Letrozole mylan 2,5 mg, comprimé pelliculé, boîte de 30

Letrozole mylan est un médicament générique sous forme de comprimé pelliculé (30) à base de Létrozole (2,5 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 28/01/2011 par MYLAN au prix de 58,17€.

 

À propos

Principes actifs

• Létrozole

Excipients

• Noyau :
• Carboxyméthylamidon
• Lactose
• Amidon de maïs
• Cellulose microcristalline (E460)
• Silice (E551)
• Magnésium stéarate (E572)
• Pelliculage :
• Fer oxyde (E172)
• Fer oxyde (E172)
• Hypromellose (E464)
• Polydextrose (E1200)
• Macrogol
• Jaune de quinoléine (E104)
• Triacétine
• Titane dioxyde (E171)

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • thérapeutique endocrine

    • antihormones et apparentés

      • inhibiteurs de l'aromatase

        • létrozole

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 28/01/2011.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Cancer du sein hormonodépendant chez la femme ménopausée

Indications thérapeutiques

Traitement adjuvant du cancer du sein invasif à un stade précoce chez la femme ménopausée avec des récepteurs hormonaux positifs.

Prolongation du traitement adjuvant du cancer du sein hormono-dépendant invasif chez la femme ménopausée ayant préalablement reçu un traitement adjuvant standard par tamoxifène pendant 5 ans.

Traitement de première intention du cancer du sein hormono-dépendant à un stade avancé chez la femme ménopausée.

Traitement du cancer du sein à un stade avancé après rechute ou progression de la maladie chez la femme ménopausée (statut endocrinien de ménopause naturelle ou induite artificiellement) ayant été préalablement traitée par des anti-oestrogènes.

Traitement néo-adjuvant chez la femme ménopausée avec des récepteurs hormonaux positifs présentant un cancer du sein HER-2 négatif lorsque la chimiothérapie n'est pas adaptée et que la chirurgie immédiate n'est pas indiqué.

L'efficacité du létrozole n'a pas été démontrée chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avec des récepteurs hormonaux négatifs.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

·         Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

·         Etat hormonal de pré ménopause.

·         Grossesse (voir rubrique Grossesse et allaitement).

·         Allaitement (voir rubrique Grossesse et allaitement).

 

Posologie et mode d'administration

Posologie

Adultes et patientes âgées

La dose recommandée de LETROZOLE MYLAN est de 2,5 mg en une prise quotidienne. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez la patiente âgée.

Chez les patientes présentant un cancer du sein avancé ou métastatique, le traitement par LETROZOLE MYLAN 2,5 mg, comprimé pelliculé doit être poursuivi jusqu'à progression manifeste de la maladie.

En traitement adjuvant et en prolongation du traitement adjuvant, le traitement par LETROZOLE MYLAN 2,5 mg, comprimé pelliculé doit être poursuivi pendant 5 ans ou jusqu'à rechute de la maladie, selon ce qui survient en premier.

En traitement adjuvant, un schéma de traitement séquentiel (létrozole pendant 2 ans suivi du tamoxifène pendant 3 ans) peut également être envisagé (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

En traitement néo-adjuvant, le traitement par LETROZOLE MYLAN 2,5 mg, comprimé pelliculé peut être poursuivi pendant 4 à 8 mois afin d'obtenir une réduction tumorale optimale. En cas de réponse insuffisante, il convient d'arrêter le traitement par LETROZOLE MYLAN 2,5 mg, comprimé pelliculé, de programmer une intervention chirurgicale et/ou de discuter des autres options thérapeutiques avec la patiente.

Population pédiatrique

L'utilisation de LETROZOLE MYLAN 2,5 mg, comprimé pelliculé n'est pas recommandée chez les enfants et adolescents. La sécurité et l'efficacité de LETROZOLE MYLAN 2,5 mg, comprimé pelliculé chez les enfants et adolescents jusqu'à 17 ans n'ont pas été établies. Les données disponibles sont limitées et aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique de LETROZOLE MYLAN 2,5 mg, comprimé pelliculé n'est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance rénale si la clairance de la créatinine est ≥ 10 ml/min. Il n'existe pas de données suffisantes pour les cas d'insuffisance rénale où la clairance de la créatinine est inférieure à 10 ml/min (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique de LETROZOLE MYLAN 2,5 mg, comprimé pelliculé n'est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classe A ou B de Child-Pugh). Il n'existe pas de données suffisantes chez les patientes présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). Une surveillance étroite s'impose chez ces patientes (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Mode d'administration

LETROZOLE MYLAN 2,5 mg, comprimé pelliculé doit être pris par voie orale, avec ou sans nourriture.

Une dose oubliée doit être prise dès que la patiente s'en rend compte. Toutefois, s'il est presque l'heure de la dose suivante (dans les deux ou trois heures), la patiente ne doit pas prendre la dose oubliée, mais poursuivre son schéma posologique normal. Il ne faut pas doubler les doses, car l'observation a démontré que des doses quotidiennes supérieures à la dose recommandée de 2,5 mg entraînent une augmentation de l'exposition systémique plus que proportionnelle à la dose (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Comprimé pelliculé, jaune foncé, oblong, faces légèrement biconvexes, gravé "LZ 2.5" sur une face et "G" sur l'autre.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Statut ménopausique

Chez les patientes dont le statut ménopausique semble incertain, les taux sériques de LH (hormone lutéinisante), de FSH (hormone folliculo-stimulante) et/ou d'oestradiol doivent être mesurés avant d'instaurer le traitement par LETROZOLE MYLAN. Seules les femmes ayant un statut endocrinien de ménopause doivent recevoir LETROZOLE MYLAN.

Insuffisance rénale

Le létrozole n'a pas été étudié chez un nombre suffisant de patientes dont la clairance de la créatinine était inférieure à 10 ml/min. Le rapport bénéfice/risque doit être examiné avec précaution chez ces patientes avant l'administration de LETROZOLE MYLAN.

