Cosmegen 0,5 mg, poudre pour solution injectable, boîte de 1 flacon de ½ mg

Cosmegen est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de poudre pour solution injectable à base de Dactinomycine (0,5 mg).
Mis en vente le 30/05/2003 par ORPHAN EUROPE. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Dactinomycine

Excipients

• Mannitol (E421)

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • antinéoplasiques

    • antibiotiques cytotoxiques et apparentés

      • actinomycines

        • dactinomycine

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 30/05/2003.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Tumeur de Wilms
• Rhabdomyosarcome
• Carcinome du testicule
• Sarcome d'Ewing
• Tumeur trophoblastique gestationnelle

Indications thérapeutiques

- Néphroblastome ou tumeur de Wilms.
- Rhabdomyosarcome.
- Carcinome des testicules.
- Sarcome d'Ewing.
- Tumeur trophoblastique gestationnelle.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

CONTRE-INDIQUE :
- COSMEGEN ne doit pas être administré pendant ou peu après une infection telle que la varicelle ou le zona, en raison du risque de maladie généralisée sévère, potentiellement létale.
- Ce médicament est contre-indiqué en association avec le vaccin contre la fièvre jaune.
DECONSEILLE :
- COSMEGEN est déconseillé en cas de grossesse et d'allaitement :
. grossesse : l'utilisation de ce médicament est déconseillée au cours de la grossesse, quel que soit le terme. En effet, les données cliniques et animales sont insuffisantes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de cette molécule.
. allaitement : en l'absence de données de passage de COSMEGEN dans le lait maternel et compte tenu du risque potentiel d'effets secondaires graves chez le nourrisson, l'allaitement est déconseillé en cas de traitement par ce médicament.
- Ce médicament est déconseillé en association avec les vaccins vivants atténués ainsi que la phénytoïne (voir interactions : fosphénytoïne).

 

Posologie et mode d'administration

Les posologies recommandées ci-dessous sont réservées à l'adulte et à l'enfant de plus de 6 mois.

Chez l'enfant de moins de 6 mois, des adaptations de posologie sont nécessaires.

Ne pas administrer par voie orale. Réservé à la voie intraveineuse.

Des réactions toxiques dues à COSMEGEN sont fréquentes et peuvent être graves (voir rubrique Effets indésirables), et limitent donc dans de nombreux cas la quantité qui devrait être administrée. Cependant, la gravité de la toxicité varie sensiblement et ne dépend qu'en partie de la dose administrée. Ce médicament doit être utilisé pour des traitements de courtes durées.

Un calcul minutieux de la posologie doit être réalisé avant l'administration de chaque dose.

Administration par voie intraveineuse

La posologie de COSMEGEN varie en fonction de la tolérance du patient, de la taille et de la localisation du néoplasme, et de l'utilisation d'autres traitements. Il pourrait être nécessaire de réduire les doses usuelles recommandées ci-dessous lorsqu'une chimiothérapie ou une radiothérapie est réalisée simultanément, ou a été réalisée précédemment.

La posologie de COSMEGEN est calculée en microgrammes (mcg). La dose administrée par cycle de 2 semaines pour l'adulte ou pour l'enfant ne doit pas dépasser 15 mcg/kg/jour ou 400 - 600 mcg/m² de surface corporelle, en injection intraveineuse quotidienne, sur 5 jours. Chez les patients obèses et les patients oedémateux, le calcul de la posologie doit être effectué sur la base de la surface corporelle en s'efforçant de lier la posologie à la masse maigre (LBM) du patient.

Une large variété d'agents uniques et de programmes de chimiothérapie associés avec COSMEGEN peut être employée. En raison des changements constants des programmes de chimiothérapie, la posologie et l'administration doivent être réalisées sous la supervision directe de médecins familiers avec les pratiques oncologiques actuelles et avec les nouvelles avancées thérapeutiques. Les schémas posologiques proposés ci-après se basent sur une révision de la littérature actuelle des traitements par COSMEGEN et se font sur une base cyclique.

