sels de platine

La tolérance et l'efficacité d'Avastin associé à une chimiothérapie à base de sels de platine, en traitement de première ligne chez les patients atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) non épidermoïde, ont été étudiées dans les études E4599 et BO17704. Un bénéfice sur la survie globale a été démontré dans l'étude E4599 avec bevacizumab à la posologie de 15 mg/kg toutes les 3 semaines. L'étude BO17704 a démontré que les posologies de 7,5 mg/kg et 15 mg/kg toutes les 3 semaines augmentent la survie sans progression et le taux de réponse.

E4599

L'étude E4599 était une étude ouverte, randomisée, contrôlée, multicentrique, évaluant Avastin en traitement de première ligne du CBNPC localement avancé (stade IIIb avec épanchement pleural malin), métastatique ou en rechute, dès lors que l'histologie n'était pas à prédominance épidermoïde.

Les patients ont été randomisés pour recevoir une chimiothérapie à base de sels de platine (perfusion IV de paclitaxel 200 mg/m² et de carboplatine ASC = 6,0) (PC) le premier jour de chaque cycle de 3 semaines pendant 6 cycles maximum de PC, en association avec Avastin à la dose de 15 mg/kg en perfusion IV le premier jour de chaque cycle de 3 semaines. A l'issue de 6 cycles complets de chimiothérapie carboplatine / paclitaxel ou en cas d'arrêt prématuré de la chimiothérapie, les patients du groupe Avastin + carboplatine / paclitaxel ont continué à recevoir Avastin en monothérapie toutes les 3 semaines jusqu'à progression de la maladie. 878 patients ont été randomisés dans les 2 groupes.

Pendant l'essai, parmi les patients ayant reçu le traitement à l'étude, 32,2 % (136/422) ont reçu entre 7 et 12 administrations d'Avastin et 21,1 % (89/422) des patients ont reçu 13 administrations ou plus d'Avastin.

Le critère principal de l'étude était la durée de survie. Les résultats sont présentés dans le tableau 12.

Tableau 12 Résultats d'efficacité de l'étude E4599

	Groupe 1	Groupe 2
	Carboplatine / Paclitaxel	Carboplatine / Paclitaxel + Avastin 15 mg/kg toutes les 3 semaines
Nombre de patients	444	434
Survie globale
Temps median (mois)	10,3	12,3
Risque relatif (Hazard ratio)	0,80 (p=0,003) 95 % IC (0,69 ; 0,93)
Survie sans progression (PFS)
Temps median (mois)	4,8	6,4
Risque relatif (Hazard ratio)	0,65 (p<0,0001) 95 % IC (0,56 ; 0,76)
Taux de réponse globale
Taux (%)	12,9	29,0 (p<0,0001)

Dans une analyse exploratoire, l'amplitude du bénéfice en survie globale était moins prononcée dans le sous-groupe des patients dont l'histologie était autre qu'un adénocarcinome.

BO17704

L'étude BO17704 était une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, évaluant Avastin en association au cisplatine et à la gemcitabine versus placebo en association au cisplatine et à la gemcitabine, en première ligne de traitement du CBNPC non épidermoïde localement avancé (stade IIIb avec métastases ganglionnaires supraclaviculaires ou épanchement pleural ou péricardique malin), métastatique ou en rechute. L'objectif principal de l'étude était la survie sans progression, les objectifs secondaires comprenaient la durée de la survie globale.

Les patients ont été randomisés pour recevoir soit la chimiothérapie à base de sels de platine (CG) : 80 mg/m² de cisplatine en perfusion intraveineuse à J1 et 1250 mg/m² de gemcitabine par perfusion intraveineuse à J1 et J8 de chaque cycle de 3 semaines jusqu'à 6 cycles associé au placebo, soit CG en association à Avastin à la dose de 7,5 mg/kg ou de 15 mg/kg en perfusion IV à J1 de chaque cycle de 3 semaines. Dans le bras Avastin, les patients pouvaient recevoir Avastin en monothérapie une fois toutes les 3 semaines jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité non acceptable. Les résultats de l'étude montrent que 94 % des patients éligibles (277/296) ont reçu bevacizumab en monothérapie au cycle 7. Une proportion élevée de patients (environ 62 %) ont reçu différents types de traitements anticancéreux non spécifiés par le protocole, ce qui a pu impacter l'analyse de la survie globale.

Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 13.

Tableau 13 Résultats d'efficacité de l'étude BO17704

	Cisplatine / Gemcitabine/ placebo	Cisplatine / Gemcitabine/ Avastin 7,5 mg/kg Toutes les 3 semaines	Cisplatine / Gemcitabine/ Avastin 15 mg/kg Toutes les 3 semaines
Nombre de patients	347	345	351
Survie sans progression (PFS) Temps médian (mois) Risque relatif (Hazard ratio)	6,1	6,7 (p= 0,0026) 0,75 [0,62 ; 0,91]	6,5 (p= 0,0301) 0,82 [0,68 ; 0,98]
Meilleur taux de réponse globale ^a	20,1 %	34,1 % (p< 0,0001)	30,4 % (p=0,0023)

^apatients dont la maladie était mesurable lors de l'entrée dans l'étude.

Survie globale
	13,1	13,6	13,4
Temps médian (mois)		(p = 0,4203)	(p = 0,7613)
Risque relatif (Hazard ratio)		0,93 [0,78 ; 1,11]	1,03 [0,86 ; 1,23]

Traitement de première ligne du CBNPC non épidermoïde présentant des mutations activatrices de l'EGFR en association à l'erlotinib

JO25567

L'étude JO25567 était une étude de phase II, randomisée, en ouvert, multicentrique, conduite au Japon pour évaluer l'efficacité et la tolérance d'Avastin utilisé en association à l'erlotinib, chez des patients atteints d'un CBNPC non épidermoïde, présentant des mutations activatrices de l'EGFR (délétion de l'exon 19 ou mutation L858R de l'exon 21), qui n'avaient pas reçu précédemment de traitement systémique à un stade IIIB/IV ou d'une maladie récidivante.

Le critère primaire était la survie sans progression (PFS) basée sur une évaluation indépendante. Les critères secondaires comprenaient la survie globale, le taux de réponse, le taux de contrôle de la maladie, la durée de la réponse et la tolérance.

Le statut de mutation de l'EGFR était déterminé pour chaque patient avant sa sélection et 154 patients ont été randomisés pour recevoir soit erlotinib + Avastin (erlotinib 150 mg par voie orale une fois par jour + Avastin [15 mg/kg en perfusion IV toutes les 3 semaines]) soit erlotinib en monothérapie (150 mg par voie orale une fois par jour) jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. En l'absence de progression de la maladie, l'interruption d'un composant du traitement à l'étude dans le bras erlotinib + Avastin n'a pas conduit à l'interruption de l'autre composant du traitement à l'étude, tel que spécifié dans le protocole de l'étude.

Les résultats d'efficacité de l'étude sont présentés dans le tableau 14.

Tableau 14 Résultats d'efficacité de l'étude JO25567

	Erlotinib N = 77^#	Erlotinib + Avastin N = 75^#
Survie Sans Progression (PFS)^{^}(mois) Temps médian	9,7	16,0
Risque Relatif (HR) (IC 95%)	0,54 (0,36 ; 0,79)
Valeur du p	0,0015
Taux de Réponse Globale Taux (n)	63,6% (49)	69,3% (52)
Valeur du p	0,4951
Survie Globale* (mois) Temps médian	48,5	48,4
Risque Relatif (HR) (IC 95%)	0,91 (0,56 ; 1,46)
Valeur du p	0,6838

^# Un total de 154 patients (Indice de performance ECOG 0 ou 1) était randomisé. Cependant, deux des patients randomisés ont interrompu l'étude avant de recevoir un traitement à l'étude.

