Oncaspar 750 u/ml, solution injectable/pour perfusion, flacon de 5 ml

Oncaspar est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de solution injectable ou pour perfusion (750 UI/mL).
Mis en vente le 14/01/2016 par SHIRE FRANCE. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Pégaspargase

Excipients

• Phosphate monosodique
• Phosphate disodique
• Sodium chlorure
• Eau pour préparations injectables

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • antinéoplasiques

    • autres antinéoplasiques

      • autres antinéoplasiques

        • pégaspargase

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 14/01/2016.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Leucémie lymphoblastique aiguë

Indications thérapeutiques

Oncaspar est utilisé en association à d'autres agents antinéoplasiques pour le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) chez les enfants et chez les patients adultes.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Déficience hépatique sévère (bilirubine > 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN] ; transaminases > 10 x LSN).

Antécédents de thrombose grave lors d'un précédent traitement par L-asparaginase.

Antécédents de pancréatite, y compris liée à un précédent traitement par asparaginase (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Antécédents d'événements hémorragiques graves lors d'un précédent traitement par L-asparaginase (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Posologie et mode d'administration

Oncaspar doit être prescrit et administré par des médecins et des professionnels de santé expérimentés dans l'utilisation des médicaments antinéoplasiques. Il ne doit être administré qu'en milieu hospitalier où du matériel de réanimation adapté est disponible.

Posologie

Oncaspar est généralement utilisé dans des protocoles de chimiothérapie, en association avec d'autres agents antinéoplasiques (voir aussi rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Population pédiatrique et adultes ≤ 21 ans

La dose recommandée d'Oncaspar chez les patients âgés de moins de 21 ans et dont la surface corporelle est supérieure ou égale à 0,6 m² est de 2 500 U (équivalant à 3,3 ml d'Oncaspar)/m² de surface corporelle tous les 14 jours.

Chez les enfants dont la surface corporelle est inférieure à 0,6 m², la dose recommandée est de 82,5 U (équivalant à 0,1 ml d'Oncaspar)/kg de poids corporel tous les 14 jours.

Adultes ≥ 21 ans

Sauf indication contraire, la posologie recommandée chez les adultes âgés de plus de 21 ans est de 2 000 U/m² tous les 14 jours.

Le traitement peut être surveillé en se basant sur l'activité sérique minimale de l'asparaginase, mesurée avant la prochaine administration d'Oncaspar. Si les valeurs de l'activité de l'asparaginase n'atteignent pas les taux cibles, le remplacement par une autre préparation à base d'asparaginase peut être envisagé (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Populations particulières

 

Insuffisants rénaux

Étant donné que la pégaspargase est une protéine de haut poids moléculaire, elle n'est pas excrétée par les reins ; aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale.

Insuffisants hépatiques

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique.

Sujets âgés

Les données disponibles pour les patients âgés de plus de 65 ans sont limitées.

Mode d'administration

Oncaspar peut être administré par injection intramusculaire ou par perfusion intraveineuse.

Pour les plus petits volumes, il est préférable d'administrer Oncaspar par voie intramusculaire. Lorsqu'Oncaspar est administré par injection intramusculaire, le volume injecté à un même endroit ne doit pas dépasser 2 ml chez l'enfant et l'adolescent, et 3 ml chez l'adulte. En cas d'administration de volumes plus importants, la dose doit être divisée et administrée en plusieurs sites d'injection.

La perfusion intraveineuse d'Oncaspar est généralement administrée sur une période de 1 à 2 heures, dans 100 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou dans une solution de glucose à 5 % ajoutée à une perfusion déjà en cours.

Solution limpide et incolore.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

L'activité sérique ou plasmatique de l'asparaginase peut être mesurée afin d'exclure toute réduction accélérée de l'activité de l'asparaginase.

 

De faibles taux d'activité de l'asparaginase s'accompagnent souvent d'une apparition d'anticorps anti- asparaginase. Dans ce cas, le remplacement par une autre préparation à base d'asparaginase doit être envisagé. Il convient de demander l'avis d'un expert dans un premier temps.

