Trisenox est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de solution à diluer pour perfusion iv (10) à base de Arsenic trioxyde (1 mg/mL).
Mis en vente le 05/03/2002 par CEPHALON. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Trioxyde d'arsenic

Excipients

• Sodium hydroxyde (E524)
• Chlorhydrique acide (E507)
• Eau pour préparations injectables

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • antinéoplasiques

    • autres antinéoplasiques

      • autres antinéoplasiques

        • arsenic trioxyde

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 05/03/2002.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Leucémie promyélocytaire aiguë

Indications thérapeutiques

TRISENOX est indiqué pour l'induction de la rémission et la consolidation chez des patients adultes atteints de :

• leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) à risque faible ou intermédiaire (numération leucocytaire : ≤ 10 x 103/µL) nouvellement diagnostiquée, en association avec l'acide tout-trans-rétinoïque (ATRA ou trétinoïne),

• leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) en rechute/réfractaire (le traitement antérieur doit avoir comporté un rétinoïde et une chimiothérapie),

  caractérisée par la présence de la translocation t(15;17) et/ou la présence du gène PML/RAR-alpha (Pro-Myelocytic Leukaemia/Retinoic Acid Receptor-alpha).

  
  

  Le taux de réponse des autres sous-types de leucémie aiguë myéloblastique au trioxyde d'arsenic n'a pas été examiné.

  
  

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

 

Posologie et mode d'administration

TRISENOX doit être administré sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience du traitement des leucémies aiguës ; d'autre part, les procédures inhérentes aux contrôles particuliers tels que décrits dans la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi doivent être suivies.

Posologie

La dose recommandée est identique pour les adultes et les sujets âgés.

Leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) à risque faible ou intermédiaire nouvellement diagnostiquée

Plan du traitement d'induction

TRISENOX doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,15 mg/kg/jour, injectée quotidiennement jusqu'à rémission complète. Si une rémission complète n'est pas intervenue après 60 jours, le traitement doit être interrompu.

Plan du traitement de consolidation

TRISENOX doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,15 mg/kg/jour, 5 jours par semaine. Le traitement doit être poursuivi pendant 4 semaines, suivies de 4 semaines d'interruption, le nombre de cycles étant de 4 au total.

Leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) en rechute/réfractaire

Plan du traitement d'induction

TRISENOX doit être administré par voie intraveineuse, à la dose fixe de 0,15 mg/kg/jour prise quotidiennement jusqu'à rémission complète (moins de 5 % de blastes présents dans la moelle osseuse riche en cellules, sans trace de cellules leucémiques). Si une rémission complète n'est pas intervenue après 50 jours, le traitement doit être interrompu.

Plan du traitement de consolidation

Le traitement de consolidation doit commencer 3 à 4 semaines après la fin du traitement d'induction. TRISENOX doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,15 mg/kg/jour, 25 fois, réparties à raison de 5 jours par semaine, suivis par 2 jours d'interruption, et ce pendant 5 semaines.

Suspension, modification et réinitiation de traitement

Le traitement par TRISENOX devra être suspendu temporairement avant le terme programmé du traitement, dès lors qu'une toxicité de grade 3 ou plus (National Cancer Institute, Common Toxicity Criteria) est observée et jugée comme pouvant être liée au traitement par TRISENOX. Les patients présentant de telles réactions considérées comme liées à TRISENOX ne pourront reprendre le traitement qu'après résolution de l'effet toxique ou après retour à l'état initial de l'anomalie ayant provoqué l'interruption. Dans ce cas, le traitement devra reprendre à 50 % de la dose quotidienne précédente. Si l'effet toxique ne se reproduit pas dans les 7 jours suivant la reprise du traitement à la dose réduite, la dose quotidienne pourra repasser à 100 % de la dose originale. Le traitement sera abandonné chez les patients présentant une récurrence de la toxicité.

Pour des valeurs d'ECG et d'électrolytes anormales et pour l'hépatotoxicité, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi. Populations particulières

Patients présentant une insuffisance hépatique

Du fait de l'absence de données dans tous les groupes de patients présentant une insuffisance hépatique et compte tenu de la survenue possible d'effets hépatotoxiques pendant le traitement par TRISENOX, il est recommandé d'utiliser TRISENOX avec prudence chez les patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Patients présentant une insuffisance rénale

Du fait de l'absence de données dans tous les groupes de patients présentant une insuffisance rénale, il est recommandé d'utiliser TRISENOX avec prudence chez les patients ayant une insuffisance rénale.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de TRISENOX chez les enfants jusqu'à l'âge de 17 ans n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles chez les enfants âgés de 5 à 16 ans sont décrites à la rubrique Propriétés pharmacodynamiques mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée. Aucune donnée n'est disponible chez les enfants de moins de 5 ans.

Mode d'administration

TRISENOX doit être administré en perfusion intraveineuse de 1 à 2 heures. La durée de la perfusion peut être portée à 4 heures en cas de réactions vasomotrices. Aucun cathéter veineux central n'est nécessaire. Les patients doivent être hospitalisés au début du traitement en raison des symptômes de la maladie et afin d'assurer une surveillance adéquate.

Pour les instructions concernant la préparation du médicament avant administration, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Solution aqueuse stérile, limpide, incolore.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Les patients cliniquement instables atteints de LPA sont particulièrement à risque et nécessiteront un contrôle plus fréquent du profil électrolytique et de la glycémie, ainsi que des bilans hématologique, hépatique, rénal et de coagulation plus fréquents.

Syndrome d'activation des leucocytes (syndrome de différenciation LPA)

