Velcade 3,5 mg, poudre pour solution injectable, boîte de 1 flacon de poudre de 3,50 mg

À propos
Indications: pourquoi le prendre?
Contre indications: pourquoi ne pas le prendre?
Posologie et mode d'administration
Mises en garde et précautions d'emploi
Grossesse et allaitement
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effets indésirables
Surdosage
Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Propriétés pharmacologiques
Durée et précautions particulières de conservation

Velcade est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de poudre pour solution injectable à base de Bortézomib (3,5 mg).
Mis en vente le 26/04/2004 par JANSSEN CILAG. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

À propos

Principes actifs

Bortézomib

Excipients

Mannitol (E421)
Azote (E941)

Classification ATC

antinéoplasiques et immunomodulateurs
- antinéoplasiques
  - autres antinéoplasiques
    - autres antinéoplasiques
      - bortézomib

Statut

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

Myélome multiple
Lymphome du manteau

Indications thérapeutiques

VELCADE, en monothérapie ou en association à la doxorubicine liposomale pégylée ou à la dexaméthasone, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de myélome multiple en progression, ayant reçu au moins 1 traitement antérieur et ayant déjà bénéficié ou étant inéligibles à une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

VELCADE, en association au melphalan et à la prednisone, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de myélome multiple non traité au préalable, non éligibles à la chimiothérapie intensive accompagnée d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

VELCADE, en association à la dexaméthasone, ou à la dexaméthasone et au thalidomide, est indiqué pour le traitement d'induction des patients adultes atteints de myélome multiple non traité au préalable, éligibles à la chimiothérapie intensive accompagnée d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

VELCADE, en association au rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau non traité au préalable, pour lesquels une greffe de cellules souches hématopoïétiques est inadaptée.

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité au principe actif, au bore ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition. Pneumopathie infiltrative diffuse aiguë et atteinte péricardique.

Lorsque VELCADE est administré en association à d'autres médicaments, se référer aux Résumés des Caractéristiques du Produit de ces médicaments pour les contre-indications supplémentaires.

Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être initié et administré sous le contrôle d'un médecin qualifié et expérimenté dans l'utilisation des agents chimiothérapeutiques. VELCADE doit être reconstitué par un professionnel de santé.

Posologie pour le traitement du myélome multiple en progression (patients ayant reçu au moins un traitement antérieur)

Monothérapie

VELCADE 3,5 mg poudre pour solution injectable est administré soit par injection intraveineuse soit par injection sous-cutanée à la posologie recommandée de 1,3 mg/m²de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux semaines les jours 1, 4, 8 et 11 d'un cycle de traitement de 21 jours. Cette période de 3 semaines est considérée comme un cycle de traitement. Il est recommandé que les patients reçoivent 2 cycles de VELCADE après confirmation de la réponse complète. Il est également recommandé que les patients répondeurs mais n'obtenant pas une rémission complète reçoivent un total de 8 cycles de traitement par VELCADE. Au moins 72 heures doivent s'écouler entre deux doses consécutives de VELCADE.

Ajustement de la posologie au cours d'un traitement et d'une réinitiation d'un traitement en monothérapie

Le traitement par VELCADE doit être interrompu en cas d'apparition de toute toxicité non hématologique de Grade 3 ou de toute toxicité hématologique de Grade 4, à l'exception des neuropathies discutées ci-après (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Après disparition des symptômes liés à la toxicité, le traitement par VELCADE peut être réinitié à une dose réduite de 25 % (1,3 mg/m² réduit à 1,0 mg/m²; 1,0 mg/m² réduit à 0,7 mg/m²). En cas de persistance ou de récidive de la toxicité à la dose inférieure, l'arrêt de VELCADE doit être envisagé, sauf si les bénéfices du traitement l'emportent nettement sur les risques.

Douleur neuropathique et/ou neuropathie périphérique

Les patients qui présentent une douleur neuropathique et/ou une neuropathie périphérique liée au bortézomib doivent être pris en charge selon le Tableau 1 (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les patients présentant une neuropathie sévère préexistante peuvent être traités par VELCADE uniquement après une évaluation soigneuse du rapport risque/bénéfice.

Tableau 1: Modifications recommandées* de la posologie en cas de neuropathie liée au bortézomib

Sévérité de la neuropathie	Modification de la posologie
Grade 1 (asymptomatique: perte des réflexes ostéotendineux ou paresthésie) sans douleur ou sans perte de fonction	Aucune
Grade 1 avec douleur ou Grade 2 (symptômes modérés; limitant les activités instrumentales de la vie quotidienne (Echelle ADL)**)	Réduire VELCADE à 1,0 mg/m² ou Modifier le rythme d'administration de VELCADE à 1,3 mg/m² une fois par semaine
Grade 2 avec douleur ou Grade 3 (symptômes sévères; limitant l'autonomie selon l'échelle ADL***)	Interrompre le traitement par VELCADE jusqu'à disparition des symptômes. Ré-instaurer alors le traitement par VELCADE et réduire la dose à 0,7 mg/m² une fois par semaine.
Grade 4 (conséquences sur le pronostic vital; intervention urgente indiquée) et/ou neuropathie autonome sévère	Arrêter VELCADE

* Sur la base des modifications de posologie lors des études de Phase II et III dans le myélome multiple et de l'expérience après commercialisation. La graduation se base sur la version 4.0 de la classification « NCI Common Toxicity Criteria CTCAE».

** Echelle instrumentale ADL fait référence à la préparation des repas, l'achat des courses alimentaires ou des vêtements, l'utilisation du téléphone, la gestion de son argent, etc;

*** Echelle d'autonomie ADL fait référence à la toilette, l'habillage et le déshabillage, se nourrir de façon autonome, l'utilisation des toilettes, la prise de ses médicaments et ne pas être alité.

Traitement en association à la doxorubicine liposomale pégylée

La doxorubicine liposomale pégylée est administrée à la dose de 30 mg/m² au jour 4 du cycle de traitement par VELCADE, en perfusion intraveineuse d'1 heure, après l'injection de VELCADE. Jusqu'à 8 cycles de cette association médicamenteuse peuvent être administrés tant que le patient tolère le traitement et que sa maladie n'a pas progressé. Les patients ayant obtenu une réponse complète peuvent poursuivre le traitement pendant au moins 2 cycles après les premiers signes de réponse complète, même si cela implique un traitement de plus de 8 cycles. Les patients dont le taux de paraprotéine continue à diminuer après 8 cycles peuvent également poursuivre le traitement aussi longtemps qu'il est toléré et qu'ils continuent à y répondre.

Pour des informations complémentaires concernant la doxorubicine liposomale pégylée, veuillez-vous référer à son Résumé des Caractéristiques du Produit.

Traitement en association à la dexaméthasone

La déxaméthasone est administrée par voie orale à la dose de 20 mg les jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 du cycle de traitement par VELCADE.

Les patients ayant obtenu une réponse ou une stabilisation de leur maladie après 4 cycles de cette association médicamenteuse peuvent continuer à recevoir la même association pour un maximum de 4 cycles supplémentaires.

Pour des informations complémentaires concernant la dexaméthasone, veuillez-vous référer à son Résumé des Caractéristiques du Produit.

Adaptation posologique pour le traitement en association chez les patients atteints de myélome multiple en progression

Pour les adaptations posologiques de VELCADE au cours d'un traitement en association, suivre les recommandations de modification de dose décrites ci-dessus pour le traitement en monothérapie.

Posologie pour les patients atteints de myélome multiple non traité au préalable, non éligibles à la greffe de cellules souches hématopoïétiques

Traitement en association au melphalan et à la prednisone

VELCADE 3,5 mg poudre pour solution injectable est administré soit par injection intraveineuse soit par injection sous-cutanée en association au melphalan par voie orale et à la prednisone par voie orale, tel que décrit dans le Tableau 2. Une période de 6 semaines est considérée comme un cycle de traitement. Au cours des cycles 1 à 4, VELCADE est administré deux fois par semaine les jours 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 et 32. Au cours des cycles 5 à 9, VELCADE est administré une fois par semaine les jours 1, 8, 22 et 29. Au moins 72 heures doivent s'écouler entre deux doses consécutives de VELCADE. Le melphalan et la prednisone doivent être administrés par voie orale les jours 1, 2, 3 et 4 de la première semaine de chaque cycle de traitement par VELCADE. Neuf cycles de traitement par cette association médicamenteuse sont administrés.

Tableau 2: Schéma posologique recommandé de VELCADE en association au melphalan et à la prednisone

VELCADE deux fois par semaine (Cycles 1-4)
Semaine	1	2	3	4	5	6
Vc (1,3 mg/m²)	J1 -- -- J4	J8 J11	Période sans traitement	J22 J25	J29 J32	Période sans traitement
M(9 mg/m²) P(60 mg/m²)	J1 J2 J3 J4		Période sans traitement			Période sans traitement
VELCADE une fois par semaine (Cycles 5-9)
Semaine	1	2	3	4	5	6
Vc (1,3 mg/m²)	J1 -- -- --	J8	période sans traitement	J22	J29	Période sans traitement
M(9 mg/m²) P(60 mg/m²)	J1 J2 J3 J4	--	période sans traitement	--	--	Période sans traitement

Vc = VELCADE; M = melphalan, P = prednisone

Adaptation posologique pendant le traitement et lors de la reprise du traitement pour le traitement en association avec melphalan et prednisone

Avant d'initier un nouveau cycle de traitement:

• Le taux de plaquettes doit être ≥ 70 x 10⁹/l et le taux de polynucléaires neutrophiles doit être ≥ 1,0 x 10⁹/l

• Les toxicités non-hématologiques doivent être réduites au Grade 1 ou à l'état initial

Tableau 3: Modifications de la posologie au cours des cycles suivants de traitement par VELCADE en

association au melphalan et à la prednisone

Toxicité	Modification ou report de dose
Toxicité hématologique au cours d'un cycle: • En cas de neutropénie ou de thrombopénie prolongée de Grade 4, ou de thrombopénie avec saignement, observée au cours du cycle précédent	Envisager une réduction de la dose de melphalan de 25 % lors du cycle suivant.
• Si, le jour de l'administration de VELCADE (autre que le jour 1), le taux de plaquettes est ≤ 30 x 10⁹/l ou le taux de polynucléaires neutrophiles est ≤ 0,75 x 10⁹/l	Le traitement par VELCADE ne doit pas être administré
• Si plusieurs doses de VELCADE ne sont pas administrées lors d'un cycle (≥ 3 doses au cours d'une administration deux fois par semaine ou ≥ 2 doses au cours d'une administration hebdomadaire)	La dose de VELCADE sera réduite d'un niveau (de 1,3 mg/m² à 1 mg/m², ou de 1 mg/m² à 0,7 mg/m²)
Toxicité non-hématologique de Grade ≥ 3	Le traitement par VELCADE doit être interrompu jusqu'à la réduction des symptômes de la toxicité au Grade 1 ou à l'état initial. VELCADE peut être ensuite ré-instauré à une dose réduite d'un niveau (de 1,3 mg/m² à 1 mg/m², ou de 1 mg/m² à 0,7 mg/m²). Pour des douleurs neuropathiques et/ou une neuropathie périphérique liées à VELCADE, suspendre et/ou modifier la dose de VELCADE tel que décrit dans le Tableau 1.