^{^} Revue à l'aveugle indépendante (analyse principale telle que définie par le protocole)

* Analyse exploratoire; analyse mise à jour de la Survie Globale à la date de recueil des données du 28 octobre 2015, environ 45 % des patients étaient décédés et la Survie Globale est donc considérée comme non mature.

IC, intervalle de confiance; HR, Risque relatif à partir de l'analyse de régression Cox non stratifiée.

Cancer du rein avancé et/ou métastatique (CRm)

Avastin en association à l'interféron alfa-2a en traitement de première ligne du cancer du rein avancé et/ou métastatique (BO17705)

Il s'agissait d'une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, qui évaluait l'efficacité et la tolérance d'Avastin en association à l'interféron (IFN) alfa-2a comparativement à l'IFN alfa-2a seul, en traitement de première ligne du CRm. Les 649 patients randomisés (641 traités) avaient un score de performance KPS (Karnofsky Performance Status) > 70 %, et ne présentaient aucune métastase du SNC, ni dysfonctionnement organique. Les patients ont subi une néphrectomie pour un carcinome rénal primitif. Avastin à la posologie de 10 mg/kg toutes les 2 semaines était administré jusqu'à progression de la maladie. L'IFN alfa-2a était administré pendant 52 semaines ou jusqu'à progression de la maladie à une posologie initiale recommandée de 9 MUI trois fois par semaine, avec une réduction de la dose à 3 MUI trois fois par semaine autorisée en deux paliers. Les patients ont été stratifiés en fonction du pays et du score de Motzer et les groupes de traitement étaient bien équilibrés en ce qui concerne les facteurs pronostiques.

L'objectif principal de l'étude était la survie globale et les objectifs secondaires incluaient la survie sans progression. L'addition d'Avastin à l'IFN alpha-2a a significativement augmenté la survie sans progression et le taux de réponse tumorale objective. Ces résultats ont été confirmés par une revue radiologique indépendante. Toutefois, l'augmentation de 2 mois du critère principal, la survie globale, n'a pas été cliniquement significative (HR = 0,91). Une proportion importante de patients (approximativement 63 % IFN/placebo; 55 % Avastin/IFN) ont reçu après l'étude des traitements anticancéreux non spécifiés initialement dans le protocole, dont des agents antinéoplasiques, ce qui peut avoir eu un impact sur l'analyse de la survie globale.

Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 15.

Tableau 15 Résultats d'efficacité pour l'étude BO17705

	BO17705
Placebo+ IFN^a Bv^b + IFN^a
Nombre de patients	322 327
Survie sans progression Médiane (mois) Risque relatif (Hazard ratio) Intervalle de confiance 95 %	5,4 10,2 0,63 0,52;0,75 (p < 0,0001)
Taux de réponse objective ( %) chez les patients ayant une lésion mesurable n Taux de réponse	289 306 12,8 % 31,4 % (valeur du p < 0,0001)

^a Interféron alfa-2a 9 MUI 3x/semaine

^b Bevacizumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines

Survie globale
Médiane (mois)	21,3	23,3
Risque relatif (Hazard ratio)	0,91
Intervalle de confiance 95 %	0,76 ; 1,10
	(valeur du p = 0,3360)

Un modèle exploratoire de régression multivariée de Cox utilisant une méthode de sélection pas à pas (backward) a identifié des facteurs pronostiques à l'inclusion qui étaient fortement associés à la survie indépendamment du traitement : sexe, nombre de leucocytes, plaquettes, perte de poids dans les 6 mois précédant l'entrée dans l'étude, nombre de site métastatiques, somme des plus grands diamètres des lésions cibles, score de Motzer. L'ajustement de ces facteurs à l'inclusion a conduit à un risque relatif pour le traitement de 0,78 (IC 95 % [0,63 ; 0,96], p = 0,0219), indiquant une réduction du risque de décès de 22 % dans le bras Avastin + IFN alpha-2a comparé au bras IFN alpha-2a.

Comme pré-spécifié dans le protocole, la dose d'IFN alpha-2a a été réduite de 9 MUI à 6 MUI, ou 3 MUI trois fois par semaine chez 97 patients du groupe IFN alpha-2a et 131 patients du groupe Avastin. D'après le taux de survie sans progression de la maladie au cours du temps, cette réduction de la dose d'IFN alpha-2a ne semble pas avoir eu d'effet sur l'efficacité de l'association Avastin et IFN alpha-2a, comme démontré par l'analyse en sous-groupe. Les 131 patients du groupe Avastin + IFN alpha-2a ayant reçu une dose d'IFN alpha-2a réduite et maintenue à 6 ou 3 MUI, ont présenté un taux de survie sans progression de la maladie à 6, 12 et 18 mois de respectivement 73, 52 et 21 %, comparés à 61, 43 et 17 % dans la population totale des patients ayant été traités par Avastin + IFN alpha-2a.

AVF2938

Il s'agissait d'une étude clinique de phase II, randomisée, en double aveugle, comparant l'administration d'Avastin à la posologie de 10 mg/kg toutes les 2 semaines et la même posologie d'Avastin en association à 150 mg par jour d'erlotinib, chez les patients souffrant de cancer du rein métastatique à cellules claires. Un total de 104 patients a été randomisé pour recevoir le traitement : 53 patients ont reçu 10 mg/kg de Avastin toutes les 2 semaines plus placebo et 51 patients ont reçu 10 mg/kg d'Avastin toutes les 2 semaines plus 150 mg par jour d'erlotinib. L'analyse du critère principal de l'étude n'a montré aucune différence entre le groupe Avastin + placebo et le groupe Avastin + erlotinib (survie sans progression médiane de 8,5 mois contre 9,9 mois). Sept patients de chaque groupe ont présenté une réponse objective. L'association de l'erlotinib au bevacizumab n'a pas entraîné d'augmentation de la survie globale (risque relatif, 1,764 ; p=0,1789), de la durée de réponse objective (6,7 vs 9,1 mois) ou du temps de progression des symptômes (risque relatif, 1,172 ; p=0,5076).

AVF0890

Il s'agissait d'une étude clinique de phase II, randomisée, comparant l'efficacité et la tolérance du bevacizumab versus placebo. Un total de 116 patients a été randomisé pour recevoir 3 mg/kg de bevacizumab toutes les 2 semaines (n=39), 10 mg/kg de bevacizumab toutes les 2 semaines (n=37) ou un placebo (n=40). Une analyse intermédiaire a montré qu'il y avait une prolongation significative du temps jusqu'à progression de la maladie dans le groupe traité par 10 mg/kg de bevacizumab comparé au groupe placebo (risque relatif, 2,55 ; p<0,001). Il y avait une petite différence, à la limite de la significativité, dans le temps jusqu'à progression de la maladie entre le groupe traité par 3 mg/kg de bevacizumab et le groupe placebo (risque relatif, 1,26 ; p=0,053). Cinq patients ont présenté une réponse objective (partielle), et chacun d'entre eux avait reçu la dose de 10 mg/kg de bevacizumab ; le taux de réponse objective pour la dose de 10 mg/kg était de 10 %.

Cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope et péritonéal primitif

Traitement de première ligne du cancer de l'ovaire

La tolérance et l'efficacité d'Avastin, en traitement de première ligne chez des patientes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, ont été étudiées dans deux essais de phase III (GOG-0218 et BO17707) qui évaluaient l'effet de l'ajout d'Avastin au carboplatine et au paclitaxel comparé à un traitement de chimiothérapie seul.

GOG-0218

L'étude GOG-0218 était une étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, à trois bras, évaluant l'effet de l'ajout d'Avastin à un traitement de chimiothérapie approuvé (carboplatine et paclitaxel) chez des patientes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, à des stades avancés (stades FIGO III B, III C et IV).

Les patientes ayant préalablement reçu pour un cancer de l'ovaire un traitement avec du bevacizumab, ou un traitement systémique anticancéreux (par exemple : chimiothérapie, traitement avec un anticorps monoclonal, traitement avec un inhibiteur de la tyrosine kinase ou traitement hormonal) ou une radiothérapie abdominale ou pelvienne étaient exclues de l'étude.

Un total de 1873 patientes a été randomisé, en proportion égale, dans les trois bras suivants :

• Bras CPP : Cinq cycles de placebo (à partir du cycle 2) en association au carboplatine (ASC 6) et au paclitaxel (175 mg/m²) pendant 6 cycles, suivi du placebo seul pour une durée totale de traitement allant jusqu'à 15 mois.

• Bras CPB15 : Cinq cycles d'Avastin (15 mg/kg toutes les 3 semaines à partir du cycle 2) en association au carboplatine (ASC 6) et au paclitaxel (175 mg/m²) pendant 6 cycles, suivis du placebo seul pour une durée totale de traitement allant jusqu'à 15 mois.

• Bras CPB15+ : Cinq cycles d'Avastin (15 mg/kg toutes les 3 semaines à partir du cycle 2) en association au carboplatine (ASC 6) et au paclitaxel (175 mg/m²) pendant 6 cycles, suivis d'Avastin en monothérapie (15 mg/kg toutes les 3 semaines) pour une durée totale de traitement allant jusqu'à 15 mois.

La majorité des patientes incluses dans l'étude était de type caucasien (87 % dans les 3 bras) ; l'âge médian était de 60 ans dans les bras CPP et CPB15 et de 59 ans dans le bras CPB15+ ; 29 % des patientes des bras CPP et CPB15 et 26 % des patientes du bras CPB15+ avaient plus de 65 ans. Globalement, environ 50 % des patientes avaient un indice de performance GOG de 0 à l'inclusion, 43% un indice de performance GOG de 1 et 7 % un indice de performance GOG de 2. La plupart des patientes étaient atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire (82 % dans les bras CPP et CPB15, 85 % dans le bras CPB15+) ; viennent ensuite celles atteintes d'un cancer péritonéal primitif (16 % dans le bras CPP, 15 % dans le bras CPB15, 13 % dans le bras CPB15+), puis enfin celles atteintes d'un cancer des trompes de Fallope (1 % dans le bras CPP, 3 % dans le bras CPB15, 2 % dans le bras CPB15+). La majorité des patientes avait un adénocarcinome de type histologique séreux (85 % dans les bras CPP et CPB15, 86 % dans le bras CPB15+). Globalement, environ 34 % des patientes avaient une maladie résiduelle macroscopique de stade FIGO III après exérèse optimale, 40 % des patientes avaient une maladie résiduelle macroscopique de stade FIGO III après exérèse suboptimale et 26 % étaient de stade IV.

Le critère principal était la survie sans progression (PFS) basée sur l'évaluation de la progression de la maladie par les investigateurs, à partir de scanners, du taux du marqueur CA 125 ou d'une détérioration symptomatique durant le protocole. Par ailleurs, une analyse pré-définie des données censurant les événements de progression définis sur la base de l'augmentation du CA 125 a été conduite, ainsi qu'une revue indépendante de la PFS déterminée par les scanners.

L'objectif principal d'amélioration de la PFS a été atteint. Les patientes ayant reçu du bevacizumab à la dose de 15 mg/kg toutes les 3 semaines en association à la chimiothérapie et ayant continué à recevoir du bevacizumab seul (CPB15+), ont eu une amélioration cliniquement pertinente et statistiquement significative de la PFS, comparée aux patientes traitées par chimiothérapie seule (carboplatine et paclitaxel) en première ligne.

Aucun bénéfice cliniquement pertinent en PFS n'a été observé chez les patientes ayant reçu du bevacizumab en association à la chimiothérapie et n'ayant pas continué à recevoir du bevacizumab seul (CPB15).

Les résultats de cette étude sont résumés dans le tableau 16.

Tableau 16 Résultats d'efficacité de l'étude GOG-0218

Survie sans progression (PFS)¹
Médiane de la survie sans progression (mois) Risque relatif (Hazard Ratio) (Intervalle de confiance de 95 %) ² Valeur du p ^{3, 4}	CPP (n = 625) 10,6	CPB15 (n = 625) 11,6 0,89 (0,78 ; 1.02) 0,0437	CPB15+ (n = 623) 14,7 0,70 (0.61 ; 0.81) < 0,0001
Taux de réponse objective ⁵
% de patientes avec une réponse objective Valeur du p	CPP (n = 396) 63,4	CPB15 (n = 393) 66,2 0,2341	CPB15+ (n = 403) 66,0 0,2041
Survie Globale ⁶
	CPP	CPB15	CPB15+
	(n = 625)	(n = 625)	(n = 623)
Médiane de survie globale	40,6	38,8	43,8
(mois) Risque relatif (Hazard Ratio)
(Intervalle de confiance de 95 %) ²		1,07 (0,91 ; 1,25)	0,88 (0,75 ; 1,04)
Valeur du p ³		0,2197	0,0641

¹ Les investigateurs ont évalué l'analyse de la PFS spécifiée au protocole GOG (données de progression CA 125 et traitements hors protocole avant progression de la maladie non censurés) à la date du 25 février 2010 (cut-off).

² Relatif au bras contrôle. Valeur du p (test du log-rank unilatéral)

³ Test du log-rank unilatéral

⁴ Soumis à une valeur seuil de p de 0,0116

⁵ Patiente ayant une maladie mesurable initialement

⁶ Analyse de la survie globale finale évaluée au moment où 46,9 % des patientes étaient décédées.

Des analyses pré-définies de la PFS ont été conduites, toutes avec un cut-off au 29 septembre 2009.

Les résultats de ces analyses pré-définies sont comme suit :

• L'analyse prévue au protocole de la PFS évaluée par les investigateurs (données de progression CA 125 et traitements hors protocole non censurés) a montré un risque relatif stratifié de 0,71 (IC 95 % : 0,61-0,83, valeur de p du test du log-rank unilatéral < 0,0001) quand le bras CPB15+ est comparé au bras CPP, avec une médiane de PFS de 10,4 mois dans le bras CPP et de 14,1 mois dans le bras CPB15+.

• L'analyse primaire de la PFS évaluée par les investigateurs (données de progression CA 125 et traitements hors protocole censurés) a montré un risque relatif stratifié de 0,62 (IC 95 % : 0,52-0,75, valeur de p du test du log-rank unilatéral < 0,0001) quand le bras CPB15+ est comparé au bras CPP, avec une médiane de PFS de 12,0 mois dans le bras CPP et de 18,2 mois dans le bras CPB15+.