27 % des patients atteints de LPA en rechute/réfractaire et traités par trioxyde d'arsenic ont présenté des symptômes analogues à ceux d'un syndrome appelé syndrome de l'acide rétinoïque-LPA (RA- APL) ou syndrome de différenciation LPA, caractérisé par une fièvre, une dyspnée, une prise de poids, des infiltrats pulmonaires et des épanchements pleuraux ou péricardiques, avec ou sans hyperleucocytose. Ce syndrome peut être fatal. Chez les patients atteints de LPA nouvellement diagnostiquée et traités par le trioxyde d'arsenic et la trétinoïne, un syndrome de différenciation LPA a été observé chez 19 % d'entre eux, dont 5 cas sévères. Dès les premiers signes évoquant ce syndrome (fièvre inexpliquée, dyspnée et/ou prise de poids, signes anormaux à l'auscultation thoracique ou anomalies radiographiques), le traitement par TRISENOX doit être temporairement interrompu et une corticothérapie à hautes doses (dexaméthasone 10 mg par voie intraveineuse, deux fois par jour) doit être immédiatement instituée, quelle que soit la numération leucocytaire, et poursuivie pendant 3 jours ou plus jusqu'à ce que les signes et symptômes se soient atténués. Un traitement diurétique concomitant est également recommandé s'il est justifié/nécessaire au vu de la clinique. Dans la majorité des cas, il n'est pas nécessaire d'arrêter définitivement l'administration de TRISENOX pendant le traitement du syndrome de différenciation LPA. Il est possible de reprendre le traitement par TRISENOX à une dose égale à 50 % de la dose précédente pendant les 7 premiers jours dès lors que les signes et symptômes se sont résorbés. En l'absence d'aggravation de la toxicité antérieure, TRISENOX peut ensuite être poursuivi à la dose totale. En cas de réapparition des symptômes, TRISENOX doit être réduit à la dose précédente. Pour prévenir la survenue d'un syndrome de différenciation LPA pendant le traitement d'induction, de la prednisone (0,5 mg/kg de poids corporel par jour tout au long du traitement d'induction) peut être administrée du premier jour de l'administration de TRISENOX à la fin du traitement d'induction chez les patients atteints de LPA. Il est recommandé que la chimiothérapie ne soit pas ajoutée à la corticothérapie, car il n'existe aucune expérience précédente d'administration conjointe de corticoïdes et d'une chimiothérapie durant le traitement du syndrome d'activation des leucocytes dû à TRISENOX. L'expérience de post- commercialisation sous-tend qu'un syndrome similaire peut avoir lieu chez les patients atteints d'autres types de malignité. Les modes de traitement et de contrôle inhérents à ces patients doivent être tels que décrits ci-dessus.

Anomalies de l'électrocardiogramme (ECG)

Le trioxyde d'arsenic peut occasionner une prolongation de l'intervalle QT et un bloc auriculo- ventriculaire complet. La prolongation de l'intervalle QT peut aboutir à une arythmie ventriculaire de type torsade de pointes, qui peut être fatale. Tout traitement antérieur à base d'anthracyclines peut accroître le risque de prolongation de l'intervalle QT. Le risque de torsade de pointes est lié aux facteurs suivants : degré de prolongation de l'intervalle QT, administration concomitante de médicaments prolongeant l'intervalle QT (tels que les antiarythmiques de classe Ia et III (ex. : quinidine, amiodarone, sotalol, dofétilide), les antipsychotiques (ex. : thioridazine), les antidépresseurs (ex. : amitriptyline), certains macrolides (ex. : érythromycine), certains antihistaminiques (ex. : terfenadine et astémizole), certains antibiotiques de la famille des quinolones (ex. : sparfloxacine) et autres médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT (ex. : cisapride), antécédents de torsade de pointes, prolongation préexistante de l'intervalle QT, insuffisance cardiaque congestive, administration de diurétiques éliminant le potassium, amphotéricine B ou autre affection entraînant une hypokaliémie ou une hypomagnésémie. Lors des essais cliniques, en situation de rechute/maladie réfractaire, 40 % des patients traités par TRISENOX ont présenté au moins une prolongation de l'intervalle QT corrigé (QTc) supérieure à 500 msec. Une prolongation de l'intervalle QTc a été observée 1 à 5 semaines après la perfusion de TRISENOX, avec retour à la valeur initiale au terme de la 8ème semaine suivant la

perfusion de TRISENOX. Une patiente (recevant plusieurs médicaments concomitants, dont l'amphotéricine B) a présenté un phénomène de torsade de pointes asymptomatique pendant le traitement d'induction d'une rechute de LPA par le trioxyde d'arsenic. Dans le cas de LPA nouvellement diagnostiquées, 15,6 % des patients atteints ont présenté une prolongation du QTc sous traitement par le trioxyde d'arsenic en association avec la trétinoïne (voir rubrique Effets indésirables). Chez un patient atteint d'une LPA nouvellement diagnostiquée, le traitement d'induction a été interrompu en raison d'une prolongation importante de l'intervalle QTc et d'anomalies électrolytiques le troisième jour du traitement d'induction.

Recommandations de contrôle de l'ECG et du profil électrolytique

Avant de commencer un traitement par TRISENOX, un ECG à 12 dérivations sera pratiqué, ainsi qu'un dosage sérique des électrolytes (potassium, calcium et magnésium) et de la créatinine. Les anomalies électrolytiques préexistantes seront corrigées et, si possible, les traitements connus pour prolonger l'intervalle QT seront interrompus. Les patients présentant des facteurs de risque de prolongation de QTc ou des facteurs de risque de torsade de pointes devront faire l'objet d'une surveillance cardiaque continue (ECG). Pour QTc supérieur à 500 msec, des mesures correctives doivent être prises et QTc réévalué par des ECG en série avant d'envisager l'utilisation de TRISENOX, l'avis d'un spécialiste pouvant également être sollicité dans la mesure du possible.

Pendant le traitement par TRISENOX, on veillera à maintenir constamment la kaliémie à plus de 4 mEq/L et la magnésémie à plus de 1,8 mg/dL. Les patients dont l'intervalle QT atteint une valeur

absolue > 500 msec doivent être réévalués et une action immédiate sera entreprise pour corriger les éventuels facteurs de risque concomitants, alors qu'il faudra également évaluer les rapports bénéfices/risques de la poursuite et de l'arrêt du traitement par TRISENOX. En cas de syncope ou d'accélération ou irrégularités du rythme cardiaque, le patient devra être hospitalisé et surveillé en continu, un dosage sérique des électrolytes sera pratiqué et le traitement par TRISENOX sera suspendu jusqu'à ce que l'intervalle QTc repasse sous 460 msec, que les anomalies électrolytiques soient corrigées et que la syncope et les irrégularités du rythme cardiaque disparaissent. Une fois observé le retour à l'état initial, le traitement devra être repris à une dose égale à 50 % de la dose quotidienne précédente. En l'absence de survenue d'une nouvelle prolongation du QTc dans les

7 jours suivant la reprise du traitement à la dose réduite, le traitement par TRISENOX peut être réinstauré à la dose de 0,11 mg/kg de poids corporel par jour pendant une deuxième semaine. La dose quotidienne pourra repasser à 100 % de la dose d'origine en l'absence de toute prolongation. Il n'existe aucune donnée concernant l'effet du trioxyde d'arsenic sur l'intervalle QTc durant la perfusion. Un ECG sera effectué deux fois par semaine, et plus fréquemment pour les patients cliniquement instables, pendant les phases d'induction et de consolidation.