Adultes

Néphroblastome ou Tumeur de Wilms 

Des schémas posologiques de 45 mcg/kg administrés en intraveineuse dans différentes associations et programmes thérapeutiques comprenant d'autres agents chimiothérapeutiques.

Rhabdomyosarcome

Des schémas posologiques de 15 mcg/kg administrés quotidiennement en intraveineuse pendant 5 jours dans différentes associations et programmes thérapeutiques comprenant d'autres agents chimiothérapeutiques.

Sarcome d'Ewing

Des schémas posologiques de 1,25 mg/m² administrés en intraveineuse dans différentes associations et programmes thérapeutiques comprenant d'autres agents chimiothérapeutiques.

Carcinome des testicules

1 000 mcg/m² administrés en intraveineuse le premier jour en association au cyclophosphamide, à la bléomycine, à la vinblastine et au cisplatine.

Tumeur trophoblastique gestationnelle

12 mcg/kg par voie intraveineuse par jour pendant cinq jours en monothérapie.

500 mcg par voie intraveineuse le premier et deuxième jour en association à l'étoposide, au methotrexate, à l'acide folinique, à la vincristine, au cyclophosphamide et au cisplatine.

Enfants

La dose journalière est de 15 mcg (0,015 mg) par kg de poids corporel par voie intraveineuse pendant cinq jours. Un autre schéma posologique consiste en l'administration d'une dose totale de 2500 mcg/m² de surface corporelle, toujours par voie intraveineuse pendant une période d'une semaine. Un schéma posologique alternatif consiste en l'administration intraveineuse, sur un jour, de 1500 mcg/m² sans dépasser 2mg. Cette administration sera répétée en fonction du contexte et du schéma thérapeutique

Une seconde cure peut être prescrite chez l'adulte et chez l'enfant, après 1 intervalle de trois semaines au moins, si tous les signes de toxicité ont disparu

Il doit être conseillé d'utiliser des doses plus faibles chez les patients obèses, ou lorsqu'une précédente chimiothérapie ou radiothérapie a été réalisée.

La préparation et l'administration doivent être directement supervisées par un médecin rompu aux pratiques oncologiques actuelles.

Mode d'administration

Ne pas administrer par voie orale.

COSMEGEN doit être mis en solution en ajoutant 1,1 ml d'eau stérile pour préparation injectable (sans conservateur) en prenant les précautions d'asepsie habituelles. La solution de dactinomycine contiendra approximativement 500 mcg (0,5 mg par ml).

Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement avant administration. En cas de présence de matières particulaires ou de décoloration, la solution ne devra pas être utilisée. 

COSMEGEN, une fois reconstituée, est une solution claire, de coloration dorée.

Une fois reconstituée, la solution de COSMEGEN peut être ajoutée à des perfusions de glucose à 5 % ou à des perfusions de chlorure de sodium, soit directement, soit dans le tube d'une perfusion déjà en cours.

Toute quantité inutilisée doit être jetée.

L'utilisation de solution contenant des conservateurs (alcool benzylique ou parabens) pour reconstituer COSMEGEN injectable, aboutit à la formation d'un précipité.

Il a été observé que la dactinomycine des solutions intraveineuses est captée partiellement par la membrane en ester de cellulose utilisée dans certains types de filtres.

Si le médicament est injecté directement dans la veine sans perfusion, la technique de la "double aiguille" doit être utilisée. Préparer et retirer la dose nécessaire du flacon avec une aiguille stérile. Utiliser la seconde aiguille stérile pour une injection directe dans la veine.

MODALITES DE MANIPULATION

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger et de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 Mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

Poudre jaune à orange.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

COSMEGEN ne doit être administré que sous surveillance d'un médecin expérimenté à l'emploi de la chimiothérapie anticancéreuse et nécessite une surveillance quotidienne afin de détecter les effets secondaires.