• L'analyse de la PFS déterminée par le comité de revue indépendant (traitements hors protocole censurés) a montré un risque relatif stratifié de 0,62 (IC 95 % : 0,50-0,77, valeur de p du test du log-rank unilatéral < 0,0001) quand le bras CPB15+ est comparé au bras CPP, avec une médiane de PFS de 13,1 mois dans le bras CPP et de 19,1 mois dans le bras CPB15+.

Des analyses de la PFS en sous-groupe, par stade de la maladie et statut de l'exérèse, sont résumées dans le Tableau 17. Ces résultats démontrent une robustesse de l'analyse de la PFS telle que présentée dans le Tableau 16.

Tableau 17 Résultats de la PFS¹ par stade de la maladie et statut de l'exérèse de l'étude GOG- 0218

Patientes randomisées ayant une maladie de stade III après exérèse optimale^2,3

Médiane de la survie sans progression (mois)

Risque relatif (IC 95 %)⁴

CPP

(n = 219)

12,4

CPB15

(n = 204)

14,3

0,81

(0,62 ; 1,05)

CPB15+

(n = 216)

17,5

0,66

(0,50 ; 0,86)

Patientes randomisées ayant une maladie de stade III après exérèse suboptimale ³

Médiane de la survie sans progression (mois)

Risque relatif (IC 95 %)⁴

CPP

(n = 253)

10,1

CPB15

(n = 256)

10,9

0,93

(0,77 ; 1,14)

CPB15+

(n = 242)

13,9

0,78

(0,63 ; 0,96)

Patientes randomisées ayant une maladie de stade IV

Médiane de la survie sans progression (mois)

Risque relatif (IC 95 %)⁴

CPP

(n = 153)

9,5

CPB15

(n = 165)

10,4

0,90

(0,70 ; 1,16)

CPB15+

(n = 165)

12,8

0,64

(0,49 ; 0,82)

² Avec une maladie résiduelle macroscopique

³ 3,7 % de la population globale de patientes randomisées avaient une maladie de stade IIIB

⁴ Relatif au bras contrôle.

BO17707 (ICON7)

L'étude BO17707 était une étude de phase III, à deux bras, multicentrique, randomisée, contrôlée, en ouvert comparant l'effet de l'ajout d'Avastin à l'association carboplatine plus paclitaxel chez des patientes, atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif de stade FIGO I ou IIA (Grade 3 ou histologie à cellules claires uniquement ; n=142), ou de stade de FIGO IIB - IV (tous les grades et tous les types histologiques ; n=1386), après chirurgie (NCI-CTCAE v.3).

Les patientes ayant préalablement reçu pour un cancer de l'ovaire un traitement avec du bevacizumab, ou un traitement systémique anticancéreux (par exemple : chimiothérapie, traitement avec un anticorps monoclonal, traitement avec un inhibiteur de la tyrosine kinase ou un traitement hormonal) ou une radiothérapie abdominale ou pelvienne, étaient exclues de l'étude.

Un total de 1528 patientes a été randomisé, en proportion égale, dans les deux bras suivants :

• Bras CP : carboplatine (ASC 6) et paclitaxel (175 mg/m²) pendant 6 cycles d'une durée de 3 semaines.

• Bras CPB 7,5+ : carboplatine (ASC 6) et paclitaxel (175 mg/m2) pendant 6 cycles d'une durée de 3 semaines plus Avastin (7,5 mg/kg toutes les 3 semaines) pendant 12 mois maximum (Avastin démarrait au cycle 2 de la chimiothérapie si le traitement avait été initié dans les 4 semaines suivant la chirurgie ou au cycle 1 si le traitement avait été initié plus de 4 semaines après la chirurgie).

La majorité des patientes incluses dans l'étude était de type caucasien (96 %) ; l'âge médian était de 57 ans dans les deux bras de traitement, 25 % des patientes de chaque bras avaient 65 ans ou plus et environ 50 % des patientes avaient un indice de performance ECOG de 1 ; 7 % des patientes de chaque bras avaient un indice de performance ECOG de 2. La majorité des patientes était atteinte d'un cancer épithélial de l'ovaire (87,7 %) ; viennent ensuite celles atteintes d'un cancer péritonéal primitif (6,9 %), puis celles atteintes d'un cancer des trompes de Fallope (3,7 %) ou celles ayant un mixte des 3 origines (1,7 %). La plupart des patientes étaient de stade FIGO III (68 % dans les deux bras), puis 13 % et 14 % de stade FIGO IV, 10 % et 11 % de stade FIGO II et 9 % et 7 % de stade FIGO I. La majorité des patientes de chaque bras de traitement (74 % et 71 %) avaient des tumeurs primaires peu différenciées (Grade 3) lors de la randomisation. L'incidence de chaque sous-type histologique du cancer épithélial de l'ovaire était similaire entre les deux bras de traitement ; 69 % des patientes dans chaque bras de traitement avaient un adénocarcinome de type histologique séreux.

Le critère principal était la survie sans progression (PFS), évaluée par les investigateurs selon RECIST.

L'objectif principal d'amélioration de la PFS a été atteint. Les patientes ayant reçu du bevacizumab à la dose de 7,5 mg/kg toutes les 3 semaines en association à la chimiothérapie et ayant continué à recevoir du bevacizumab seul pendant 18 cycles au maximum, ont eu une amélioration de la PFS statistiquement significative comparée aux patientes traitées par chimiothérapie seule (carboplatine et paclitaxel) en première ligne.

Les résultats de cette étude sont résumés dans le tableau 18.

Tableau 18 Résultats d'efficacité de l'étude BO17707 (ICON7)

Survie sans progression (PFS)

Médiane de la survie sans progression PFS (mois) ²

Risque relatif [Intervalle de confiance de 95 %] ²

(n = 764)

16,9

CPB7,5+

(n =764)

19,3

0,86 [0, 75; 0,98]

(valeur du p = 0,0185)

Taux de réponse objective ¹

Taux de réponse

(n = 277)

54,9%

CPB7,5+

(n = 272)

64,7%

(p-value= 0,0188)

Survie globale ³

Médiane (mois)

Risque relatif [Intervalle de confiance de 95 %]

(n = 764)

58,0

CPB7.5+

(n = 764)

57,4

0,99 [0, 85; 1,15]

(valeur du p = 0,8910)

¹ Chez les patientes ayant une maladie mesurable au moment de la randomisation.

² Analyse de la PFS évaluée par les investigateurs à la date du 30 novembre 2010 (cut-off).

³ Analyse de la survie globale finale évaluée au moment où 46,7% des patients étaient décédés à la date du 31 mars 2013 (cut-off).

L'analyse primaire de la PFS évaluée par les investigateurs à la date du 28 février 2010 (cut-off) montre un risque relatif non stratifié de 0,79 (IC 95 % : 0,68 ; 0,91, valeur du p du test du log-rank bilatéral 0,0010) avec une médiane de PFS de 16,0 mois dans le bras CP et de 18,3 mois dans le bras CPB 7,5+.

Des analyses de la PFS en sous-groupe, par stade de la maladie et statut de l'exérèse, sont résumées dans le Tableau 19. Ces résultats démontrent une robustesse de l'analyse primaire de la PFS telle que présentée dans le Tableau 18.