Hépatotoxicité (grade 3 ou plus)

Dans les cas de LPA à risque faible ou intermédiaire nouvellement diagnostiquées, 63,2 % des patients atteints ont présenté des effets hépatotoxiques de grade 3 ou 4 pendant le traitement d'induction ou de consolidation par le trioxyde d'arsenic en association avec la trétinoïne (voir rubrique Effets indésirables). Toutefois, les effets toxiques ont disparu après l'arrêt temporaire du trioxyde d'arsenic ou de la trétinoïne, ou des deux médicaments. Le traitement par TRISENOX doit être interrompu avant la fin programmée du traitement dès lors qu'est observée une hépatotoxicité de grade 3 ou plus sur l'échelle NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria). Dès, qu'une diminution de la bilirubine et/ou des ASAT et/ou des phosphatases alcalines supérieure à 4 fois la limite supérieure de la normale est observée, le traitement doit être repris à une dose égale à 50 % de la dose précédente pendant les

7 premiers jours. TRISENOX sera ensuite réinstauré à la dose totale en l'absence d'aggravation de la toxicité antérieure. La survenue d'une nouvelle hépatotoxicité impose l'arrêt définitif de TRISENOX.

Suspension de traitement et modification de la posologie

Le traitement par TRISENOX devra être temporairement interrompu avant le terme programmé du traitement, dès lors qu'une toxicité de grade 3 ou plus (National Cancer Institute, Common Toxicity Criteria) sera observée et jugée comme pouvant être liée au traitement par TRISENOX (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Examens biologiques

Le profil électrolytique, la glycémie, ainsi que les bilans hématologique, hépatique, rénal et de coagulation du patient doivent être surveillés au moins deux fois par semaine, et plus fréquemment pour les patients cliniquement instables, pendant la phase d'induction et au moins une fois par semaine pendant la phase de consolidation.

Patients présentant une insuffisance rénale

Du fait de l'absence de données dans tous les groupes de patients présentant une insuffisance rénale, il est recommandé d'utiliser TRISENOX avec prudence chez les patients ayant une insuffisance rénale. L'expérience chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère est insuffisante pour déterminer si une adaptation de la dose est requise.

L'utilisation de TRISENOX chez les patients dialysés n'a pas été étudiée.

Patients présentant une insuffisance hépatique

Du fait de l'absence de données dans tous les groupes de patients présentant une insuffisance hépatique et compte tenu de la survenue possible d'effets hépatotoxiques pendant le traitement par trioxyde d'arsenic, il est recommandé d'utiliser TRISENOX avec prudence chez les patients ayant une insuffisance hépatique (voir le paragraphe relatif à l'hépatotoxicité dans la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi et voir la rubrique Effets indésirables). L'expérience chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère est insuffisante pour déterminer si une adaptation de la dose est requise.

Sujets âgés

Il existe peu de données cliniques sur l'usage de TRISENOX au sein de la population âgée. Une prudence particulière est requise chez ces patients.

Hyperleucocytose

Le traitement par trioxyde d'arsenic a été associé à l'apparition d'une hyperleucocytose (≥ 10 x 103/µL) chez certains patients atteints de LPA en rechute/réfractaire. Il n'est apparu aucune corrélation entre le nombre de globules blancs (GB) à la visite de référence et l'apparition d'une hyperleucocytose, pas plus qu'entre le nombre de GB à la visite de référence et le nombre maximum de GB. L'hyperleucocytose n'a jamais fait l'objet d'une chimiothérapie supplémentaire et a cédé spontanément à la poursuite du traitement par TRISENOX. Le nombre des GB pendant le traitement de consolidation était inférieur par rapport à la période du traitement d'induction et était toujours inférieur à 10 x 103/µL, sauf chez un patient présentant un nombre de GB de 22 x 103/µL pendant le traitement de consolidation. Vingt patients (50 %) atteints de LPA en rechute/réfractaire ont présenté une hyperleucocytose ; cependant, chez tous ces patients, le nombre de GB était en baisse ou avait retrouvé une valeur normale au moment de la rémission médullaire et aucune chimiothérapie cytotoxique ou leucophérèse n'a été nécessaire. Parmi les patients atteints de LPA à risque faible ou intermédiaire nouvellement diagnostiquée, une hyperleucocytose est apparue pendant le traitement d'induction chez 35 des 74 patients (47 %) (voir rubrique Effets indésirables). L'hydroxycarbamide a cependant permis de prendre en charge efficacement l'ensemble des cas observés.

L'hydroxycarbamide doit être administré chez les patients atteints de LPA nouvellement diagnostiquée et chez ceux atteints de LPA en rechute/réfractaire présentant une hyperleucocytose prolongée après mise en route du traitement. L'hydroxycarbamide doit être poursuivi à une dose permettant de maintenir la numération leucocytaire à un niveau inférieur ou égal à 10 x 103/µL, la dose étant ensuite diminuée progressivement.

Tableau 1 Recommandation pour la mise en route de l'hydroxycarbamide

Leucocytes	Hydroxycarbamide
10 - 50 x 103/µL	500 mg quatre fois par jour
> 50 x 103/µL	1 000 mg quatre fois par jour

Survenue d'un deuxième cancer primitif

La substance active de TRISENOX, le trioxyde d'arsenic, est cancérogène chez l'homme. La survenue d'un deuxième cancer primitif doit être surveillée.

 

Grossesse et allaitement

Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer, ainsi que les hommes, doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par TRISENOX.

Grossesse

Il a été démontré que le trioxyde d'arsenic possède des propriétés embryotoxiques et tératogènes dans les études effectuées chez l'animal (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Il n'a pas été conduit d'étude avec TRISENOX chez la femme enceinte. Si ce produit est administré pendant la grossesse ou si la patiente devient enceinte pendant la prise de ce produit, elle doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

L'arsenic est excrété dans le lait maternel. En raison du risque d'effets indésirables graves causés par TRISENOX chez les nourrissons allaités, l'allaitement doit être interrompu avant et pendant toute la durée d'administration du produit.

Fertilité

Aucune étude clinique ou non clinique de fertilité n'a été conduite avec TRISENOX.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Il n'existe aucune étude formelle des interactions pharmacocinétiques entre TRISENOX et les autres médicaments.