Compte tenu des propriétés toxiques de la dactinomycine (par exemple, corrosivité, carcinogénicité, mutagénicité, tératogénicité), il est nécessaire de prendre connaissance des précautions particulières à respecter avant la manipulation et de les suivre de manière stricte.

COSMEGEN est hautement toxique, et la poudre et la solution doivent être manipulées et administrées avec soin.

L'inhalation de poussières ou de vapeurs et le contact de la peau ou des muqueuses, particulièrement celui de l'oeil, doivent être évités.

En cas de contact accidentel oculaire, il est nécessaire de laver immédiatement et abondamment l'oeil pendant au moins 15 minutes avec de l'eau, une solution saline normale ou une solution de lavement ophtalmique équilibrée en sels, et de consulter un ophtalmologiste aussi rapidement que possible.

En cas de contact accidentel avec la peau, la partie atteinte doit être lavée immédiatement avec des quantités abondantes d'eau pendant au moins 15 minutes, tout en retirant les vêtements et les chaussures contaminés. Il est nécessaire de demander un avis médical immédiatement.

COSMEGEN étant extrêmement corrosif pour les tissus mous, il doit être administré par voie intraveineuse. Si, au cours d'une injection intraveineuse, une extravasation survient, des lésions sévères des tissus mous vont en résulter.

En cas d'extravasation, la perfusion doit être interrompue immédiatement (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

Il est extrêmement important de surveiller quotidiennement le patient pour observer les effets secondaires toxiques, notamment lors d'une chimiothérapie en association.

En cas d'apparition d'une stomatite, d'une diarrhée ou d'une hypoplasie médullaire sévère durant le traitement, les médicaments doivent être arrêtés jusqu'au complet rétablissement du patient.

Ce médicament est déconseillé en association avec les vaccins vivants atténués ainsi que la phénytoïne ou la fosphénytoïne (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

COSMEGEN est déconseillé en cas de grossesse et d'allaitement (voir rubrique Grossesse et allaitement).

COSMEGEN et la radiothérapie

Une incidence accrue de la toxicité gastro-intestinale et médullaire a été rapportée lors des traitements associant COSMEGEN à une radiothérapie. L'érythème provenant d'une radiothérapie précédente peut être réactivé par COSMEGEN seul, même si l'irradiation a eu lieu plusieurs mois auparavant et spécialement quand l'intervalle entre les deux traitements est court. Cette réactivation de la toxicité radiothérapique présente un problème particulier quand la radiothérapie concerne l'aire hépatique, l'aire pulmonaire ou les muqueuses gastro-intestinales. Quand l'irradiation est dirigée vers le rhino-pharynx, l'association peut produire une inflammation sévère de la muqueuse oropharyngée.

Des réactions sévères peuvent survenir en cas d'emploi de fortes doses de COSMEGEN et de radiothérapie chez un patient particulièrement sensible à cette association thérapeutique.

Des cas d'hépatomégalie et/ou d'augmentation des ASAT ont été observés lors de l'administration de Cosmegen dans les 2 mois suivant une irradiation pour le traitement d'une tumeur de Wilms au rein droit en cas d'administration de Cosmegen. Après évaluation de la balance bénéfice/risque de l'association radiothérapie/Cosmegen dans cette indication, une surveillance hépatique clinique et biologique est nécessaire en cas d'administration de Cosmegen dans les 2 mois suivant une irradiation. 

L'utilisation de Cosmegen avec un traitement par radiothérapie majore le risque de tumeur secondaire, y compris la leucémie. 

L'association de diverses formes de traitement justifie la nécessité d'une surveillance à long terme des patients survivants.

Examens biologiques

La numération des plaquettes et des leucocytes devra être effectuée fréquemment pour déceler une hypoplasie médullaire sévère. Si le taux décroît d'une façon importante, le médicament sera interrompu pour permettre une guérison de la moelle osseuse. Ceci exige souvent trois semaines.

