Etopophos 100 mg, lyophilisat pour usage parentéral, boîte de 1 flacon de lyophilisat de 100 mg

Etopophos est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de lyophilisat pour usage parentéral à base de Etoposide (100 mg).
Mis en vente le 20/05/1996 par BRISTOL MYERS SQUIBB. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Etoposide

Excipients

• Sodium citrate (E331)
• Dextran

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • antinéoplasiques

    • alcaloides végétaux et autres médicaments d'origine naturelle

      • dérivés de la podophyllotoxine

        • etoposide

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 20/05/1996.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Carcinome embryonnaire testiculaire
• Cancer bronchique à petites cellules
• Lymphome malin hodgkinien
• Lymphome malin non hodgkinien
• Leucémie aiguë
• Choriocarcinome placentaire
• Cancer du sein
• Cancer bronchique non à petites cellules

Indications thérapeutiques

Le phosphate d'étoposide a démontré son activité en monochimiothérapie ; toutefois, il est habituellement utilisé en association dans les protocoles de polychimiothérapie dans :
- les carcinomes embryonnaires du testicule,
- les cancers bronchiques à petites cellules,
- les lymphomes malins hodgkiniens et non hodgkiniens,
- les leucémies aiguës : dans le traitement d'induction de la rémission complète des formes en rechute, et dans certaines modalités de traitement d'entretien de la rémission complète,
- les choriocarcinomes placentaires,
- les cancers du sein antérieurement traités,
- les cancers bronchiques non à petites cellules.
Pour les lymphomes malins hodgkiniens et non hodgkiniens ainsi que pour les leucémies aiguës, Etopophos peut être également utilisé dans des protocoles d'intensification thérapeutique. L'activité immunosuppressive d'Etopophos administré seul dans la prévention du rejet de greffe n'est pas documentée.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

- Patients ayant présenté antérieurement une réaction d'hypersensibilité à l'étoposide, au phosphate d'étoposide ou à l'un des excipients de la formulation.
- Grossesse et allaitement : l'utilisation du phosphate d'étoposide est contre-indiquée chez la femme enceinte et en cas d'allaitement.

 

Posologie et mode d'administration

Les doses recommandées seront comprises entre 50 et 150 mg/m² par 24 heures, le plus souvent pendant 1 à 3 jours selon le protocole utilisé.
Le rythme d'administration pourra cependant être modifié pour tenir compte :
- des effets myélosuppressifs d'autres spécialités administrées en association,
- d'éventuelles radiothérapies antérieures,
- d'autres chimiothérapies qui auraient pu déprimer la moelle osseuse,
- dans les protocoles d'intensification thérapeutique (leucémies aiguës, lymphomes malins) :
. 40 à 60 mg/kg en dose unique quotidienne lorsque Etopophos est associé à l'irradiation corporelle totale fractionnée ;
. 40 mg/kg en dose unique quotidienne ou 300 mg à 400 mg/m² pendant 3 jours consécutifs lorsque Etopophos est associé à d'autres chimiothérapies, 3 à 8 jours avant la greffe, en perfusion sur 4 heures.
Après dilution dans l'une des solutions appropriées (voir instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination), la perfusion d'Etopophos pourra être administrée sur une période de 5 minutes à 3 heures 30.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Etopophos devra être administré sous la surveillance d'un médecin qualifié ayant une expérience de l'utilisation des chimiothérapies antinéoplasiques.
- Une surveillance médicale stricte doit être assurée. En particulier, des contrôles sanguins réguliers et périodiques (commençant avant la prescription du produit, qu'il s'agisse d'une première administration ou d'une reprise de traitement) sont indispensables.
- L'utilisation doit être pesée en fonction du risque de myélosuppression chez les sujets ayant une leucopénie inférieure à 3000/mm3 et/ou une thrombopénie inférieure à 100000/mm².
- Chez l'insuffisant rénal dont la clairance plasmatique de la créatinine est inférieure à 60 ml/min, il convient de réduire les doses en fonction de ce paramètre pour chaque patient (voir propriétés pharmacocinétiques).
- Le phosphate d'étoposide n'est utilisable que par voie intraveineuse stricte (voir posologie et mode d'administration).
Les praticiens devront être informés de l'éventualité d'une réaction anaphylactique se manifestant par des frissons, de la fièvre, une tachycardie, un bronchospasme, une dyspnée ainsi qu'une hypotension. Le traitement est alors symptomatique. La perfusion devra être interrompue immédiatement, suivie par l'injection d'agents vasopresseurs, de corticoïdes, d'antihistaminiques ou de solution de remplissage selon l'appréciation du praticien.
- Les femmes en âge de procréer devront être informées du bien fondé de l'utilisation d'un moyen de contraception.