Médicaments connus pour entraîner une prolongation de l'intervalle QT/QTc, une hypokaliémie ou une hypomagnésémie

Une prolongation de l'intervalle QT/QTc est attendue sous traitement par trioxyde d'arsenic, et des cas de torsade de pointes et de bloc auriculo-ventriculaire complet ont été décrits. Les patients qui reçoivent ou ont reçu des médicaments connus pour provoquer une hypokaliémie ou une hypomagnésémie, comme les diurétiques ou l'amphotéricine B, peuvent avoir un risque supérieur de torsade de pointes. La prudence s'impose lorsque TRISENOX est coadministré avec des médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT/QTc, comme les macrolides, l'antipsychotique thioridazine ou les médicaments connus pour provoquer une hypokaliémie ou une hypomagnésémie. Des informations complémentaires sur les agents thérapeutiques prolongeant l'intervalle QT sont mentionnées dans la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Médicaments connus pour provoquer des effets hépatotoxiques

Compte tenu de la survenue possible d'effets hépatotoxiques pendant le traitement par trioxyde d'arsenic, la prudence s'impose lors d'associations de TRISENOX avec d'autres médicaments connus pour provoquer des effets hépatotoxiques (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Autres médicaments antileucémiques

L'influence de TRISENOX sur l'efficacité des autres antileucémiques est inconnue.

 

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Lors des essais cliniques, des effets indésirables rapportés de CTC (critères de toxicité courants) de grade 3 et 4 sont intervenus chez 37 % des patients atteints de LPA en rechute/réfractaire. Les effets les plus couramment rapportés étaient les suivants : hyperglycémie, hypokaliémie, neutropénie et augmentation des taux d'alanine aminotransférase (ALT). Une hyperleucocytose a été observée chez 50 % des patients atteints de LPA en rechute/réfractaire, d'après les bilans hématologiques.

Les effets indésirables sérieux étaient fréquents (1-10 %) et attendus dans cette population atteinte de LPA en rechute/réfractaire. Les effets indésirables sérieux imputés au trioxyde d'arsenic étaient un syndrome de différenciation LPA (3), une hyperleucocytose (3), une prolongation de l'intervalle QT (4, dont 1 avec torsade de pointes), une fibrillation/un flutter auriculaire (1), une hyperglycémie (2) et différents effets indésirables sérieux à type d'hémorragies, d'infections, de douleur, de diarrhée et de nausées.

En général, les événements indésirables survenant sous traitement tendaient à diminuer avec le temps chez les patients atteints de LPA en rechute/réfractaire, peut-être suite à l'amélioration de la maladie traitée. Les patients avaient tendance à mieux tolérer le traitement de consolidation et d'entretien que le traitement d'induction. Cela provient probablement de l'effet confondant créé autour des événements indésirables par le processus pathologique mal contrôlé, au début du traitement, ainsi que par les nombreux traitements concomitants indispensables pour maîtriser les symptômes et la morbidité.

Lors d'un essai de non-infériorité multicentrique de phase III, comparant la trétinoïne (ou acide tout-trans-rétinoïque (ATRA) associée à une chimiothérapie avec la trétinoïne associée au trioxyde

d'arsenic chez des patients atteints de LPA à risque faible à intermédiaire nouvellement diagnostiquée (étude APL0406; voir également rubrique Propriétés pharmacodynamiques), des effets indésirables graves comprenant hépatotoxicité, thrombocytopénie, neutropénie et prolongation du QTc ont été observés chez des patients traités par trioxyde d'arsenic.

Tableau listant les effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors de l'étude APL0406 chez des patients de diagnostic récent ainsi qu'au cours des essais cliniques et/ou lors du suivi post commercialisation chez des patients atteints de LPA en rechute/réfractaire. Les effets indésirables sont présentés dans le tableau 2 ci-dessous selon la classification MedDRA par classe de système d'organes et par fréquence observés au cours des essais cliniques de TRISENOX chez 52 patients réfractaires/en rechute atteints de LPA. Les fréquences des effets indésirables sont définies comme : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Dans chaque groupement par fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant.

Tableau 2

Tous grades		Grades ≥ 3
Infections et infestations
Herpès zoster	Fréquent	Fréquence indéterminée
Septicémie	Fréquence indéterminée	Fréquence indéterminée
Pneumonie	Fréquence indéterminée	Fréquence indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique
Neutropénie fébrile	Fréquent	Fréquent
Hyperleucocytose	Fréquent	Fréquent
Neutropénie	Fréquent	Fréquent
Pancytopénie	Fréquent	Fréquent
Thrombocytopénie	Fréquent	Fréquent
Anémie	Fréquent	Fréquence indéterminée
Leucopénie	Fréquence indéterminée	Fréquence indéterminée
Lymphopénie	Fréquence indéterminée	Fréquence indéterminée
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Hyperglycémie	Très fréquent	Très fréquent
Hypokaliémie	Très fréquent	Très fréquent
Hypomagnésémie	Très fréquent	Fréquent
Hypernatrémie	Fréquent	Fréquent
Acidocétose	Fréquent	Fréquent
Hypermagnésémie	Fréquent	Fréquence indéterminée
Déshydratation	Fréquence indéterminée	Fréquence indéterminée
Rétention hydrique	Fréquence indéterminée	Fréquence indéterminée
Affections psychiatriques État confusionnel	Fréquence indéterminée	Fréquence indéterminée
Affections du système nerveux
Paresthésie	Très fréquent	Fréquent
Vertiges	Très fréquent	Fréquence indéterminée
Céphalées	Très fréquent	Fréquence indéterminée
Convulsions	Fréquent	Fréquence indéterminée
Affections oculaires Vision floue	Fréquent	Fréquence indéterminée
Affections cardiaques
Tachycardie	Très fréquent	Fréquent
Épanchement péricardique	Fréquent	Fréquent
Extrasystoles ventriculaires	Fréquent	Fréquence indéterminée
Insuffisance cardiaque	Fréquence indéterminée	Fréquence indéterminée
Tachycardie ventriculaire	Fréquence indéterminée	Fréquence indéterminée
Affections vasculaires Vascularites Hypotension	Fréquent Fréquent	Fréquent Fréquence indéterminée
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Syndrome de différenciation	Très fréquent	Très fréquent
Dyspnée	Très fréquent	Fréquent
Hypoxie	Fréquent	Fréquent
Épanchement pleural	Fréquent	Fréquent
Douleur pleurétique	Fréquent	Fréquent
Hémorragie alvéolaire	Fréquent	Fréquent

