Cellcept 500 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion, boîte de 4 flacons de 500 mg

Cellcept est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de poudre pour solution à diluer pour perfusion iv (4) à base de Mycophénolate mofétil (500 mg).
Mis en vente le 20/10/1998 par ROCHE. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Mycophénolate mofétil

Excipients

• Polysorbate 80 (E433)
• Citrique acide (E330)
• Chlorhydrique acide (E507)
• Sodium chlorure

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • immunosuppresseurs

    • immunosuppresseurs

      • immunosuppresseurs sélectifs

        • mycophénolique acide

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 20/10/1998.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Prévention du rejet d'organe après greffe rénale
• Prévention du rejet d'organe après greffe hépatique

Indications thérapeutiques

CellCept 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion est indiqué en association à la ciclosporine et aux corticoïdes, pour la prévention des rejets aigus d'organe chez les patients ayant bénéficié d'une allogreffe rénale ou hépatique.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Des réactions d'hypersensibilité à CellCept ont été observées (voir rubrique Effets indésirables). CellCept est donc contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au mycophénolate mofétil ou à l'acide mycophénolique. CellCept 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion est contre-indiqué chez les patients qui sont allergiques au polysorbate 80.

CellCept est contre-indiqué chez la femme allaitante (voir rubrique Grossesse et allaitement)

Pour les informations concernant l'usage pendant la grossesse et les mesures contraceptives requises, voir rubrique Grossesse et allaitement.

Alerte ANSM du 25/11/2015 :

Le mycophénolate est un tératogène majeur chez l'Homme. Il augmente le risque d'avortements spontanés (rapportés chez 45 à 49%des femmes enceintes exposées) et de malformations congénitales (rapportées chez 23 à 27% des naissances vivantes chez les femmes exposées pendant la grossesse) en cas d’exposition au cours de la grossesse.

Ce risque doit être pris en compte lors de la prescription chez les femmes en âge de procréer et les hommes sexuellement actifs

Le mycophénolate est contre-indiqué :

•           pendant la grossesse sauf en l'absence d'alternative thérapeutique appropriée afin de prévenir un rejet de greffe;

•           chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthodes contraceptives hautement efficaces¹;

•           en l'absence d'un test de grossesse négatif à l'initiation du traitement chez les femmes en âge de procréer, afin d'éviter toute utilisation involontaire pendant la grossesse.

 

Posologie et mode d'administration

La mise en oeuvre et le suivi du traitement par CellCept doivent être effectués par des médecins spécialistes des transplantations ayant les compétences correspondantes.

ATTENTION : LA SOLUTION POUR PERFUSION DE CELLCEPT NE DOIT JAMAIS ÊTRE ADMINISTREE PAR INJECTION INTRAVEINEUSE RAPIDE OU BOLUS INTRAVEINEUX.

CellCept 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion est une forme alternative aux formes orales de CellCept (gélules, comprimés et poudre pour suspension buvable) qui peut être administrée pendant 14 jours au maximum. La dose initiale de CellCept 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion doit être administrée dans les 24 heures suivant la greffe.

Après la reconstitution à une concentration de 6 mg/ml, CellCept 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion doit être administré par perfusion intraveineuse lente de 2 heures dans une veine périphérique ou centrale (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.).

Utilisation chez le transplanté rénal : la dose recommandée chez les transplantés rénaux est de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g).

Utilisation chez le transplanté hépatique : la dose recommandée de CellCept pour perfusion chez le transplanté hépatique est de 1 g administré 2 fois par jour (dose quotidienne de 2 g). CellCept pour perfusion doit être administré pendant les 4 premiers jours suivant la transplantation hépatique avec un relais du CellCept par voie orale dès qu'il peut être toléré. La posologie recommandée de CellCept par voie orale chez les transplantés hépatiques est de 1,5 g administré deux fois par jour (dose quotidienne de 3 g).

Utilisation chez l'enfant : la tolérance et l'efficacité de CellCept pour perfusion utilisé en pédiatrie n'ont pas été établies. Il n'y a pas de données pharmacocinétiques disponibles chez les transplantés rénaux en pédiatrie. Il n'y a pas de données pharmacocinétiques disponibles chez les transplantés hépatiques en pédiatrie.

Utilisation chez les personnes âgées (≥ 65 ans) : les doses recommandées de 1 g deux fois par jour chez les transplantés rénaux ou hépatiques sont appropriées pour les patients âgés.

Utilisation en cas d'insuffisance rénale : chez les transplantés rénaux atteints d'insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration glomérulaire < 25 ml.min^-1.1,73 m^-2), il convient d'éviter d'administrer des doses supérieures à 1 g de CellCept deux fois par jour, en dehors de la période immédiatement postérieure à la greffe. Ces patients doivent en outre faire l'objet d'une surveillance attentive. Chez les patients présentant un retard à la reprise de fonction du greffon rénal, il n'est pas nécessaire d'adapter la dose (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Aucune donnée n'est disponible chez les transplantés hépatiques atteints d'une insuffisance rénale chronique sévère.