 

Des réactions d'hypersensibilité à Oncaspar, comme une anaphylaxie potentiellement mortelle, peuvent survenir pendant le traitement. Par mesure de précaution, le patient doit être surveillé pendant une heure après l'administration, et du matériel de réanimation et autres traitements de l'anaphylaxie (épinéphrine, oxygène, stéroïdes par voie intraveineuse, etc.) doivent être disponibles. Oncaspar doit être arrêté chez les patients présentant des réactions allergiques graves (voir rubriques Contre-indications et Effets indésirables). En fonction de la sévérité des symptômes, il peut être nécessaire d'administrer des antihistaminiques, des corticoïdes et éventuellement des médicaments stabilisants la circulation sanguine.

 

Des événements thrombotiques graves, y compris une thrombose du sinus sagittal, peuvent se produire chez les patients recevant Oncaspar. Oncaspar doit être arrêté chez les patients présentant des événements thrombotiques graves.

 

Un allongement du temps de prothrombine (TP), un allongement du temps de thromboplastine partiel (TTP) et une hypofibrinogénémie peuvent se produire chez les patients recevant Oncaspar. Les paramètres de coagulation doivent être surveillés avant le traitement et régulièrement pendant et après le traitement, particulièrement lorsque d'autres médicaments ayant des propriétés anticoagulantes tels que l'acide acétylsalicylique et des anti-inflammatoires non stéroïdiens sont utilisés en même temps (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Un contrôle régulier du profil de coagulation est nécessaire. Le fibrinogène peut être considéré comme un paramètre des systèmes procoagulant et anticoagulant. En cas de chute importante du fibrinogène ou d'un déficit en antithrombine III (ATIII), il faut envisager un produit de substitution (par exemple, du plasma frais congelé).

 

Oncaspar peut présenter des propriétés immunosuppressives. Il est donc possible que l'utilisation de ce médicament favorise les infections chez certains patients.

 

Un traitement combiné à base d'Oncaspar peut engendrer une toxicité hépatique sévère et une toxicité du système nerveux central.

Il convient d'être vigilant lorsqu'Oncaspar est administré en association avec d'autres substances hépatotoxiques, surtout en cas d'insuffisance hépatique préexistante. Dans ce cas, l'apparition d'une éventuelle insuffisance hépatique doit être surveillée.

 

En présence de symptômes d'hyperammoniémie (par exemple, nausées, vomissement, léthargie, irritation), les taux d'ammoniaque doivent être étroitement surveillés.

 

La sécurité et l'efficacité chez les patients porteurs du chromosome de Philadelphie n'ont pas été établies. Avant de décider d'utiliser Oncaspar dans cette population de patients, il faut tenir compte d'une augmentation possible du risque d'hépatotoxicité lors d'un traitement combinant imatinib et L- asparaginase.

 

La diminution du nombre de lymphoblastes circulants est souvent assez marquée, et des numérations normales ou trop basses des leucocytes sont souvent constatées les premiers jours qui suivent le début du traitement. Cela peut être associé à une augmentation marquée du taux sérique d'acide urique. Une néphropathie urique peut se développer. Afin de surveiller l'effet thérapeutique, il faut surveiller de près l'hémogramme ainsi que la moelle osseuse du patient.

 

Des cas de pancréatite ont été rapportés. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques de la pancréatite qui, si elle n'est pas traitée, peut être mortelle : douleur abdominale persistante pouvant être sévère et pouvant s'étendre vers le dos. En cas de suspicion de pancréatite, le traitement par Oncaspar doit être interrompu. Si la pancréatite est confirmée, le traitement par Oncaspar ne doit pas être repris. Des examens appropriés (par exemple, échographie) doivent donc être réalisés jusqu'à 4 mois après la fin du traitement par Oncaspar. Étant donné que la pathogenèse exacte n'est pas connue, seules des mesures de soutien sont recommandées. Des troubles de la fonction exocrine du pancréas peuvent entraîner des diarrhées.

 

Des mesures de l'amylase sérique doivent être réalisées fréquemment afin d'identifier les premiers signes d'inflammation du pancréas.