Tous grades	Grades ≥ 3
Pneumopathie Fréquence indéterminée	Fréquence indéterminée
Affections gastro-intestinales
Diarrhées Très fréquent	Fréquent
Vomissements Très fréquent	Fréquence indéterminée
Nausées Très fréquent	Fréquence indéterminée
Douleurs abdominales Fréquent	Fréquent
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Prurit Très fréquent	Fréquence indéterminée
Rougeurs Très fréquent	Fréquence indéterminée
Érythème Fréquent	Fréquent
Œdème facial Fréquent	Fréquence indéterminée
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Myalgie Très fréquent	Fréquent
Arthralgie Fréquent	Fréquent
Douleur osseuse Fréquent	Fréquent
Affections du rein et des voies urinaires Insuffisance rénale Fréquent	Fréquence indéterminée
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Pyrexie Très fréquent	Fréquent
Douleur Très fréquent	Fréquent
Fatigue Très fréquent	Fréquence indéterminée
Œdème Très fréquent	Fréquence indéterminée
Douleur thoracique Fréquent	Fréquent
Frissons Fréquent	Fréquence indéterminée
Investigations
Augmentation de l'alanine Très fréquent	Fréquent
aminotransférase
Augmentation de l'aspartate Très fréquent	Fréquent
aminotransférase
ECG : Prolongation de Très fréquent	Fréquent
l'intervalle QT
Hyperbilirubinémie Fréquent	Fréquent
Augmentation de la créatinine Fréquent	Fréquence indéterminée
sanguine
Prise de poids Fréquent	Fréquence indéterminée
Augmentation de la gamma Fréquence indéterminée*	Fréquence indéterminée*
glutamyltransférase*

* Dans l'étude CALBG C9710, 2 cas d'augmentation des GGT de grade > 3 ont été rapportés parmi 200 patients ayant reçu TRISENOX en cycle de consolidation (cycle 1 et cycle 2) versus aucun dans le bras contrôle.

Description d'effets indésirables sélectionnés

Syndrome de différenciation

Pendant le traitement par TRISENOX, 14 des 52 patients des études sur la LPA en rechute ont présenté un ou plusieurs symptômes du syndrome de différenciation LPA, caractérisé par une fièvre, une dyspnée, une prise de poids, des infiltrats pulmonaires et des épanchements pleuraux ou péricardiques, avec ou sans hyperleucocytose (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Vingt-sept patients avaient une hyperleucocytose (GB ? 10 x 103/?L) pendant le traitement d'induction, dont 4 une

valeur > 100 000/?L. Le nombre de GB à la visite de référence n'était pas corrélé au développement ultérieur d'une hyperleucocytose pendant l'étude, et les nombres de GB pendant le traitement de consolidation n'étaient pas aussi élevés que pendant le traitement d'induction. Dans ces études, l'hyperleucocytose n'a fait l'objet d'aucune chimiothérapie. Les médicaments utilisés pour réduire le nombre de globules blancs aggravent souvent les toxicités associées à l'hyperleucocytose et aucune

stratégie standard ne s'est révélée efficace. Un patient traité dans le cadre d'une autorisation temporaire d'utilisation est décédé d'un ictus cérébral dû à l'hyperleucocytose, après une chimiothérapie visant à réduire le nombre de GB. L'attitude conseillée est un attentisme prudent, en n'intervenant que dans certains cas particulièrement sélectionnés.

Dans les études majeures en situation de rechute, la mortalité par coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) était très fréquente (> 10 %), ce qui est conforme aux taux de mortalité précoce rapportés dans la littérature.

Un syndrome de différenciation a été observé chez 19 % des patients atteints de LPA à risque faible à intermédiaire nouvellement diagnostiquée, dont 5 cas sévères.

Dans le cadre du suivi de pharmacovigilance réalisé après commercialisation, un syndrome de différenciation, comme le syndrome de l'acide rétinoïque, a également été rapporté lors du traitement de cancers autres que la LPA par TRISENOX.

Prolongation de l'intervalle QT

Le trioxyde d'arsenic est susceptible d'entraîner une prolongation de l'intervalle QT (voir

rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), laquelle peut conduire à une arythmie ventriculaire du type torsade de pointes, qui peut être fatale. Le risque de torsade de pointes est lié à différents facteurs : degré de prolongation de l'intervalle QT, administration concomitante de médicaments prolongeant l'intervalle QT, antécédents de torsade de pointes, prolongation préexistante de l'intervalle QT, insuffisance cardiaque congestive, administration de diurétiques d'élimination potassique ou autres pathologies donnant une hypokaliémie ou une hypomagnésémie. Une patiente (recevant plusieurs médicaments concomitants, dont l'amphotéricine B) a présenté un phénomène de torsade de pointes asymptomatique pendant le traitement d'induction d'une rechute de LPA par le trioxyde d'arsenic. Elle est passée au traitement de consolidation sans autre manifestation de prolongation de l'intervalle QT.

Une prolongation de l'intervalle QTc a été observée chez 15,6 % des patients atteints de LPA à risque faible à intermédiaire nouvellement diagnostiquée. Il a été mis fin au traitement d'induction chez un patient en raison d'une prolongation sévère de l'intervalle QTc et d'anomalies électrolytiques le troisième jour du traitement.

Neuropathie périphérique

La neuropathie périphérique, caractérisée par des paresthésies/dysesthésies, est un effet courant et bien connu de l'arsenic présent dans l'environnement. Seuls 2 patients atteints de LPA en rechute/réfractaire ont arrêté précocement le traitement en raison de cet événement indésirable et un a continué à recevoir TRISENOX dans le cadre d'un protocole ultérieur. Quarante-quatre pour cent des patients atteints de LPA en rechute/réfractaire ont présenté des symptômes pouvant être associés à une neuropathie, la plupart ont été légers à modérés et ont régressé après l'arrêt du traitement par TRISENOX.