Il est conseillé de faire des contrôles fréquents des fonctions rénale, hépatique et médullaire.

Utilisation en pédiatrie

Les nourrissons de moins de 6 mois représentent une population à risque plus élevée d'effets toxiques. La balance bénéfice/risque de Cosmegen dans cette population doit être évaluée au cas par cas. 

Utilisation chez le sujet âgé

Les résultats d'une méta-analyse ont montré un risque accru de survenue d'hypoplasie médullaire chez le sujet âge par rapport au sujet jeune.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

L'utilisation de ce médicament est déconseillée au cours de la grossesse, quel que soit le terme. En effet, les données cliniques et animales sont insuffisantes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de cette molécule.

Allaitement

En l'absence de données de passage de COSMEGEN dans le lait maternel et compte tenu du risque potentiel d'effets secondaires graves chez le nourrisson, l'allaitement est déconseillé en cas de traitement par ce médicament.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Association contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications) :

+        Vaccin contre la fièvre jaune

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Associations déconseillées (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) :

+        Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

+        Phénytoïne, fosphénytoïne

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne.

Association faisant l'objet d'une précaution d'emploi

+        Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroît, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie. Contrôle plus fréquent de l'INR.

Associations à prendre en compte :

+        Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus)

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

 

Effets indésirables

Les effets toxiques, à l'exception des nausées et vomissements, ne sont habituellement apparents que deux à quatre jours après l'arrêt d'une cure thérapeutique et peuvent atteindre leur intensité maximale qu'après une à deux semaines. Des décès ont été rapportés.

Cependant, les effets indésirables sont habituellement réversibles après l'arrêt du traitement.

Ces effets sont les suivants :

Infections et infestations

Septicémie (avec ou sans neutropénie) dont certaines d'issue fatale, pharyngite.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Anémie, aplasie médullaire, agranulocytose, leucopénie, thrombocytopénie, pancytopénie, neutropénie, neutropénie fébrile (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Pneumonie, fibrose pulmonaire.

Affections gastro-intestinales

Nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée, ulcération gastro-intestinale, rectite.

Les nausées et vomissements qui surviennent durant les premières heures de la prise du médicament peuvent être soulagés par l'administration d'antiémétiques.

Chéilite, dysphagie, oesophagite, stomatite ulcéreuse.

Affections hépatobiliaires

Manifestations hépatiques toxiques comprenant ascite, hépatomégalie, hépatite et anomalies biologiques de la fonction hépatique.

Défaillance hépatique : Des cas de maladies veino-occlusives du foie pouvant être fatales ont été rapportés. (Voir rubrique Surdosage).

Une maladie veino-occlusive hépatique a été rapportée chez des patients recevant COSMEGEN dans le cadre d'une polychimiothérapie.

Affections de la peau et du tissus sous-cutané

Alopécie, éruptions cutanées, acné, érythème multiforme, poussées d'érythème ou augmentation de la pigmentation de la peau précédemment irradiée. Des cas de nécrolyse épidermique toxique (TEN) et de syndrome de Stevens Johnson (SJS) ont été rapportés à la suite de la commercialisation du médicament.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Myalgie, retard de croissance.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Malaise, fatigue, léthargie, fièvre, infection.

La dactinomycine est extrêmement corrosive. Si une extravasation se produit au cours d'une injection intraveineuse, une lésion sévère des tissus mous peut survenir. Dans au moins un cas, ceci a abouti à une contracture du bras (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

Investigations

Hypocalcémie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

 

Surdosage

Peu de données sont disponibles chez l'homme.

Les symptômes d'un surdosage ont inclus nausées, vomissements, diarrhée, mucosite, y compris stomatite, ulcération gastro-intestinale, troubles cutanés sévères, y compris épidermolyse, insuffisance médullaire sévère, insuffisance rénale aiguë, et décès.