Pour des informations supplémentaires concernant le melphalan et la prednisone, voir les Résumés des Caractéristiques du Produit correspondants.

Posologie pour les patients atteints de myélome multiple non traité au préalable, éligibles à la greffe de cellules souches hématopoïétiques (traitement d'induction)

Traitement en association à la dexaméthasone

La dexaméthasone est administrée par voie orale à la dose de 40 mg les jours 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 et 11 du cycle de traitement par VELCADE.

Quatre cycles de traitement par cette association médicamenteuse sont administrés.

Traitement en association à la dexaméthasone et au thalidomide

La dexaméthasone est administrée par voie orale à la dose de 40 mg les jours 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 et 11 du cycle de traitement par VELCADE.

Le thalidomide est administré par voie orale à la dose quotidienne de 50 mg les jours 1 à 14 et s'il est bien toléré la dose est augmentée à 100 mg les jours 15 à 28, puis elle peut être ensuite de nouveau augmentée à 200 mg par jour à partir du cycle 2 (voir Tableau 4).

Quatre cycles de traitement par cette association médicamenteuse sont administrés. Il est recommandé que les patients ayant au moins une réponse partielle reçoivent 2 cycles supplémentaires.

Tableau 4: Posologie du traitement en association avec VELCADE pour les patients atteints d'un

myélome multiple non traité au préalable, éligibles à la greffe de cellules souches

hématopoïétiques

Vc+ Dx	Cycles 1 à 4
Semaine		1		2		3
Vc (1,3 mg/m²)		Jour 1, 4		Jour 8, 11		Période sans traitement
	Dx 40 mg		Jour 1, 2, 3, 4		Jour 8, 9, 10, 11
Vc+Dx+ T	Cycle 1
	Semaine	1		2		3		4
	Vc (1,3 mg/m²)	Jour 1, 4		Jour 8, 11		Période sans traitement		Période sans traitement
	T 50 mg	Quotidiennement		Quotidiennement
	T 100 mg^a					Quotidiennement		Quotidiennement
Dx 40 mg	Jour 1, 2, 3, 4		Jour 8, 9, 10, 11
Cycles 2 à 4^b
Vc (1,3 mg/m²)	Jour 1, 4		Jour 8, 11		Période sans traitement		Période sans traitement
T 200 mg^a	Quotidiennement		Quotidiennement		Quotidiennement		Quotidiennement
Dx 40 mg	Jour 1, 2, 3, 4		Jour 8, 9, 10, 11

Vc=VELCADE; Dx=dexaméthasone; T=thalidomide

^a La dose de thalidomide est augmentée à 100 mg à partir de la semaine 3 du cycle 1 seulement si la dose de 50 mg est tolérée, puis à 200 mg à partir du cycle 2 si la dose de 100 mg est tolérée.

^b Jusqu'à 6 cycles peuvent être administrés aux patients ayant obtenus au moins une réponse partielle après 4 cycles.

Adaptation posologique chez les patients éligibles à la greffe

Se référer au Tableau 1 pour les adaptations posologiques de VELCADE liées aux neuropathies. En outre, lorsque VELCADE est administré en association à d'autres médicaments chimiothérapeutiques, des diminutions posologiques appropriées pour ces produits doivent être envisagées en cas de toxicités, conformément aux recommandations du Résumé des Caractéristiques du Produit.

Posologie pour les patients atteints d'un lymphome à cellules du manteau non traité au préalable (LCM)

Traitement en association au rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone (VcR-CAP)
VELCADE 3,5 mg poudre pour solution injectable est administré par injection intraveineuse ou sous-cutanée à la posologie recommandée de 1,3 mg/m² de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux semaines les jours 1, 4, 8 et 11, suivie d'une période d'arrêt de 10 jours les jours 12 à 21. Cette période de 3 semaines est considérée comme un cycle de traitement. Six cycles de traitement par VELCADE sont recommandés, bien que pour les patients ayant une première réponse documentée au cycle 6, deux cycles supplémentaires de VELCADE peuvent être administrés. Au moins 72 heures doivent s'écouler entre deux doses consécutives de VELCADE.

Les médicaments suivants sont administrés en perfusion intraveineuse au jour 1 de chaque cycle de traitement par VELCADE de 3 semaines: rituximab à la dose de 375 mg/m², cyclophosphamide à la dose de 750 mg/m² et doxorubicine à la dose de 50 mg/m².

La prednisone est administrée par voie orale à la dose de 100 mg/m² les jours 1, 2, 3, 4 et 5 de chaque cycle de traitement par VELCADE.

Adaptation posologique pendant le traitement chez les patients atteints d'un lymphome à cellules du manteau non traité au préalable

Avant d'initier un nouveau cycle de traitement :

• Le taux de plaquettes doit être ≥ 100 000 cellules/µl et le taux de polynucléaires neutrophiles doit être ≥ 1 500 cellules/µl

• Le taux de plaquettes doit être ≥ 75 000 cellules/µl chez les patients avec une infiltration de la moelle osseuse ou une séquestration splénique

• Le taux d'hémoglobine doit être ≥ 8 g/µL

• Les toxicités non-hématologiques doivent être réduites au Grade 1 ou à l'état initial.

Le traitement par VELCADE doit être interrompu en cas d'apparition de toute toxicité non hématologique de Grade ≥ 3 liée à VELCADE (à l'exception des neuropathies) ou de toute toxicité hématologique de Grade ≥ 3 (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Pour les adaptations posologiques, se référer au Tableau 5 ci-dessous.

Des facteurs de croissance granulocytaires peuvent être administrés pour les toxicités hématologiques conformément aux standards de pratique locale. L'utilisation prophylactique de facteurs de croissance granulocytaires doit être envisagée en cas de retard répété dans l'administration des cycles. Une transfusion de plaquettes pour le traitement d'une thrombopénie doit être envisagée lorsqu'elle est cliniquement appropriée.

Tableau 5 : Adaptation posologique pendant le traitement chez les patients atteints d'un lymphome à

cellules du manteau non traité au préalable

Toxicité	Modification de la posologie ou report de dose
Toxicité hématologique
• Neutropénie de Grade ≥ 3 accompagnée de fièvre, neutropénie de Grade 4 durant plus de 7 jours, taux de plaquettes < 10 000 cellules/µl	Le traitement par VELCADE doit être interrompu jusqu'à 2 semaines jusqu'à ce que le patient ait un taux de polynucléaires neutrophiles ≥ 750 cellules/µl et un taux de plaquettes ≥ 25 000 cellules/µl. • Si, après que VELCADE ait été interrompu, la toxicité n'a pas disparu, comme définie ci- dessus, alors VELCADE doit être arrêté. • Si la toxicité disparait, c'est-à-dire si le patient a un taux de polynucléaires neutrophiles ≥ 750 cellules/µl et un taux de plaquettes ≥ 25 000 cellules/µl, VELCADE peut être ré- instauré à une dose réduite d'un niveau (de 1,3 mg/m² à 1 mg/m² ou de 1 mg/m² à 0,7 mg/m²)
• Si le jour de l'administration de VELCADE (autre que le jour 1 du cycle), le taux de plaquettes est < 25 000 cellules/µl ou le taux de polynucléaires neutrophiles est < 750 cellules/µl	Le traitement par VELCADE ne doit pas être administré.
Toxicités non hématologiques de Grade ≥ 3 considérée comme étant liée à VELCADE	Le traitement par VELCADE doit être interrompu jusqu'à la réduction des symptômes de la toxicité au Grade 2 ou moins. VELCADE peut être ensuite ré-instauré à une dose réduite d'un niveau (de 1,3 mg/m² à 1 mg/m² ou de 1 mg/m² à 0,7 mg/m²). Pour les douleurs neuropathiques et/ou neuropathies périphériques liées à VELCADE, interrompre et/ou modifier la dose de VELCADE tel que décrit dans le Tableau 1.

En outre, lorsque VELCADE est administré en association à d'autres médicaments chimiothérapeutiques, des diminutions posologiques appropriées pour ces produits doivent être envisagées en cas de toxicités, conformément aux recommandations de leur Résumé des Caractéristiques du Produit respectif.

Populations particulières

Sujets âgés

Il n'existe aucun élément suggérant que des adaptations de posologie soient nécessaires chez les patients âgés de plus de 65 ans atteints d'un myélome multiple ou d'un lymphome à cellules du manteau.

Il n'existe aucune étude sur l'utilisation de VELCADE chez les patients âgés atteints de myélome multiple non traité au préalable, éligibles à la chimiothérapie intensive accompagnée d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

Par conséquent, aucune recommandation posologique ne peut être faite dans cette population. Dans une étude conduite chez des patients atteints d'un lymphome à cellules du manteau non traité au préalable, 42,9% et 10,4% des patients exposés à VELCADE avaient entre 65-74 ans et ≥ 75 ans, respectivement. Chez les patients agés de ≥ 75 ans, les deux protocoles de traitement, VcR-CAP ainsi que R-CHOP, ont été moins bien tolérés (voir rubrique Effets indésirables).