 

Dans des cas uniques, une pancréatite nécrosante ou hémorragique avec une issue fatale a été signalée. Le taux de glucose urinaire et la glycémie doivent être surveillés pendant le traitement par Oncaspar, car ils peuvent être augmentés.

 

Une contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement par Oncaspar et pendant au moins 6 mois après son arrêt. Une interaction indirecte entre les composants des contraceptifs oraux et la pégaspargase ne pouvant être exclue, les contraceptifs oraux ne sont pas considérés comme suffisamment sûrs dans cette situation clinique (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Grossesse et allaitement).

 

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

 

Grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception masculine et féminine

Les hommes et les femmes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Oncaspar et pendant au moins 6 mois après son arrêt. Une interaction indirecte entre les composants des contraceptifs oraux et la pégaspargase ne pouvant être exclue, les contraceptifs oraux ne sont pas considérés comme suffisamment sûrs dans cette situation clinique. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un autre moyen de contraception (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Grossesse

Il existe des données limitées sur l'utilisation de la L-asparaginase et il n'existe pas de données sur l'utilisation d'Oncaspar chez la femme enceinte. Aucune étude de reproduction n'a été réalisée avec la pégaspargase chez l'animal, mais des études menées chez l'animal avec la L-asparaginase ont mis en évidence une tératogénicité (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Par conséquent, et en raison de ses propriétés pharmacologiques, Oncaspar ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la patiente ne justifie un traitement par pégaspargase.

 

Allaitement

On ne sait pas si la pégaspargase est excrétée dans le lait maternel. Compte tenu de ses propriétés pharmacologiques, un risque pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut être exclu. Par mesure de précaution, l'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Oncaspar et ne doit pas être repris après l'arrêt du traitement.

 

Fertilité

Aucune étude évaluant l'effet de la pégaspargase sur la fertilité n'a été réalisée.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

La diminution des protéines sériques causée par Oncaspar peut augmenter la toxicité d'autres médicaments qui se lient aux protéines.

 

En outre, en inhibant la synthèse des protéines et la division cellulaire, Oncaspar peut perturber le mécanisme d'action d'autres substances qui nécessitent une division cellulaire pour être efficaces, par exemple le méthotrexate.

Le méthotrexate et la cytarabine peuvent interférer différemment : une administration antérieure de ces substances peut augmenter l'action d'Oncaspar par synergie. Si ces substances sont administrées l'une après l'autre, l'effet d'Oncaspar peut être réduit par antagonisme.

 

Oncaspar peut interférer avec la détoxification enzymatique d'autres médicaments, particulièrement dans le foie.

 

L'utilisation d'Oncaspar peut engendrer une fluctuation des facteurs de coagulation. Cela peut favoriser la tendance aux saignements et/ou les thromboses. La prudence est donc recommandée lors de l'administration concomitante d'anticoagulants tels que la coumarine, l'héparine, le dipyridamole, l'acide acétylsalicylique ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens.

 

Lors de l'administration concomitante de glucocorticoïdes (par exemple, prednisone) et d'Oncaspar, les altérations des paramètres de coagulation (par exemple, diminution du fibrinogène et déficit en antithrombine III [ATIII]) peuvent être plus prononcées.

 

Un traitement par vincristine administré simultanément ou juste avant peut augmenter la toxicité d'Oncaspar et augmente le risque de réactions anaphylactiques. Par conséquent, la vincristine doit être administrée de manière opportune avant l'administration d'Oncaspar afin de limiter la toxicité.

 

Une interaction indirecte entre la pégaspargase et les contraceptifs oraux ne peut être exclue en raison de l'hépatotoxicité de la pégaspargase qui peut altérer la clairance hépatique des contraceptifs oraux. Par conséquent, en raison du risque d'exposition accrue aux contraceptifs oraux, l'association d'Oncaspar et de contraceptifs oraux n'est pas recommandée. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un autre moyen de contraception (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Grossesse et allaitement).

