Photobarr 15 mg, poudre pour solution injectable, boîte de 1 flacon de 15 mg

Photobarr est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de poudre pour solution injectable (15 mg).
Mis en vente le 25/03/2004 par AXCAN PHARMA et retiré du marché le 26/09/2013. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Porfimère sodique

Excipients

• Chlorhydrique acide (E507)
• Sodium hydroxyde (E524)

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • antinéoplasiques

    • autres antinéoplasiques

      • sensibilisants utilisés dans la thérapie photodynamique/rayonnante

        • porfimère sodique

Statut

Ce médicament a été autorisé sur le marché entre le 25/03/2004 et le 26/09/2013.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Dysplasie de haut grade chez le patient présentant un endobrachyoesophage

Indications thérapeutiques

La thérapie photodynamique (PDT) avec PhotoBarr est indiquée dans l'ablation de la dysplasie de haut grade (DHG) chez les patients présentant un endobrachyoesophage (EBO) ou oesophage de Barrett associé.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité au principe actif et autres porphyrines ou à l'un des excipients.

Porphyrie.

Insuffisance rénale ou hépatique sévère.

Varices oesophagiennes ou gastriques ou patients souffrant d'ulcères de l'oesophage de > 1 cm de diamètre.

Fistule trachéo-oesophagienne ou broncho-oesophagienne.

Erosion suspectée de gros vaisseaux sanguins, en raison du risque d'hémorragie massive, pouvant être fatale.

 

Posologie et mode d'administration

Poudre lyophilisée ou lyophilisat rouge foncé à brun rouge.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

L'efficacité et particulièrement l'innocuité de la PDT avec PhotoBarr n'ont pas été établies pour les patients présentant des contre-indications à l'oesophagectomie ou ne pouvant bénéficier de cette intervention. La thérapie photodynamique avec PhotoBarr n'a été étudiée que chez les patients ne présentant pas de pathologie grave, comme une insuffisance cardiaque congestive à un stade avancé ou une pathologie pulmonaire grave pouvant entraver la pratique d'une intervention chirurgicale chez ces patients.

Lors des essais cliniques, la PDT avec PhotoBarr a été étudiée uniquement chez les patients traités pour la première fois par ablation mucosale. L'innocuité et l'efficacité chez les patients présentant un échec de traitement suite à une autre ablation mucosale locale n'a pas été évaluée.

Les patients âgés de plus de 75 ans peuvent être exposés à un risque plus élevé d'événements indésirables au niveau respiratoire tels l'épanchement pleural ou la dyspnée.

Troubles pulmonaires ou cardiaques

Les patients présentant une pathologie pulmonaire ou cardiaque ou un antécédent d'une telle pathologie doivent être traités avec précaution. Ces patients peuvent être exposés à un risque plus élevé de développement d'un événement indésirable cardiaque ou pulmonaire tel que troubles du rythme cardiaque, angor, dyspnée, toux, épanchement pleural, pharyngite, atélectasie, et événements de type déshydratation (voir également section Effets indésirables).

Photosensibilité

Tous les patients recevant PhotoBarr sont photosensibles et doivent observer quelques précautions pour éviter toute exposition de la peau et des yeux à la lumière directe du soleil ou aux lumières intérieures vives (provenant des lampes d'examen, y compris les lampes dentaires, les lampes de bloc opératoire, de la proximité des ampoules sans abat-jour, lumières des néons, etc.) pendant au moins 90 jours après le traitement, car certains patients restent photosensibles pendant 90 jours, voire plus. Pendant cette période, les patients doivent porter lorsqu'ils sont à l'extérieur des lunettes de soleil foncées, possédant une transmittance de la lumière blanche inférieure à 4 %. La photosensibilité est due aux substances photoactives résiduelles, présentes dans toutes les parties de la peau. L'exposition de la peau à la lumière ambiante intérieure est cependant bénéfique car elle permet d'inactiver progressivement le médicament résiduel par un processus de photo-destruction. En conséquence, les patients ne doivent pas rester dans une pièce sombre pendant cette période. Il faut conseiller à ces patients d'exposer leur peau à la lumière ambiante intérieure. Le niveau de photosensibilité varie en fonction des différentes parties du corps, en fonction du degré d'exposition antérieure à la lumière. Avant d'exposer une partie de la peau à la lumière directe du soleil ou à une lumière intérieure de forte intensité, le patient doit la tester afin de détecter la photosensibilité résiduelle. Exposer une petite surface de la peau à la lumière du soleil pendant 10 minutes. Le tissu entourant les yeux peut être plus sensible. Il n'est donc pas recommandé d'effectuer le test au niveau du visage. Si aucune réaction de photosensibilité (érythème, oedème, formation de cloques) ne se produit dans les 24 heures, le patient peut progressivement reprendre ses activités extérieures normales, en continuant à prendre des précautions au départ puis en augmentant progressivement l'exposition. S'il se produit une réaction de photosensibilité au niveau de la petite surface de peau testée, le patient doit continuer à prendre des précautions pendant deux autres semaines avant de renouveler le test.