Tableau 19 Résultats de la PFS¹ par stade de la maladie et statut de l'exérèse de l'étude BO17707 (ICON7)

Patientes randomisées ayant une maladie de stade III après exérèse optimale ^2,3
	CP	CPB7,5+
	(n = 368)	(n=383)
Médiane de la survie sans	17,7	19,3
progression (mois)	17,7	19,3
Risque relatif (IC 95 %)⁴		0,89 (0,74 ; 1,07)
Patientes randomisées ayant une maladie de stade III après exérèse suboptimale ³
	CP	CPB7,5+
	(n = 154)	(n = 140)
Médiane de la survie sans	10,1	16,9
progression (mois)	10,1	16,9
Risque relatif (IC 95 %)⁴		0,67 (0,52 ; 0,87)
Patientes randomisées ayant une maladie de stade IV
	CP	CPB7,5+
	(n = 97)	(n = 104)
Médiane de la survie sans	10,1	13,5
progression (mois)	10,1	13,5
Risque relatif (IC 95 %)⁴		0,74 (0,55 ; 1,01)

¹Les investigateurs ont évalué l'analyse de la PFS à la date du 30 novembre 2010 (cut-off).

² Avec ou sans maladie résiduelle macroscopique

³ 5,8 % de la population globale de patientes randomisées avaient une maladie de stade IIIB

⁴ Relatif au bras contrôle.

Cancer de l'ovaire en rechute

La tolérance et l'efficacité d'Avastin dans le traitement du cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, en rechute, ont été étudiées dans deux essais de phase III (AVF4095g et MO22224) chez différentes populations de patientes et avec différents protocoles de chimiothérapie.

• AVF4095g a évalué l'efficacité et la tolérance du bevacizumab en association au carboplatine et à la gemcitabine chez des patientes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, en rechute sensible aux sels de platine.

• MO22224 a évalué l'efficacité et la tolérance du bevacizumab en association au paclitaxel, au

topotécan ou à la doxorubicine liposomale pégylée chez des patientes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, en rechute résistant aux sels de platine.

AVF4095g

La tolérance et l'efficacité d'Avastin chez des patientes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, récidivant sensible aux sels de platine, qui n'avaient pas reçu précédemment de chimiothérapie dans le cadre de leur récidive ou de traitement antérieur par Avastin, ont été étudiées dans un essai de phase III randomisé, en double-aveugle, contrôlé versus placebo (AVF4095g). L'étude comparait l'effet de l'ajout d'Avastin à la chimiothérapie carboplatine et gemcitabine, suivi d'Avastin en monothérapie jusqu'à progression, à un traitement de chimiothérapie carboplatine et gemcitabine seul.

Seules ont été incluses dans cette étude, les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire, péritonéal primitif ou des trompes de Fallope, histologiquement documenté et ayant récidivé plus de 6 mois après le traitement de chimiothérapie à base de sels de platine, qui n'avaient pas reçu préalablement de chimiothérapie dans le cadre de leur récidive et qui n'ont pas été traitées préalablement par du bevacizumab ou d'autres inhibiteurs du VEGF ou d'autres agents ciblant le récepteur du VEGF.

Un total de 484 patientes atteintes d'une maladie mesurable a été randomisé, en proportion égale (1 :1), dans les deux bras suivants :

• Carboplatine (ASC 4, Jour 1) et gemcitabine (1000 mg/m², Jours 1 et 8) suivis du placebo toutes les 3 semaines pendant 6 cycles, et jusqu'à 10 cycles, suivis du placebo (toutes les 3 semaines) seul jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

• Carboplatine (ASC 4, Jour 1) et gemcitabine (1000 mg/m2, Jours 1 et 8) suivis d'Avastin (15 mg/kg, Jour 1) toutes les 3 semaines pendant 6 cycles, et jusqu'à 10 cycles, suivis d'Avastin (15 mg/kg toutes les 3 semaines) seul jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

Le critère principal était la survie sans progression (PFS), évaluée par les investigateurs selon RECIST 1.0 mis à jour. Les critères supplémentaires comprenaient la réponse objective, la durée de la réponse, la survie globale et la tolérance.

Une revue indépendante de critère principal a également été conduite.

Les résultats de cette étude sont résumés dans le tableau 20

Tableau 20 Résultats d'efficacité de l'étude AVF4095

Survie sans progression
	Evaluation des investigateurs		Evaluation du Comité de Revue Indépendant
	Placebo+ C/G (n = 242)	Avastin + C/G (n = 242)	Placebo+ C/G (n = 242)	Avastin + C/G (n = 242)
Traitements hors protocole non censurés
Médiane de la survie sans progression (mois)	8,4	12,4	8,6	12,3
Risque relatif (IC 95 %)	0,524 [0,425 ; 0,645]		0,480 [0,377 ; 0,613]
Valeur du p	<0,0001		<0,0001
Traitements hors protocole censurés
Médiane de la survie sans progression (mois)	8,4	12,4	8,6	12,3
Risque relatif (IC 95 %)	0,484 [0,388 ; 0,605]		0,451 [0,351 ; 0,580]
Valeur du p	<0,0001		<0,0001
Taux de réponse objective
	Evaluation des investigateurs		Evaluation du Comité de Revue Indépendant
	Placebo+ C/G (n = 242)	Avastin + C/G (n = 242)	Placebo+ C/G (n = 242)	Avastin + C/G (n = 242)
% de patientes avec une réponse objective	57,4%	78,5%	53,7%	74,8%
Valeur du p	<0,0001		<0,0001
Survie globale
	Placebo+ C/G (n = 242)		Avastin + C/G (n = 242)
Médiane de la survie globale (mois)	32,9		33,6
Risque relatif (IC 95 %)	0,952 [0,771 ; 1,176]
Valeur du p	0,6479

Les analyses de la survie sans progression en sous-groupe dépendant du moment de la rechute après le dernier traitement à base de sels de platine, sont résumées dans le tableau 21.

Tableau 21 Survie sans progression entre le dernier traitement à base de sels de platine et la rechute

	Evaluation des investigateurs
Temps depuis le dernier	Placebo+ C/G	Avastin + C/G
traitement à base de sels de	(n = 242)	(n = 242)
platine et la rechute
6- 12 mois (n=202)
Médiane	8,0	11,9
Risque relatif (IC 95 %)	0,41 (0,29 - 0,58)
> 12 mois (n=282)
Médiane	9,7	12,4
Risque relatif (IC 95 %)	0,55 (0,41 - 0,73)

MO22224

L'étude MO22224 a évalué l'efficacité et la tolérance du bevacizumab en association à une chimiothérapie dans le traitement du cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, en rechute, résistant aux sels de platine. Il s'agit d'une étude de phase III, en ouvert, randomisée, à deux bras, évaluant le bevacizumab plus la chimiothérapie (CT+BV) contre la chimiothérapie seule (CT).

Un total de 361 patientes a été inclus dans cette étude. Il leur a été administré soit une chimiothérapie seule (paclitaxel, topotécan ou doxorubicine liposomale pégylée (PLD)) soit une chimiothérapie en association au bevacizumab. :

• Bras CT (chimiothérapie seule):

• Paclitaxel 80 mg/m2 en perfusion IV d'1 heure aux jours 1, 8, 15 et 22 toutes les 4 semaines.

• Topotécan 4mg/m2 en perfusion IV de 30 minutes aux jours 1, 8 et 15 toutes les 4 semaines. En alternative, une dose de 1,25 mg/m2 pouvait être administrée sur 30 minutes aux jours 1-5 toutes les 3 semaines.