Hépatotoxicité (grade 3-4)

Chez 63,2 % des patients atteints de LPA à risque faible à intermédiaire nouvellement diagnostiquée, des toxicités hépatiques de grade 3 ou 4 sont survenues pendant le traitement d'induction ou de consolidation par TRISENOX en association avec la trétinoïne. Cependant, ces toxicités ont disparu après l'arrêt temporaire de TRISENOX, de la trétinoïne, ou des deux (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Toxicité hématologique et gastro-intestinale

Des toxicités gastro-intestinales, des neutropénies de grade 3 ou 4 et des thrombocytopénies de grade 3 ou 4 sont survenues chez des patients atteints de LPA à risque faible à intermédiaire nouvellement diagnostiquée. Elles ont toutefois été 2,2 fois moins fréquentes chez les patients traités par TRISENOX en association avec la trétinoïne que chez ceux traités par trétinoïne et chimiothérapie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

 

Surdosage

Si des symptômes suggérant une toxicité aiguë sérieuse de l'arsenic (ex. : convulsions, faiblesse musculaire et état confusionnel) venaient à apparaître, il faut interrompre immédiatement le traitement par TRISENOX et envisager l'administration de pénicillamine à une dose quotidienne inférieure ou égale à 1 gramme par jour. La durée du traitement par pénicillamine doit être évaluée en prenant en considération les valeurs du laboratoire de l'arsenic urinaire. Pour les patients ne pouvant prendre de médicament par voie orale, il est possible d'envisager l'administration de dimercaprol par voie intramusculaire, à la dose de 3 mg/kg toutes les 4 heures, jusqu'à ce que toute menace sur le pronostic vital soit dissipée. Par la suite, il est possible d'administrer de la pénicillamine à une dose quotidienne de < 1 gramme par jour. En présence d'une coagulopathie, l'administration du chélateur appelé succimer ou acide dimercaptosuccinique (DCI) à 10 mg/kg ou 350 mg/m2 est recommandée toutes les 8 heures pendant 5 jours, puis toutes les 12 heures pendant 2 semaines. Pour les patients présentant un surdosage aigu et grave à l'arsenic, il est nécessaire d'envisager une dialyse.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

TRISENOX n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Autres anticancéreux, Code ATC : L01XX27

Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action de TRISENOX n'est pas complètement élucidé. Le trioxyde d'arsenic induit in vitro des altérations morphologiques et des fragmentations de l'acide désoxyribonucléique (ADN) caractéristiques de l'apoptose des cellules NB4 humaines de la leucémie promyélocytaire. Le trioxyde d'arsenic provoque également la lésion ou la dégradation de la protéine de fusion PML/RAR-alpha.

Efficacité et sécurité cliniques

LPA nouvellement diagnostiquée ne présentant pas de risque élevé

TRISENOX a été évalué chez 77 patients atteints de LPA à risque faible à intermédiaire nouvellement diagnostiquée dans le cadre d'une étude clinique de non-infériorité de phase III, randomisée et contrôlée, comparant l'efficacité et la sécurité de TRISENOX en association avec la trétinoïne (ou acide tout-trans-rétinoïque) par rapport à un traitement associant trétinoïne et chimiothérapie (par exemple, l'idarubicine et la mitoxantrone) (étude APL0406). Les patients inclus étaient atteints de LPA nouvellement diagnostiquée confirmée par la présence de la translocation t(15; 17) ou du gène PML-RARα par RT-PCR (Reverse Transcriptase - Polymerase Chain Reaction) ou par un aspect microponctué des corps nucléaires PML dans les cellules leucémiques. Aucune donnée n'est disponible concernant les patients porteurs de translocations variantes comme la t(11;17) (PLZF/RARα). Étaient exclus de l'étude les patients présentant des arythmies significatives, des anomalies de l'ECG (syndrome du QT long congénital, antécédents ou présence de tachyarythmie ventriculaire ou auriculaire significative, bradycardie au repos cliniquement significative

[< 50 battements/min], QTc > 450 ms lors de l'ECG pratiqué à la sélection, bloc de branche droit plus hémibloc antérieur gauche, bloc bifasciculaire) ou une neuropathie. Les patients du groupe de traitement trétinoïne + TRISENOX ont reçu la trétinoïne à la dose de 45 mg/m2/jour et TRISENOX par voie IV à la dose de 0,15 mg/kg/jour jusqu'à obtention d'une rémission complète (RC). Lors du traitement de consolidation, la trétinoïne a été administrée à la même dose à raison de cycles alternant 2 semaines avec traitement et 2 semaines sans traitement pour un total de 7 cycles, tandis que TRISENOX a été administré à la même dose 5 jours par semaine, à raison de cycles alternant

4 semaines avec traitement et 4 semaines sans traitement pour un total de 4 cycles. Les patients du

groupe de traitement trétinoïne + chimiothérapie ont reçu l'idarubicine par voie IV à la dose de 12 mg/m2 en jours 2, 4, 6 et 8 et la trétinoïne par voie orale à la dose de 45 mg/m2/jour jusqu'à

obtention d'une RC. Lors du traitement de consolidation, les patients ont reçu l'idarubicine à la dose de 5 mg/m2 en jours 1 à 4 et la trétinoïne à la dose de 45 mg/m2/jour pendant 15 jours, puis la mitoxantrone par voie IV à la dose de 10 mg/m2 en jours 1 à 5 et la trétinoïne de nouveau à la dose de 45 mg/m2/jour pendant 15 jours, et enfin une administration unique d'idarubicine à la dose de

12 mg/m2 et la trétinoïne à la dose de 45 mg/m2/jour pendant 15 jours. Chaque cycle de consolidation a été mis en route dès lors qu'il était constaté une récupération hématologique après le cycle précédent, celle-ci étant définie par une numération des polynucléaires neutrophiles > 1,5×109/L et une numération plaquettaire > 100×109/L. Les patients du groupe de traitement trétinoïne + chimiothérapie ont également reçu un traitement d'entretien d'une durée de 2 ans au maximum, constitué de 6- mercaptopurine par voie orale à la dose de 50 mg/m2/jour, de méthotrexate par voie intramusculaire (IM) à la dose de 15 mg/m2 par semaine et de trétinoïne à la dose de 45 mg/m2/jour pendant 15 jours tous les 3 mois.