Utilisation en cas d'insuffisance hépatique sévère : aucune adaptation de dose n'est nécessaire chez les transplantés rénaux atteints de maladie hépatique parenchymateuse sévère.

Traitement pendant les épisodes de rejet : l'acide mycophénolique (MPA) est le métabolite actif du mycophénolate mofétil. Le rejet de greffe rénale n'entraîne aucune modification de la pharmacocinétique du MPA ; une diminution de la dose ou une interruption du traitement n'est pas requise. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible en cas de rejet de greffe hépatique.

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique Manipulation.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs médicaments en association, dont CellCept, sont exposés à un risque accru de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique Effets indésirables). Le risque semble plus lié à l'intensité et à la durée de l'immunosuppression plutôt qu'à l'utilisation d'un produit donné. Comme recommandation générale pour limiter le risque de cancer de la peau, l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être minimisée par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation d'un écran solaire à indice de protection élevé.

Les patients traités par CellCept doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement le médecin pour toute infection, toute ecchymose inexpliquée, tout saignement ou tout autre symptôme de myélosuppression.

Les patients traités par des immunosuppresseurs, dont Cellcept, ont un risque accru d'infections opportunistes (bactérienne, fongique, virale et protozoaire), d'infections mortelles et de sepsis (voir rubrique Effets indésirables). Ces infections incluent des réactivations virales comme l'hépatite B ou l'hépatite C et des infections causées par les polyomavirus (la néphropathie associée au virus BK, la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC).

Des cas d'hépatites dus à une réactivation d'une hépatite B ou d'une hépatite C ont été rapportés chez les patients porteurs et traités par des immunosuppresseurs. Ces infections sont souvent liées au degré d'immunosuppression élevé et peuvent conduire à des affections graves ou fatales que les médecins doivent considérer dans le diagnostic différentiel des patients immunodéprimés ayant une altération de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques.

Des cas d'hypogammaglobulinémie associés à des infections récurrentes ont été rapportés chez des patients traités par CellCept en association avec d'autres immunosuppresseurs. Pour certains de ces patients, le remplacement de CellCept par un autre immunosuppresseur a conduit à une normalisation des taux sériques d'IgG. Chez les patients, traités par Cellcept, présentant des infections récurrentes, un dosage des immunoglobulines sériques doit être effectué. En cas d'hypogammaglobulinémie cliniquement significative et prolongée, une prise en charge appropriée doit être considérée, en tenant compte des effets cytostatiques puissants de l'acide mycophénolique sur les lymphocytes T et B.

Des cas de bronchiectasie ont été rapportés chez les adultes et les enfants traités par CellCept en association avec d'autes immunosuppresseurs. Pour certains de ces patients, le remplacement de CellCept par un autre immunosuppresseur a conduit à une amélioration des symptômes respiratoires. Le risque de bronchiectasie pourrait être associé à l'hypogammaglobulinémie ou à un effet direct sur le poumon. Des cas isolés de pneumopathie interstitielle et de fibrose pulmonaire, dont certains d'évolution fatale, ont également été rapportés (voir rubrique Effets indésirables).

Chez les patients présentant des symptômes pulmonaires persistants, tels que toux et dyspnée, des investigations complémentaires doivent être rapidement menées.

Chez les patients traités par CellCept, il convient de surveiller l'apparition d'une neutropénie qui peut être liée à CellCept lui-même, aux médications concomitantes, à des infections virales ou à une quelconque association de ces trois facteurs. Chez les patients traités par CellCept, la numération globulaire doit être contrôlée chaque semaine pendant le premier mois de traitement, deux fois par mois au cours du deuxième et troisième mois, puis une fois par mois pendant le reste de la première année. Si une neutropénie apparaît (taux de neutrophiles < 1,3 x 10³/µl), il peut être approprié de suspendre ou d'interrompre le traitement.

Des cas d'érythroblastopénie ont été rapportés chez des patients traités par CellCept en association avec d'autres traitements immunosuppresseurs. Le mécanisme par lequel le mycophénolate mofétil induit une érythroblastopénie n'est pas connu. L'érythroblastopénie peut se résoudre après diminution de la posologie ou arrêt du traitement par CellCept. Toute modification du traitement par CellCept doit être uniquement entreprise sous étroite surveillance chez les transplantés afin de limiter le risque de rejet du greffon (voir rubrique Effets indésirables).

Les patients doivent être avertis que pendant le traitement par CellCept, les vaccinations peuvent être moins efficaces et qu'il faut éviter les vaccins vivants atténués (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). La vaccination antigrippale peut s'avérer utile. Les prescripteurs doivent se référer aux lignes directrices nationales concernant la vaccination antigrippale.

Le traitement par CellCept ayant entraîné une augmentation de la fréquence des effets indésirables digestifs, incluant de rares cas d'ulcération gastrointestinale, d'hémorragie ou de perforation, CellCept doit être administré avec prudence chez les patients ayant une affection digestive sévère évolutive.

CellCept est un inhibiteur de l'IMPDH (inosine monophosphate déshydrogénase), il doit donc en théorie être évité chez les patients présentant des déficits héréditaires rares de l'hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransférase (HGPRT) tels que le syndrome de Lesch-Nyhan et le syndrome de Kelley- Seegmiller.