• Doxorubicine liposomale pégylée (PLD) 40 mg/m2 en perfusion IV de 1 mg/min au jour 1 uniquement toutes les 4 semaines. Après le cycle 1, le produit pouvait être administré en perfusion d' 1 heure.

• Bras CT+BV (chimiothérapie plus bevacizumab):

• La chimiothérapie choisie était associée au bevacizumab 10mg/kg en perfusion IV toutes les 2 semaines (ou bevacizumab 15 mg/kg toutes les 3 semaines s'il était utilisé en association au topotécan 1,25 mg/m² aux jours 1-5 toutes les 3 semaines).

Les patientes éligibles étaient atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif ayant progressé dans les 6 mois après un précédent traitement à base de sels de platine composé d'un minimum de 4 cycles de traitement à base de sels de platine. Les patientes devaient avoir une espérance de vie de 12 semaines au moins et ne pas avoir reçu précédemment de radiothérapie pelvienne ou abdominale. La plupart des patientes était de stade FIGO IIIC ou IV. La majorité des patientes, dans les deux bras, avait un indice de performance ECOG de 0 (bras CT : 56,4% vs bras CT + BV : 61,2%). Le pourcentage des patientes avec un indice de performance ECOG de 1 ou ≥ 2 était de 38,7% et de 5,0% dans le bras CT et de 29,8% et 9,0% dans le bras CT + BV. L'origine ethnique était connue dans 29,3% des cas et la majorité des patientes était de type caucasien. L'âge médian des patientes était de 61,0 ans (amplitude : 25-84 ans). Un total de 16 patientes (4,4%) était âgé de plus de 75 ans. Les taux globaux d'interruption en raison de survenue d'effets indésirables étaient de 8,8% dans le bras CT et de 43,6% dans le bras CT+BV (majoritairement en raison d'effets indésirables de grade 2-3) et le temps médian jusqu'à interruption était de 5,2 mois dans le bras CT+BV comparé à 2,4 mois dans le bras CT. Le taux d'interruption en raison de survenue d'effets indésirables chez les patientes âgées de plus de 65 ans était de 8,8% dans le bras CT comparé à 50,0% dans le bras CT+BV. Le risque relatif pour la survie sans progression dans les sous-groupes < 65 ans et ≥ 65 ans était respectivement de 0,47 (IC 95% : 0,35 ; 0,62) et de 0,45 (IC 95% : 0,31 ; 0,67).

Le critère principal était la survie sans progression et les critères secondaires incluaient le taux de réponse objective et la survie globale. Les résultats sont présentés dans le tableau 22.

Tableau 22 Résultats d'efficacité de l'étude MO22224

Critère principal
Survie sans progression (PFS)*
	CT (n=182)	CT+BV (n=179)
Médiane (mois)	3,4	6,7
Risque relatif (HR) (IC 95%)	0,379 [0,296 ; 0,485]
Valeur du p	<0,0001
Critères secondaires
Taux de réponse objective**
	CT (n=144)	CT+BV (n=142)
% de patientes avec une réponse objective	18 (12,5%)	40 (28,2%)
Valeur du p	0,0007
Survie Globale (analyse finale)***
	CT (n=182)	CT+BV (n=179)
Médiane de la survie globale (mois)	13,3	16,6
Risque relatif (IC 95%)	0,870 [0,678 ; 1,116]
Valeur du p	0,2711

Toutes les analyses présentées dans ce tableau sont des analyses stratifiées.

* L'analyse primaire a été réalisée le 14 Novembre 2011 (cut-off).

**Patients randomisés dont la maladie était mesurable lors de l'entrée dans l'étude.

***L'analyse finale de la survie globale a été réalisée après que la survenue de 266 décès, représentant 73,7% des patients inclus, ait été observée.

L'essai a atteint son objectif principal d'amélioration de la survie sans progression. Comparé aux patientes traitées par chimiothérapie seule (paclitaxel, topotécan ou PLD), en situation de rechute résistante aux sels de platine, les patientes traitées par le bevacizumab à la dose de 10 mg/kg toutes les 2 semaines (ou 15 mg/kg toutes les 3 semaines s'il était utilisé en association avec 1,25 mg/m² de topotécan aux jours 1-5 toutes les 3 semaines) en association à la chimiothérapie et qui ont continué à recevoir le bevacizumab jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable, avaient une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression. Les analyses exploratoires de la survie sans progression et de la survie globale par cohorte de chimiothérapie (paclitaxel, topotécan et PLD) sont résumées dans le tableau 23.

Tableau 23 Analyses exploratoire de la survie sans progression et de la survie globale par cohorte de chimiothérapie

	CT	CT+BV
Paclitaxel	n=115
Médiane de la survie sans progression (mois)	3,9	9,2
Risque Relatif (IC 95%)	0,47 [0,3; 0,72]
Médiane de la survie globale (mois)	13,2	22,4
Risque Relatif (IC 95%)	0,64 [0,4; 0,99]
Topotécan	n=120
Médiane de la survie sans progression (mois)	2,1	6,2
Risque Relatif (IC 95%)	0,28 [0,18 ; 0,44]
Médiane de la survie globale (mois)	13,3	13,8
Risque Relatif (IC 95%)	1,07 [0,70 ; 1,63]
Doxorubicine liposomale pégylée (PLD)	n=126
Médiane de la survie sans progression (mois)	3,5	5,1
Risque Relatif (IC 95%)	0,53 [0,36 ; 0,77]
Médiane de la survie globale (mois)	14,1	13,7
Risque Relatif (IC 95%)	0,91 [0,6	; 1,35]

Cancer du col de l'utérus

GOG-0240

L'efficacité et la sécurité d'Avastin en association à une chimiothérapie (paclitaxel et cisplatine ou paclitaxel et topotécan) dans le traitement des patientes atteintes d'un carcinome du col de l'utérus persistant, en rechute ou métastatique, ont été évaluées dans le cadre de l'étude GOG-0240, un essai de phase III, randomisé, à quatre-bras, en ouvert, multicentrique.

Un total de 452 patientes a été randomisé afin de recevoir soit :

• Paclitaxel 135 mg/m² en perfusion IV de 24 heures au jour 1 et cisplatine 50 mg/m² en perfusion IV au jour 2, toutes les trois semaines ou,

Paclitaxel 175 mg/m² en perfusion IV de 3 heures au jour 1 et cisplatine 50 mg/m² en perfusion IV au jour 2, toutes les trois semaines ou,

Paclitaxel 175 mg/m²en perfusion IV de 3 heures au jour 1 et cisplatine 50 mg/m² en perfusion IV au jour 1, toutes les trois semaines.

• Paclitaxel 135 mg/m²en perfusion IV de 24 heures au jour 1 et cisplatine 50 mg/m²en perfusion IV au jour 2, plus bevacizumab 15 mg/kg en perfusion IV au jour 2, toutes les trois semaines ou,

• Paclitaxel 175 mg/m² en perfusion IV de 3 heures au jour 1 et cisplatine 50 mg/m² en perfusion IV au jour 2, plus bevacizumab 15 mg/kg en perfusion IV au jour 2, toutes les trois semaines ou, Paclitaxel 175 mg/m²en perfusion IV de 3 heures au jour 1 et cisplatine 50 mg/m²en perfusion IV au jour 1, plus bevacizumab 15 mg/kg en perfusion IV au jour 1, toutes les trois semaines.