Insuffisance hépatique

L'exposition systémique et la demi-vie terminale ont été multipliées par 2 environ chez des patientes qui présentaient une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) par rapport aux volontaires sains. Ces patientes doivent donc être surveillées étroitement (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Effets osseux

Le létrozole est un agent puissant diminuant le taux d'oestrogènes. Les femmes présentant des antécédents d'ostéoporose et/ou de fractures ou présentant un risque élevé d'ostéoporose devront avoir une évaluation formelle de leur densité minérale osseuse avant de débuter le traitement adjuvant ou la prolongation du traitement adjuvant et devront être surveillées pendant et après le traitement par le létrozole. Le traitement ou la prophylaxie de l'ostéoporose devra être initié si nécessaire et étroitement surveillé. En traitement adjuvant, un schéma de traitement séquentiel (létrozole pendant 2 ans suivi du tamoxifène pendant 3 ans) peut également être envisagé en fonction du profil de tolérance de la patiente (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).

Autres mises en garde

L'administration concomitante de LETROZOLE MYLAN avec le tamoxifène, avec d'autres anti-oestrogènes ou avec des traitements contenant des oestrogènes doit être évitée car ces médicaments peuvent diminuer l'action pharmacologique du létrozole (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

 

Grossesse et allaitement

Femmes en périménopause ou en âge de procréer

LETROZOLE MYLAN ne doit être utilisé que chez les femmes dont la ménopause est clairement confirmée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Des cas de reprise de la fonction ovarienne malgré un statut de ménopause confirmée avant le traitement ayant été rapportés pendant le traitement par létrozole, le médecin doit discuter d'une contraception appropriée si nécessaire.

Grossesse

Compte tenu des données cliniques disponibles chez l'homme, incluant des cas isolés d'anomalies congénitales (coalescence des petites lèvres, ambigüité des organes génitaux), LETROZOLE MYLAN peut provoquer des malformations lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

LETROZOLE MYLAN est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubriques Contre-indications et Données de sécurité précliniques).

Allaitement

On ne sait pas si le létrozole et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

LETROZOLE MYLAN est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications).

Fertilité

L'action pharmacologique du létrozole consiste à diminuer la synthèse d'oestrogènes par inhibition de l'aromatase. Chez les femmes non ménopausées, l'inhibition de la synthèse d'oestrogènes entraîne par rétrocontrôle une augmentation des taux de gonadotrophines (LH, FSH). L'augmentation du taux de FSH stimule à son tour la croissance folliculaire et peut induire une ovulation.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le létrozole est métabolisé en partie par le CYP2A6 et le CYP3A4. La cimétidine, un inhibiteur faible non spécifique des isoenzymes du CYP450, n'a pas modifié les concentrations plasmatiques de létrozole. L'effet des inhibiteurs puissants du CYP450 n'est pas connu.

A ce jour, il n'y a pas de données cliniques concernant l'utilisation de LETROZOLE MYLAN en association avec des oestrogènes ou d'autres agents anticancéreux autres que le tamoxifène. Le tamoxifène, les autres anti-oestrogènes ou les traitements contenant des oestrogènes peuvent diminuer l'action pharmacologique du létrozole. De plus, il a été montré que l'administration concomitante de tamoxifène et de létrozole entraînait une diminution importante des concentrations plasmatiques de létrozole. L'administration concomitante du létrozole avec le tamoxifène, avec d'autres anti-oestrogènes ou avec des oestrogènes doit être évitée.

In vitro, le létrozole est un inhibiteur de l'isoenzyme 2A6 du cytochrome P450 et un inhibiteur modéré de l'isoenzyme 2C19, cependant la pertinence clinique de cette inhibition est inconnue. La prudence est donc recommandée en cas d'administration concomitante du létrozole avec des médicaments dont l'élimination dépend essentiellement de ces isoenzymes et dont la marge thérapeutique est étroite (par exemple : phénytoïne, clopidogrel).

 

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les fréquences des effets indésirables observés avec le létrozole sont principalement basées sur les données recueillies au cours des études cliniques.

Jusqu'à près d'un tiers des patientes en phase métastatique qui ont été traitées avec le létrozole et approximativement 80 % des patientes qui ont reçu un traitement adjuvant ou un traitement adjuvant prolongé ont présenté des effets indésirables. La majorité de ces effets indésirables se sont produits au cours des premières semaines de traitement.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des études cliniques ont été les bouffées de chaleur, l'hypercholestérolémie, les arthralgies, la fatigue, l'hypersudation et les nausées.

Les effets indésirables supplémentaires importants qui peuvent se produire avec le létrozole sont les suivants : effets osseux tels qu'une ostéoporose et/ou des fractures osseuses et des événements cardiovasculaires (y compris événements cérébro-vasculaires et thromboemboliques). La catégorie de fréquence de ces effets indésirables est décrite dans le Tableau 1.

Tableau des effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables observés avec le létrozole sont principalement basées sur les données recueillies au cours des études cliniques.

Les effets indésirables suivants, détaillés dans le Tableau 1, ont été rapportés à partir des données des études cliniques et de l'expérience obtenue après commercialisation de létrozole :