 

Grossesse et allaitement

L'utilisation du phosphate d'étoposide est contre-indiquée chez la femme enceinte et en cas d'allaitement (voir contre-indications).
Les femmes en âge de procréer devront être informées du bien fondé de l'utilisation d'un moyen de contraception.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Il n'existe pas de données concernant l'administration de phosphate d'étoposide en association avec d'autres médicaments, connues comme pouvant inhiber les activités de la phosphatase (i.e. hydrochlorate de lévamisole). La surveillance des paramètres hématologiques telle qu'elle est recommandée permettra de vérifier l'efficacité de la chimiothérapie lors de l'utilisation du phosphate d'étoposide en association avec d'autres substances.
ASSOCIATIONS A PRENDRE EN COMPTE :
- Ciclosporine : risque d'immunodépression excessive et de pseudolymphomes.
- Vaccins vivants atténués : risque de maladie généralisée éventuellement mortelle ; utiliser le vaccin inactivé lorsqu'il existe.

 

Effets indésirables

- En monochimiothérapie le phosphate d'étoposide est bien toléré, comme l'ont montré les études cliniques menées chez des patients présentant des pathologies cancéreuses de nature différente, de même qu'en association avec le cisplatine, ainsi que cela a été constaté chez les patients présentant des carcinomes pulmonaires à petites cellules. Les effets indésirables significatifs les plus fréquents ont été des leucopénies et des neutropénies. Il n'a été observé, pendant des perfusions de 5 minutes de phosphate d'étoposide aucun symptôme cardiovasculaire, notamment une hypotension.
- Les effets indésirables observés lors de l'administration de phosphate d'étoposide en monothérapie ont été les suivants :
. effets hématologiques les plus fréquents et parfois sévères : leucopénie, neutropénie, thrombopénie, anémie ;
. effets gastro-intestinaux le plus souvent discrets ou modérés : nausées et/ou vomissements, anorexie, inflammation des muqueuses, constipation, douleurs abdominales, diarrhées, altération du goût ;
. effets généraux : asthénie, malaise, alopécie, frissons et/ou fièvre, vertiges, extravasations, phlébites.
- Réactions allergiques : des réactions de type anaphylactique caractérisées par des frissons, une fièvre, une tachycardie, un bronchospasme, une dyspnée et/ou une hypotension peuvent se produire pendant ou immédiatement après l'administration d'étoposide. Des réactions de type anaphylactique plus importantes sont rapportées chez les enfants qui reçoivent des perfusions à des concentrations plus élevées que celles recommandées. Le rôle de la concentration des perfusions (ou débit de perfusion) dans le développement de ces réactions de type anaphylactique reste à déterminer.
- Les réactions de type anaphylactique diminuent en général rapidement à l'arrêt de la perfusion et à l'administration d'agents vasopresseurs, corticoïdes, antihistaminiques ou solution de remplissage.
- Des réactions aiguës mortelles associées à un bronchospasme sont rapportées. Une hypertension et/ou un flush sont également rapportés. La pression artérielle se normalise le plus souvent dans les heures suivant l'arrêt de la perfusion. Des réactions de type anaphylactique se sont produites sous une dose initiale d'étoposide. Des apnées, suivies d'un retour spontané à une respiration normale à l'arrêt de la perfusion, sont décrites.
- Le phosphate d'étoposide étant métabolisé en étoposide, on peut s'attendre à ce que les effets indésirables liés à l'étoposide se produisent lors de l'administration d'Etopophos.
- Les données ci-dessous sur les réactions indésirables de l'étoposide sont basées à la fois sur l'administration orale et intraveineuse de l'étoposide en monothérapie, selon différents protocoles de traitement de cancers de nature différente :
. leucopénie et, plus rarement, thrombopénie, réversibles et non cumulatives (voir précautions d'emploi) dépendantes de la dose (facteur limitant) ;
. une hypotension artérielle peut être observée en cas d'administration intraveineuse trop rapide, inférieure à 60 minutes (voir posologie et mode d'administration) ;
. des réactions anaphylactiques (notamment cardiopulmonaires) peuvent occasionnellement être observées. Elles imposent l'arrêt de la perfusion ;
. des doses cumulées élevées d'étoposide peuvent accroître le risque de leucémie myéloïde aiguë secondaire, en particulier chez l'enfant traité pour lymphome non hodgkinien.
Ce risque est évalué à 1,4% entre la seconde et la sixième année suivant l'instauration du traitement dans les lymphomes non hodgkiniens et à 0,5% dans les lymphomes hodgkiniens et les leucémies lymphoïdes aiguës. Ce risque doit être comparé aux bénéfices attendus du traitement ;
. nausées et vomissements, dans un tiers des cas environ ;
. alopécie : réversible et inconstante ;
. paresthésies périphériques : rarement ;
. l'apparition de mucites sévères représente un facteur limitant aux fortes doses (à partir de doses totales supérieures ou égales à 2000 mg).