• Paclitaxel 175 mg/m² en perfusion IV de 3 heures au jour 1 et topotécan 0,75 mg/m² en perfusion IV de 30 minutes aux jours 1 à 3, toutes les trois semaines.

• Paclitaxel 175 mg/m² en perfusion IV de 3 heures au jour 1 et topotécan 0,75 mg/m² en perfusion IV de 30 minutes aux jours 1 à 3, plus bevacizumab 15mg/kg en perfusion IV au jour 1, toutes les trois semaines.

Les patientes de l'essai étaient atteintes d'un carcinome épidermoïde, d'un carcinome adénosquameux, ou d'un adénocarcinome du col de l'utérus, persistant, en rechute ou métastatique, non éligibles au traitement curatif par chirurgie et/ou par radiothérapie, et n'ayant pas reçu un traitement préalable par bevacizumab ou d'autres inhibiteurs du VEGF ou d'autres agents ciblant le récepteur du VEGF.

L'âge médian était de 46,0 ans (amplitude : 20 à 83 ans) dans le groupe traité par chimiothérapie seule et de 48,0 ans (amplitude : 22 à 85 ans) dans le groupe traité par chimiothérapie + Avastin ; 9,3% des patientes dans le groupe traité par chimiothérapie seule et 7,5% des patientes dans le groupe traité par chimiothérapie + Avastin, avaient plus de 65 ans.

Parmi les 452 patientes randomisées initialement, la majorité des patientes était de type caucasien (80,0% dans le groupe traité par chimiothérapie seule et 75,3% dans le groupe traité par chimiothérapie + Avastin) ; présentait un carcinome épidermoïde (67,1% dans le groupe traité par chimiothérapie seule et 69,6% dans le groupe traité par chimiothérapie + Avastin) ; présentait une affection persistante / en rechute (83,6% dans le groupe traité par chimiothérapie seule et 82,8% dans le groupe traité par chimiothérapie + Avastin) ; présentait 1 à 2 foyers métastatiques (72,0% dans le groupe traité par chimiothérapie seule et 76,2% dans le groupe traité par chimiothérapie + Avastin) ; présentait une atteinte ganglionnaire (50,2% dans le groupe traité par chimiothérapie seule et 56,4% dans le groupe traité par chimiothérapie + Avastin) ; et n'avait pas reçu de sels de platine depuis plus de 6 mois (72,5% dans le groupe traité par chimiothérapie seule et 64,4% dans le groupe traité par chimiothérapie + Avastin).

Le critère principal d'efficacité était la survie globale. Les critères secondaires d'efficacité incluaient la survie sans progression et le taux de réponse objective. Les résultats de l'analyse primaire et de l'analyse de suivi sont présentés respectivement en fonction de l'ajout d'Avastin au traitement et en fonction du schéma de traitement dans les tableaux 24 et 25.

Tableau 24 Résultats d'efficacité de l'étude GOG-0240 en fonction de l'ajout d'Avastin au traitement

	Chimiothérapie (n=225)	Chimiothérapie + Avastin (n=227)
Critère DrinciDal
Survie globale - Analyse primaire⁶
Médiane (mois)¹	12,9	16,8
Risque relatif [IC 95%]	0,74 [0,58 ; 0,94] (p⁵ = 0,0132)
Survie globale - Analyse de suivi⁷
Médiane (mois)¹	13,3	16,8
Risque relatif [IC 95%]	0,76 [0,62 ; 0,94] (p^{5, 8} = 0,0126)
Critères secondaires
Survie sans Drogression - Analyse Drimaire⁶
Médiane de la survie sans progression (mois)¹	6,0	8,3
Risque relatif [IC 95%]	0,66 [0,54 ; 0,81] (p < 0,0001)
Meilleure réponse globale- Analyse primaire⁶
Patientes répondant au traitement (Taux de réponse²)	76 (33,8 %)	103 (45,4 %)
IC à 95% pour les taux de réponse³	[27,6 % ; 40,4 %]	[38,8 % ; 52,1 %]
Différence entre les taux de réponse	11,60 %
IC à 95% pour les différences entre les taux de réponse ⁴	[2,4 % ; 20,8 %]
p (Test du Chi-2)	0,0117

¹ Estimations de Kaplan-Meier

² Patientes et pourcentage de patientes avec une Réponse Complète ou une Réponse Partielle confirmées comme meilleure réponse globale ; pourcentage calculé chez les patientes avec maladie mesurable à l'inclusion

³ IC à 95% pour un échantillon binomial utilisant la méthode de Pearson-Clopper

⁴ IC à 95% approximatif pour la différence entre les deux taux utilisant la méthode d'Hauck-Anderson

⁵ Test du log-rank (ajusté)

⁶ L'analyse primaire des données a été réalisée avec une date limite de recueil des données fixée au 12 décembre 2012 et est considérée comme l'analyse finale

⁷ L'analyse de suivi des données a été réalisée en fonction de la date limite de recueil des données fixée au 7 mars 2014

⁸ La valeur du p a été donnée uniquement dans un but descriptif

Tableau 25 Résultats de la survie globale de l'étude GOG-0240 en fonction du schéma de traitement

Comparaison des traitements

Autres

facteurs

Survie globale - Analyse primaire¹

Risque relatif (IC 95%)

Survie globale - Analyse de

suivi²

Risque relatif (IC 95%)

Avastin vs. Sans Avastin

Cisplatine+

Paclitaxel

0,72 (0,51 ; 1,02)

(17,5 vs. 14,3 mois;

p = 0,0609)

0,75 (0,55 ; 1,01)

(17,5 vs. 15,0 mois ;

p = 0,0584)

Topotécan

+Paclitaxel

0,76 (0,55 ; 1,06)

(14,9 vs. 11,9 mois;

p = 0,1061)

0,79 (0,59 ; 1,07)

(16,2 vs. 12,0 mois ;

p = 0,1342)

Topotécan+Paclitaxel

vs.

Cisplatine+Paclitaxel

Avastin

1,15 (0,82 ; 1,61)

(14,9 vs. 17,5 mois ;

p = 0,4146)

1,15 (0,85 ; 1,56)

(16,2 vs. 17,5 mois ;

p = 0,3769)

Sans

Avastin

1,13 (0, 81 ; 1,57)

(11,9 vs.14,3 mois;

p = 0,4825)

1,08 (0,80 ; 1,45)

(12,0 vs. 15,0 mois ;

p = 0,6267)

¹L'analyse primaire des données a été réalisée en fonction de la date limite de recueil des données fixée au 12 décembre 2012 et est considérée comme l'analyse finale

² L'analyse de suivi des données a été réalisée avec une date limite de recueil des données fixée au 7 mars 2014, toutes les valeurs du p ont été données dans un but descriptif uniquement

Population pédiatrique

L'Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le bevacizumab dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, dans le carcinome mammaire, l'adénocarcinome du côlon et du rectum, le carcinome bronchique (carcinomes à petites cellules et non à petites cellules), le carcinome du rein et urothélial (exclusion du néphroblastome, de la néphroblastomatose, du sarcome à cellules claires, du néphrome mésoblastique, du carcinome médullaire du rein, du carcinome et de la tumeur rhabdoïde du rein), le carcinome ovarien (exclusion du rhabdomyosarcome et des tumeurs à cellules germinales), le carcinome des trompes de Fallope (exclusion du rhabdomyosarcome et des tumeurs à cellules germinales), le carcinome péritonéal (exclusion des blastomes et des sarcomes) et le carcinome du col et du corps utérin.