Si les patients se rendent dans une zone géographique où la lumière du soleil est plus importante, ils doivent tester de nouveau leur niveau de photosensibilité. Les écrans solaires classiques contre les rayonnements ultraviolets (UV) ne protègent pas contre les réactions de photosensibilité car la photoactivation est provoquée par la lumière visible.

Insuffisance hépatique

Chez les patients ayant une altération de la fonction hépatique, aucune donnée de pharmacocinétique et de tolérance n'est disponible. Basées sur la preuve d'une élimination essentiellement hépatique/biliaire des substances photoactives, la sévérité des réactions de phototoxicité et la durée de la période de photosensibilité peuvent être augmentées chez les patients ayant une quelconque altération de la fonction hépatique. L'utilisation de PhotoBarr est contre-indiquée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère. Les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée doivent être clairement informés que la période pendant laquelle des mesures de précautions sont nécessaires peut dépasser 90 jours.

Il faut recommander aux patients de consulter leur ophtalmologiste s'ils constatent un changement de la vision après la thérapie PDT avec PhotoBarr.

A la suite de la thérapie photodynamique, les patients peuvent se plaindre d'une douleur thoracique sous le sternum, en raison des réponses inflammatoires dans la zone de traitement. Cette douleur peut être suffisamment intense pour justifier la prescription d'analgésiques morphiniques sur une courte période.

Éviter l'utilisation prophylactique de corticoïdes pour réduire la formation de sténose pendant la PDT car on a montré que leur utilisation ne réduisait pas la formation de sténose, mais au contraire l'aggravait.

La PDT avec PhotoBarr provoque normalement une dysphagie, une odynophagie, des nausées et des vomissements. Il faut donc conseiller aux patients de prendre une alimentation liquide pendant les premiers jours (jusqu'à 4 semaines) après l'application de lumière laser. Si la prise d'aliments ou de boissons devient impossible ou en cas de vomissements répétés, il faut conseiller aux patients de revenir au sein de l'établissement pour des examens et pour recevoir des solutés intraveineux si nécessaire.

Si la PDT doit être administrée avant ou après une radiothérapie, laisser suffisamment de temps entre les thérapies pour vous assurer que la réaction inflammatoire produite par le premier traitement a disparu avant de débuter le deuxième traitement.

Aucune donnée sur l'effet à long terme de PhotoBarr (au delà de deux ans) n'est disponible actuellement. Les médecins traitants doivent donc être informés de la possibilité de prolifération des cellules squameuses et du risque de cancer non détecté. En conséquence, il convient de poursuivre une surveillance appropriée et rigoureuse malgré la réparation endoscopique possible, partielle ou complète, de la muqueuse squameuse saine. Lors des essais cliniques avec PhotoBarr, une surveillance était exercée par un suivi tous les trois mois ou tous les six mois après quatre résultats consécutifs de biopsie montrant la disparition de la dysplasie de haut grade (voir section Propriétés pharmacodynamiques). Les recommandations en vigueur sur le traitement et sa surveillance doivent être prises en compte.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données cliniques concernant des grossesses exposées au porfimère sodique. Les études animales ne sont pas concluantes pour ce qui est des effets délétères sur la gestation, le développement embryonnaire ou foetal, l'accouchement et le développement post-natal (voir section Données de sécurité préclinique). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Ne pas utiliser le porfimère sodique pendant la grossesse sauf en cas d'absolue nécessité. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace avant, pendant et au moins 90 jours après le traitement.

Allaitement

On ne sait pas si le porfimère sodique est excrété dans le lait maternel humain. Chez les rates, le porfimère sodique passait dans le lait. L'allaitement doit être arrêté avant le traitement.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude formelle d'interaction n'a été réalisée avec PhotoBarr afin d'étudier les interactions pharmacocinétiques avec d'autres médicaments.