 

Surdosage

Aucun antidote n'a prouvé son efficacité en cas de surdosage de phosphate d'étoposide.
L'étoposide et ses métabolites ne sont pas dialysables.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Il n'a pas été démontré que l'administration du phosphate d'étoposide modifie la capacité de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines.

 

Propriétés pharmacologiques

CYTOSTATIOUE ACTIF SUR L'ADN.
(L : anticancéreux et immunosuppresseurs).
- Le phosphate d'étoposide est métabolisé in vivo en produit actif, l'étoposide, par déphosphorylation. On considère que le mécanisme d'action du phosphate d'étoposide est le même que celui de l'étoposide.
- L'étoposide est un dérivé semi-synthétique de la podophyllotoxine faiblement hydrosoluble. Il inhibe l'entrée en mitose (prophase) des cellules tumorales, vraisemblablement par action sur la topo-isomérase II chargée de ressouder les brins d'ADN après leur cassure. Aux fortes concentrations, une lyse des cellules en mitose est observée.

- Après administration intraveineuse, le phosphate d'étoposide est rapidement et totalement métabolisé en étoposide dans le plasma. Une comparaison directe des paramètres pharmacocinétiques (ASC et Cmax) de l'étoposide après administration intraveineuse d'une concentration molaire équivalente de phosphate d'étoposide et d'étoposide, ne montre pas de différences statistiquement significatives entre l'ASC et le Cmax. D'autre part, il n'existe pas de différences statistiquement significatives entre les paramètres pharmacodynamiques (toxicité hématologique) après l'administration de phosphate d'étoposide ou d'étoposide. En raison de la bioéquivalence du phosphate d'étoposide et de l'étoposide, les informations suivantes concernant l'étoposide doivent être prises en compte :
- La distribution dans le liquide céphalorachidien est variable et faible ; le produit se distribue essentiellement dans le foie, le rein, la rate, le cerveau, le coeur, l'intestin.
- Environ 94% du produit circulant sont liés aux protéines plasmatiques.
- Après administration par voie intraveineuse, les concentrations plasmatiques augmentent proportionnellement à la dose injectée dans l'intervalle de doses allant de 0 à 3 g/m².
- L'étoposide est caractérisé par une demi-vie plasmatique de 6,8 heures en moyenne (3 à 12 heures) après administration intraveineuse.
- L'élimination urinaire est de l'ordre de 30 à 60% dont 25 à 50% sous forme de produit inchangé.
- Chez l'insuffisant rénal, la clairance plasmatique est significativement corrélée avec celle de la créatinine quand celle-ci est inférieure à 60 ml/min/1,73 m², nécessitant un ajustement des doses dans cette population.
- Chez l'insuffisant hépatique, clairance et demi-vie plasmatique sont inchangées par rapport à la population de référence.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :
3 ans.
Précautions particulières de conservation :
A conserver à une température comprise entre + 2°C et + 8°C (au réfrigérateur).