Critère	Trétinoïne +	Trétinoïne +	Intervalle de	Valeur de p
d'évaluation	TRISENOX	chimiothérapie	confiance (IC)
	(n = 77)	(n = 79)
	[%]	[%]
				p < 0,001
				pour la non-
Survie sans			IC à 95 % de la	infériorité
événement à 2 ans (EFS, event-free survival)	97	86	différence : 2 - 22 points de pourcentage	p = 0,02 pour la supériorité de l'association
				trétinoïne
				+ TRISENOX
Rémission hématologique complète (RHC)	100	95		p = 0,12
Survie globale (SG) à 2 ans	99	91		p = 0,02
Survie sans rechute à 2 ans	97	90		p = 0,11
Incidence cumulée des rechutes à 2 ans	1	6		p = 0,24

Critère	Trétinoïne +	Trétinoïne +	Intervalle de	Valeur de p
d'évaluation	TRISENOX	chimiothérapie	confiance (IC)
	(n = 77)	(n = 79)
	[%]	[%]
				p < 0,001
				pour la non-
Survie sans			IC à 95 % de la	infériorité
événement à 2 ans (EFS, event-free survival)	97	86	différence : 2 - 22 points de pourcentage	p = 0,02 pour la supériorité de l'association
				trétinoïne
				+ TRISENOX
Rémission hématologique complète (RHC)	100	95		p = 0,12
Survie globale (SG) à 2 ans	99	91		p = 0,02
Survie sans rechute à 2 ans	97	90		p = 0,11
Incidence cumulée des rechutes à 2 ans	1	6		p = 0,24

 

Les principaux résultats obtenus en termes d'efficacité sont résumés dans le tableau 3 ci-dessous : Table 3

LPA en rechute/réfractaire

TRISENOX a été étudié chez 52 patients atteints de LPA, précédemment traités par une anthracycline et un rétinoïde, dans deux essais ouverts non comparatifs, à un seul groupe. L'un était une étude monocentrique (n = 12) et l'autre une étude multicentrique effectuée dans 9 centres (n = 40). Les patients de la première étude ont reçu une dose médiane de TRISENOX de 0,16 mg/kg/jour (limites : 0,06 à 0,20 mg/kg/jour) et ceux de l'étude multicentrique une dose fixe de 0,15 mg/kg/jour.

TRISENOX a été administré en perfusions intraveineuses de 1 à 2 heures jusqu'à disparition complète des cellules leucémiques de la moelle osseuse, pendant 60 jours au maximum. Les patients obtenant une rémission complète ont reçu un traitement de consolidation par TRISENOX consistant en

25 doses supplémentaires sur une période de 5 semaines. Le traitement de consolidation a commencé 6 semaines (limites : 3 à 8 semaines) après le traitement d'induction dans l'étude monocentrique et

4 semaines (limites : 3 à 6 semaines) après le traitement d'induction dans l'étude multicentrique. Par

définition, la rémission complète (RC) était caractérisée par l'absence de cellules leucémiques visibles dans la moelle osseuse et par la reconstitution d'une formule leucocytaire et plaquettaire normale dans le sang périphérique.

Les patients de l'étude monocentrique avaient rechuté après 1 à 6 traitements antérieurs et 2 patients avaient rechuté après une transplantation de cellules souches. Les patients de l'étude multicentrique avaient rechuté après 1 à 4 traitements antérieurs et 5 patients avaient rechuté après une transplantation de cellules souches. L'âge médian des patients était de 33 ans (limites : 9 à 75 ans) dans l'étude monocentrique et de 40 ans (limites : 5 à 73 ans) dans l'étude multicentrique.

	Étude monocentrique N = 12	Étude multicentrique N = 40
Dose de TRISENOX, mg/kg/jour (Médiane, limites)	0,16 (0,06 - 0,20)	0,15
Rémission Complète	11 (92 %)	34 (85 %)
Délai de rémission	32 jours	35 jours
médullaire (Médiane)
Délai de RC (Médiane)	54 jours	59 jours
Survie à 18 mois	67 %	66 %

	Étude monocentrique N = 12	Étude multicentrique N = 40
Dose de TRISENOX, mg/kg/jour (Médiane, limites)	0,16 (0,06 - 0,20)	0,15
Rémission Complète	11 (92 %)	34 (85 %)
Délai de rémission	32 jours	35 jours
médullaire (Médiane)
Délai de RC (Médiane)	54 jours	59 jours
Survie à 18 mois	67 %	66 %

 

Les résultats sont résumés dans le tableau 4 ci-dessous. Tableau 4

 

 

L'étude monocentrique comprenait 2 enfants (< 18 ans) et tous deux ont obtenu une rémission complète (RC). L'essai multicentrique comprenait 5 enfants (< 18 ans), dont 3 ont obtenu une RC. Aucun enfant de moins de 5 ans n'a été traité.

Dans le suivi après le traitement de consolidation, 7 patients de l'étude monocentrique et 18 patients de l'étude multicentrique ont reçu un traitement d'entretien par TRISENOX. Trois patients de l'étude monocentrique et 15 patients de l'étude multicentrique ont reçu une transplantation de cellules souches après avoir terminé le traitement par TRISENOX. La durée médiane de la RC, selon la méthode de Kaplan-Meier, est de 14 mois pour l'étude monocentrique (elle n'a pas été atteinte pour l'étude multicentrique). À la dernière visite de contrôle, 6 patients sur 12 étaient vivants dans l'étude monocentrique, avec un suivi médian de 28 mois (limites : 25 à 29 mois). Dans l'étude multicentrique, 27 patients sur 40 étaient vivants, avec un suivi médian de 16 mois (limites : 9 à 25 mois). Les estimations de Kaplan-Meier de la survie à 18 mois pour chaque étude sont présentées ci-dessous.

 

100%

80%

60%

40%

20%

Étude monocentrique Étude multicentrique

À risque

12

40

Décès

6

13

18 mois

67 %

66 %

0%

0 6 12 18 24 30 36

Mois

Le tableau 5 ci-dessous présente la confirmation cytogénétique de la conversion à un génotype normal et la détection par RT-PCR (reverse transcriptase - polymerase chain reaction) de la conversion du facteur PML/RAR- à la normale.

Analyse cytogénétique après traitement par TRISENOX

Tableau 5

	Étude pilote monocentrique N avec RC = 11	Étude multicentrique N avec RC = 34
Cytogénétique
classique [t(15;17)]
Absente	8 (73 %)	31 (91 %)
Présente	1 (9 %)	0 %
Non évaluable	2 (18 %)	3 (9 %)
RT-PCR pour
PML/RAR 
Négative Positive Non évaluable	8 (73 %) 3 (27 %) 0	27 (79 %) 4 (12 %) 3 (9 %)

Des réponses ont été observées dans toutes les tranches d'âge étudiées, allant de 6 à 75 ans. Les taux de réponses étaient similaires dans les deux sexes. Il n'existe aucune expérience de l'effet de TRISENOX sur la variante de la LPA caractérisée par la présence des translocations chromosomiques t(11;17) et t(5;17).