Tableau 1

Les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence, les plus fréquents en premier, en utilisant la convention suivante : très fréquent : ≥ 10 % ; fréquent : ≥ 1 % à < 10 % ; peu fréquent : ≥ 0,1 % à < 1 % ; rare : ≥ 0,01 % à < 0,1 % ; très rare : < 0,01 % ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations
Peu fréquent :	Infections urinaires
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Peu fréquent :	Douleurs tumorales1
Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquent :	Leucopénie
Affections du système immunitaire
Indéterminée :	Réaction anaphylactique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent :	Hypercholestérolémie
Fréquent :	Anorexie, augmentation de l'appétit
Affections psychiatriques
Fréquent :	Dépression
Peu fréquent :	Anxiété (incluant nervosité), irritabilité
Affections du système nerveux
Fréquent :	Céphalées, vertiges
Peu fréquent :	Somnolence, insomnie, troubles de la mémoire, dysesthésies (incluant paresthésie, hypoesthésie), trouble du goût, accident vasculaire cérébral, syndrome du canal carpien
Affections oculaires
Peu fréquent :	Cataracte, irritation oculaire, vision trouble
Affections cardiaques
Peu fréquent :	Palpitations1, tachycardie, événements cardiaques ischémiques (incluant apparition de novo ou aggravation d'un angor, angor nécessitant une intervention chirurgicale, infarctus du myocarde et ischémie myocardique)
Affections vasculaires
Très fréquent :	Bouffées de chaleur
Fréquent :	Hypertension
Peu fréquent :	Thrombophlébites (incluant thrombophlébites veineuses superficielles et profondes)
Rare :	Embolie pulmonaire, thrombose artérielle, infarctus cérébral
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent :	Dyspnée, toux
Affections gastro-intestinales
Fréquent :	Nausées, dyspepsies1, constipation, douleur abdominale, diarrhées, vomissements
Peu fréquent :	Bouche sèche, stomatite1
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent :	Augmentation des enzymes hépatiques
Indéterminée :	Hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent :	Hypersudation
Fréquent :	Alopécie, éruption cutanée (incluant éruptions erythémateuses, maculopapuleuses, psoriaformes, et vésiculeuses), peau sèche
Peu fréquent :	Prurit, urticaire
Indéterminé :	Angio-oedème, épidermolyse bulleuse toxique, érythème polymorphe
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent :	Arthralgies
Fréquent :	Myalgies, douleurs osseuses1, ostéoporose, fractures osseuses
Peu fréquent :	Arthrite
Indéterminé :	Doigt à ressaut
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent :	Fréquence de miction accrue
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent :	Saignement vaginal
Peu fréquent :	Pertes vaginales, sécheresse vaginale, douleurs mammaires
Effets généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents :	Fatigue (incluant asthénie, malaise)
Fréquent :	Œdème périphérique
Peu fréquent :	Œdème généralisé, sécheresse des muqueuses, soif, fièvre
Investigations
Fréquent :	Prise de poids
Peu fréquent :	Perte de poids

¹Effets indésirables rapportés uniquement en phase métastatique

Certains effets indésirables ont été rapportés à des fréquences notablement différentes dans le cadre d'un traitement adjuvant. Les tableaux ci-dessous présentent des informations sur les différences significatives observées lors d'un traitement par létrozole versus tamoxifène en monothérapie et lors d'un traitement séquentiel par létrozole et tamoxifène :

Tableau 2 Traitement adjuvant par létrozole en monothérapie versus tamoxifène en monothérapie - événements indésirables rapportés à une fréquence significativement différente

	Létrozole, taux d'incidence		Tamoxifène, taux d'incidence
	N = 2448		N  =2447
	Pendant le traitement (moyenne : 5 ans)	A tout moment après randomisation (moyenne : 8 ans)	Pendant le traitement (moyenne : 5 ans)	A tout moment après randomisation (moyenne : 8 ans
Fractures osseuses	10,2 %	14,7 %	7,2 %	11,4 %
Ostéoporose	5,1 %	5,1 %	2,7 %	2,7 %
Evénements thromboemboliques	2,1 %	3,2 %	3,6 %	4,6 %
Infarctus du myocarde	1,0 %	1,7 %	0,5 %	1,1 %
Hyperplasie de l'endomètre / cancer de l'endomètre	0,2 %	0,4 %	2,3 %	2,9 %
Remarque : « Durant le traitement » comprend 30 jours après la dernière dose. « À n'importe quel moment » comprend la période de suivi après la fin ou l'arrêt du traitement à l'étude. Les différences se basent sur les rapports de risque et des intervalles de confiance à 95 %.

Tableau 3 Traitement séquentiel versus létrozole en monothérapie - événements indésirables rapportés à une fréquence significativement différente

	Létrozole en	Létrozole	Tamoxifène
	monothérapie	->tamoxifène	-> Létrozole
	N = 1535	N = 1527	N = 1541
	5 ans	2 ans ® 3 ans	2 ans ® 3 ans
Fractures	10,0 %	7,7 %*	9,7 %
Hyperplasies de l'endomètre	0,7 %	3,4 %**	1,7 %**
Hypercholestérolémie	52,5 %	44,2 %*	40,8 %*
Bouffées de chaleur	37,6 %	41,7 %**	43,9 %**
Saignements vaginaux	6,3 %	9,6 %**	12,7 %**
* Significativement inférieure avec le létrozole en monothérapie. ** Significativement supérieure avec le létrozole en monothérapie. Remarque : événements indésirables rapportés pendant le traitement ou pendant les 30 jours suivant l'arrêt du traitement.

Description de certains effets indésirables

Effets indésirables cardiaques

Dans le cadre du traitement adjuvant, en plus des données présentées dans le Tableau 2, les événements indésirables suivants ont été rapportés respectivement pour le létrozole et le tamoxifène (durée de traitement médiane : 60 mois plus 30 jours) : angor nécessitant une intervention chirurgicale (1,0 % versus 1,0 %), insuffisance cardiaque (1,1 % versus 0,6 %), hypertension (5,6 % versus 5,7 %), accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire (2,1 % versus 1,9 %).

Dans le cadre d'une prolongation du traitement adjuvant, respectivement pour le létrozole (durée médiane de traitement : 5 ans) et le placebo (durée médiane de traitement : 3 ans) ont été rapportés : angor nécessitant une intervention chirurgicale (0,8 % versus 0,6 %), apparition ou aggravation d'un angor (1,4 % versus 1,0 %), infarctus du myocarde (1,0 % versus 0,7 %), événement thromboembolique* (0,9 % versus 0,3 %), accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire* (1,5 % versus 0,8 %).

Les événements marqués d'un * ont été significativement différents dans les deux bras de traitement.

Effets indésirables osseux

Se reporter au Tableau 2 pour les données de sécurité concernant les os dans le cadre d'un traitement adjuvant.