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique légère ne nécessitent pas d'adaptation posologique et doivent être traités à la dose recommandée. Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère doivent commencer VELCADE à une dose réduite de 0,7 mg/m² par injection pendant le premier cycle de traitement et une augmentation de la dose suivante à 1,0 mg/rm² ou une diminution supplémentaire à 0,5 mg/m² pourront être envisagées en fonction de la tolérance du patient (voir Tableau 6 et rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Tableau 6: Modifications recommandées des doses initiales de VELCADE chez les patients

présentant une insuffisance hépatique

Grade de l'insuffisance hépatique*	Taux de bilirubine	Taux de SGOT (ASAT)	Modification de la dose initiale
Légère	≤ 1,0 x LSN	>LSN	Aucune
>1,0 x -1,5 x LSN	Indifférent	Aucune
Modérée	>1,5 -3 x LSN	Indifférent	Réduire VELCADE à 0,7 mg/m² pendant le premier cycle de traitement. Envisager une augmentation de la dose à 1,0 mg/m² ou une réduction supplémentaire de dose à 0,5 mg/m² pour les cycles ultérieurs, en fonction de la tolérance du patient.
Sévère	>3xLSN	Indifférent

Abréviations: SGOT transaminase glutamique oxaloacétique sérique

ASAT = Aspartate aminotransférase sérique; LSN = Limite supérieure de la normale

* Basées sur la classification du groupe de travail du dysfonctionnement d'organe NCI pour la catégorisation de l'insuffisance hépatique (légère, modérée, sévère).

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du bortézomib n'est pas influencée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine [CLCr] > 20 ml/min/1,73 m²); par conséquent, des adaptations de dose ne sont pas nécessaires chez ces patients. L'impact sur les caractéristiques pharmacocinétiques du bortézomib chez les patients insuffisants rénaux sévères ne nécessitant pas de dialyse (CLCr < 20 ml/min/1,73 m²) n'est pas connu. La dialyse pouvant réduire les concentrations de bortézomib, VELCADE doit être administré après la dialyse (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de VELCADE chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques). Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

VELCADE 3,5 mg poudre pour solution injectable est disponible pour une administration intraveineuse ou sous-cutanée.

VELCADE 1 mg poudre pour solution injectable est réservé à l'administration intraveineuse uniquement.

VELCADE ne doit pas être administré par d'autres voies. L'administration intrathécale a provoqué des décès.

Injection intraveineuse

La solution reconstituée est administrée par injection intraveineuse en bolus de 3 à 5 secondes dans un cathéter intraveineux périphérique ou central, suivie par un rinçage avec une solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ml (0,9 %). Au moins 72 heures doivent s'écouler entre deux doses consécutives de VELCADE.

Injection sous-cutanée
La solution reconstituée de VELCADE 3,5 mg est administrée par voie-sous cutanée dans les cuisses (droite ou gauche) ou dans l'abdomen (droit ou gauche). La solution doit être injectée par voie sous-cutanée, avec un angle de 45-90°. Les sites d'injection doivent être alternés entre chaque injection succesive.

Si une réaction locale au point d'injection survient après l'injection de VELCADE par voie sous-cutanée, soit une solution moins concentrée de VELCADE (VELCADE 3,5 mg reconstitué à la concentration de 1 mg/ml au lieu de 3,5 mg/ml) peut être administrée par voie sous-cutanée soit un passage à l'injection intraveineuse est recommandé.

Si VELCADE est administré en association à d'autres médicaments, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ces produits pour les modalités d'administration.

Poudre ou poudre agglomérée, blanc à blanc cassé.

La solution reconstituée est claire et incolore.

Mises en garde et précautions d'emploi

Lorsque VELCADE est administré en association à d'autres médicaments, le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces autres médicaments doit être consulté avant l'instauration du traitement par VELCADE. Lorsque thalidomide est utilisé une attention particulière est nécessaire concernant les obligations liées aux tests de grossesse et aux mesures de prévention des grossesses (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Administration intrathécale

Des cas mortels ont été rapportés suite à l'administration accidentelle de VELCADE par voie intrathécale. VELCADE 1 mg poudre pour solution injectable doit être utilisé par voie intraveineuse uniquement, alors que VELCADE 3,5 mg poudre pour solution injectable peut être utilisé par voie intraveineuse ou sous-cutanée. VELCADE ne doit pas être administré par voie intrathécale.

Toxicité gastro-intestinale

Une toxicité gastro-intestinale, telle que nausées, diarrhées, vomissements et constipation, est très fréquente pendant le traitement par VELCADE. Des cas d'iléus paralytique ont été peu fréquemment rapportés (voir rubrique Effets indésirables). En conséquence, les patients présentant une constipation doivent être étroitement surveillés.

Toxicité hématologique

Le traitement par VELCADE est très fréquemment associé à des toxicités hématologiques (thrombopénie, neutropénie et anémie). Dans les études conduites chez des patients atteints d'un myélome multiple en rechute traités par VELCADE et chez des patients atteints d'un LCM non traité au préalable et ayant reçu VELCADE en association au rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone (VcR-CAP), une des toxicités hématologiques les plus fréquentes était la thrombopénie transitoire. Le taux de plaquettes était au plus bas au jour 11 de chaque cycle de traitement par VELCADE et est habituellement revenu à son taux initial au cycle suivant. Il n'y avait pas de preuve de thrombopénie cumulative. La moyenne des nadirs des taux de plaquettes mesurés était d'approximativement 40 % la valeur initiale dans les études conduites dans le myélome multiple traité en monothérapie et 50 % la valeur initiale dans l'étude conduite dans le LCM. Chez les patients atteints de myélome à un stade avancé, la sévérité de la thrombopénie était liée au taux de plaquettes avant traitement: pour un taux de plaquettes initial < 75 000/µl, 90 % des 21 patients avaient un taux ≤ 25 000/µl au cours de l'étude, dont 14% un taux < 10 000/µl; à l'opposé, avec un taux de plaquettes initial > 75 000/µl, seulement 14% des 309 patients avaient un taux ≤ 25 000/µl au cours de l'étude.

Chez les patients ayant un LCM (étude LYM-3002), la fréquence des thrombopénies de Grade ≥ 3 était plus grande (56,7 % versus 5,8 %) dans le bras traité par VELCADE (VcR-CAP) comparée au bras non traité par VELCADE (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone [R-CHOP]). Les deux bras de traitement étaient similaires concernant la fréquence globale des saignements de tout grade (6,3% dans le bras VcR-CAP et 5,0% dans le bras R-CHOP) et des saignements de grade 3 ou plus (VcR-CAP : 4 patients [1.7%]; R-CHOP: 3 patients [1.2%]). Dans le bras traité par VcR-CAP, 22,5 % des patients ont reçu des transfusions de plaquettes comparé à 2,9 % des patients dans le bras R-CHOP.

Des hémorragies gastro-intestinales et intracérébrales ont été rapportées avec le traitement par VELCADE. En conséquence, avant chaque administration de VELCADE, le taux de plaquettes devra être surveillé. Le traitement par VELCADE devra être interrompu lorsque le taux de plaquettes est < 25 000/µl, ou, dans le cas d'une association à la prednisone et au melphalan, lorsque le taux de plaquettes est ≤ 30 000/µl (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Le bénéfice potentiel du traitement doit être soigneusement pesé par rapport aux risques, particulièrement en cas de thrombopénie modérée à sévère et de facteurs de risque de saignement.

Les numérations de la formule sanguine (NFS), incluant une numération plaquettaire, doivent être fréquemment contrôlées pendant le traitement par VELCADE. La transfusion de plaquettes doit être envisagée lorsqu'elle est cliniquement appropriée (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Chez les patients atteints d'un LCM, une neutropénie transitoire, réversible entre les cycles, a été observée, sans preuve de neutropénie cumulative. Les neutrophiles étaient au plus bas au jour 11 de chaque cycle de traitement par VELCADE et sont habituellement revenus à leur valeur initiale au cycle suivant. Dans l'étude LYM-3002, des facteurs de croissance ont été administrés à 78 % des patients du bras VcR-CAP et 61 % des patients du bras R-CHOP. Les patients avec une neutropénie ayant un risque augmenté d'infections, ces derniers doivent être surveillés afin de déceler tout signe et symptôme d'infection et être traités sans délai. Des facteurs de croissance granulocytaires peuvent être administrés pour une toxicité hématologique conformément aux standards de pratique locale. L'utilisation prophylactique de facteurs de croissance granulocytaires doit être envisagée en cas de retard répété dans l'administration des cycles (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Réactivation du zona

Une prophylaxie antivirale est recommandée chez les patients traités par VELCADE. Dans l'étude de phase III conduite chez des patients atteints d'un myélome multiple non traité au préalable, la fréquence globale de réactivation du zona était plus importante chez les patients traités par VELCADE+Melphalan+Prednisone que chez les patients traités par Melphalan+Prednisone (14 % versus 4 % respectivement).

Chez les patients atteints d'un LCM (étude LYM-3002), la fréquence d'infection par le zona était de 6,7 % dans le bras VcR-CAP et de 1,2 % dans le bras R-CHOP (voir rubrique Effets indésirables).