 

La vaccination simultanée avec des vaccins vivants entraîne une augmentation du risque d'infections sévères attribuable à l'activité immunosuppressive d'Oncaspar et à la situation générale étant donné la maladie sous-jacente et la chimiothérapie généralement associée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Par conséquent, la vaccination avec des vaccins vivants doit être effectuée au plus tôt 3 mois après la fin de l'intégralité du traitement anti-leucémique.

 

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables décrits dans cette rubrique ont été collectés à partir des données des essais cliniques et de pharmacovigilance menés sur Oncaspar chez des patients atteints de LLA. Les analyses de sécurité ont été réalisées en tenant compte des effets indésirables médicamenteux observés lors de l'étude clinique 1 [CCG-1962] et de l'étude 2 [AALL07P4] (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). En outre, les rapports de pharmacovigilance sur Oncaspar comprennent des déclarations spontanées ainsi que des effets indésirables sévères rapportés lors d'études cliniques.

De manière générale, les effets indésirables les plus fréquents, rapportés comme étant de grade 2 ou plus selon les critères communs de toxicité (CTC) et dont la fréquence est ≥ 20 %, sont les suivants : hypersensibilité, notamment réaction anaphylactique, neutropénie fébrile, anémie, hyperglycémie, numération plaquettaire diminuée, neutrophiles diminués et bilirubinémie augmentée.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables et leur fréquence sont présentés dans le tableau 1.

La fréquence des effets indésirables est définie par la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 : Effets indésirables rapportés lors du traitement par Oncaspar

Classe de systèmes d'organes MedDRA	Effets indésirables
Infections et infestations	Fréquent : infections, septicémie
Affections hématologiques et du système lymphatique	Fréquent : neutropénie fébrile, anémie, thrombose
Affections du système immunitaire	Très fréquent : hypersensibilité, urticaire, rash, réactions anaphylactiques
Affections endocriniennes	Très fréquent : hyperglycémie
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Fréquent : hypertriglycéridémie, hyperlipidémie
Affections du système nerveux	Fréquent : convulsion, neuropathie motrice périphérique, syncope
Affections vasculaires	Fréquent : thrombose
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Fréquent : hypoxie
Affections gastro-	Très fréquent : pancréatite, diarrhée, douleur abdominale
intestinales	Fréquent : vomissement, stomatite
Affections musculo- squelettiques et systémiques	Fréquent : extrémités douloureuses
Investigations	Fréquent : amylase augmentée, augmentation de l'alanine aminotransférase, bilirubinémie augmentée, neutrophiles diminués, numération plaquettaire diminuée, temps de céphaline activée allongé

 

Description de certains effets indésirables

 

Affections hématologiques et du système lymphatique

Oncaspar peut provoquer une myélosuppression légère à modérée et les trois lignées cellulaires sanguines peuvent être affectées.

Environ la moitié des hémorragies et thromboses graves affectent les vaisseaux cérébraux et peuvent induire par exemple un accident vasculaire cérébral, des convulsions, des céphalées ou une perte de conscience.

 

Affections du système nerveux

Oncaspar peut provoquer des dysfonctionnements du système nerveux central qui se manifestent par des convulsions, et moins souvent par un état confusionnel et de la somnolence (état de conscience légèrement altéré).

Dans de rares cas, un syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) peut se produire.

De très rares cas de légers tremblements des doigts ont été rapportés.

Affections gastro-intestinales

Environ la moitié des patients présentent des réactions gastro-intestinales légères à modérées telles qu'une perte d'appétit, des nausées, des vomissements, des crampes abdominales, de la diarrhée et une perte de poids.

Les pancréatites aiguës sont fréquentes. Des cas isolés de formation de pseudo-kystes ont été rapportés (jusqu'à 4 mois après la dernière administration).

Les pancréatites hémorragiques ou nécrosantes sont rares. Un cas de pancréatite avec parotidite aiguë simultanée a été décrit avec le traitement par L-asparaginase. Un seul cas de pancréatite nécrosante ou hémorragique d'issue fatale a été signalé.

L'amylase sérique peut augmenter pendant le traitement par Oncaspar et également après son arrêt.

Affections du rein et des voies urinaires

Une insuffisance rénale aiguë peut se développer dans de rares cas pendant un traitement avec des produits contenant de la L-asparaginase.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Des réactions allergiques cutanées peuvent se manifester. Un cas de nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) associé à la L-asparaginase a été rapporté.