Dans le cadre d'une prolongation du traitement adjuvant, l'incidence de fractures ou d'ostéoporose a été significativement plus élevée chez les patientes traitées par le létrozole (fractures : 10,4 %, ostéoporose : 12,2 %) que chez les patientes du bras placebo (respectivement 5,8 % et 6,4 %). La durée médiane de traitement a été de 5 ans pour le létrozole contre 3 ans pour le placebo.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

 

Surdosage

Des cas isolés de surdosage ont été observés avec le létrozole.

On ne connaît aucun traitement spécifique en cas de surdosage; le traitement sera symptomatique et de soutien.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

LETROZOLE MYLAN n'a qu'une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, des cas de fatigue et d'étourdissement ayant été observés lors de l'administration de létrozole et des cas de somnolence ayant été peu fréquemment rapportés, la prudence est donc recommandée lors de la conduite de véhicule ou de l'utilisation de machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : traitements endocriniens. Antagonistes hormonaux et agents apparentés : inhibiteur de l'aromatase, code ATC : L02BG04.

Effets pharmacodynamiques

Eliminer la stimulation de la croissance par les oestrogènes est une condition préalable à une réponse de la tumeur, lorsque le développement du tissu tumoral dépend de la présence d'oestrogènes et lorsqu'une hormonothérapie est instituée. Chez la femme ménopausée, la principale source d'oestrogènes provient de l'action d'une enzyme, l'aromatase, sur les androgènes d'origine surrénalienne (principalement l'androstènedione et la testostérone), qu'elle transforme en oestrone et oestradiol. La suppression de la biosynthèse des oestrogènes au niveau des tissus périphériques et du tissu cancéreux lui-même peut donc être obtenue par une inhibition spécifique de l'enzyme aromatase.

Le létrozole est un inhibiteur non-stéroïdien de l'aromatase. Il inhibe l'enzyme aromatase en se liant de façon compétitive à la fraction hème du complexe cytochrome P450-aromatase, ce qui provoque une réduction de la biosynthèse des oestrogènes au niveau de tous les tissus où ce complexe est présent.

Chez la femme ménopausée en bonne santé, des doses uniques de 0,1 mg, 0,5 mg et 2,5 mg de létrozole diminuent les concentrations sériques d'oestrone et d'oestradiol de respectivement 75 %, 78 % et 78 %, par rapport aux valeurs initiales. Une suppression maximale est obtenue en 48 à 78 h.

Chez des patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein au stade avancé, des doses quotidiennes de 0,1 mg à 5 mg ont diminué les concentrations plasmatiques d'oestradiol, d'oestrone et de sulfate d'oestrone de 75 à 95 % par rapport aux valeurs initiales, chez toutes les patientes traitées. A des doses supérieures ou égales à 0,5 mg, de nombreux taux d'oestrone et de sulfate d'oestrone se sont situés au-dessous de la limite de détection lors des dosages, ce qui indique qu'une suppression oestrogénique plus marquée est obtenue avec ces doses. La suppression oestrogénique s'est maintenue tout au long du traitement chez l'ensemble de ces patientes.

L'inhibition de l'action de l'aromatase par le létrozole est hautement spécifique. Aucune suppression de la stéroïdogénèse surrénalienne n'a été observée. Aucune modification cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques de cortisol, d'aldostérone, de 11-désoxycortisol, de 17-hydroxy-progestérone ou d'ACTH, ni de l'activité de la rénine plasmatique n'a été observée chez des patientes ménopausées traitées par une dose quotidienne de létrozole de 0,1 à 5 mg. Un test de stimulation par l'ACTH réalisé après 6 et 12 semaines de traitement par des doses quotidiennes de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg, et 5 mg n'a mis en évidence aucune diminution de la production d'aldostérone ou de cortisol. De ce fait, aucune supplémentation en glucocorticoïdes ou minéralocorticoïdes n'est nécessaire.

Aucune modification des concentrations plasmatiques des androgènes (androstènedione et testostérone) n'a été observée chez des femmes ménopausées en bonne santé après des doses uniques de 0,1 mg, 0,5 mg et 2,5 mg de létrozole, de même aucune modification des concentrations plasmatiques d'androstènedione n'a été observée chez des patientes ménopausées traitées par des doses quotidiennes de 0,1 mg à 5 mg, ce qui indique que le blocage de la biosynthèse des oestrogènes ne provoque pas d'accumulation des précurseurs androgéniques. Les taux plasmatiques de LH et de FSH des patientes traitées par le létrozole ne sont pas modifiés, pas plus que la fonction thyroïdienne évaluée par dosage de T3, T4 et TSH.

Traitement adjuvant

Etude BIG 1-98

L'étude BIG 1-98 était une étude multicentrique, en double aveugle, dans laquelle plus de 8 000 patientes ménopausées ayant un cancer du sein à un stade précoce avec des récepteurs hormonaux positifs ont été randomisées selon l'un des traitements suivants : A. tamoxifène pendant 5 ans ; B. létrozole pendant 5 ans ; C. tamoxifène pendant 2 ans suivi de létrozole pendant 3 ans ; D. létrozole pendant 2 ans suivi du tamoxifène pendant 3 ans.

Le critère principal d'évaluation de l'étude était la survie sans maladie (SSM) ; les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient le délai de survenue de métastases à distance (DMD), la survie sans maladie à distance (SSMD), la survie globale (SG), la survie sans maladie systémique (SSMS), le développement d'un cancer du sein controlatéral invasif et le délai de survenue d'une récidive de cancer du sein.

Résultats d'efficacité après un suivi médian de 26 mois et 60 mois

Le Tableau 4 présente les résultats de l'analyse principale (PCA - Primary Core Analysis) basée sur les données issues des bras de traitement en monothérapie (A et B) et des données issues des bras de traitement séquentiel (C et D) après une durée médiane de traitement de 24 et 32 mois et une durée de suivi médian de 26 et 60 mois respectivement.

Les taux de survie sans maladie (SSM) à 5 ans ont été de 84 % pour le létrozole et de 81,4 % pour le tamoxifène.