Il n'y a pas d'information spécifique sur le traitement lors d'un surdosage avec COSMEGEN.

Le traitement est symptomatique et de support. Il est conseillé de surveiller de façon rapprochée l'intégralité cutanée et muqueuse ainsi que les fonctions rénale, hépatique, hématopoïétique. 

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Il y a des effets indésirables associés à ce médicament qui peuvent altérer chez certains patients l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines (voir effets indésirables).

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : ANTIBIOTIQUES CYTOTOXIQUES ET APPARENTES.
Code ATC : L01DA01.
- COSMEGEN (dactinomycine) fait partie des actinomycines, groupe d'antibiotiques produits par diverses espèces de Streptomyces. La dactinomycine est le principal composant du mélange des actinomycines produites par Streptomyces parvullus.
- Les propriétés toxiques des actinomycines en relation avec leur activité antibactérienne, sont telles qu'elles excluent leur utilisation comme antibiotiques dans le traitement des maladies infectieuses. Cependant, elles ont un effet antinéoplasique, qui a été démontré dans les études expérimentales chez des animaux ayant divers types de greffes tumorales. Cette action cytotoxique est à la base de leur utilisation dans le traitement palliatif de certains types de cancer.

Après administration de dose unique ou multiple par voie IV, la dactinomycine est distribuée rapidement et liée largement aux tissus de l'organisme. Les résultats d'une étude chez des patients ayant un mélanome malin et recevant la dactinomycine 3H indique qu'elle est très faiblement métabolisée, qu'elle est concentrée dans des cellules nucléées et ne traverse pas de façon importante la barrière hémato-encéphalique (< 10%). Les concentrations plasmatiques de la dactinomycine 3H diminuent rapidement dans les 2 heures et ensuite déclinent lentement avec une demi-vie d'environ 36 h. Environ 30% de la dose est excrétée dans les urines et les fèces en 1 semaine.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :
3 ans.
Précautions particulières de conservation :
A conserver à une température ne dépassant pas + 25°C.
Conserver le flacon soigneusement fermé, à l'abri de l'humidité.
A conserver dans le conditionnement primaire d'origine, à l'abri de la lumière.

L'utilisation d'eau contenant des conservateurs (alcool benzylique ou hydroxybenzoate) pour la reconstitution de COSMEGEN provoque la formation d'un précipité.
:
Ne pas administrer par voie orale. Réservé à la voie intraveineuse.

COSMEGEN doit être misen solution en ajoutant 1,1 ml d'eau stérile pour préparation injectable (sans conservateur) en prenant les précautions d'asepsie habituelles. La solution de dactinomycine contiendra approximativement 500 mcg (0,5 mg par ml).

Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement avant administration. En cas de présence de matières particulaires ou de décoloration, la solution ne devra pas être utilisée.

COSMEGEN, une fois reconstituée, est une solution claire, de coloration dorée.

Une fois reconstituée, la solution de COSMEGEN peut être ajoutée à des perfusions de glucose à 5 % ou à des perfusions de chlorure de sodium, soit directement, soit dans le tube d'une perfusion déjà en cours.

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir posologie et mode d'administration).
Conduite à tenir en cas d'extravasation :
Lors de l'administration intraveineuse de COSMEGEN, une extravasation peut survenir avec ou sans sensation concomitante de brûlure ou de picotements, même si le sang revient correctement en aspirant par l'aiguille de perfusion. Si un signe ou un symptôme d'extravasation survient, l'injection ou la perfusion doit être immédiatement interrompue, et renouvelée dans une autre veine. Si une extravasation est suspectée, l'application intermittente de glace sur le site pendant 15 minutes quatre fois par jour pendant 3 jours peut être utile. Les bénéfices de l'administration locale de médicaments n'ont pas été clairement établis.

20,5 mg de poudre en flacon (verre brun de type I) de 3 ml.