Une étude visant à étudier les interactions pharmacodynamiques a montré que les corticoïdes administrés avant ou pendant la PDT dans le but de diminuer la formation de sténose peuvent en fait dégrader la tolérance du traitement.

L'utilisation concomitante d'autres agents photosensibilisants (tétracyclines, sulfonamides, phénothiazines, sulfonylurées hypoglycémiantes, diurétiques thiazidiques, griséofulvine et fluoroquinolones) pourrait exacerber la réaction de photosensibilité.

La PDT avec PhotoBarr provoque des lésions intracellulaires directes en initiant les réactions des chaînes radicalaires endommageant les membranes intracellulaires et les mitochondries. Les lésions tissulaires sont également la conséquence de l'ischémie secondaire à la vasoconstriction, l'activation et l'agrégation plaquettaire et la formation de caillot. Les recherches conduites sur les animaux et en culture cellulaire suggèrent que de nombreuses substances actives pourraient influencer les effets de la PDT. Quelques exemples possibles sont décrits ci-après. Il n'existe pas de données cliniques disponibles pour confirmer ou réfuter ces hypothèses. Les composés qui neutralisent les espèces réactives de l'oxygène ou piègent les radicaux libres, comme le diméthyl sulfoxyde, le β-carotène, l'éthanol, le formate et le mannitol devraient diminuer l'efficacité de la PDT. Les données précliniques suggèrent également que l'ischémie tissulaire, l'allopurinol, les inhibiteurs calciques et certains inhibiteurs de la synthèse de la prostaglandine pourraient interférer avec la PDT par PhotoBarr. Les médicaments diminuant la formation des caillots, la vasoconstriction ou l'agrégation plaquettaire, comme les inhibiteurs du thromboxane A₂, pourraient diminuer l'efficacité de la PDT.

 

Effets indésirables

Tous les patients recevant PhotoBarr deviennent photosensibles et doivent observer certaines précautions pour éviter la lumière du soleil et les lumières intérieures vives (voir section Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Lors d'une étude pharmacocinétique en ouvert, les 24 sujets sains ont présenté des réactions de photosensibilité d'intensité légère à modérée et comprenant typiquement une éruption érythémateuse et un oedème. Les réactions de photosensibilité ont touché principalement le visage, les mains et le cou, qui sont les zones de la peau qui sont le plus susceptibles d'exposition accidentelle à la lumière du soleil. D'autres manifestations cutanées moins fréquentes ont été notifiées dans des zones où les réactions de photosensibilité se sont produites, comme une augmentation de la croissance des cheveux, une décoloration de la peau, des nodules cutanés, des vergetures et une fragilité cutanée. Ces manifestations peuvent être imputables à un état de pseudoporphyrie (porphyrie cutanée transitoire d'origine médicamenteuse). La fréquence et la nature des réactions de photosensibilité rencontrées dans cette étude sont différentes de l'incidence documentée observée dans les études cliniques précédentes chez des patients souffrant de cancer (environ 20 %) ou de l'incidence notifiée spontanément au cours de l'utilisation commerciale de PhotoBarr (< 20 %). Il est possible que l'exposition prolongée à la lumière dans l'unité de recherche clinique ou l'exposition accidentelle à la lumière du soleil après la sortie de l'unité soit responsable de la fréquence élevée des réactions de photosensibilité. Le mode de vie plus actif des sujets en bonne santé et relativement plus jeunes par rapport aux patients cancéreux pourrait avoir constitué un facteur de contribution pour ces réactions de photosensibilité.

Un essai clinique contrôlé portant sur l'EBO avec DHG a comparé un groupe traité par PDT avec PhotoBarr associé à l'oméprazole (PDT + OM) à un groupe traité uniquement par oméprazole (OM seul). Dans le groupe PDT + OM, 133 patients ont été traités. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été : réactions de photosensibilité (69 %), sténose oesophagienne (40 %), vomissements (32 %), douleur thoracique d'origine non cardiaque (20 %), fièvre (20 %), dysphagie (19 %), constipation (13 %), déshydratation (12 %) et nausées (11%). La majorité de ces effets indésirables rapportés était d'intensité légère à modérée.