Réactivation et infection par le virus de l'hépatite B (VHB)

Lorsque le rituximab est utilisé en association à VELCADE, un dépistage du VHB doit toujours être réalisé avant l'initiation du traitement chez les patients à risque d'infection par le VHB. Les patients porteurs de l'hépatite B et les patients ayant un antécédant d'hépatite B doivent être étroitement surveillés pour déceler tout signe clinique et biologique d'une infection active par le VHB pendant et après le traitement par rituximab associé à VELCADE. Une prophylaxie antivirale doit être envisagée. Se réferer au Résumé des Caractéristiques du Produit du rituximab pour plus d'information.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

De très rares cas d'infection par le virus de John Cunningham (JC) sans lien de causalité connu, ayant entrainé une LEMP et le décès, ont été rapportés chez les patients traités par VELCADE. Les patients diagnostiqués avec une LEMP avaient un traitement immunosuppresseur antérieur ou concomitant. La plupart des cas de LEMP ont été diagnostiqués dans les 12 mois suivant la première dose de VELCADE. Les patients doivent être surveillés à intervalles réguliers afin de détecter l'apparition ou l'aggravation de tout symptôme ou signe neurologique évocateur d'une LEMP dans le cadre d'un diagnostic différentiel des troubles du SNC. Si le diagnostic d'une LEMP est suspecté, les patients doivent être orientés vers un spécialiste des LEMP et des mesures de diagnostic appropriées doivent être initiées. Arrêter VELCADE si une LEMP est diagnostiquée.

Neuropathies périphériques

Le traitement par VELCADE est très fréquemment associé à des neuropathies périphériques, principalement sensitives. Cependant des cas de neuropathie motrice sévère associée ou non à une neuropathie périphérique sensitive ont été rapportés. La fréquence des neuropathies périphériques augmente dès le début du traitement et atteint un pic au cours du cycle 5.

Les symptômes de neuropathie, tels que sensation de brûlure, hyperesthésie, hypoesthésie, paresthésie, gêne, douleur ou faiblesse neuropathiques doivent faire l'objet d'une surveillance particulière.

Dans l'étude de Phase III comparant VELCADE administré par voie intraveineuse versus voie sous-cutanée, la fréquence des neurophaties périphériques de Grade ≥ 2 était de 24% pour le bras en injection sous-cutanée et de 41% pour le bras en injection intraveineuse (p=0,0124). Une neuropathie périphérique de Grade ≥ 3 est survenue chez 6% des patients du bras sous-cutanée contre 16% pour le bras intraveineux (p=0,0264). La fréquence des neuropathies périphériques, quelque soit leur grade, avec VELCADE administré par voie intraveineuse était plus faible dans les anciennes études où VELCADE était administré par voie intraveineuse que dans l'étude MMY-3021.

Les patients présentant une neuropathie périphérique nouvelle ou aggravée doivent bénéficier d'une évaluation neurologique et peuvent nécessiter une modification de la posologie ou du schéma thérapeutique ou un changement de la voie d'administration vers la voie sous-cutanée (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les neuropathies ont été prises en charge à l'aide de traitements symptomatiques et d'autres thérapies.

Une surveillance précoce et régulière des symptômes de neuropathies apparues sous traitement avec une évaluation neurologique doivent être envisagées chez les patients recevant VELCADE avec d'autres médicaments connus pour être associés à des neuropathies (par exemple, thalidomide) et une diminution posologique appropriée ou un arrêt de traitement doit être envisagé.

Outre les neuropathies périphériques, les atteintes du système nerveux autonome peuvent contribuer à des effets indésirables comme l'hypotension orthostatique et la constipation sévère avec iléus paralytique. Les informations disponibles sur les atteintes du système nerveux autonome et leur rôle dans ces effets indésirables sont limitées.

Crises convulsives

Des crises convulsives ont été peu fréquemment rapportées chez des patients sans antécédents de convulsions ou d'épilepsie. Une attention particulière est nécessaire au cours du traitement pour les patients présentant des facteurs de risque de convulsions.

Hypotension

Le traitement par VELCADE est fréquemment associé à une hypotension orthostatique/posturale. La plupart de ces effets indésirables sont de sévérité légère à modérée, et sont observés à tout moment au cours du traitement. Les patients qui ont développé une hypotension orthostatique sous VELCADE (injecté par voie intraveineuse) ne présentaient pas de signes d'hypotension orthostatique avant le traitement par VELCADE. Un traitement de l'hypotension orthostatique a été instauré chez la plupart des patients. Une minorité de patients ayant une hypotension orthostatique ont présenté des syncopes. L'hypotension orthostatique/posturale n'était pas liée à l'injection en bolus de VELCADE. Le mécanisme de cet effet est inconnu, bien qu'une composante puisse être due à une atteinte du système nerveux autonome. L'atteinte du système nerveux autonome peut être liée au bortézomib ou le bortézomib peut aggraver une affection sous-jacente telle qu'une neuropathie diabétique ou amyloïde. La prudence est conseillée lors du traitement des patients présentant des antécédents de syncopes au cours d'un traitement par des médicaments connus pour être associés à une hypotension ou qui sont déshydratés à cause de diarrhées ou de vomissements récurrents. La prise en charge de l'hypotension orthostatique/posturale peut inclure l'ajustement de médicaments anti-hypertenseurs, une réhydratation ou l'administration de minéralo-corticoïdes et/ou de sympathomimétiques. Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin s'ils présentent des sensations de vertiges, étourdissements ou des épisodes de syncopes.

Syndrome d'Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR)

Des cas de SEPR ont été rapportés chez des patients recevant VELCADE. Le SEPR est une affection neurologique rare, souvent réversible, évoluant rapidement, qui peut se manifester par des convulsions, une hypertension, une céphalée, une léthargie, une confusion, une cécité et d'autres troubles visuels et neurologiques. Une imagerie cérébrale, de préférence une Imagerie par Résonnance Magnétique (IRM), est réalisée pour confirmer le diagnostic. VELCADE doit être arrêté chez les patients devéloppant un SEPR.

Insuffisance cardiaque

L'installation aiguë ou l'aggravation d'une insuffisance cardiaque congestive et/ou une poussée de diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche a/ont été rapportée(s) durant le traitement par le bortézomib. Une rétention hydrique peut être un facteur favorisant l'apparition de signes et de symptômes d'insuffisance cardiaque. Les patients ayant des facteurs de risque cardiaque ou une cardiopathie existante doivent être étroitement surveillés.

Examens électrocardiographiques

Des cas isolés d'allongement de l'intervalle QT ont été rapportés au cours des essais cliniques. La relation de causalité avec VELCADE n'a pas été établie.

Troubles pulmonaires

De rares cas de pathologie pulmonaire aiguë infiltrante diffuse d'étiologie indéterminée, telle qu'inflammations pulmonaires, pneumopathies interstitielles, infiltrats pulmonaires et syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) ont été rapportés chez des patients traités par VELCADE (voir rubrique Effets indésirables). Certains de ces événements ont été fatals. Une radiographie pulmonaire est recommandée avant l'instauration du traitement afin d'avoir un cliché de référence pour détecter de potentiels changements après le traitement.

En cas d'apparition ou d'aggravation de signes pulmonaires (ex: toux, dyspnée), un diagnostic rapide devra être réalisé et ces patients traités de manière adéquate. Le rapport bénéfice/risque devra alors être réévalué avant la poursuite éventuelle du traitement par VELCADE.

Lors d'un essai clinique, deux patients (sur deux) traités par cytarabine à haute dose (2 g/m² par jour) en perfusion continue sur 24 heures associée à la daunorubicine et au VELCADE suite à une rechute d'une leucémie myéloïde aiguë, sont décédés d'un SDRA précocement après le début du traitement et l'étude a été arrêtée. Par conséquent, ce protocole spécifique d'association concomitante à la cytarabine à haute dose (2 g/m² par jour) en perfusion continue sur 24 heures n'est pas recommandée.

Insuffisance rénale

Les complications rénales sont fréquentes chez les patients atteints de myélome multiple. Les patients insuffisants rénaux doivent être étroitement surveillés (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Le bortézomib est métabolisé par les enzymes hépatiques. L'exposition au bortézomib est accrue chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère; ces patients doivent être traités par VELCADE à doses réduites et étroitement surveillés quant à la toxicité (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Réactions hépatiques

De rares cas d'insuffisance hépatique ont été rapportés chez des patients recevant VELCADE avec des traitements concomitants et ayant un mauvais état général sous-jacent. D'autres réactions hépatiques rapportées incluent des augmentations des enzymes hépatiques, hyperbilirubinémie et hépatite. De telles modifications peuvent être réversibles à l'arrêt du bortézomib (voir section Effets indésirables).

Syndrome de lyse tumorale

Dans la mesure où le bortézomib est un agent cytotoxique et peut rapidement tuer les plasmocytes malins et les cellules du LCM, les complications d'un syndrome de lyse tumorale peuvent survenir. Les patients à risque de syndrome de lyse tumorale sont ceux ayant une forte masse tumorale avant le traitement. Ces patients doivent être surveillés étroitement et des précautions appropriées doivent être prises.

Traitements concomitants

Les patients qui reçoivent du bortézomib en association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doivent être étroitement surveillés. Des précautions doivent être prises lorsque le bortézomib est associé à des substrats du CYP3A4 ou du CYP2C19 (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Une fonction hépatique normale doit être confirmée et la prudence devra être observée chez les patients recevant des hypoglycémiants oraux (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Réactions potentiellement médiées par les complexes immuns

Des réactions potentiellement médiées par les complexes immuns, telles que réactions à type de maladie sérique, polyarthrite avec éruption et glomérulonéphrite proliférative ont été rapportées de façon peu fréquente. Le bortézomib doit être arrêté si des réactions graves surviennent.

Grossesse et allaitement

Contraception chez les hommes et femmes

Les patients hommes et femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant et durant les 3 mois qui suivent le traitement.

Grossesse

Aucune donnée clinique n'est disponible pour le bortézomib concernant l'exposition durant la grossesse. Le potentiel tératogène du bortézomib n'a pas été complètement étudié.

Dans les études précliniques, le bortézomib n'a eu aucun effet sur le développement embryonnaire et fœtal, chez le rat et le lapin, aux plus fortes doses tolérées par les mères. Aucune étude n'a été conduite chez l'animal pour déterminer les effets du bortézomib sur la mise bas et le développement post-natal (voir rubrique Données de sécurité précliniques).VELCADE ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse à moins que l'état clinique de la femme nécessite un traitement par VELCADE.