Tableau 4 Analyse principale : survie sans maladie et survie globale, après un suivi médian de 26 mois et un suivi médian de 60 mois (population en intention de traiter)

	Analyse principale
	Suivi médian de 26 mois			Suivi médian de 60 mois
	Létrozole	Tamoxifène	RR1	Létrozole	Tamoxifène	RR1
	N = 4003	N = 4007	(IC à 95 %)	N = 4003	N = 4007	(IC à 95 %)
			P			P
Survie sans maladie (critère principal) - événements (définition du protocole2)	351	428	0,81 (0,70, 0,93) 0,003	585	664	0,86 (0,77, 0,96) 0,008
Survie globale (critère secondaire) Nombre de décès	166	192	0,86 (0,70, 1,06)	330	374	0,87 (0,75, 1,01)
RR = rapport de risque ; IC = intervalle de confiance 1 Test de log-rang, stratifié en fonction de l'option de randomisation et de l'utilisation d'une chimiothérapie (oui/non) 2 Evénements de survie sans maladie : récidive locorégionale, métastase à distance, cancer du sein controlatéral invasif, seconde tumeur primitive autre qu'un cancer du sein, décès de toute cause sans évènement cancéreux préalable

Résultats après une durée de suivi médiane de 96 mois (bras de traitement en monothérapie uniquement)

L'analyse des bras de traitement en monothérapie (MAA ‑ Monotherapy Arms Analysis) apportant une actualisation sur le long terme de l'efficacité du létrozole en monothérapie par rapport au tamoxifène en monothérapie (durée médiane du traitement adjuvant : 5 ans) est présentée dans le Tableau 5.

Tableau 5 Analyse des bras de traitement en monothérapie : survie sans maladie et survie globale après un suivi médian de 96 mois (population en intention de traiter)

	Létrozole	Tamoxifène	Rapport de risque1	Valeur P
	N = 2463	N = 2459	(IC à 95 %)
Evénements de survie sans maladie (critère principal) 2	626	698	0,87 (0,78, 0,97)	0,01
Délai de survenue de métastase à distance (critère secondaire)	301	342	0,86 (0,74, 1,01)	0,06
Survie globale (critère secondaire) - décès	393	436	0,89 (0,74, 1,01)	0,08
Analyse censurée de la survie sans maladie3	626	649	0,83 (0,74, 0,92)
Analyse censurée de la survie globale3	393	419	0,81 (0,70, 0,93)
1 Test de log-rang, stratifié en fonction de l'option de randomisation et de l'utilisation d'une chimiothérapie (oui/non) 2 Evénements de survie sans maladie : récidive locorégionale, métastase à distance, cancer du sein controlatéral invasif, seconde tumeur primitive autre qu'un cancer du sein, décès de toute cause sans évènement cancéreux préalable 3 Observations dans le bras tamoxifène censurées au moment du passage sélectif au létrozole

Analyse des traitements séquentiels (ATS)

L'analyse des traitements séquentiels (ATS) est relative à la seconde question principale de l'étude BIG 1-98, à savoir si le traitement séquentiel par le tamoxifène et le létrozole serait supérieur à la monothérapie. Il n'a pas été observé de différences significatives entre le traitement séquentiel et la monothérapie en termes de SSM, SG, SSMS ou de SSMD) (Tableau 6).

Tableau 6 Analyse des traitements séquentiels pour la survie sans maladie avec le létrozole comme traitement hormonal initial (population d'analyse des traitements séquentiels depuis le changement de traitement)

	N	Nombre d'événements 1	Rapport de risque2	(intervalle de confiance  à 97,5 %)	Modèle de Cox
					Valeur P
[Létrozole →] Tamoxifène	1460	254	1,03	(0,84, 1,26)	0,72
Létrozole	1464	249
1 Définition du protocole, incluant les secondes tumeurs primitives autres qu'un cancer du sein, après le changement de traitement / au-delà de deux ans
2 Ajusté pour l'utilisation d'une chimiothérapie

Les comparaisons par paires des analyses des traitements séquentiels depuis la randomisation n'ont montré aucune différence significative en termes de SSM, de SG, de SSMS ou de SSMD (Tableau 7).

Tableau 7 Analyses des traitements séquentiels depuis la randomisation pour la survie sans maladie (population en intention de traiter des analyses des traitements séquentiels depuis la randomisation)

	Létrozole → Tamoxifène	Létrozole
Nombre de patientes	1540	1546
Nombre de patientes avec des événements de SSM (définition du protocole)	330	319
Rapport de risque1 (IC à 99 %)	1,04 (0,85, 1,27)
	Létrozole → Tamoxifène	Tamoxifène2
Nombre de patientes	1540	1548
Nombre de patientes avec des événements de SSM (définition du protocole)	330	353
Rapport de risque1 (IC à 99 %)	0,92 (0,75, 1,12)

¹ Ajusté pour l'utilisation d'une chimiothérapie (oui/non)

² 626 (40 %) patientes sont passées sélectivement au létrozole après la levée de l'aveugle sur le bras tamoxifène en 2005

Etude D2407

L'étude D2407 est une étude de sécurité post-AMM multicentrique, randomisée en ouvert, visant à comparer les effets du traitement adjuvant par le létrozole et le tamoxifène sur la densité minérale osseuse (DMO) et le profil lipidique sérique. Au total, 262 patientes ont été randomisées pour recevoir le létrozole pendant 5 ans ou le tamoxifène pendant 2 ans puis le létrozole pendant 3 ans.

À 24 mois, on a observé une différence statistiquement significative sur le critère principal d'évaluation : la DMO au niveau du rachis lombaire (L2-L4) a montré une diminution médiane de 4,1 % dans le bras létrozole contre une augmentation médiane de 0,3 % dans le bras tamoxifène.

Aucune patiente avec une DMO initiale normale n'a développé d'ostéoporose pendant les 2 ans de traitement et 1 seule patiente avec une ostéopénie initiale (T score de -1,9) a développé une ostéoporose au cours de la période de traitement (évaluation par examen central).