Affections endocriniennes

Des altérations de la fonction endocrine du pancréas sont fréquemment observées et se manifestent principalement sous la forme d'un métabolisme anormal du glucose. Des cas d'acidocétose diabétique et d'hyperglycémie hyperosmolaire, répondant généralement bien à l'administration d'insuline exogène, ont été rapportés.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Une altération des taux lipidiques sériques a été observée ; des modifications des valeurs lipidiques sériques, dans la plupart des cas sans symptômes cliniques, sont très fréquentes.

Une augmentation de l'urée sérique s'observe régulièrement ; elle n'est pas liée à la dose et est presque toujours le signe avant-coureur d'un déséquilibre du métabolisme rénal.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

De la fièvre peut apparaître après l'injection, mais elle disparaît généralement spontanément.

Affections du système immunitaire

L'apparition d'anticorps spécifiques dirigés contre la pégaspargase a été observée. Dans de rares cas, ils ont été associés à des réactions d'hypersensibilité. L'apparition d'anticorps neutralisants entraînant une baisse de l'efficacité clinique a également été signalée.

Affections hépatobiliaires

Des altérations des paramètres hépatiques sont très fréquentes. Une augmentation des transaminases sériques et de la bilirubine sérique, non liée à la dose, est fréquemment observée.

Une infiltration graisseuse du foie est très fréquemment observée. De rares cas de cholestase, de jaunisse, de nécrose des cellules hépatiques et d'insuffisance hépatique d'issue fatale ont été rapportés.

Une altération de la synthèse protéique peut conduire à une diminution des protéines sériques. Chez la majorité des patients, on constate une diminution de la sérum-albumine pendant le traitement, non liée à la dose.

Les types d'effets indésirables d'Oncaspar coïncident largement avec ceux de la L-asparaginase non pégylée native (c.-à-d. l'asparaginase native dérivée d'E. coli).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

 

Surdosage

Quelques cas de surdosages d'Oncaspar d'origine accidentelle ont été rapportés. Après le surdosage, une augmentation des enzymes hépatiques, un rash et une hyperbilirubinémie ont été observés. Il n'existe pas de traitement pharmacologique spécifique. En cas de surdosage, les patients doivent être minutieusement surveillés afin de détecter tout signe et symptôme d'effets indésirables, et doivent être pris en charge de manière adéquate par un traitement symptomatique et de soutien.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Oncaspar peut avoir une influence importante sur l'aptitude à conduite des véhicules et à utiliser des machines, car il peut altérer la capacité de réaction.

Il doit être conseillé aux patients de ne pas conduire de véhicule ni d'utiliser de machine en cas de confusion mentale, de somnolence ou d'autres effets indésirables qui pourraient réduire leur capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques et immunomodulateurs, autres agents

antinéoplasiques

Code ATC : L01XX24

Mécanisme d'action

La L-asparaginase catalyse la désamination de l'asparaginase exogène en acide aspartique et ammoniaque. La déplétion de la L-asparagine dans le sérum sanguin entraîne une inhibition de la synthèse des protéines, de l'ADN et de l'ARN, particulièrement dans les blastes leucémiques qui ne peuvent plus synthétiser la L-asparagine, et subissent donc une apoptose.

À l'inverse, les cellules normales sont capables de synthétiser la L-asparagine et sont moins affectées par sa suppression rapide pendant le traitement par l'enzyme L-asparaginase. La PEGylation ne modifie pas les propriétés enzymatiques de la L-asparaginase, mais elle influence la pharmacocinétique et l'immunogénicité de l'enzyme.

Effets pharmacodynamiques

L'effet anti-leucémique de la L-asparaginase est lié à une déplétion prolongée en L-asparagine. Dans l'étude 1, la pharmacodynamique a été évaluée chez 57 patients pédiatriques présentant une LLA à risque standard nouvellement diagnostiquée, qui ont reçu trois doses d'Oncaspar (2 500 unités/m²) par voie intramusculaire (une dose lors de la phase d'induction et une dose lors des deux phases d'intensification retardée). L'activité pharmacodynamique a été évaluée à travers différentes mesures de l'asparagine dans le sérum (n = 57) et dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) (n = 50).

Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité et la sécurité d'Oncaspar ont été évaluées sur la base de deux études cliniques utilisant Oncaspar comme traitement de première intention dans la LLA : l'étude 1 menée chez des patients atteints d'une LLA à risque standard et l'étude 2 menée chez des patients atteints de LLA à haut risque.

Concernant le traitement de maladies hématologiques en rechute/réfractaires, l'efficacité d'Oncaspar repose sur un groupe de 94 patients atteints de LLA et présentant des antécédents de réaction allergique clinique à la L-asparaginase native dérivée d'E. coli, inclus dans six études en ouvert [ASP- 001, ASP-201A, ASP-302, ASP-304, ASP-400 et ASP-001C/003C].

Études cliniques sur le traitement de première intention de la LLA (population non hypersensible)

La sécurité et l'efficacité d'Oncaspar ont été évaluées au cours d'une étude randomisée, multicentrique, ouverte, contrôlée versus traitement actif (étude 1). Dans cette étude, 118 patients pédiatriques âgés de 1 à 9 ans atteints de LLA à risque standard non précédemment traitée ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir Oncaspar ou de la L-asparaginase native dérivée d'E. coli dans le cadre d'un traitement combiné. Oncaspar était administré par voie intramusculaire à une dose de 2 500 unités/m² le jour 3 de la phase d'induction de 4 semaines et le jour 3 de chacune des deux phases d'intensification retardée (IR) de 8 semaines. La L-asparaginase native dérivée d'E. coli était administrée par voie intramusculaire à une dose de 6 000 unités/m² trois fois par semaine, soit 9 doses pendant la phase d'induction et 6 doses pendant chaque phase d'intensification retardée.

La détermination principale de l'efficacité reposait sur la preuve d'une déplétion en asparagine similaire (amplitude et durée) dans les bras Oncaspar et L-asparaginase native dérivée d'E. coli. L'objectif fixé par le protocole était l'obtention d'une déplétion en asparagine à une concentration sérique ≤ 1 µM. La proportion de patients ayant atteint ce niveau de déplétion était similaire dans les deux bras pendant les 3 phases de traitement, aux points de mesure indiqués dans le protocole.

Dans toutes les phases de traitement, les concentrations sériques d'asparagine ont diminué dans les 4 jours qui ont suivi la première administration d'asparaginase, et sont restées faibles pendant environ 3 semaines aussi bien dans le bras recevant Oncaspar que dans celui recevant la L-asparaginase native dérivée d'E. coli. Les profils de déplétion en asparagine sérique dans les deux phases d'intensification retardée sont comparables à ceux observés lors de la phase d'induction.

Remarque :           Oncaspar (2 500 unités/m² en intramusculaire) était administré le jour 3 de la phase

d'induction de 4 semaines. La L-asparaginase native dérivée d'E. coli (6 000 unités/m² en intramusculaire) était administrée 3 fois par semaine, soit 9 doses pendant la phase d'induction.

Les concentrations en asparagine dans le LCR ont été mesurées chez 50 patients pendant la phase d'induction. Ces concentrations ont diminué, passant d'une concentration moyenne avant traitement de 3,1 µM à une concentration de 1,7 µM le jour 4 ± 1 et de 1,5 µM au jour 25 ± 1 après l'administration d'Oncaspar. Ces résultats étaient comparables à ceux observés dans le bras recevant la L-asparaginase native dérivée d'E. coli.

Les données relatives à la survie sans événement (SSE) pour les groupes Oncaspar et L-asparaginase native dérivée d'E. coli sont résumées dans le tableau 2 ; l'étude 1 n'avait pas pour objectif d'évaluer les différences en termes de taux de SSE.