Il est recommandé de ne pas administrer CellCept en même temps que l'azathioprine, car une telle association n'a pas été étudiée.

La prudence est de rigueur en cas de modification des schémas thérapeutiques lors de l'association à des immunosuppresseurs qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique du MPA. Par exemple si l'on passe de la ciclosporine à des immunosuppresseurs dépourvus de cet effet, tels que sirolimus ou belatacept, et inversement. Cela peut modifier l'exposition au MPA. Les médicaments des autres classes thérapeutiques qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique du MPA, tels que cholestyramine, doivent être utilisés avec prudence en raison d'une possible diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de CellCept (voir également rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Le rapport bénéfice/risque de l'association du mycophénolate mofétil avec du tacrolimus ou du sirolimus n'a pas été établi (voir également rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Alerte ANSM du 25/11/2015 :

•           Les médecins doivent s'assurer que les patients femmes et hommes traités par mycophénolate comprennent les risques de malformations pour l'enfant à naitre, la nécessité d'une contraception efficace et la nécessité de consulter immédiatement un médecin en cas de suspicion de grossesse.

•           Un matériel éducationnel à l'attention des professionnels de santé el des patients sera mis à disposition

 

Grossesse et allaitement

Grossesse :
Il est recommandé de ne pas instaurer un traitement par CellCept avant d'avoir obtenu le résultat négatif d'un test de grossesse. Une contraception efficace doit être prescrite avant le début du traitement par CellCept, pendant le traitement ainsi qu'au cours des six semaines suivant son arrêt (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Les patientes doivent être averties de la nécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de grossesse.

L'utilisation de CellCept n'est pas recommandée pendant la grossesse et doit être réservée aux situations dans lesquelles aucune autre alternative thérapeutique adaptée n'est disponible. CellCept ne doit être utilisé chez la femme enceinte que si le bénéfice potentiel est supérieur au risque potentiel encouru par le foetus. Les données concernant l'utilisation de CellCept chez la femme enceinte sont limitées. Cependant, des malformations congénitales incluant des malformations de l'oreille, c.-à-d. oreille moyenne/externe anormalement formée ou absente, ont été rapportées chez des enfants de patientes exposées à CellCept en association avec d'autres immunosuppresseurs durant la grossesse.

Des cas d'avortements spontanés ont été rapportés chez des patientes exposées à CellCept. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Allaitement :
On a montré que le mycophénolate mofétil était excrété dans le lait de rates allaitantes. On ignore si c'est également le cas chez l'être humain. CellCept est contre-indiqué chez la femme allaitante du fait d'éventuelles réactions indésirables sévères chez l'enfant allaité (voir rubrique Contre-indications).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les études d'interactionsont été réalisées uniquement chez l'adulte.

 

Aciclovir : des concentrations plasmatiques plus importantes d'aciclovir ont été observées lors de l'administration concomitante de mycophénolate mofétil et d'aciclovir comparativement à l'administration de l'aciclovir seul. Les modifications de la pharmacocinétique du MPAG (le glucuronide phénolique du MPA) ont été minimales (MPAG augmenté de 8 %) et n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives. Etant donné que les concentrations plasmatiques de MPAG et d'aciclovir sont augmentées en cas d'insuffisance rénale, il se pourrait que le mycophénolate mofétil et l'aciclovir, ou ses prodrogues comme par exemple le valaciclovir, soient en compétition au niveau de la sécrétion tubulaire et que cela entraîne une augmentation supplémentaire de la concentration de ces deux substances.

Cholestyramine : l'administration d'une dose unique de 1,5 g de mycophénolate mofétil à des sujets sains ayant préalablement reçu 4 g de cholestyramine trois fois par jour pendant 4 jours a entraîné une diminution de 40 % de l'ASC du MPA (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi et rubrique Propriétés pharmacocinétiques). La prudence est conseillée lors de l'administration concomitante, car l'efficacité de CellCept pourrait être diminuée.

Médicaments interférant avec le cycle entéro-hépatique : la prudence est de rigueur avec les médicaments qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique, car l'efficacité de CellCept pourrait être diminuée.

CiclosporineA : aucune modification de la pharmacocinétique de la ciclosporine A (CsA) par le mycophénolate mofétil n'a été observée.

Par contre, en cas d'arrêt d'un traitement concomitant par la ciclosporine, une augmentation d'environ 30 % de l'ASC du MPA doit être attendue. La CsA interfère avec le cycle entéro-hépatique du MPA. Cela entraîne une diminution de 30 à 50% de l'exposition au MPA chez les patients transplantés rénaux traités par CellCept et CsA, par rapport à ceux recevant des doses similaires de CellCept et sirolimus ou belatacept (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Inversement, des modifications de l'exposition au MPA sont attendues lorsque les patients sont traités par un immunosupresseur qui n'interfère pas avec le cycle entéro-hépatique du MPA en remplacement de la ciclosporine.