Les résultats de la DMO au niveau de la hanche totale ont été comparables à ceux du rachis lombaire, mais moins marqués.

Il n'a pas été observé de différence significative entre les traitements en ce qui concerne l'incidence de fractures : 15 % dans le bras létrozole et 17 % dans le bras tamoxifène.

Dans le bras tamoxifène, le taux médian de cholestérol total a diminué de 16 % après 6 mois par rapport à la valeur initiale et cette diminution a été maintenue à chaque visite jusqu'au 24ème mois. Dans le bras létrozole, les taux de cholestérol total ont été relativement stables au cours du temps, avec une différence statistiquement significative en faveur du tamoxifène à chaque temps d'évaluation.

Prolongation du traitement adjuvant (MA-17)

Au cours d'une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (MA-17), plus de 5 100 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein primitif avec des récepteurs positifs ou inconnus et ayant terminé un traitement adjuvant par le tamoxifène (4,5 à 6 ans) ont été randomisées pour recevoir soit du létrozole soit un placebo pendant 5 ans.

Le critère principal d'évaluation était la survie sans maladie, définie comme le délai entre la randomisation et la survenue de récidive locorégionale, de métastase à distance ou de cancer du sein controlatéral.

La première analyse intermédiaire prévue, menée après un suivi médian d'environ 28 mois (25 % des patientes ayant été suivies pendant au moins 38 mois), a montré que le létrozole avait significativement réduit le risque de récidive du cancer du sein de 42 % en comparaison avec le placebo (RR 0,58 ; IC à 95 % 0,45, 0,76 ; P = 0,00003). Le bénéfice en faveur du létrozole a été observé quel que soit le statut ganglionnaire. Il n'y a pas eu de différence significative en termes de survie globale : (létrozole 51 décès ; placebo 62 ; RR 0,82 ; IC à 95 % 0,56, 1,19).

Par conséquent, l'aveugle a été levé après la première analyse intermédiaire et l'étude a été poursuivie en ouvert ; les patientes du bras placebo ont été autorisées à passer au traitement par le létrozole pendant une durée allant jusqu'à 5 ans. Plus de 60 % des patientes éligibles (en rémission lors de la levée de l'insu) ont choisi de recevoir le létrozole. L'analyse finale a inclus 1 551 femmes passées du placebo au létrozole après une durée médiane de 31 mois (intervalle 12 à 106 mois) suivant la fin du traitement adjuvant par le tamoxifène. La durée médiane de traitement par létrozole après le changement de traitement a été de 40 mois.

L'analyse finale conduite après un suivi médian de 62 mois a confirmé la réduction significative du risque de récidive du cancer du sein avec le létrozole.

Tableau 8 Survie sans maladie et survie globale (population en intention de traiter modifiée)

	Suivi médian 28 mois1			Suivi médian 62 mois
	Létrozole	Placebo N = 2586	RR (IC à 95 %)2	Létrozole		Placebo			RR (IC à 95 %)2
	N = 2582		Valeur P	N = 2582	N = 2586				Valeur P
Survie sans maladie3
Evénements	92 (3,6 %)	155 (6,0 %)	0,58 (0,45, 0,76) 0,00003	209 (8,1 %)		286 (11,1 %)			0,75 (0,63, 0,89)
Taux de SSM à 4 ans	94,4 %	89,8 %		94,4 %		91,4 %
Survie sans maladie3, incluant les décès de toute cause
Evénements	122 (4,7 %)	193 (7,5 %)	0,62 (0,49, 0,78)	344 (13,3 %)			402 (15,5 %)	0,89 (0,77, 1,03)
Taux de SSM à 5 ans	90,5 %	80,8 %		88,8 %			86,7 %
Métastases à distance
Evénements	57 (2,2 %)	93 (3,6 %)	0,61 (0,44, 0,84)	142 (5,5 %)			169 (6,5 %)	0,88 (0,70, 1,10)
Survie globale
Décès	51 (2,0 %)	62 (2,4 %)	0,82 (0,56, 1,19)	236 (9,1 %)			232 (9,0 %)	1,13 (0,95, 1,36)
Décès4	- -	- -	- -	2365 (9,1 %)			1706 (6,6 %)	0,78 (0,64, 0,96)
RR = rapport de risque ; IC = intervalle de confiance 1 Lorsque l'aveugle de l'étude a été levé en 2003, 1 551 patientes du bras placebo randomisé (60 % des patientes éligibles au changement de traitement - c'est-à-dire indemnes de maladie) sont passées au létrozole après une période médiane de 31 mois après la randomisation. Les analyses présentées ici ignorent le changement de traitement sélectif. 2 Stratifié en fonction du statut des récepteurs, du statut ganglionnaire et de la chimiothérapie adjuvante antérieure. 3 Définition des événements de survie sans maladie selon le protocole : récidive locorégionale, métastase à distance ou cancer du sein controlatéral. 4 Analyse exploratoire, avec censure des durées de suivi à la date du changement de traitement (le cas échéant) dans le bras placebo. 5 Suivi médian de 62 mois. 6 Suivi médian jusqu'au changement de traitement (le cas échéant) de 37 mois.

Dans la sous-étude de l'étude MA-17 sur les os, au cours de laquelle une supplémentation concomitante en calcium et vitamine D était administrée, les diminutions de la DMO par rapport aux valeurs initiales ont été plus importantes avec le létrozole qu'avec le placebo. La seule différence statistiquement significative a été observée à 2 ans et concernait la DMO de la hanche totale (diminution médiane de 3,8 % avec le létrozole versus 2,0 % avec le placebo).

Dans la sous-étude de l'étude MA‑17 sur le profil lipidique, il n'y a pas eu de différences significatives entre le létrozole et le placebo concernant le taux de cholestérol total ou les différentes fractions lipidiques.