Les effets indésirables rapportés sont énumérés ci-après dans le Tableau 5 par classe d'organe et par fréquence. Les fréquences sont définies ainsi : très fréquent (> 1/10) ; fréquent (> 1/100, < 1/10) ; rare (> 1/1000, < 1/100). Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 5. Résumé des effets indésirables observés après administration de porfimère sodique chez des patients souffrants de DHG et d'EBO

Infections et infestations
Rares :	Bronchite, onychomycose, sinusite, infection cutanée
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)
Rares :	Carcinome basocellulaire, lentigo
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rares :	Leucocytose
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents :	Déshydratation
Fréquents :	Diminution de l'appétit, troubles de l'équilibre électrolytique
Rares :	Hypokaliémie
Affections psychiatriques
Fréquentes :	Anxiété, insomnie
Rares :	Agitation
Affections du système nerveux
Fréquentes :	Céphalées, paresthésies, dysgueusie
Rares :	Vertiges, hypoesthésie, tremblements
Affections oculaires
Rares :	Irritation des yeux, oedème oculaire
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Rares :	Surdité, acouphènes, aggravation des acouphènes
Affections cardiaques
Fréquentes :	Tachycardie, douleur thoracique
Rares :	Angor, fibrillation auriculaire, flutter auriculaire, gêne thoracique
Affections vasculaires
Rares :	Hypertension, hémorragies, bouffées vasomotrices, hypotension orthostatique
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquentes :	Epanchement pleural, pharyngite, atélectasie, dyspnée
Rares :	Suffocation, dyspnée d'effort, hémoptysie, hypoxie, congestion nasale,
	pneumonie de déglutition, toux productive, dépression respiratoire,
	congestion    des voies respiratoires, respiration sifflante
Affections gastro-intestinales
Très fréquentes	:   sténose oesophagienne acquise, vomissements, dysphagie, constipation,
	nausées
Fréquents :	Hoquet, odynophagie, diarrhées, dyspepsie, ulcère de l'oesophage, douleur dans
	le haut de l'abdomen, douleur abdominale, hématémèse, douleur
	oesophagienne, éructations, méléna (rectorragie), troubles de l'oesophage,
	régurgitation des aliments, raideur abdominale, spasmes oesophagiens,
	oesophagite.
Rares :	Selles molles, oesophagite ulcérative, gêne abdominale, distension abdominale,
	douleur abdominale basse, sténose acquise du pylori, lèvres gercées, colite,
	flatulence, gastrite, hémorragies gastro-intestinales, halitose, hémorragies
	oesophagiennes, perforation de l'oesophage.
Affections de la peau et du tissus sous-cutané
Très fréquentes	: Réaction de photosensibilité
Fréquentes :	prurit, éruption cutanée, fragilité cutanée, décoloration de la peau, ulcère
	cutané, dermatite exfoliatrice, peau sèche, milium, éruption maculo-papuleuse,
	éruption papuleuse, cicatrice, hyperpigmentation de la peau, lésion cutanée,
	nodules cutanés, urticaire
Rares :	Sueurs froides, pousse anormale des cheveux, tendance accrue aux ecchymoses,
	cicatrice chéloïde, sueurs nocturnes, éruption photosensible, éruption
	maculaire, éruption squameuse, croûte, douleur cicatricielle, vitiligo.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquentes :	Douleurs dans le dos, douleur dans un membre
Rares :	Contracture articulaire, diminution de l'amplitude articulaire des mouvements,
	douleur thoracique musculo-squelettique, fasciite plantaire.
Affections du rein et des voies urinaires
Rares :	Rétention urinaire
Affections des organes de reproduction et du sein
Rares :	Gynécomastie
Affections congénitales, familiales et génétiques
Rares :	Naevus pigmenté
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents :	Fièvre
Fréquents :	Rigidité, fatigue
Rares :	Sensation de chaleur, érythème au site d'injection, léthargie, malaise, oedème
	périphérique, douleur, oedème prenant le godet, intolérance à la chaleur,
	faiblesse.
Investigations
Fréquents :	Perte de poids, augmentation de la température corporelle
Rares :	Hypoalbuminémie, hyperchlorémie, hyperurémie, diminution de l'hématocrite,
	diminution de l'hémoglobine, diminution de la saturation en oxygène,
	diminution des protéines totales.
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquentes :	Douleurs après la procédure, abrasion
Rares :	Cloques, hémorragies après la procédure

Parmi les effets indésirables graves (EIG) dans le groupe PDT PhotoBarr + OM, 44 (23,1 %) ont été considérés comme associés au traitement. L'EIG associé au traitement le plus fréquemment rapporté a été la déshydratation (4 %) observée chez 5 patients. La majorité des EIG présentés ont été essentiellement des troubles gastro-intestinaux (8 % - 11 patients), notamment des nausées (3 % - 4 patients), des vomissements (3 % - 4 patients) et une douleur abdominale haute (2 % - 2 patients).