Telmisartan

L'administration concomitante de telmisartan et de CellCept entraîne une diminution des concentrations de MPA d'environ 30%. Le telmisartan modifie l'élimination du MPA en augmentant l'expression du PPAR gamma (récepteur gamma activé par les proliférateurs de péroxysomes ), ce qui résulte en une augmentation de l'expression et de l'activité de l'UGT1A9. La comparaison des taux de rejet, des taux de perte du greffon ou des profils d'évenements indésirables entre les patients traités par CellCept seul ou en association avec le telmisartan n'a pas mis en évidence de conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique.

Ganciclovir : du fait d'une part, des résultats d'une étude par administration d'une dose unique selon les posologies recommandées de mycophénolate oral et de ganciclovir par voie I.V., et d'autre part, des effets connus de l'insuffisance rénale sur les paramètres pharmacocinétiques de CellCept (voir rubrique Posologie et mode d'administration) et du ganciclovir, on peut prévoir que l'administration simultanée de ces deux molécules (qui exercent une compétition au niveau de l'élimination tubulaire rénale) entraînera des augmentations des taux sanguins de MPAG et de ganciclovir. Aucune modification importante des paramètres pharmacocinétiques du MPA n'est prévisible et l'adaptation des doses de CellCept n'est pas nécessaire. Lorsque les patients traités simultanément par CellCept et ganciclovir ou ses prodrogues comme par exemple le valganciclovir, présentent une insuffisance rénale, ils doivent recevoir les doses recommandées de ganciclovir et être soumis à une surveillance rigoureuse.

Contraceptifs oraux : la pharmacocinétique et la pharmacodynamie des contraceptifs oraux n'ont pas été modifiées lors de l'administration simultanée de CellCept (voir également rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Rifampicine : chez les patients ne prenant pas également de ciclosporine, l'administration concomitante de CellCept et de rifampicine a entraîné une diminution de l'exposition au MPA (ASC0 12h) de 18 % à 70 %. Il est en conséquence recommandé de surveiller les niveaux d'exposition au MPA et d'adapter les doses de CellCept en conséquence afin de maintenir l'efficacité clinique lorsque la rifampicine est administrée de façon concomitante.

Sévélamer : une diminution de la C_max et de l'ASC_0-12 du MPA de 30 % et 25 % respectivement a été observée lors de l'administration concomitante de CellCept et de sévélamer sans aucune conséquence clinique (c.-à-d. rejet du greffon). Il est cependant recommandé d'administrer CellCept au moins une heure avant ou trois heures après la prise de sévélamer afin de limiter l'impact sur l'absorption du MPA. Il n'y a pas de données concernant l'utilisation de CellCept avec des chélateurs du phosphate autres que le sévélamer.

Triméthoprime/sulfaméthoxazole : aucune répercussion sur la biodisponibilité du MPA n'a été constatée.

Norfloxacine et métronidazole : chez des volontaires sains, aucune interaction significative n'a été observée lorsque CellCept était administré, soit en association avec la norfloxacine, soit en association avec le métronidazole. Cependant, l'association de norfloxacine et de métronidazole a diminué l'exposition au MPA d'environ 30 % après administration d'une dose unique de CellCept.

Ciprofloxacine et association amoxicilline - acide clavulanique : Des diminutions d'environ 50 % des concentrations de MPA résiduelles ont été rapportées chez des transplantés rénaux dans les jours qui suivent le début du traitement par ciprofloxacine orale ou par l'association amoxicilline - acide clavulanique. Cet effet tendait à diminuer avec l'utilisation continue de l'antibiotique et à cesser dans les jours suivants l'arrêt de l'antibiotique. Le changement de concentration résiduelle n'implique pas forcément de changements dans l'exposition globale au MPA. Donc, une modification de la posologie de CellCept ne devrait normalement pas être nécessaire en l'absence de signes cliniques de dysfonctionnement du greffon. Cependant, une surveillance médicale étroite doit être réalisée durant l'administration concomitante et peu après l'arrêt du traitement antibiotique.

Tacrolimus : Chez les transplantés hépatiques, recevant CellCept et du tacrolimus, l'ASC et la C_max du MPA, le métabolite actif de CellCept, n'ont pas été significativement affectés par l'administration concomitante de tacrolimus. Par contre, une augmentation d'environ 20 % de l'ASC du tacrolimus a été observée lors de l'administration de doses réitérées de CellCept (à la dose de 1,5 g deux fois par jour) chez des ces patients recevant du tacrolimus. Cependant, chez les transplantés rénaux, la concentration en tacrolimus n'a pas semblé affectée par CellCept (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Autres interactions : l'administration simultanée de probénécide et de mycophénolate mofétil chez le singe entraîne une augmentation d'un facteur 3 de l'ASC du MPAG plasmatique. D'autres substances connues pour être sécrétées dans les tubules rénaux peuvent donc entrer en compétition avec le MPAG, d'où une possible augmentation de la concentration plasmatique de MPAG ou de l'autre substance soumise à la sécrétion tubulaire.