Dans la sous-étude actualisée sur la qualité de vie, il n'a pas été observé de différences significatives entre les traitements concernant le score total de la dimension physique ou sur le score total de la dimension mentale ou sur l'un des scores de domaine de l'échelle SF-36. Selon l'échelle MENQOL, le nombre de femmes gênées par les symptômes liés à la privation oestrogénique - bouffées de chaleur et sécheresse vaginale (en général pendant la première année de traitement) a été significativement plus élevé dans le bras traité par le létrozole que dans le bras recevant le placebo. Le symptôme le plus gênant pour les patientes dans les deux bras de traitement a été des douleurs musculaires, avec une différence statistiquement significative en faveur du placebo.

Traitement néo-adjuvant

Une étude en double aveugle (P024) a été menée chez 337 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein qui ont été randomisées pour recevoir du létrozole 2,5 mg pendant 4 mois ou du tamoxifène pendant 4 mois. Au début de l'étude, toutes les patientes présentaient des tumeurs de stade T2‑T4c, N0‑2, M0, ER+ et/ou PgR+ et aucune patiente n'était éligible pour une chirurgie mammaire conservatrice. Sur la base de l'évaluation clinique, le taux de réponse objective a été de 55 % dans le bras létrozole versus 36 % dans le bras tamoxifène (P < 0,001). Ce résultat a été régulièrement confirmé par l'échographie (létrozole 35 % versus tamoxifène 25 %, P = 0,04) et la mammographie (létrozole 34 % versus tamoxifène 16 %, P < 0,001). Au total, une chirurgie mammaire conservatrice a été pratiquée chez 45 % des patientes du bras létrozole versus 35 % des patientes du bras tamoxifène (P = 0,02). Pendant la période de traitement préopératoire de 4 mois, l'évaluation clinique a montré une progression de la maladie chez 12 % des patientes traitées par le létrozole et 17 % des patientes traitées par le tamoxifène.

Traitement de première intention

Un essai clinique contrôlé en double aveugle a comparé le létrozole 2,5 mg et le tamoxifène 20 mg en traitement de première intention chez des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé. Chez 907 patientes, le létrozole a été supérieur au tamoxifène en terme de durée de survie sans progression (critère principal), de réponse objective globale, de délai jusqu'à échec du traitement et de bénéfice clinique.

Les résultats obtenus sont résumés dans le Tableau 9 :

Tableau 9 Résultats du suivi médian de 32 mois

Variable	Statistique	Létrozole	Tamoxifène
		N = 453	N = 454
Durée de survie sans progression	Médiane	9,4 mois	6,0 mois
	(IC à 95 % pour la médiane)	(8,9 ; 11,6 mois)	(5,4 ; 6,3 mois)
	Rapport de risque (RR)	0,72
	(IC à 95 % pour le rapport de risque)	(0,62 ; 0,83)
	P	<0,0001
Taux de réponse objective (TRO)	(RC + RP)	145 (32 %)	95 (21 %)
	(IC à 95 % pour le taux)	(28, 36 %)	(17, 25 %)
	Rapport des cotes	1,78
	(IC à 95 % IC pour le rapport des cotes)	(1,32 ; 2,40)
	P	0,0002

La durée de survie sans progression a été significativement plus longue et le taux de réponse significativement plus élevé pour le létrozole qu'une hormonothérapie adjuvante par anti-oestrogène ait été administrée ou non. La durée de survie sans progression a été significativement plus longue pour le létrozole quel que soit le site principal de la maladie. La durée de survie médiane sans progression a été de 12,1 mois pour le létrozole et de 6,4 mois pour le tamoxifène chez les patientes ayant une atteinte des tissus mous uniquement et la médiane était de 8,3 mois pour le létrozole et 6,4 mois pour le tamoxifène chez les patientes ayant des métastases viscérales.

Dans le protocole de l'étude il était prévu de proposer aux patientes en progression soit de faire en croisement (changer de traitement pour recevoir l'autre hormonothérapie), soit de sortir de l'étude. Environ 50 % des patientes ont participé au croisement, qui a duré pratiquement 36 mois. Le temps médian du croisement était de 17 mois pour les patientes traitées par le létrozole suivi du tamoxifène et de 13 mois pour les patientes traitées par du tamoxifène suivi de létrozole.

Le traitement de première ligne par le létrozole chez les patientes ayant un cancer du sein à un stade avancé a permis d'obtenir une survie globale médiane de 34 mois comparée à 30 mois avec le tamoxifène (test log-rang p = 0,53, non significatif). L'absence d'un avantage du létrozole sur la survie globale pourrait s'expliquer par la conception de l'étude en croisement.

Traitement de seconde intention

Deux essais cliniques bien contrôlés ont été réalisés comparant deux doses de létrozole (0,5 mg et 2,5 mg), respectivement, à l'acétate de mégestrol et à l'aminoglutéthimide chez des femmes ménopausées ayant un cancer du sein avancé préalablement traitées par anti-oestrogènes.

La durée de survie sans progression n'a pas été statistiquement différente entre le létrozole 2,5 mg et l'acétate de mégestrol (p = 0,07). Des différences statistiquement significatives ont été observées en faveur du létrozole 2,5 mg comparé à l'acétate de mégestrol en terme de taux de réponse tumorale objective globale (24 % versus 16 %, p = 0,04) et en terme de délai jusqu'à échec du traitement (p = 0,04). La survie globale n'a pas été significativement différente entre les 2 bras (P = 0,2).

Dans la seconde étude, la différence de taux de réponse entre le létrozole 2,5 mg et l'aminoglutéthimide n'a pas été statistiquement significative (p = 0,06). Le létrozole 2,5 mg a été statistiquement supérieur à l'aminoglutéthimide en terme de survie sans progression (p = 0,008), de survie jusqu'à échec du traitement (p = 0,003) et de survie globale (p = 0,002).

Cancer du sein masculin

L'utilisation du létrozole chez les hommes présentant un cancer du sein n'a pas été étudiée.