La majorité des sténoses oesophagiennes associées au traitement (comprenant les rétrécissements et les sténoses de l'oesophage) rapportées dans le groupe PDT avec PhotoBarr + OM a été d'intensité légère ou modérée (92 %). Toutes les incidences de sténose ont été considérées comme associées au traitement et 1 % d'entre elles ont été considérées comme graves.

On a observé une incidence de 12 % des sténoses oesophagiennes pendant la première cure de traitement. L'incidence a augmenté et atteint 32 % lorsqu'une deuxième cure de traitement était administrée, notamment dans les zones ou le deuxième traitement se superposait au premier, et a augmenté de 10 % chez ceux qui ont reçu une troisième cure de traitement. Dans la majorité des cas, l'intensité était légère à modérée et 1 ou 2 dilatations permettaient d'y remédier. Huit pourcent ont été sévères et ont nécessité de nombreuses dilatations (6 à > 10). La formation de sténose oesophagienne ne peut être diminuée ou prévenue par l'utilisation de corticoïdes.

Un cas de précipitation possible de cataracte a été rapporté. Un homme obèse de 51 ans a été traité par PDT avec PhotoBarr pour DHG sur EBO, hors indications.

 

Surdosage

PhotoBarr

Nous ne disposons pas d'informations concernant un surdosage avec PhotoBarr. À la place de l'administration unique recommandée, la dose recommandée de 2 mg/kg a été administrée deux fois à deux jours d'intervalle (10 patients) et trois fois en deux semaines (1 patient) sans que des réactions indésirables notables ne soient observées. On ne connaît pas les effets d'un surdosage sur la durée de la photosensibilité. Le traitement laser ne doit pas être administré après un surdosage en PhotoBarr. En cas de surdosage, les patients doivent protéger leurs yeux et leur peau de la lumière directe du soleil ou les lumières intérieures vives pendant 90 jours. Passé ce délai, les patients devront effectuer un test pour déterminer la photosensibilité résiduelle (voir section Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Le porfimère sodique n'est pas dialysable.

Lumière laser

Des doses de lumière correspondant à deux à trois fois la dose recommandée ont été administrées à quelques patients présentant une tumeur endobronchique superficielle. Un patient a présenté une dyspnée menaçant le pronostic vital. Les autres patients n'ont pas eu de complications notables. On devrait observer des symptômes accrus et des lésions au niveau des tissus sains après un surdosage de la lumière.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Pour la procédure de photothérapie, une sédation peut s'avérer nécessaire, et il faut donc prendre les précautions nécessaires. Les patients ne doivent pas conduire de véhicules ou utiliser de machines après le traitement lumineux s'ils ont été sédatés pour cela.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique: Sensibilisateurs utilisés dans la thérapie photodynamique/la radiothérapie, code ATC : L01XD01

Mécanisme d'action

Le porfimère sodique est un mélange de porphyrines, reliées entre elles pour former des chaînes de deux à huit unités. Les actions cytotoxiques du porfimère sodique dépendent de la lumière et de l'oxygène. La thérapie photodynamique avec PhotoBarr comprend deux étapes. La première étape est l'injection intraveineuse de PhotoBarr. La clairance de divers tissus se produit sur 40 à 72 heures, mais les tumeurs, la peau et les organes du système réticuloendothélial (comprenant le foie et la rate) accumulent le porfimère sodique pendant une période plus longue. L'illumination de la zone cible avec une lumière laser d'une longueur d'onde de 630 nm constitue la deuxième étape du traitement. La sélectivité du traitement pour la tumeur et le tissu dysplasique est liée en partie à la rétention sélective du porfimère sodique mais surtout à l'administration sélective de la lumière. Les lésions cellulaires provoquées par le porfimère sodique résultent de la propagation des réactions des radicaux libres. L'absorption de la lumière par le porfimère sodique pour former une porphyrine à l'état excité est à l'origine de l'initiation radicalaire. Le transfert de spin du porfimère sodique à la molécule d'oxygène peut ensuite entraîner la formation d'oxygène singulet. Les réactions des radicaux libres qui suivent forment un superoxyde et des radicaux hydroxyles. La mort des cellules de la tumeur survient également par nécrose ischémique secondaire à l'occlusion vasculaire qui semble être provoquée partiellement par la libération de thromboxane A₂. Le traitement laser induit un effet chimique et non thermique. La réaction nécrotique et la réponse inflammatoire associées évoluent sur plusieurs jours.