Vaccins vivants : les vaccins vivants ne doivent pas être administrés à des patients ayant une réponse immunitaire altérée. La réponse humorale aux autres vaccins peut être diminuée (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Effets indésirables

Les effets indésirables suivants concernent les réactions inattendues observées lors des essais cliniques :

Les principales réactions indésirables liées à l'administration de CellCept en association à la ciclosporine et aux corticoïdes sont : diarrhée, leucopénie, infections généralisées et vomissements. En outre, il apparaît que certaines infections surviennent avec une fréquence accrue (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Le profil de réactions indésirables associé à l'administration de CellCept 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion était semblable à celui observé après administration orale.

Tumeurs malignes :

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs médicaments en association dont CellCept, sont exposés à un risque accru de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Lors d'essais cliniques contrôlés chez des transplantés rénaux recevant CellCept (2g par jour), cardiaques ou hépatiques (2 ou 3 g par jour) en association avec d'autres immunosuppresseurs et suivis pendant plus d'un an, 0,6 % des patients ont développé un syndrome lymphoprolifératif ou un lymphome. L'incidence des cancers cutanés non mélanomateux a été de 3,6 % et de 1,1 % pour les autres types de tumeurs malignes. Comparée aux résultats à un an, l'incidence de tumeur maligne n'a pas été modifiée dans les données de tolérance à 3 ans obtenues chez les transplantés cardiaques et rénaux. Les transplantés hépatiques ont été suivis plus d'un an, mais moins de trois ans.

Infections opportunistes :

Tous les patients transplantés présentent un risque important de développer des infections opportunistes, ce risque augmente avec la charge totale d'immunosuppression (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Chez les patients recevant CellCept (2 g ou 3 g par jour) avec d'autres immunosuppresseurs, dans le cadre d'essais cliniques contrôlés chez des transplantés rénaux (2 g par jour), cardiaques et hépatiques suivis pendant au moins un an, les infections opportunistes les plus communes ont été les candidoses cutanéo-muqueuses, virémie ou syndrome à cytomégalovirus et herpès.

Le pourcentage de patients présentant une virémie ou un syndrome à cytomégalovirus était de 13,5 %.

Patients âgés (≥ 65 ans) :

Les patients âgés (≥ 65 ans) peuvent présenter un risque plus élevé de réactions indésirables consécutives aux immunosuppresseurs. Les patients âgés traités par CellCept comme composante d'un traitement immunosuppresseur, peuvent présenter un risque accru par rapport aux patients plus jeunes d'apparition de certaines infections (incluant les infections tissulaires invasives à cytomégalovirus) ainsi que d'hémorragie gastrointestinale ou d'oedème pulmonaire.

Autres réactions indésirables :

Les données suivantes se rapportent à l'expérience de CellCept administré par voie orale chez les transplantés rénaux. Pour les transplantés hépatiques, les données sont basées sur l'expérience obtenue après l'administration de CellCept pour perfusion pendant 14 jours suivie par le traitement oral. Les réactions indésirables probablement ou possiblement liées à CellCept signalées chez au moins ≥1/10 et chez ≥1/100 à <1/10 des patients traités par CellCept au cours d'études cliniques contrôlées chez les transplantés rénaux (2g par jour) et hépatiques sont présentées dans le tableau suivant :

Réactions indésirables probablement ou possiblement liées à CellCept rapportées chez des patients traités par CellCept associé à la ciclosporine et à la corticothérapie lors d'essais cliniques chez les transplantés rénaux et hépatiques

Dans chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont présentés par ordre de fréquence, utilisant les catégories suivantes : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Classe de systèmes d'organes		Réactions indésirables
Infections et infestations	Très fréquent	Septicémie, candidose gastrointestinale, infection des voies urinaires, herpès, zona.
Fréquent	Pneumonie, syndrome grippal, infection des voies respiratoires, candidose respiratoire, infection gastrointestinale, candidose, gastroentérite, infection, bronchite, pharyngite, sinusite, mycose cutanée, candidose cutanée, candidose vaginale, rhinite.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)	Très fréquent	-
Fréquent	Carcinome cutané, tumeur cutanée bénigne
Affections hématologiques et du système lymphatique	Très fréquent	Leucopénie, thrombopénie, anémie
Fréquent	Pancytopénie, leucocytose
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Très fréquent	-
Fréquent	Acidose, hyperkaliémie, hypokaliémie, hyperglycémie, hypomagnésémie, hypocalcémie, hypercholestérolémie, hyperlipidémie, hypophosphatémie, anorexie.
Affections psychiatriques	Très fréquent	-
Fréquent	Dépression, troubles de la pensée, insomnie.
Affections du système nerveux	Très fréquent	-
Fréquent	Convulsions, hypertonie, tremblements, somnolence, céphalées, paresthésies
Affections cardiaques	Très fréquent	-
Fréquent	Tachycardie
Affections vasculaires	Très fréquent	-
Fréquent	Hypotension, hypertension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Très fréquent	-
Fréquent	Epanchement pleural, dyspnée, toux
Affections gastro-intestinales	Très fréquent	Vomissements, douleur abdominale, diarrhée, nausées.
Fréquent	Hémorragie digestive, péritonite, ileus, colite, ulcère gastrique, ulcère duodénal, gastrite, oesophagite, stomatite, constipation, dyspepsie, flatulence
Affections hépatobiliaires	Très fréquent	-
Fréquent	Hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Très fréquent	-
Fréquent	Rash, acné, alopécie.
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Très fréquent	-
Fréquent	Arthralgie
Affections du rein et des voies urinaires	Très fréquent	-
Fréquent	Altération de la fonction rénale
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Très fréquent	-
Fréquent	Oedème, fièvre, frissons, douleur, malaise, asthénie
Investigations	Très fréquent	-
Fréquent	Augmentation des enzymes hépatiques, hypercréatininémie, augmentation de la lactate déshydrogénase, augmentation des phosphatases alcalines plasmatiques, perte de poids.