Population pédiatrique

L'expérience chez l'enfant est limitée. Sur les 7 patients âgés de moins de 18 ans (entre 5 et 16 ans) et traités avec TRISENOX à la dose recommandée de 0,15 mg/kg/jour, 5 patients ont obtenu une rémission complète (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

La forme inorganique, lyophilisée du trioxyde d'arsenic, mise en solution, forme immédiatement le produit d'hydrolyse : l'acide arsénieux (AsIII). AsIII est la forme pharmacologiquement active du trioxyde d'arsenic.

Distribution

Le volume de distribution (Vd) d'AsIII est élevé (> 400 L) indiquant une distribution significative dans les tissus, avec une liaison négligeable aux protéines. Vd est aussi dépendant du poids, augmentant avec l'augmentation du poids corporel. L'arsenic total s'accumule principalement dans le foie, le rein et le cœur, et dans une moindre mesure, dans le poumon, les cheveux et les ongles.

Biotransformation

Le métabolisme du trioxyde d'arsenic implique l'oxydation de l'acide arsénieux (AsIII), la forme active du trioxyde d'arsenic, en acide arsénique (AsV) ainsi que la méthylation oxydative en acide monométhylarsonique (MMAV) et en acide diméthylarsinique (DMAV) par des méthyltransférases, essentiellement dans le foie. Les métabolites pentavalents, MMAV et DMAV, sont lents à apparaître dans le plasma (environ 10-24 heures après la première administration de trioxyde d'arsenic), mais du fait de leur demi-vie longue, ils

s'accumulent plus à des doses multiples que l'AsIII. L'étendue de l'accumulation de ces métabolites dépend du régime posologique. L'accumulation suivant une administration de dose multiple est approximativement de 1,4 à 8 fois supérieure à celle suivant une administration en dose unique. AsV est présent uniquement dans le plasma à des niveaux relativement faibles.

Dans des études enzymatiques menées in vitro sur microsomes hépatiques humains, il a été démontré que le trioxyde d'arsenic ne possédait pas d'activité inhibitrice sur les substrats des enzymes principaux de cytochromes P450 tels que 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1,3A4/5, 4A9/11. Les substances substrats de ces enzymes P450 ne sont pas censées induire une interaction avec le TRISENOX.

Élimination

Environ 15 % de la dose administrée de TRISENOX est excrétée dans les urines en AsIII inchangé. Les métabolites méthylés de l'AsIII (MMAV, DMAV) sont principalement excrétés dans les urines. La concentration plasmatique de l'AsIII décline de manière biphasique à partir de la concentration du pic plasmatique avec une demi-vie moyenne d'élimination terminale de 10 à 14 heures. La clairance totale de l'AsIII pour un intervalle de dose unique de 7-32 mg (administrée à 0,15 mg/kg) est de 49 L/h. La clairance n'est pas dépendante du poids du sujet ni de la dose administrée pour l'intervalle de dose étudié. Les demi-vies moyennes d'élimination terminale estimées des métabolites MMAV et DMAV sont respectivement de 32 heures et de 70 heures.

Insuffisance rénale

La clairance plasmatique de l'AsIII n'a pas été altérée chez les patients présentant une insuffisance rénale faible (clairance de la créatinine de 50-80 mL/min) ou une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30-49 mL/min). La clairance plasmatique de l'AsIII chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min) était 40 % inférieure à celle de patients ayant une fonction rénale normale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

L'exposition systématique au MMAV et au DMAV tend à être plus importante chez les patients ayant une insuffisance rénale ; la conséquence clinique en est inconnue mais aucune augmentation de la toxicité n'a été notée.

Insuffisance hépatique

Des données pharmacocinétiques chez des patients ayant une insuffisance hépatique faible à modérée avec un carcinome hépatocellulaire indiquent que l'AsIII ou l'AsV ne s'accumulent pas lorsque les perfusions sont bihebdomadaires. Sur la base des ASC doses-normalisées (par mg de dose), l'altération de la fonction hépatique ne semble pas augmenter l'exposition systémique de l'AsIII , AsV, MMAV ou DMAV.

Linéarité/non-linéarité

Dans l'intervalle de dose unique totale de 7 à 32 mg (administrée à 0,15 mg/kg), l'exposition systémique (ASC) apparaît linéaire. La décroissance à partir de la concentration du pic plasmatique d'AsIII intervient de manière biphasique et est caractérisée par une phase initiale de distribution rapide suivie d'une phase terminale d'élimination lente. Après administration de 0,15 mg/kg à une fréquence journalière (n = 6) ou bihebdomadaire (n = 3), l'accumulation d'AsIII a été approximativement doublée par rapport à celle observée en administration unique. Cette accumulation était légèrement supérieure à ce qui était attendu sur la base des résultats en dose unique.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

4 ans.

Après dilution des solutions intraveineuses, TRISENOX est chimiquement et physiquement stable pendant 24 heures, entre 15 °C et 30 °C, et 48 heures conservé au réfrigérateur (entre 2 ºC et 8 ºC). D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne dépasseraient normalement pas 24 heures entre 2 ºC et 8 ºC, à moins que la dilution se soit déroulée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.

Précautions particulières de conservation :

Ne pas congeler.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination :

TRISENOX doit être dilué dans 100 à 250 mL de solution injectable de sérum glucosé à 50 mg/mL (5 %), ou de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), immédiatement après ouverture de l'ampoule.

Préparation de TRISENOX

Une technique aseptique doit être strictement observée durant la manipulation de TRISENOX car il ne contient aucun conservateur.

TRISENOX doit être dilué dans 100 à 250 mL de solution injectable de sérum glucosé à 50 mg/mL (5 %), ou de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), immédiatement après ouverture de l'ampoule. L'ampoule est à usage unique et toute fraction inutilisée de chaque ampoule doit être jetée en respectant les mesures de sécurité. Ne conserver aucune fraction inutilisée pour l'administrer ultérieurement.

TRISENOX ne doit pas être mélangé avec ou administré en même temps et dans la même sonde intraveineuse que d'autres médicaments.

TRISENOX doit être administré en perfusion intraveineuse lente de 1 à 2 heures. La durée de la perfusion peut être portée à 4 heures en cas de réactions vasomotrices. Il n'est pas nécessaire de mettre en place un cathéter veineux central.

La solution diluée doit être limpide et incolore. L'absence de particules et de décoloration doit être contrôlée visuellement dans toute solution parentérale avant administration. Ne pas utiliser la préparation en cas de présence de particules étrangères.

Procédure correcte d'élimination

Tout médicament non utilisé, tout élément entrant en contact avec le produit ou tout déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Ampoule en verre borosilicaté de type I contenant 10 mL de solution à diluer. Chaque boîte contient 10 ampoules.