Absorption

Le létrozole est rapidement et complètement absorbé par le tube digestif (biodisponibilité moyenne absolue : 99,9 %). L'ingestion d'aliments diminue légèrement la vitesse d'absorption (t_max médian : 1 heure à jeun versus 2 heures en postprandial ; et C_max moyenne : 129 ± 20,3 nmol/l à jeun versus 98,7 ± 18,6 nmol/l en postprandial) mais ne modifie pas le degré d'absorption (ASC). Cet effet mineur sur le taux d'absorption étant considéré comme non pertinent sur le plan clinique, le létrozole peut donc être pris sans tenir compte de l'heure des repas.

Distribution

La liaison du létrozole aux protéines plasmatiques est de 60 % environ et concerne principalement l'albumine (55 %). La concentration du létrozole au niveau des hématies représente 80 % environ de la concentration plasmatique. Après administration de 2,5 mg de létrozole radiomarqué au ¹⁴C, environ 82 % de la radioactivité plasmatique correspondent au produit inchangé. L'exposition systémique aux métabolites est donc faible. La distribution tissulaire du létrozole est rapide et importante. Son volume apparent de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 1,87 ± 0,47 l/kg.

Biotransformation

La clairance métabolique en un métabolite carbinol dépourvu d'action pharmacologique est la principale voie d'élimination du létrozole (Cl_m = 2,1 l/h) mais elle est relativement lente comparée au flux sanguin hépatique (environ 90 l/h). Les isoenzymes 3A4 et 2A6 du cytochrome P450 se sont avérés capables de transformer le létrozole en ce métabolite. La formation de métabolites mineurs non identifiés, ainsi que l'excrétion rénale et fécale directe ne jouent qu'un rôle mineur dans l'élimination globale du létrozole. Dans les 2 semaines qui ont suivi l'administration de 2,5 mg de létrozole radiomarqué au ¹⁴C à des volontaires ménopausées en bonne santé, 88,2 ± 7,6 % de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et 3,8 ± 0,9 % dans les fèces. Au moins 75 % de la radioactivité retrouvés dans les urines sur 216 heures (84,7 ± 7,8 % de la dose) ont été attribués au glucuroconjugué du métabolite carbinol, environ 9 % à deux métabolites non identifiés et 6 % au létrozole inchangé.

Elimination

La demi-vie d'élimination terminale apparente au niveau du plasma est d'environ 2 à 4 jours. Après une administration quotidienne de 2,5 mg, les taux d'équilibre sont atteints en 2 à 6 semaines. A l'état d'équilibre, les concentrations plasmatiques sont environ 7 fois supérieures aux concentrations mesurées après une dose unique de 2,5 mg, et sont environ 1,5 à 2 fois supérieures aux valeurs à l'état d'équilibre prédites à partir des concentrations mesurées après une dose unique. Ceci indique une légère non-linéarité de la pharmacocinétique du létrozole en cas d'administration quotidienne à la dose de 2,5 mg. Les taux d'équilibre étant constants dans le temps, on peut conclure à l'absence d'accumulation continue du létrozole.

Linéarité/non-linéarité

La pharmacocinétique du létrozole était proportionnelle à la dose après l'administration de doses orales uniques allant jusqu'à 10 mg (intervalle posologique : 0,01 à 30 mg) et après des doses quotidiennes allant jusqu'à 1,0 mg (intervalle posologique : 0,1 à 5 mg). Après l'administration orale d'une dose unique de 30 mg, une augmentation de l'ASC un peu plus que proportionnelle à la dose a été observée. Cette augmentation plus que proportionnelle à la dose repose vraisemblablement sur la saturation du processus d'élimination métabolique. Les concentrations à l'état d'équilibre ont été atteintes après un à deux mois pour tous les régimes posologiques testés (0,1 à 5,0 mg par jour).

Populations spéciales

Patientes âgées

L'âge n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du létrozole.

Insuffisance rénale

Lors d'une étude menée auprès de 19 volontaires présentant divers degrés de fonction rénale (clairance de la créatinine sur 24 heures de 9 à 116 ml/min), aucun effet n'a été observé sur la pharmacocinétique du létrozole après l'administration d'une dose unique de 2,5 mg.

Outre l'étude susmentionnée évaluant l'influence de l'insuffisance rénale sur le létrozole, une analyse de covariance des données a été réalisée lors de deux études pivots (Étude AR/BC2 et Étude AR/BC3). La clairance de la créatinine calculée (CLcr) [intervalle pour l'Étude AR/BC2 : 19 à 187 ml/min ; intervalle pour l'Étude AR/BC3 : 10 à 180 ml/min] ne montre aucune association statistiquement significative entre les concentrations plasmatiques résiduelles du létrozole à l'état d'équilibre (Cmin). De plus, les données de l'Étude AR/BC2 et de l'Étude AR/BC3 pour les cancers métastatiques du sein en seconde intention de traitement ne montrent aucun effet indésirable du létrozole sur la CLcr ni aucune insuffisance rénale. Donc, aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patientes atteintes d'insuffisance rénale (CL_CR ≥ 10 ml/min). Peu d'informations sont disponibles pour les patientes présentant une insuffisance rénale sévère (CL_CR < 10 ml/min).

Insuffisance hépatique

Lors d'une étude analogue conduite chez des sujets présentant des degrés variés de fonction hépatique, les valeurs moyennes de l'ASC des volontaires présentant une insuffisance hépatique modérée (Classe B de Child-Pugh) ont été de 37 % supérieures à celles des sujets normaux, mais sont restées dans les limites des valeurs observées chez les sujets à fonction hépatique normale. Dans une étude comparant la pharmacocinétique du létrozole après une administration orale unique chez 8 sujets masculins atteints d'une cirrhose du foie avec insuffisance hépatique sévère (Classe C de Child-Pugh), à des volontaires sains (N = 8), l'ASC et la demi-vie ont augmenté respectivement de 95 % et 187 %. Ainsi le létrozole devra être administré avec précaution chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique sévère et après évaluation du rapport bénéfice/risque individuel.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation:

3 ans.

Précautions particulières de conservation :

Pas de précautions particulières de conservation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Plaquettes prédécoupées en dose unitaire (30x1 comprimé) PVC-PVdC/Aluminium.

Boîtes de 30.