Note : lors des études de phase III, 501 patients ont été traités pour la prévention des rejets en transplantation rénale par 2 g de CellCept oral par jour et 277 ont reçu 2 g par jour de CellCept en perfusion avec un relais de 3 g par jour de CellCept par voie orale en transplantation hépatique.

Les réactions indésirables pouvant être attribuées à l'administration par perfusion veineuse périphérique sont la phlébite et la thrombose, ces deux effets étant observés chez 4 % des patients traités par CellCept 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion.

Les effets indésirables suivants concernent les réactions inattendues observées depuis la commercialisation :

Les réactions indésirables observées avec CellCept depuis sa commercialisation sont comparables à celles observées lors des études contrôlées en greffe rénale et hépatique. Les autres réactions indésirables rapportées depuis la commercialisation sont décrites ci-après avec leurs fréquences rapportées entre parenthèse si elles sont connues.

Appareil digestif : hyperplasie gingivale (≥1/100 à <1/10), colite y compris colite à cytomégalovirus (≥1/100 à <1/10), pancréatite (≥1/100 à <1/10) et cas isolés d'atrophie villositaire intestinale.

Troubles liés à l'immunosuppression : infections graves pouvant mettre en jeu le pronostic vital du patient, notamment méningite, endocardite, tuberculose et infections à mycobactéries atypiques. Des cas de néphropathie associée au virus BK, ainsi que des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC, ont été rapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, dont Cellcept.

Des agranulocytoses (≥1/1 000 à <1/100) et des neutropénies ont été rapportées ; par conséquent une surveillance régulière des patients prenant CellCept est recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Des cas isolés d'anémie aplasique et d'aplasie médullaire dont certains ont été d'évolution fatale ont été rapportés chez des patients traités par CellCept.

Affections hématologiques et du système lymphatique : Des cas d'érythroblastopénie ont été rapportés chez des patients traités par CellCept (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Des cas isolés de morphologie anormale des neutrophiles, dont l'anomalie acquise de Pelger-Huet, ont été observés chez des patients traités par CellCept. Ces changements ne sont pas associés à une altération de la fonction des neutrophiles. Ces changements suggèrent un retard dans la maturation des neutrophiles (ou « left shift ») lors des analyses hématologiques, ce qui peut être interprété de façon erronée comme un signe d'infection chez les patients immunodéprimés tels que ceux traités par CellCept.

Hypersensibilité : des réactions d'hypersensibilité, incluant angioedème et réaction anaphylactique, ont été rapportées.

Affections congénitales : voir rubrique Grossesse et allaitement pour des informations complémentaires.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : Des cas isolés de pathologie pulmonaire interstitielle et de fibrose pulmonaire, certains ayant eu une évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par CellCept en association avec d'autres immunosuppresseurs. Des cas de bronchiectasie ont également été rapportés chez des enfants et des adultes (fréquence inconnue).

Troubles liés au système immunitaire :
Une hypogammaglobulinémie a été rapportée chez des patients traités par CellCept en association avec d'autres immunosuppresseurs. 

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

 

Surdosage

Des cas de surdosage par le mycophénolate mofétil ont été rapportés au cours d'études cliniques ainsi que depuis la commercialisation. Dans plusieurs de ces cas, aucun événement indésirable n'a été rapporté. Dans les cas de surdosage au cours desquels des événements indésirables ont été rapportés, les événements reflètaient le profil de tolérance connu du produit.

Il est attendu qu'un surdosage par le mycophénolate mofétil puisse conduire à une immunosuppression excessive et augmente la sensibilité aux infections et à la myelosuppression (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Si une neutropénie apparaît, le traitement par CellCept doit être interrompu ou la posologie diminuée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

L'hémodialyse ne semble pas permettre une élimination de quantités cliniquement significatives de MPA ou de MPAG. Les agents chélatants des acides biliaires, comme la cholestyramine, peuvent éliminer le MPA en diminuant la recirculation liée au cycle entéro-hépatique du médicament (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Au vu des propriétés pharmacodynamiques ainsi que des effets indésirables rapportés, la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines a peu de risque d'être affectée.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs sélectifs ; code ATC : L04AA06

Mécanisme d'action
Le mycophénolate mofétil est l'ester 2-morpholinoéthylique du MPA. Le MPA est un puissant inhibiteur sélectif, non compétitif et réversible de l'inosine monophosphate déshydrogénase ; il inhibe donc, sans être incorporé à l'ADN, la synthèse de novo des nucléotides guanine. Etant donné que la prolifération des lymphocytes B et T est essentiellement dépendante de la synthèse de novo des purines, et que d'autres types de cellules peuvent utiliser des voies métaboliques "de suppléance", le MPA a un effet cytostatique plus marqué sur les lymphocytes que sur les autres cellules.