Si VELCADE est utilisé au cours de la grossesse, ou si la patiente devient enceinte au cours d'un traitement par ce médicament, il est nécessaire que celle-ci soit informée des risques potentiels pour le fœtus.

Le thalidomide est un agent tératogène humain connu pour provoquer des anomalies congénitales graves potentiellement létales chez l'enfant à naître. Le thalidomide est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer à moins que toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse du thalidomide ne soient remplies. Les patients recevant VELCADE en association au thalidomide doivent se conformer au programme de prévention de la grossesse du thalidomide. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du thalidomide pour plus d'information.

Allaitement

Il n'a pas été établi si le bortézomib est excrété dans le lait humain. Compte tenu du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, l'allaitement doit être interrompu au cours d'un traitement par VELCADE.

Fertilité

Des études de fertilité n'ont pas été menées avec VELCADE (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Des études in vitro indiquent que le bortézomib est un faible inhibiteur des isoenzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4 du cytochrome P450 (CYP). En se basant sur la contribution limitée (7 %) du CYP2D6 au métabolisme du bortézomib, le phénotype de métaboliseur lent par le CYP2D6 ne semble pas devoir affecter le devenir général du bortézomib.

Une étude d'interaction évaluant l'effet du kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, sur la pharmacocinétique du bortézomib (injecté par voie intraveineuse), a montré une augmentation moyenne de l'ASC du bortézomib de 35 % (IC 90 % [1,032 à 1,772]), sur la base de données issues de 12 patients. Par conséquent, les patients qui reçoivent du bortézomib en association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (ex: kétoconazole, ritonavir) doivent être étroitement surveillés.

Dans une étude d'interaction évaluant l'effet de l'oméprazole, un puissant inhibiteur du CYP2C19, sur la pharmacocinétique du bortézomib (injecté par voie intraveineuse), il n'y a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique du bortézomib, sur la base de données issue de 17 patients.

Une étude d'interaction évaluant l'effet de la rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, sur la pharmacocinétique du bortézomib (injecté par voie intraveineuse), a montré une réduction moyenne de l'ASC du bortézomib de 45 %, sur la base de données issues de 6 patients. L'utilisation concomitante du bortézomib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital et millepertuis) n'est donc pas recommandée, son efficacité pouvant être réduite.

Au cours de la même étude d'interaction évaluant l'effet de la dexaméthasone, un inducteur plus faible du CYP3A4, sur la pharmacocinétique du bortézomib (injecté par voie intraveineuse), il n'y a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique du bortézomib, sur la base de données issue de 7 patients.

Une étude d'interaction évaluant l'effet de melphalan-prednisone sur la pharmacocinétique du bortézomib (injecté par voie intraveineuse), a montré une augmentation moyenne de l'ASC du bortézomib de 17 %, à partir des données de 21 patients. Ceci n'est pas considéré comme cliniquement pertinent.

Au cours des essais cliniques, des hypoglycémies et hyperglycémies ont été respectivement peu fréquemment et fréquemment rapportées chez des patients diabétiques recevant des hypoglycémiants oraux. Les patients sous antidiabétiques oraux recevant VELCADE peuvent nécessiter une surveillance étroite de leur glycémie, et une adaptation de la dose de leurs antidiabétiques.

Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables graves rapportés peu fréquemment pendant le traitement par VELCADE incluent insuffisance cardiaque, syndrome de lyse tumorale, hypertension pulmonaire, syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible, pneumopathie infiltrative diffuse aiguë et plus rarement neuropathies autonomes.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pendant le traitement par VELCADE sont nausée, diarrhée, constipation, vomissement, fatigue, pyrexie, thrombopénie, anémie, neutropénie, neuropathie périphérique (y compris sensorielle), céphalée, paresthésie, diminution de l'appétit, dyspnée, rash, zona et myalgie.

Tableau résumé des effets indésirables

Myélome multipleLes effets indésirables reportés dans le Tableau 7 ont été considérés par les investigateurs comme ayant au moins une relation causale possible ou probable avec VELCADE. Ces effets indésirables, inclus dans le Tableau 7, sont basés sur des données intégrant un groupe de 5 476 patients dont 3 996 ont été traités par VELCADE à la dose de 1,3 mg/m².

Au total, VELCADE a été administré pour le traitement du myélome multiple chez 3 974 patients.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous, groupés par système organe classe et fréquence. Les fréquences sont définies de la manière suivante: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Le tableau 7 a été généré en utilisant la version 14.1 du dictionnaire MedDRA.

Les effets rapportés après commercialisation et non observés dans les essais cliniques sont également inclus.

Tableau 7: Effets indésirables chez les patients atteints d'un myélome multiple traités par VELCADE