Tableau 2 : Taux de survie sans événement à 3, 5 et 7 ans (étude 1)

	Oncaspar	L-asparaginase native dérivée d'E. coli
Taux de SSE à 3 ans, %	83	79
(IC à 95 %)	(73, 93)	(68, 90)
Taux de SSE à 5 ans, %	78	73
(IC à 95 %)	(67, 88)	(61, 85)
Taux de SSE à 7 ans, %	75	66
(IC à 95 %)	(63, 87)	(52, 80)

 

Dans l'étude 1, les effets indésirables les plus fréquents étaient des infections, dont deux infections potentiellement mortelles (1 patient dans chaque bras). En général, l'incidence et le type d'effets indésirables de grades 3 et 4 étaient similaires dans les deux groupes de traitement. Deux patients dans le bras Oncaspar ont eu des réactions allergiques pendant la phase d'intensification retardée (IR) n° 1 (réaction allergique de grade 1 et éruptions urticariennes de grade 3).

Une étude pilote a été menée chez des patients âgés de 1 à 30 ans ayant une LLA à précurseurs B à haut risque nouvellement diagnostiquée (étude 2). Il s'agissait d'une étude randomisée, contrôlée comparant Oncaspar à une autre asparaginase pégylée en association avec une chimiothérapie à agents multiples en traitement de première intention. Concernant la numération leucocytaire, les critères étaient les suivants : a) âge compris entre 1 et 10 ans : numération ≥ 50 000/µl ; b) âge compris entre 10 et 30 ans : numération indifférente ; c) corticothérapie antérieure : numération indifférente. Les patients ne devaient pas avoir reçu de chimiothérapie cytotoxique préalable, à l'exception des corticoïdes et de cytarabine par voie intrathécale. Au total, 166 patients ont participé à cette étude :

54 patients ont été randomisés pour recevoir 2 500 U/m² d'Oncaspar et 111 patients ont été randomisés pour recevoir une autre asparaginase pégylée. Oncaspar était administré par voie intraveineuse à la dose de 2 500 unités/m² pendant les phases d'induction, de consolidation, d'IR et d'entretien provisoire à des patients ayant une LLA à haut risque recevant un traitement Berlin- Frankfurt-Munster augmenté. À 3 ans, les taux de SSE et de survie globale (SG) dans le bras Oncaspar étaient de 85,1 % [IC à 95 % : 72 % à 92 %] et de 92,4 % [IC à 95 % : 81 % à 97 %], respectivement. Globalement, dans le groupe Oncaspar, le taux d'hypersensibilité tous grades confondus était de 9,8 %, celui des réactions anaphylactiques de 19,6 % et celui des pancréatites de 5,9 %. Le taux de neutropénie fébrile de grade 3 ou plus était de 37,9 %.

Patients atteints de LLA hypersensibles à la L-asparaginase native dérivée d'E. coli

Six études en ouvert ont évalué Oncaspar dans le traitement de maladies hématologiques en rechute/réfractaires. Lors de ces études, un total de 94 patients ayant une LLA et des antécédents de réaction allergique clinique à la L-asparaginase native dérivée d'E. coli ont été exposés à Oncaspar.

Un patient a reçu des doses d'Oncaspar de 250 et 500 unités/m² par voie intraveineuse. Les autres patients ont reçu 2 000 ou 2 500 U/m² par voie intramusculaire ou intraveineuse Les patients ont reçu Oncaspar seul ou en association avec une chimiothérapie à agents multiples. De manière générale, dans les cinq études analysées, parmi les 65 patients atteints de LLA exposés à Oncaspar et en tenant compte de la réponse thérapeutique la plus élevée pendant toute l'étude, une rémission complète a été observée chez 30 patients (46 %), une rémission partielle chez 7 patients (11 %) et une amélioration hématologique chez 1 patient (2 %). Dans l'étude restante, la réponse au traitement pendant la phase d'induction a été évaluée chez 11 des 29 patients atteints de LLA et hypersensibles exposés à Oncaspar. Parmi eux, 3 ont présenté une rémission complète (27 %), 1 une rémission partielle (9 %), 1 une amélioration hématologique (9 %) et 2 une efficacité thérapeutique (18 %). L'efficacité thérapeutique se définissait comme une amélioration clinique ne répondant pas aux critères des autres résultats positifs. Pendant la phase d'entretien, 19 patients ont été évalués : 17 patients ont présenté une rémission complète (89 %) et un patient une efficacité thérapeutique (5 %).