Distribution

Après administration intraveineuse, le mycophénolate mofétil est rapidement et totalement transformé en son métabolite actif, le MPA. Aux concentrations cliniquement efficaces, l'acide mycophénolique est lié à 97 % à l'albumine plasmatique. Le taux en pro-drogue, mycophénolate mofétil, peut être mesuré dans le sang au cours de la perfusion; cependant après administration orale, ce taux est inférieur au seuil de détection (0,4 µg/ml).

Du fait du cycle entéro-hépatique, on observe en général 6-12 heures après l'administration des augmentations secondaires de la concentration plasmatique du MPA. L'aire sous la courbe (ASC) du MPA régresse de 40 % environ lorsque le mycophénolate mofétil est administré en même temps que la cholestyramine (4 g trois fois par jour), ce qui montre qu'il existe une importante recirculation liée au cycle entéro-hépatique.

Biotransformation

Le MPA est principalement métabolisé par la glucuronyl transférase (isoforme UGT1A9) en glucuronide phénolique du MPA (MPAG), inactif. In vivo, MPAG est reconverti en MPA libre via le cycle entéro-hépatique. Un acyl-glucuronide (AcMPAG) minoritaire est également formé.

L'AcMPAG est pharmacologiquement actif et pourrait être responsable de certains des effets indésirables du MMF (diarrhée, leucopénie).

Elimination

Une quantité négligeable de substance est excrétée dans l'urine sous forme de MPA (< 1 % de la dose). Une dose de mycophénolate mofétil radio marqué administrée par voie orale a été intégralement retrouvée à raison de 93 % dans l'urine et de 6 % dans les fèces. La majorité (87 % environ) de la dose administrée est excrétée dans l'urine sous forme de MPAG.

Aux doses utilisées en clinique, le MPA et le MPAG ne sont pas soustraits par hémodialyse. Néanmoins, à des concentrations plasmatiques élevées de MPAG (> 100 µg/ml), de petites quantités de MPAG sont éliminées. En interférant avec le cycle entéro-hépatique du médicament, les chélateurs des acides biliaires tels que la cholestyramine diminuent l'AUC du MPA (voir section Surdosage). L'élimination du MPA dépend de plusieurs transporteurs. Les polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATPs) et la protéine 2 associée à la multirésistance aux médicaments (MRP2) sont impliqués dans l'élimination du MPA. Les isoformes OATP, MRP2 et la protéine de résistance des cancers du sein (BCRP) sont des transporteurs associés à l'excrétion biliaire des glucuronides. La protéine 1 de mutirésistance médicamenteuse (MDR1) est également capable de transporter le MPA, mais sa contribution semble limitée au processus d'absorption. Dans le rein, le MPA et ses métabolites interagissent fortement avec les transporteurs rénaux des anions organiques.

Au cours de la période précoce après transplantation (< 40 jours après la greffe), chez les transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques, les valeurs moyennes d'ASC et de Cmax du MPA étaient respectivement d'environ 30 % et 40 % inférieures aux valeurs observées au cours de la période tardive après transplantation (de 3 à 6 mois après la greffe).

Les valeurs de l'ASC du MPA obtenues après administration de 1 g deux fois par jour de CellCept par voie I.V. chez les transplantés rénaux dans la phase immédiate post-transplantation sont comparables à celles observées après administration par voie orale de 1 g de CellCept deux fois par jour. Chez les transplantés hépatiques, après administration de 1 g de CellCept pour perfusion suivi de 1,5 g de CellCept par voie orale 2 fois par jour, l'ASC du MPA est similaire à celle observée chez les transplantés rénaux après administration de 1 g de CellCept deux fois par jour.

Insuffisance rénale:

Dans une étude effectuée avec une dose unique (6 sujets/groupe), l'ASC moyenne du MPA plasmatique chez des patients atteints d'insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration glomérulaire < 25 ml.min^-1.1,73m^-2) était de 28 à 75 % supérieure aux ASC moyennes enregistrées chez des sujets sains ou des patients souffrant d'une insuffisance rénale moins sévère. Cependant, l'ASC moyenne du MPAG après administration d'une dose unique à des patients souffrant d'insuffisance rénale sévère était de 3 à 6 fois plus importante que celle enregistrée chez des patients souffrant d'un léger trouble de la fonction rénale ou chez des sujets sains, ce qui concorde avec l'élimination rénale connue du MPAG. Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée avec des doses multiples de mycophénolate mofétil chez des patients souffrant d'insuffisance rénale chronique sévère. Aucune donnée n'est disponible sur les transplantés hépatiques atteints d'insuffisance rénale chronique sévère.