en monothérapie ou en association

Classe de systèmes d'organes	Fréquence	Eiiet indésirable
Infections et infestations	Fréquent	Zona (y compris diffus & ophtalmique), Pneumonie, Herpès, Infection fongique*
Peu Fréquent	Infection, Infections bactériennes, Infections virales, Septicémie (incluant choc septique), Bronchopneumopathie, Infection à herpès virus, Méningo-encéphalopathie herpétique^# Bactériémie (incluant staphylocoque) Orgelet Grippe, Cellulite, Infection liée au dispositif, Infection cutanée, Infection de l'oreille, Infection à Staphylocoque, Infection dentaire
Rare	Méningite (y compris bactérienne), Infection par le virus d'Epstein-Barr, Herpès génital, Angine, Mastoïdite, Syndrome de fatigue post-virale
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)	Rare	Tumeur maligne, Leucémie à plasmocytes, Carcinome des cellules rénales, Masse, Mycosis fongoïde, Tumeur bénigne*
Affections hématologiques et du système lymphatique	Très Fréquent	Thrombopénie, Neutropénie, Anémie*
Fréquent	Leucopénie, Lymphopénie
Peu Fréquent	Pancytopénie, Neutropénie fébrile, Coagulopathie, Hyperleucocytose*, Lymphadénopathie, Anémie hémolytique^#
Rare	Coagulation intravasculaire disséminée, Thrombocytose*, Syndrome d'hyperviscosité, Anomalies plaquettaires SAI, Purpura thrombocytopénique, Anomalies hématologiques SAI, Diathèse hémorragique, Infiltration lymphocytaire
Affections du système immunitaire	Peu Fréquent	Angio-oedème^#, Hypersensibilité*
Rare	Choc anaphylactique, Amylose, Réaction médiée par le complexe immun de type III
Affections endocriniennes	Peu Fréquent	Syndrome de Cushing, Hyperthyroïdisme, Sécrétion inappropriée de l'hormone antidiurétique
Rare	Hypothyroïdisme
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Très Fréquent	Diminution de l'appétit
Fréquent	Déshydratation, Hypokaliémie, Hyponatrémie, Glycémie anormale, Hypocalcémie, Anomalie enzymatique*
Peu Fréquent	Syndrome de lyse tumorale, Retard staturo-pondéral, Hypomagnésémie, Hypophosphatémie, Hypekaliémie, Hypercalcémie, Hypernatrémie, Acide urique anormal, Diabète, Rétention hydrique
	Rare	Hypermagnésémie, Acidose, Déséquilibre électrolytique, Surcharge hydrique, Hypochlorémie, Hypovolémie, Hyperchlorémie, Hyperphosphatémie*, Trouble Métabolique, Carence en complexe vitaminique B, Carence en vitamine B12, Goutte, Augmentation de l'appétit, Intolérance à l'alcool
Affections psychiatriques	Fréquent	Troubles et altération de l'humeur, Troubles anxieux, Troubles et altération du sommeil*
Peu Fréquent	Trouble mental, Hallucination, Trouble psychotique, Confusion, Impatience
Rare	Idées suicidaires*, Trouble d'adaptation, Délire, Diminution de la libido
Affections du système nerveux*	Très Fréquent	Neuropathies, Neuropathie sensitive périphérique, Dysesthésie, Névralgie*
Fréquent	Neuropathie motrice, Perte de conscience (incluant syncope), Sensation de vertige, Dysgueusie, Léthargie, Céphalée
Peu Fréquent	Tremblement, Neuropathie périphérique sensori-motrice, Dyskinésie, Troubles de la coordination et de l'équilibre d'origine cérebelleuse, Perte de mémoire (excluant démence), Encéphalopathie, Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible^#, Neurotoxicité, Troubles convulsifs, Névralgie post-herpétique, Troubles de l'élocution, Syndrome des jambes sans repos, Migraine, Sciatique, Troubles de l'attention, Réflexes anormaux*, Parosmie
Rare	Hémorragie cérébrale, Hémorragie intracrânienne (y compris sous-arachnoïdienne), Œdème cérébral, Accident ischémique transitoire, Coma, Déséquilibre du système nerveux autonome, Neuropathie autonome, Paralysie cérébrale, Paralysie, Parésie*, Pré-syncope, Syndrome du tronc cérébral, Trouble cérébrovasculaire, Lésion de la racine des nerfs, Hyperactivité psychomotrice, Compression de la moelle épinière, Trouble cognitif SAI, Dysfonctionnement moteur, Troubles du système nerveux SAI, Radiculite, Salivation, Hypotonie
Affections oculaires	Fréquent	Gonflement oculaire, Vision anormale, Conjonctivite*
Peu Fréquent	Hémorragie oculaire, Infection de la paupière, Inflammation oculaire, Diplopie, Sécheresse oculaire, Irritation oculaire*, Douleur oculaire, Augmentation de la sécrétion lacrymale, Ecoulement oculaire
Rare	Lésion cornéenne, Exophtalmie, Rétinite, Scotome, Trouble oculaire (incluant la paupière) SAI, Dacryoadénite acquise, Photophobie, Photopsie, Neuropathie optique^#, Différents degrés de déficience visuelle (allant jusqu'à la cécité)
Affections de l'oreille et du labyrinthe	Fréquent	Vertige*
Peu Fréquent	Dysacousie (incluant acouphènes), Altération de l'audition (jusqu'à et incluant surdité), Gêne auditive
Rare	Hémorragie de l'oreille, Névrite vestibulaire, Affection de l'oreille SAI
Affections cardiaques	Peu Fréquent	Tamponnade cardiaque^#, Arrêt cardiorespiratoire, Fibrillation cardiaque (y compris auriculaire), Insuffisance cardiaque (incluant ventriculaire gauche et droite), Arrythmie, Tachycardie, Palpitations, Angor, Péricardite (incluant épanchement péricardique), Cardiomyopathie, Dysfonction ventriculaire*, Bradycardie
Rare	Flutter auriculaire, Infarctus du myocarde, Bloc auriculo- ventriculaire, Trouble cardiovasculaire (incluant choc cardiogénique), Torsade de pointes, Angor instable, Troubles des valves cardiaques*, Insuffisance des artères coronaires, Arrêt sinusal
Affections vasculaires	Fréquent	Hypotension, Hypotension orthostatique, Hypertension
Peu Fréquent	Accident vasculaire cérébral^#, Thrombose veineuse profonde, Hémorragie, Thrombophlébite (y compris superficielle), Collapsus circulatoire (incluant choc hypovolémique), Phlébite, Bouffée vasomotrice, Hématome (y compris péri-rénale), Insuffisance circulatoire périphérique, Vascularite, Hyperémie (y compris oculaire)
Rare	Embolie périphérique, Lymphoedème, Pâleur, Erythromelalgie, Vasodilatation, Dyschromie veineuse, Insuffisance veineuse
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Fréquent	Dyspnée, Epistaxis, Infection des voies respiratoires supérieures/inférieures, Toux*
Peu Fréquent	Embolie pulmonaire, Epanchement pleural, Œdème pulmonaire (y compris aigu), Hémorragie alvéolaire pulmonaire^#, Bronchospasme, Broncho-pneumopathie chronique obstructive, Hypoxémie, Congestion du tractus respiratoire, Hypoxie, Pleurésie, Hoquet, Rhinorrhée, Dysphonie, Respiration sifflante
Rare	Insuffisance respiratoire, Syndrome de détresse respiratoire aiguë, Apnée, Pneumothorax, Atélectasie, Hypertension pulmonaire, Hémoptysie, Hyperventilation, Orthopnée, Pneumopathie inflammatoire, Alcalose respiratoire, Tachypnée, Fibrose pulmonaire, Trouble bronchique, Hypocapnie, Pneumopathie interstitielle, Infiltration pulmonaire, Constriction de la gorge, Gorge sèche, Augmentation des sécrétions des voies aériennes supérieures, Irritation de la gorge, Syndrome de toux des voies aériennes supérieures
Affections gastrointestinales	Très Fréquent	Symptômes de nausées et vomissements, Diarrhées, Constipation
Fréquent	Hémorragie gastro-intestinale (y compris de la muqueuse), Dyspepsie, Stomatite, Distension abdominale, Douleur oropharyngée, Douleur abdominale (y compris douleur gastrointestinale et splénique), Affection buccale*, Flatulence
Peu Fréquent	Pancréatite (y compris chronique), Hématémèse, Gonflement labial, Obstruction gastro-intestinale (y compris iléus), Gêne abdominale, Ulcération orale, Entérite, Gastrite, Saignement gingival, Reflux gastro-oesophagien, Colite (incluant colite à Clostridium difficile), Colite ischémique^#, Inflammation gastro-intestinale, Dysphagie, Syndrome du côlon irritable, Affections gastro-intestinales SAI, Langue chargée, Trouble de la motilité gastro-intestinale, Trouble d'une glande salivaire*
	Rare	Pancréatite aiguë, Péritonite, Œdème de la langue, Ascites, Oesophagite, Chéilite, Incontinence fécale, Atonie du sphincter anal, Fécalome, Ulcération et perforation gastro-intestinale, Hypertrophie gingivale, Mégacôlon, Ecoulement rectal, Vésicules oropharyngées*, Douleur labiale, Parodontite, Fissure anale, Modification du transit intestinal, Proctalgie, Fécès anormales
Affections hépatobiliaires	Fréquent	Anomalie des enzymes hépatiques*
Peu Fréquent	Hépatotoxicité (incluant trouble hépatique), Hépatite*, Cholestase
Rare	Insuffisance hépatique, Hépatomégalie, Syndrome de Budd- Chiari, Hépatite à cytomégalovirus, Hémorragie hépatique, Cholélithiase
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Fréquent	Eruption cutanée, Prurit, Erythème, Sécheresse cutanée
Peu Fréquent	Erythème multiforme, Urticaire, Dermatose aiguë fébrile neutrophilique, Toxidermie, Nécrolyse épidermique toxique^#, Syndrome de Stevens-Johnson^#, Dermatite, Troubles de la pilosité, Pétéchie, Ecchymose, Lésion cutanée, Purpura, Masse cutanée, Psoriasis, Hyperhidrose, Sueurs nocturnes, Ulcère de décubitus^#, Acné, Ampoule, Troubles de la pigmentation
	Rare	Réaction cutanée, Infiltration lymphocytaire de Jessner, Syndrome d'érythrodyesthésie palmo-plantaire, Hémorragie sous-cutanée, Livedo réticulaire, Induration cutanée, Papule, Réaction de photosensibilisation, Séborrhée, Sueurs froides, Troubles cutanés SAI, Erythrose, Ulcère cutané, Trouble inguéal
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Très Fréquent	Douleur musculo-squelettique*
Fréquent	Spasmes musculaires*, Douleur aux extrémités, Faiblesse musculaire
Peu Fréquent	Contractions fasciculaires, Gonflement articulaire, Arthrite, Raideur articulaire, Myopathies, Sensation de lourdeur
Rare	Rhabdomyolyse, Syndrome de l'articulation temporo- mandibulaire, Fistule, Epanchement articulaire, Douleur dans la machoîre, Troubles osseux, Infections et inflammations musculo-squelettiques et systémiques*, Kyste synovial
Affections du rein et des voies urinaires	Fréquent	Atteinte rénale*
Peu Fréquent	Insuffisance rénale aiguë, Insuffisance rénale chronique, Infection des voies urinaires, Signes et symptômes des voies urinaires, Hématurie, Rétention urinaire, Trouble de la miction, Protéinurie, Azotémie, Oligurie, Pollakiurie
Rare	Irritation vésicale
Affections des organes de reproduction et du sein	Peu Fréquent	Hemorragie vaginale, Douleur génitale*, Dysfonctionnement érectile
Rare	Trouble testiculaire*, Prostatite, Affections des seins chez la femme, Sensibilité épididymaire, Epididymite, Douleur pelvienne, Ulcération vulvaire
Affections congénitales, familiales et génétiques	Rare	Aplasie, Malformation gastro-intestinale, Ichtyose
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Très Fréquent	Pyrexie*, Fatigue, Asthénie
Fréquent	Œdème (y compris périphérique), Frissons, Douleur, Malaise
Peu Fréquent	Altération de l'état général, Œdème du visage, Réaction au point d'injection, Affection des muqueuses, Douleur thoracique, Troubles de la démarche, Sensation de froid, Extravasation, Complication liée au cathéter, Modification de la soif, Gêne thoracique, Sensation de changement de la température corporelle, Douleur au point d'injection*,
Rare	Décès (y compris soudain), Défaillance multi-viscérale, Hémorragie au point d'injection, Hernie (y compris hiatale), Retard à la cicatrisation, Inflammation, Phlébite au point d'injection, Sensibilité au toucher, Ulcère, Irritabilité, Douleur thoracique non cardiaque, Douleur au niveau du cathéter, Sensation de corps étranger
Investigations	Fréquent	Perte de poids
Peu Fréquent	Hyperbilirubinémie, Analyses des protéines anormales, Prise de poids, Test sanguins anormaux*, Augmentation de la protéine C réactive
Rare	Gaz du sang anormaux, Anomalies à l'électrocardiogramme (incluant prolongation du QT), INR (International normalised ratio) anormal, Diminution du pH gastrique, Augmentation de l'aggrégation plaquettaire, Augmentation de la troponine I, Identification et sérologie virale, Analyse urinaire anormale*
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures	Peu Fréquent	Chute, Contusion
Rare	Réaction transfusionelle, Fractures, Frissons, Lésion faciale, Lésion articulaire, Brûlures, Lacération, Douleur liée à la procédure, Lésions radiques
Actes médicaux et chirurgicaux	Rare	Activation des macrophages

SAI=Sans autre indication

* regroupement de plus d'un « preferred term » MedDRA

^# Effet rapporté après commercialisation

Lymphome à cellules du manteau (LCM)

Le profil de sécurité de VELCADE chez 240 patients atteints d'un LCM traités par VELCADE à la dose de 1,3 mg/m² en association au rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone (VcR-CAP), versus 242 patients traités par rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, et prednisone [R-CHOP] était relativement similaire à celui observé chez les patients atteints d'un myélome multiple, avec comme principales différences celles décrites ci-dessous. Les effets indésirables supplémentaires identifiés avec l'utilisation de l'association VcR-CAP ont été l'infection par le virus de l'hépatite B (<1%) et l'ischémie myocardique (1,3%). Les fréquences similaires de ces évènements dans les deux bras de traitement indiquent que ces effets indésirables ne sont pas attribuables à VELCADE seul. Les différences notables dans la population de patients atteints d'un LCM par rapport aux patients inclus dans les études conduites dans le myélome multiple ont été une fréquence plus élevée d'au moins 5 % des effets indésirables hématologiques (neutropénie, thrombopénie, leucopénie, anémie, lymphopénie), des neuropathies périphériques sensitives, de l'hypertension, des pyrexies, des pneumonies, des stomatites et des troubles de la pilosité. Les effets indésirables identifiés comme ceux ayant une fréquence ≥ 1 %, une fréquence similaire ou supérieure dans le bras VcR-CAP et avec au moins une relation causale possible ou probable avec les médicaments utilisés dans le bras VcR-CAP, sont listés dans le Tableau 8 ci-dessous. Sont également inclus les effets indésirables identifiés dans le bras VcR-CAP considérés par les investigateurs comme ayant au moins une relation causale possible ou probable avec VELCADE sur la base des données historiques des études conduites dans le myélome multiple.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous, groupés par système organe classe et fréquence. Les fréquences sont définies de la manière suivante: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Le Tableau 8 a été généré en utilisant la version 16 du dictionnaire MedDRA.