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.
Dans des cas exceptionnels, un flacon non ouvert peut être conservé sans réfrigération à une température inférieure à 25°C pendant une période unique de 7 jours. A tout moment durant ces 7 jours, il peut être remis, non ouvert, au réfrigérateur. Tout flacon non réfrigéré pendant plus de 7 jours doit être détruit.

Avant utilisation, le contenu de chaque flacon doit être reconstitué avec 5 ou 10 ml d'eau pour préparation injectable ou de glucose à 5% ou de chlorure de sodium à 0,9% afin d'atteindre des concentrations d'étoposide équivalentes à 20 mg/ml ou 10 mg/ml (22,74 mg/ml ou 11,36 mg/ml de phosphate d'étoposide).

Manipulation :
Comme pour les autres produits potentiellement toxiques, une attention particulière doit être portée à la préparation et la manipulation de la solution d'Etopophos. Des réactions cutanées liées à une exposition accidentelle à l'Etopophos peuvent se produire. L'utilisation de gants est recommandée. En cas de contact de la peau ou des muqueuses avec la solution d'Etopophos, laver immédiatement et abondamment la peau à l'eau et au savon et rincer les muqueuses à l'eau.
Préparation pour administration par voie intraveineuse :
Avant utilisation, le contenu de chaque flacon doit être reconstitué avec 5 ou 10 ml d'eau pour préparation injectable ou de glucose à 5% ou de chlorure de sodium à 0,9% afin d'atteindre des concentrations d'étoposide équivalentes à 20 mg/ml ou 10 mg/ml (22,74 mg/ml ou 11,36 mg/ml de phosphate d'étoposide).
Après reconstitution, la solution pourra être administrée sans autre dilution ou être diluée avec du glucose à 5% ou du chlorure de sodium à 0,9% afin d'obtenir des concentrations allant jusqu'à 0,1 mg/ml d'étoposide (0,14 mg/ml de phosphate d'étoposide).
Lorsqu'elles sont reconstituées et/ou diluées de cette façon, les solutions d'Etopophos sont chimiquement et physiquement stables pendant 48 heures à 37°C, 96 heures à 25°C et 7 jours au froid (2°C à 8°C) sous une lumière ambiante normale dans des flacons en verre ou en plastique. Il faut noter que pour les solutions maintenues à température ambiante, il faudra prendre en considération non seulement des paramètres de stabilité physique et chimique mais également des paramètres de stérilité. Les solutions d'Etopophos doivent être préparées dans des conditions d'asepsie.
Les produits administrés par voie parentérale doivent être examinés visuellement à la recherche d'une anomalie ou d'une décoloration avant l'administration à chaque fois que la solution et le conditionnement le permettent.
Elimination des déchets :
Tous les éléments utilisés pour la reconstitution, et l'administration du produit ou étant entrés en contact d'une manière ou d'une autre avec Etopophos devront être éliminés selon les recommandations locales pour la manipulation des produits cytotoxiques.

Lyophilisat en flacon (verre incolore de type I) avec bouchon élastomère butyle, boîte de 1.