Retard à la reprise de fonction du greffon :

Chez les patients ayant présenté un retard à la reprise de fonction du greffon rénal, l'ASC(_0-12h) moyenne du MPA était comparable à celle de transplantés chez lesquels un tel retard n'avait pas été observé. En revanche, l'ASC(_0-12h) moyenne du MPAG plasmatique était 2 à 3 fois plus importante que chez les patients sans retard à la reprise de fonction du greffon. Il peut y avoir une augmentation transitoire de la fraction libre et de la concentration plasmatique du MPA chez les patients ayant présenté un retard à la reprise de fonction du greffon rénal. Il n'apparaît pas nécessaire d'ajuster la posologie de CellCept.

Insuffisance hépatique:

Chez des volontaires présentant une cirrhose alcoolique, le processus de glucuronidation hépatique du MPA a été relativement peu affecté par l'atteinte du parenchyme hépatique. Les effets d'une hépatopathie sur ce processus sont probablement fonction du type d'affection. Toutefois, une hépatopathie consistant en une atteinte prédominante de la fonction biliaire, par exemple une cirrhose biliaire primitive, peut avoir des effets différents.

Sujets âgés (≥ 65 ans):

Les paramètres pharmacocinétiques de CellCept chez le sujet âgé n'ont pas été totalement évalués.

Contraceptifs oraux:

La pharmacocinétique des contraceptifs oraux n'a pas été modifiée lors de l'administration simultanée de CellCept (voir également rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Une étude avec CellCept administré à la posologie de 1g deux fois par jour a été conduite chez 18 femmes non transplantées (ne recevant pas d'autres immunosuppresseurs) en co-administration avec des contraceptifs oraux contenant de l'éthinylestradiol (0,02 mg à 0,04 mg) et du lévonorgestrel (0,05 mg à 0,15 mg), du désogestrel (0,15 mg) ou du gestodène (0,05 mg à 0,10 mg) pendant trois cycles menstruels consécutifs. Les résultats de cette étude ont montré l'absence d'influence cliniquement significative de CellCept sur l'action suppressive de l'ovulation des contraceptifs oraux. Les taux sériques de LH, FSH et progestérone n'ont pas été significativement modifiés.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

Poudre pour solution à diluer pour perfusion : 3 ans

 

Solution reconstituée et solution à diluer pour perfusion : si la solution pour perfusion n'est pas préparée immédiatement avant l'administration, celle-ci ne doit pas débuter plus de 3 heures après la reconstitution et la dilution du médicament.

Précautions particulières de conservation :

Poudre pour solution à diluer pour perfusion : A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

 

Solution reconstituée et solution pour perfusion : A conserver entre 15°C et 30°C.

CellCept 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion ne doit pas être mélangé dans le cathéter ou administré en même temps, par voie intraveineuse, qu'un autre médicament ou qu'un mélange supplémenté pour perfusion.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination : solution de glucose à 5 %.

Vérifier que la solution obtenue ne présente pas de particules en suspension ou de décoloration avant dilution ultérieure. Eliminer le flacon si des particules ou une décoloration sont observées.

Préparation de la solution pour perfusion (6 mg/ml)

CellCept 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion ne contient pas de conservateur antibactérien ; c'est pourquoi, la reconstitution et la dilution de la solution doivent être réalisées dans des conditions d'asepsie.

CellCept 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion doit être préparé en deux étapes : la première est la reconstitution de la solution avec une solution de glucose à 5 % pour perfusion ; la seconde est la dilution avec une solution de glucose à 5 % pour perfusion. Une description détaillée du mode de préparation figure ci-dessous :

Etape 1 :

a.         Deux flacons de CellCept 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion doivent être utilisés pour préparer chaque dose de 1 g. Reconstituer le contenu de chaque flacon en injectant 14 ml de solution de glucose à 5 % pour perfusion intraveineuse.

b.         Agiter doucement le flacon pour dissoudre le médicament afin d'obtenir une solution légèrement jaune.

c.         Vérifier que la solution obtenue ne présente pas de particules en suspension ou de décoloration avant dilution ultérieure. Eliminer le flacon si des particules ou une décoloration sont observées.

Etape 2 :

a.         Pour préparer une dose de 1 g, diluer ensuite la solution reconstituée de deux flacons (environ 2 x 15 ml) dans 140 ml de solution de glucose à 5 % pour perfusion intraveineuse. La concentration finale de la solution est de 6 mg/ml de mycophénolate mofétil.

b          Vérifier l'absence de particules ou de décoloration dans la solution pour perfusion. Eliminer cette solution si elle présente des particules ou une décoloration.

Si la solution pour perfusion n'est pas préparée immédiatement avant l'administration, celle-ci ne doit pas débuter plus de 3 heures après la reconstitution et la dilution du médicament. Conserver les solutions entre 15°C et 30°C.

Comme le mycophénolate mofétil a montré des effets tératogènes chez le rat et le lapin, éviter le contact direct des solutions reconstituées de CellCept 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion avec la peau ou les muqueuses. Si un tel contact a lieu, laver abondamment avec de l'eau et du savon ; rincer les yeux avec de l'eau claire.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Flacon de 20 ml en verre de type I incolore avec un bouchon de caoutchouc butyl et une pellicule d'aluminium avec une capsule de plastique amovible. CellCept 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion est disponible en boîte de 4 flacons.