Tableau 8 : Effets indésirables chez les patients atteints d'un lymphome à cellules du manteau traités

par VcR-CAP.

Classe de systèmes d'organes	Fréquence	Effet indésirable
Infections and infestations	Très fréquent	Pneumonie*
Fréquent	Septicémie (incluant choc septique), Zona (y compris diffus et ophtalmique), Infection à herpès virus, Infections bactériennes, Infection des voies respiratoires supérieures/inférieures, Infection fongique, Herpès
Peu fréquent	Hepatite B, Infection*, Bronchopneumonie
Affections hématologiques et du système lymphatique	Très fréquent	Thrombopénie, Neutropénie fébrile, Neutropénie, Leucopénie, Anémie, Lymphopénie*
Peu fréquent	Pancytopénie*
Affections du système immunitaire	Fréquent	Hypersensibilité*
Peu fréquent	Réaction anaphylactique
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Très fréquent	Diminution de l'appétit
Fréquent	Hypokaliémie, Glycémie anormale, Hyponatrémie, Diabète, Rétention hydrique
Peu fréquent	Syndrome de lyse tumorale
Affections psychiatriques	Fréquent	Troubles et altération du sommeil*
Affections du système nerveux	Très fréquent	Neuropathie périphérique sensitive, Dysesthésie, Névralgie
Fréquent	Neuropathies, Neuropathie motrice, Perte de conscience (incluant syncope), Encéphalopathie, Neuropathie périphérique sensori-motrice, Sensation de vertige, Dysgueusie*, Neuropathie autonome
Peu fréquent	Déséquilibre du système nerveux autonome
Affections occulaires	Fréquent	Vision anormale*
Affection de l'oreille et du labyrinthe	Fréquent	Dysacousie (incluant acouphènes)*
Peu fréquent	Vertige*, Altération de l'audition (jusqu'à et incluant surdité)
Affections cardiaques	Fréquent	Fibrillation cardiaque (y compris auriculaire), Arrhythmie, Insuffisance cardiaque (incluant ventriculaire gauche et droite), Ischémie myocardique, Dysfonction ventriculaire*
Peu fréquent	Trouble cardiovasculaire (incluant choc cardiogénique)
Affections vasculaires	Fréquent	Hypertension, Hypotension, Hypotension orthostatique
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Fréquent	Dyspnée, Toux, Hoquet
Peu fréquent	Syndrome de détresse respiratoire aiguë, Embolie pulmonaire, Pneumopathie inflammatoire, Hypertension pulmonaire, Oedème pulmonaire (y compris aigu)
Affections gastrointestinales	Très fréquent	Symptômes de nausées et vomissements, Diarrhées, Stomatite*, Constipation
Fréquent	Hémorrhagie gastro-intestinale (y compris de la muqueuse), Distension abdominale, Dyspepsie, Douleur oropharyngée, Gastrite, Ulcération orale, Gêne abdominale, Dysphagie, Inflammation gastro-intestinale, Douleur abdominale (y compris douleur gastro-intestinale et splénique), Affection buccale*
Peu fréquent	Colite (incluant colite à Clostridium difficile)*
Affections hépatobiliaires	Fréquent	Hepatotoxicité (incluant troubles hépatiques)
Peu fréquent	Insuffisance hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Très fréquent	Trouble de la pilosité*
Fréquent	Prurit, Dermatite, Rash*
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Fréquent	Spasmes musculaires, Douleur musculo-squelettique, Douleur aux extrémités
Affections du rein et des voies urinaires	Fréquent	Infection des voies urinaires*
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Très fréquent	Pyrexie*, Fatigue, Asthénie
Fréquent	Oedème (y compris périphérique), Frissons, Douleur au point d'injection, Malaise
Investigations	Fréquent	Hyperbilirubinémie, Analyse des protéines anormales, Perte de poids, Prise de poids

* Regroupement de plus d'un « preferred term » MedDRA

Description d'effets indésirables particuliers

Réactivation du zona

Myélome multiple

Une prophylaxie antivirale a été administrée chez 26 % des patients du bras Vc+M+P. La fréquence de réactivation du zona chez les patients du bras Vc+M+P était de 17 % pour les patients n'ayant pas reçu de prophylaxie antivirale, contre 3 % pour ceux ayant bénéficié d'une prophylaxie antivirale.

Lymphome à cellules du manteau

Une prophylaxie antivirale a été administrée à 137 des 240 patients (57%) du bras VcR-CAP. La fréquence de réactivation du zona chez les patients du bras VcR-CAP était de 10,7% pour les patients n'ayant pas reçu de prophylaxie antivirale, contre 3,6% pour les patients ayant bénéficié d'une prophylaxie antivirale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Réactivation et infection par le virus de l'hépatite B (VHB)

Lymphome à cellules du manteau

Une infection par le VHB d'évolution fatale est survenue chez 0,8 % (n=2) des patients du bras non traité par VELCADE (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone : R-CHOP) et chez 0,4 % (n=1) des patients ayant reçu VELCADE en association au rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone (VcR-CAP). La fréquence globale d'infection par le virus de l'hépatite B était similaire chez les patients traités par VcR-CAP ou par R-CHOP (0,8 % vs 1,2 % respectivement).

Neuropathie périphérique avec les traitements en association

Myélome Multiple

Dans les essais dans lesquels VELCADE était administré comme traitement d'induction en association à la dexaméthasone (étude IFM-2005-01), et à la dexaméthasone-thalidomide (étude MMY-3010), la fréquence des neuropathies périphériques avec les traitements en association est présentée dans le tableau ci-dessous:

Tableau 9: Fréquence des neuropathies périphériques pendant le traitement d'induction en fonction
de la sévérité et fréquence des arrêts de traitement liés à une neuropathie périphérique

	IFM-2005-01		MMY-3010
	VDDx (N=239)	VcDx (N=239)	TDx (N=126)	VcTDx (N=130)
Fréquence des NP (%)
NP, tout grade	3	15	12	45
NP ≥ Grade 2	1	10	2	31
NP ≥ Grade 3	< 1	5	0	5
Arrêt lié aux NP (%)	< 1	2	1	5

VDDx=vincristine, doxorubicine, dexaméthasone; VcDx=VELCADE, dexaméthasone; TDx=thalidomide, dexaméthasone; VcTDx=VELCADE, thalidomide, dexaméthasone; NP=neuropathie périphérique

Note: Neuropathie périphérique incluait les "preferred terms": neuropathie périphérique, neuropathie périphérique motrice, neuropathie périphérique sensitive et polyneuropathie.

Lymphome à cellules du manteau

Dans l'étude LYM-3002 dans laquelle VELCADE a été administré en association au cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone (R-CAP), la fréquence des neuropathies périphériques par groupe de traitement est présentée dans le tableau ci-dessous:

Tableau 10: Fréquence des neuropathies périphériques dans l'étude LYM-3002 par toxicité et

fréquence d'arrêt de traitement lié aux neuropathies périphériques

	VcR-CAP (N=240)	R-CHOP (N=242)
Fréquence des NP (%)
NP de tout Grade	30	29
NP de Grade ≥ 2	18	9
NP de Grade ≥ 3	8	4
Arrêt lié aux NP (%)	2	< 1

VcR-CAP=VELCADE, rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone; R-CHOP= rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone; NP=neuropathie périphérique

Neuropathie périphérique incluait les "preferred terms": neuropathie périphérique sensitive, neuropathie périphérique, neuropathie périphérique motrice et neuropathie périphérique sensori-motrice.

Patients âgés atteints d'un LCM

42,9% et 10,4% des patients du bras VcR-CAP avaient entre 65-74 ans et ≥ 75 ans, respectivement. Bien que chez les patients âgés de ≥ 75 ans, VcR-CAP et R-CHOP ont été moins bien tolérés, le taux d'évènements indésirables graves était de 68% dans le bras VcR-CAP, comparé à 42% dans le bras R-CHOP.

Différences notables dans le profil de tolérance de VELCADE administré en monothérapie par voie d'administration sous-cutanée versus voie intraveineuse
Dans l'étude de phase III, la fréquence globale d'apparition d'effets indésirables liés au traitement, de toxicité de grade 3 ou plus était 13% plus faible chez les patients ayant reçu VELCADE par voie sous-cutanée que chez ceux l'ayant reçu par voie intraveineuse. De même, la fréquence d'arrêt du traitement par VELCADE était 5% plus faible. La fréquence globale des diarrhées, douleurs gastro-intestinales et abdominales, affections asthéniques, infections des voies respiratoires supérieures et neuropathies périphériques était 12 à 15% plus faible dans le bras sous-cutané que dans le bras intraveineux. De plus, la fréquence des neuropathies périphériques de grade 3 ou plus était 10% plus faible, et le taux d'arrêt de traitement lié aux neuropathies périphériques était 8% plus faible dans le bras sous-cutané que dans le bras intraveineux.

Six pour cent des patients ont eu un effet indésirable local suite à une administration par voie sous-cutanée, principalement des rougeurs. Les cas se sont résolus avec une médiane de 6 jours, une modification de la dose a été nécessaire chez deux patients. Deux (1%) des patients ont eu des effets indésirables sévères: 1 cas de prurit et 1 cas de rougeur.

La fréquence des décès sous traitement était de 5% dans le bras sous-cutané et 7% dans le bras intraveineux. La fréquence des décès liés à « une progression de la maladie » était de 18% dans le bras sous-cutané et 9% dans le bras intraveineux.