Efficacité clinique

Dans un essai clinique contrôlé, un groupe de patient traité par PDT avec PhotoBarr + OM (oméprazole) (n = 183) a été comparé à un groupe de patients recevant uniquement l'OM (n = 70). Pour être inclus dans cette étude, les patients devaient présenter une DHG avec oesophage de Barrett (EBO) prouvée par biopsie. Les patients ne pouvaient pas être inclus dans l'étude s'ils présentaient des signes de cancer invasif de l'oesophage, s'ils avaient des antécédents de cancer autre le cancer de la peau en dehors des mélanomes ou s'ils avaient déjà reçu une PDT au niveau de l'oesophage. Les autres critères d'exclusion concernaient les patients présentant une contre-indication à l'oméprazole.

Les patients randomisés dans le groupe de traitement comprenant la PDT recevaient le PhotoBarr à la dose de 2 mg/kg de poids corporel en injection intraveineuse lente sur 3 à 5 minutes. Après l'injection de PhotoBarr, les patients recevaient un ou 2 traitements par la lumière laser. La première session de lumière laser avait lieu 40 à 50 heures après l'injection et la deuxième session, si nécessaire, avait lieu 96 à 120 heures après l'injection. L'administration concomitante d'oméprazole (20 mg deux fois par jour) commençait au moins 2 jours avant l'injection de PhotoBarr. Les patients randomisés dans le groupe OM seul recevaient l'oméprazole à raison de 20 mg deux fois par jour pendant toute la durée de l'étude.

Les patients étaient suivis tous les 3 mois jusqu'à l'obtention de 4 résultats consécutifs de biopsie endoscopique trimestrielle de suivi ne présentant pas de DHG, puis deux fois par an jusqu'à ce que le dernier patient inclus ait achevé les évaluations de suivi sur une période d'au moins 24 mois après la randomisation.

La PDT avec PhotoBarr + OM s'est révélée efficace pour supprimer la DHG chez les patients présentant un EBO. Lors de l'analyse finale, réalisée après un suivi de 24 mois au minimum, le pourcentage de patients (77 %) dans le groupe PDT avec PhotoBarr + OM présentant une ablation complète de la DHG a été statistiquement significatif comparé à celui des patients (39 %) du groupe OM seul (p < 0,0001). Cinquante-deux pourcent des patients du groupe PDT avec PhotoBarr + OM ont présenté un épithélium squameux sain alors que 59 % montraient une absence de dysplasie comparés à 7% et 14 % respectivement dans le groupe OM seul (p < 0,0001). Ces résultats confirment ceux observés après un suivi d'une durée minimale de 6 mois ayant mis en évidence une ablation de la DHG chez 72 % des patients dans le groupe PDT avec PhotoBarr + OM par rapport à 31 % dans le groupe OM seul. Quarante et un pourcent des patients ont présenté un épithélium squameux sain et 49 % montraient une absence de dysplasie.

À la fin de la période minimale de suivi de deux ans, 13 % des patients dans le groupe PDT avec PhotoBarr + OM avaient évolué vers un cancer par rapport à 28 % dans le groupe OM seul dans la population en intention de traiter (ITT). La proportion de patients ayant évolué vers un cancer dans le groupe PDT avec PhotoBarr + OM a été statistiquement plus faible que celle du groupe OM seul (p = 0,0060). Les courbes de survie ont montré que, à la fin de la période entière de suivi, les patients du groupe PDT avec PhotoBarr + OM avaient 83 % de chance de ne pas avoir de cancer par rapport à 53 % pour les patients du groupe OM seul. La comparaison entre les courbes de survie des deux bras de traitement à l'aide d'un test de Mantel-Haenzel a montré une différence statistiquement significative entre les courbes des deux groupes dans la population en ITT (p = 0,0014), ce qui indique un retard significatif de l'évolution vers le cancer.

La pharmacocinétique du porfimère sodique a été étudiée sur 12 patients présentant un cancer endobronchique, ainsi que sur 23 sujets sains (11 hommes et 12 femmes), ayant tous reçu 2 mg/kg de porfimère sodique par injection intraveineuse lente. Des échantillons de plasma ont été prélevés jusqu'à 56 jours (patients) ou 36 jours (volontaires) après l'injection.