Les évaluations pharmacocinétiques d'Oncaspar reposent sur un test enzymatique mesurant l'activité de l'asparaginase.

Chez les adultes ayant une leucémie, l'activité enzymatique initiale après administration intraveineuse d'Oncaspar était proportionnelle à la dose. La demi-vie d'élimination plasmatique était comprise entre 1 et 6 jours et ne semblait pas être liée à la dose reçue.

Elle était également indépendante de l'âge, du sexe, de la surface corporelle, des fonctions rénale et hépatique, du diagnostic et de la sévérité de la maladie. Cependant, la demi-vie terminale était plus courte chez les patients hypersensibles que chez les patients non-hypersensibles ; ceci est peut-être dû à la formation d'un nombre élevé d'anticorps anti-médicament.

Le volume de distribution était compris dans l'intervalle du volume plasmatique estimé. Après une perfusion intraveineuse d'une heure, l'activité de l'asparaginase a été détectée pendant au moins 15 jours après la première administration d'Oncaspar.

Les patients présentant une LLA nouvellement diagnostiquée ont reçu une seule injection intramusculaire d'Oncaspar (2 500 U/m² de surface corporelle) ou de l'asparaginase native dérivée d'E. coli (25 000 U/m² de surface corporelle) ou d'Erwinia (25 000 U/m² de surface corporelle). La demi-vie d'élimination plasmatique d'Oncaspar était significativement plus longue d'un point de vue statistique (5,7 jours) que celle des asparaginases natives dérivées d'E. coli (1,3 jour) et d'Erwinia (0,65 jour). L'apoptose immédiate des cellules leucémiques in vivo, mesurée par fluorescence par rhodamine, était identique pour les trois préparations à base de L-asparaginase.

Les patients dont la LLA avait rechuté plusieurs fois ont reçu soit Oncaspar, soit de l'asparaginase native dérivée d'E. coli lors de la phase d'induction. Oncaspar était administré par voie intramusculaire à la dose de 2 500 U/m² de surface corporelle les jours 1 et 15 de la phase d'induction. La demi-vie plasmatique moyenne d'Oncaspar était de 8 jours chez les patients non hypersensibles (ASC de 10,35 U/ml/jour), et de 2,7 jours chez les patients hypersensibles (ASC de 3,52 U/ml/jour).

Étant donné que la pégaspargase est une protéine de haut poids moléculaire, elle n'est pas excrétée par les reins ; aucune modification de la pharmacocinétique d'Oncaspar n'est attendue chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

Compte tenu de la distribution tissulaire ubiquitaire des enzymes protéolytiques responsables du métabolisme d'Oncaspar, le rôle exact du foie n'est pas connu. Cependant, une atteinte de la fonction hépatique ne devrait pas poser de problèmes cliniques majeurs en cas d'utilisation d'Oncaspar.

Il n'existe pas de données disponibles pour les patients âgés.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation:

8 mois.

 

Précautions particulières de conservation :

À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Ne pas congeler.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination :

La solution peut être diluée dans une solution de glucose à 5 % ou une solution injectable de chlorure de sodium de 9 mg/ml (0,9 %) avant l'injection intraveineuse.

Le contact avec ce médicament peut provoquer des irritations. La solution doit donc être manipulée et administrée avec beaucoup de précautions. L'inhalation de la vapeur et le contact avec la peau et les muqueuses, particulièrement les yeux, doivent être évités. En cas de contact, rincer avec beaucoup d'eau pendant au moins 15 minutes.

 

La solution peut être diluée dans une solution de glucose à 5 % ou une solution injectable de chlorure de sodium de 9 mg/ml (0,9 %) avant l'injection intraveineuse.

Ne pas utiliser si la solution est trouble ou si un précipité s'est formé.

Ne pas secouer.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

5 ml de solution dans un flacon (verre de type I) muni d'un bouchon (en caoutchouc) et d'un opercule (en aluminium) avec une capsule amovible.

Présentation de 1.