Retraitement des patients ayant un myélome multiple en rechute

Dans une étude dans laquelle 130 patients avec un myélome multiple en rechute, ayant eu précédémment au moins une réponse partielle à un traitement comprenant VELCADE, ont été retraités par VELCADE, les effets indésirables de tout grade les plus fréquents survenant chez au moins 25% des patients étaient thrombopénie (55%), neuropathie (40%), anémie (37%), diarrhées (35%), et constipation (28%). Les neuropathies périphériques de tout grade et celles de grade ≥ 3 ont été observées chez 40% et 8,5% des patients respectivement.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Surdosage

Chez les patients, des surdosages à des doses plus de deux fois supérieures à la dose recommandée ont été associés à une survenue brutale d'hypotension symptomatique et à des thrombopénies d'évolution fatale. Pour les essais pharmacologiques précliniques de tolérance cardiovasculaire, voir rubrique Données de sécurité précliniques.

Il n'y a pas d'antidote spécifique connu en cas de surdosage par bortézomib. Dans l'éventualité d'un surdosage, les signes vitaux du patient doivent être surveillés et des traitements de soutien appropriés doivent être administrés afin de maintenir la pression artérielle (solutés de remplissage, agents vasopresseurs et/ou inotropes) et la température corporelle (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

VELCADE peut avoir une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. VELCADE peut être associé très fréquemment à de la fatigue, fréquemment à des sensations de vertiges, peu fréquemment à des syncopes et fréquemment à une hypotension orthostatique/posturale ou à une vision trouble. Par conséquent, les patients doivent être prudents lorsqu'ils conduisent ou utilisent des machines (voir rubrique Effets indésirables).

Propriétés pharmacologiques

Absorption

Après administration en bolus intraveineux d'une dose de 1,0 mg/m2 et 1,3 mg/m2 à 11 patients ayant un myélome multiple et une clairance de la créatinine supérieure à 50 ml/min, les pics plasmatiques moyens après la première injection de bortézomib étaient de 57 et 112 ng/ml respectivement. Après les injections suivantes, les pics plasmatiques moyens observés variaient de 67 à 106 ng/ml à la dose de 1,0 mg/m2 et de 89 à 120 ng/ml à la dose de 1,3 mg/m2.

Après un bolus intraveineux ou une injection sous-cutanée d'une dose de 1,3 mg/m2 à des patients atteints d'un myélome multiple (n=14 dans le bras intraveineux, n = 17 dans le bras sous-cutané), l'exposition systémique totale après une administration répétée de dose (ASCdernier point quantifiable) était équivalente que l'administration soit sous-cutanée ou intraveineuse. La Cmax après l'administration par voie sous-cutanée (20,4 ng/ml) était plus faible que pour la voie intraveineuse (223 ng/ml). Le rapport moyen géométrique de l'ASC(dernier point quantifiable) était 0,99 et l'intervalle de confiance à 90 % était 80,18 %-122,80 %.

Distribution

Le volume de distribution moyen (Vd) du bortézomib variait de 1659 l à 3294 l après une injection unique ou des injections répétées par voie intraveineuse de 1,0 mg/m2 ou 1,3 mg/m2 chez des patients ayant un myélome multiple. Ceci suggère que le bortézomib se distribue largement dans les tissus périphériques.

Sur un intervalle de concentrations de bortézomib compris entre 0,01 et 1,0 µg/ml, la liaison aux protéines in vitro atteignait en moyenne 82,9 % dans le plasma humain. Le pourcentage de bortézomib lié aux protéines plasmatiques n'était pas concentration-dépendant.

Biotransformation

Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains et sur des iso-enzymes du cytochrome P450 issus de l'ADNc humain indiquent que le bortézomib est métabolisé en premier lieu par les voies oxydatives via les enzymes du cytochrome P450, 3A4, 2C19 et 1A2. La voie métabolique principale est la déboronisation pour former deux métabolites déboronisés qui subissent ensuite une hydroxylation en plusieurs métabolites. Les métabolites déboronisés du bortézomib sont inactifs en tant qu'inhibiteur du protéasome 26S.

Élimination

La demi-vie d'élimination (t1/2) moyenne du bortézomib après administrations multiples variait de 40 à 193 heures. Le bortézomib est éliminé plus rapidement après la première injection par rapport aux injections suivantes. Les moyennes de clairance corporelle totale étaient de 102 et 112 l/h après la première injection pour des doses de 1,0 mg/m2 et 1,3 mg/m2 respectivement et variaient de 15 à 32 l/h et de 18 à 32 l/h après les injections suivantes pour des doses de 1,0 mg/m2 et

1,3 mg/m2 respectivement.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

L'effet d'une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du bortézomib a été évalué au cours d'une étude de phase I pendant le premier cycle de traitement, incluant 61 patients atteints de tumeurs solides primaires et présentant des degrés variables d'insuffisance hépatique, traités à des doses de bortézomib allant de 0,5 à 1,3 mg/m².

En comparaison avec les patients présentant une fonction hépatique normale, une insuffisance hépatique légère n'a pas entraîné d'altération de l'ASC du bortézomib normalisée en fonction de la dose. Cependant, les valeurs moyennes de l'ASC normalisée en fonction de la dose ont été augmentées d'environ 60 % chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Une dose initiale plus faible est recommandée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée ou sévère, et ceux-ci doivent être étroitement surveillés (voir rubrique Posologie et mode d'administration, Tableau 6).

Insuffisance rénale

Une étude pharmacocinétique a été menée chez des patients présentant divers degrés d'insuffisance rénale classés en fonction de leurs valeurs de la clairance de la créatinine (CLCr) dans les groupes suivants: normale (CLCr ≥ 60 ml/min/1,73 m2, n = 12), légère (CLCr = 40 à 59 ml/min/1,73 m2, n = 10), modérée (CLCr = 20 à 39 ml/min/1,73 m2, n = 9), et sévère (CLCr < 20 ml/min/1,73 m2, n = 3). Un groupe de patients dialysés ayant reçu des doses après la dialyse a également été inclus dans l'étude (n = 8). Les patients ont reçu par voie intraveineuse des doses de 0,7 à 1,3 mg/ m2 de VELCADE deux fois par semaine. L'exposition à VELCADE (dose normalisée ASC et Cmax) était comparable entre tous les groupes (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Age

La pharmacocinétique du bortézomib a été caractérisée après l'administration par bolus intraveineux de dose de 1,3 mg/m2, 2 fois par semaine, chez 104 enfants (entre 2 et 16 ans) ayant une leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) ou une leucémie aiguë myéloïde (LAM). D'après l'analyse pharmacocinétique de population, la clairance du bortézomib a augmenté en fonction de l'augmentation de la surface corporelle. La moyenne géométrique (% CV) de la clairance était de 7,79 (25 %) L/h/m², le volume de distribution à l'état d'équilibre était de 834 (39 %) L/m² et la demi-vie d'élimination était de 100 (44 %) heures. Après correction de l'effet de la surface corporelle, les autres données démographiques telles que l'âge, le poids et le sexe n'ont pas eu d'effets cliniques significatifs sur la clairance du bortézomib. La clairance du bortézomib normalisée en fonction de la surface corporelle chez les enfants était similaire à celle observée chez les adultes.

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

Flacon non ouvert 3 ans

Solution reconstituée

La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement après sa préparation. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur. Toutefois la stabilité physico-chimique de la solution reconstituée lors de l'utilisation a été démontrée pendant 8 heures à 25°C dans le flacon d'origine et/ou dans une seringue. La durée de conservation totale du médicament reconstitué ne doit pas dépasser 8 heures avant administration.

Précautions particulières de conservation :

À conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir rubrique Durée de conservation.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination : solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ml (0,9 %).

La solution reconstituée est claire et incolore. La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour vérifier l'absence de particules et un changement de couleur avant l'administration. Si un changement de couleur ou des particules sont observés, la solution reconstituée doit être éliminée.

Précautions générales

Le bortézomib est un agent cytotoxique. Par conséquent, des précautions doivent être prises au cours de la manipulation et la préparation de VELCADE. L'utilisation de gants et d'autres vêtements de protection pour prévenir un contact cutané est recommandée.

Une technique aseptique doit être strictement observée pendant la manipulation de VELCADE car aucun conservateur n'est présent.

Instructions pour la reconstitution

VELCADE doit être reconstitué par un professionnel de santé.

Injection intraveineuse

Chaque flacon de 10 ml de VELCADE doit être reconstitué avec 3,5 ml d'une solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ml (0,9 %). La dissolution de la poudre lyophilisée est complète en moins de 2 minutes.

Après reconstitution, chaque ml de solution contient 1 mg de bortézomib. La solution reconstituée est claire et incolore, avec un pH final de 4 à 7.

La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour vérifier l'absence de particules et un changement de couleur avant l'administration. Si un changement de couleur ou des particules sont observés, la solution reconstituée doit être éliminée.

Injection sous-cutanée

Chaque flacon de 10 ml de VELCADE doit être reconstitué avec 1,4 ml d'une solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ml (0,9 %). La dissolution de la poudre lyophilisée est complète en moins de 2 minutes.

Après reconstitution, chaque ml de solution contient 2,5 mg de bortézomib. La solution reconstituée est claire et incolore, avec un pH final de 4 à 7. La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour vérifier l'absence de particules et un changement de couleur avant l'administration. Si un changement de couleur ou des particules sont observés, la solution reconstituée doit être éliminée.

Élimination

VELCADE est à usage unique exclusivement.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Flacon en verre de type 1 de 10 ml avec un bouchon gris en bromobutyle et une capsule d'aluminium, avec un capuchon bleu roi contenant 3,5 mg de bortézomib.

Le flacon est contenu dans une plaquette transparente composée d'une case et d'un opercule. Chaque boîte contient 1 flacon à usage unique.

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DES PRIX

Velcade 3,5 mg, poudre pour solution injectable, boîte de 1 flacon de poudre de 3,50 mg

Contents

À propos

Principes actifs

Excipients

Classification ATC

Statut

Indications : pourquoi le prendre?

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Posologie et mode d'administration

Mises en garde et précautions d'emploi

Grossesse et allaitement

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Effets indésirables

Surdosage

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Propriétés pharmacologiques

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