Aucune activité anti-tumorale n'a été observée dans le cadre de deux études parmi un total de 30 enfants âgés de plus de 3 ans, atteints d'un gliome de haut grade en récidive ou en progression, traités par du bevacizumab et de l'irinotecan. Il n'y a pas assez d'informations permettant de déterminer la tolérance et l'efficacité du bevacizumab chez des enfants atteints d'un gliome de haut grade nouvellement diagnostiqué.

Dans une étude à un seul bras (PBTC-022), 18 enfants atteints d'un gliome de haut grade en récidive ou en progression autre que pontique (dont 8 patients atteints d'un glioblastome [de grade IV selon la classification de l'OMS], 9 d'un astrocytome anaplasique [grade III] et 1 d'un oligodendrogliome anaplasique [grade III]) ont été traités par du bevacizumab (10mg/kg) à deux semaines d'intervalle puis par du bevacizumab en association au CPT-11 (125-350 mg/m²) une fois toutes les deux semaines jusqu'à progression. Aucune réponse radiologique objective (partielle ou complète) (selon les critères de MacDonald) n'a été observée. La toxicité et les effets indésirables comprenaient l'hypertension artérielle, la fatigue ainsi que des ischémies du SNC avec déficit neurologique aigu.

Dans une série rétrospective monocentrique, 12 enfants atteints d'un gliome de haut grade en rechute ou en progression (3 de grade IV selon la classification de l'OMS, 9 de grade III), ont été traités de manière consécutive (de 2005 à 2008) par du bevacizumab (10 mg/kg) et de l'irinotecan (125 mg/m²) toutes les deux semaines. Il n'y a eu aucune réponse complète et deux réponses partielles (selon les critères de MacDonald).

Les données pharmacocinétiques disponibles pour le bevacizumab proviennent de dix études cliniques réalisées chez des patients atteints de tumeurs solides. Dans toutes les études cliniques, le bevacizumab était administré par perfusion I.V. La vitesse de perfusion était ajustée en fonction de la tolérance, la durée de la perfusion initiale étant de 90 minutes. La pharmacocinétique du bevacizumab était linéaire aux doses allant de 1 à 10 mg/kg.

Distribution

La valeur caractéristique du volume du compartiment central (V_c) des patients était de 2,73 L pour les femmes et de 3,28 L pour les hommes, ce qui est dans l'intervalle des valeurs rapportées pour les IgGs et les autres anticorps monoclonaux. La valeur caractéristique du volume du compartiment périphérique (V_p) était de 1,69 L pour les femmes et de 2,35 L pour les hommes lorsque le bevacizumab est administré avec des agents antinéoplasiques. Après correction selon le poids corporel, le V_c était plus important (+ 20 %) chez les hommes que chez les femmes.

Biotransformation

L'évaluation du métabolisme du bevacizumab chez le lapin après administration I.V. unique de ¹²⁵I-bevacizumab indiquait que le profil métabolique était similaire à celui attendu pour une molécule d'IgG native ne se liant pas au VEGF. Le métabolisme et l'élimination du bevacizumab sont similaires à ceux de l'IgG endogène, principalement via un catabolisme protéolytique dans l'ensemble du corps, y compris les cellules endothéliales, et ne sont pas intrinsèquement liés à une élimination rénale et hépatique. La liaison de l'IgG au récepteur FcRn conduit à la protection vis-à-vis du métabolisme cellulaire et à la longue demi-vie terminale.

Élimination

La valeur de la clairance des patients est en moyenne égale à 0,188 L/jour chez la femme et à 0,220 L/jour chez l'homme. Après correction selon le poids corporel, la clairance du bevacizumab était plus importante (+ 17 %) chez les hommes que chez les femmes. Selon un modèle à deux compartiments, la demi-vie d'élimination de référence est de 18 jours pour une femme et de 20 jours pour un homme.

Une albuminémie basse et une charge tumorale élevée sont généralement indicateurs d'une sévérité de la maladie. La clairance du bevacizumab était accélérée d'environ 30 % chez les patients avec un taux bas d'albumine et de 7 % chez les patients avec charge tumorale élevée comparés à des patients typiques avec des valeurs médianes d'albuminémie et de charge tumorale.

Pharmacocinétique dans des populations particulières

La pharmacocinétique de population a été analysée afin d'évaluer les effets de caractéristiques démographiques. Les résultats obtenus n'ont révélé aucune différence significative des paramètres pharmacocinétiques du bevacizumab en fonction de l'âge.

Insuffisants rénaux

La pharmacocinétique du bevacizumab n'a pas été étudiée chez l'insuffisant rénal, puisque le rein n'est pas un organe majeur du métabolisme ou de l'excrétion du bevacizumab.

Insuffisants hépatiques

La pharmacocinétique du bevacizumab n'a pas été étudiée chez l'insuffisant hépatique, puisque le foie n'est pas un organe majeur de l'élimination ou de l'excrétion du bevacizumab.

Population pédiatrique :

La pharmacocinétique du bevacizumab a été étudiée chez un nombre limité de patients pédiatriques. Les résultats des données pharmacocinétiques suggèrent que le volume de distribution et la clairance du bevacizumab étaient comparables à ceux des adultes ayant des tumeurs solides.

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

Flacon (non ouvert)

2 ans.

Médicament dilué

La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 48 heures entre 2°C et 30°C dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). D'un point de vue microbiologique, une utilisation immédiate est recommandée. Si le produit n'est pas utilisé immédiatement après reconstitution, les délais et conditions de conservation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas excéder 24 heures entre 2°C et 8°C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions d'asepsie contrôlées.

Précautions particulières de conservation :

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir rubrique Durée de conservation.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Un profil de dégradation concentration dépendant a été observé pour bevacizumab après dilution dans des solutions de glucose (5 %).
:
Les perfusions de Avastin ne doivent pas être administrées, ou mélangées, avec des solutions de glucose. Le volume de bevacizumab nécessaire doit être prélevé et dilué dans le volume d'administration requis avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). La concentration de la solution finale de bevacizumab doit être maintenue entre 1,4 mg/ml et 16,5 mg/ml. Dans la majorité des cas, le volume de Avastin nécessaire peut être dilué avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% dans un volume total de 100 mL. Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour détecter des particules et des décolorations avant leur administration.

Aucune incompatibilité entre Avastin et les poches ou les dispositifs de perfusion en chlorure de polyvinyle ou en polyoléfine n'a été observée.

Avastin doit être préparé par un professionnel de santé en respectant les règles d'asepsie afin d'assurer la stérilité de la solution préparée.

Le volume de bevacizumab nécessaire doit être prélevé et dilué dans le volume d'administration requis avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). La concentration de la solution finale de bevacizumab doit être maintenue entre 1,4 mg/ml et 16,5 mg/ml. Dans la majorité des cas, le volume d'Avastin nécessaire peut être dilué avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% dans un volume total de 100 mL.

Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour détecter des particules et des décolorations avant leur administration.

Aucune incompatibilité entre Avastin et les poches ou les dispositifs de perfusion en chlorure de polyvinyle ou en polyoléfine n'a été observée.

Avastin est à usage unique compte tenu qu'il ne contient pas de conservateur. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

16 ml de solution en flacon (verre de type I) muni d'un bouchon (caoutchouc butylé), contenant 400 mg de bevacizumab.

Boîte de 1 flacon.

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Avastin 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, boîte de 1 flacon de 16 ml

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Posologie et mode d'administration

Grossesse et allaitement

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