Chez les patients, le pic moyen de concentration plasmatique (C_max) était de 79,6 µg/ml (coefficient de variation CV : 61 %, valeurs extrêmes : 39-222), alors qu'il était de 40 µg/ml chez les volontaires sains et que l'ASC_inf était de 2400 µg/ml.

Distribution

La liaison in vitro du porfimère sodique aux protéines sériques humaines est d'environ 90 % et est indépendante de la concentration entre 20 et 100 µg/ml.

Élimination

Le porfimère sodique est éliminé lentement de l'organisme, avec une clairance totale moyenne CL_T de 0,859 ml/h/kg (CV : 53 %). L'élimination sérique était bi-exponentielle, avec une lente phase de distribution et une très longue phase d'élimination commençant environ 24 heures après l'injection. La demi-vie d'élimination (t_1/2) était de 21,5 jours (CV : 26 %, valeurs extrêmes : 264-672) chez les patients et de 17 jours chez les volontaires sains.

Populations spécifiques

L'impact de l'insuffisance rénale ou hépatique sur l'exposition au porfimère sodique n'a pas été évalué (voir sections Posologie et mode d'administration, Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Le sexe n'influence pas les paramètres pharmacocinétiques sauf le t_max qui est d'environ 1,5 heures chez les femmes et de 0,17 heures chez les hommes. Au moment prévu pour la photoactivation, soit 40 à 50 heures après l'injection, les profils pharmacocinétiques du porfimère sodique chez les hommes et chez les femmes étaient comparables.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation:

Poudre : 3 ans

Après reconstitution : Utiliser immédiatement (dans les 3 heures).

Après reconstitution, PhotoBarr doit être utilisé immédiatement (dans les 3 heures) et protégé de la lumière. La stabilité chimique et physique de travail a été démontrée pour 3 heures à 23 °C. D'un point de vue bactériologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, le temps de conservation observé avant utilisation est de la responsabilité de l'utilisateur.

Précautions particulières de conservation :

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Ne pas utiliser après la date de péremption figurant sur la boîte et le flacon après la mention EXP..

Conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Conserver le flacon dans son emballage extérieur afin de le protéger de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, se reporter à la section Durée de conservation.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans le paragraphe Précautions particulières d'élimination et de manipulation : solution injectable de glucose à 5 %

instructions pour la reconstitution

Le flacon de PhotoBarr 15 mg doit être reconstitué avec une solution injectable de 6,6 ml de glucose à 5 %, ce qui conduit à une concentration finale de porfimère sodique de 2,5 mg/ml dans la solution destinée à l'injection.

Ne pas utiliser d'autres solvants. Ne pas mélanger PhotoBarr avec d'autres médicaments dans la même solution.

Reconstituer un nombre suffisant de flacons de PhotoBarr pour administrer au patient une dose de 2 mg/kg. Pour la plupart des patients (jusqu'à 75 kg), deux flacons de PhotoBarr 75 mg suffisent. Un flacon de PhotoBarr 15 mg sera nécessaire pour traiter 7,5 kg supplémentaires de poids corporel.

Exposition au produit et élimination

La surface sur laquelle PhotoBar aurait été renversé doit être nettoyée à l'aide d'un chiffon humide.

Tout contact avec la peau et les yeux doit être évité en raison des réactions potentielles de photosensibilité suite à une exposition à la lumière ; il est recommandé d'utiliser des gants en caoutchouc et des lunettes de protection lors de la manipulation du produit.

PhotoBarr est seulement à usage unique. Toute solution non utilisée doit être jetée.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Exposition accidentelle

PhotoBarr n'est ni un irritant oculaire primaire, ni un irritant dermique primaire. Toutefois, compte tenu de sa capacité à induire une photosensibilité, PhotoBarr peut être irritant pour les yeux et/ou la peau en présence de lumière vive. Il est important d'éviter tout contact avec les yeux et la peau au cours de la préparation et/ou de l'administration du produit. De même qu'en cas de surdosage thérapeutique, une personne exposée accidentellement au produit doit être protégée de toute source de lumière vive.

15 mg de poudre dans un flacon (verre de type I, d'une capacité de 7 ml) muni d'un bouchon butyle

gris.

Taille du conditionnement : 1 flacon.