Tasigna 150 mg, gélule, boîte de 7 plaquettes thermoformées de 4

Tasigna est un médicament sous forme de gélule (28) à base de Nilotinib (150 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 20/12/2010 par NOVARTIS PHARMA SA au prix de 711,12€.

 

À propos

Principes actifs

• Nilotinib

Excipients

• Contenu de la gélule :
• Lactose
• Crospovidone (E1202)
• Poloxamère
• Silice (E551)
• Magnésium stéarate (E572)
• Enveloppe de la gélule :
• Gélatine
• Titane dioxyde (E171)
• Fer oxyde (E172)
• Fer oxyde (E172)
• Encre d'impression :
• Gomme laque (E904)
• Fer oxyde (E172)

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • antinéoplasiques

    • autres antinéoplasiques

      • inhibiteurs des protéines kinases

        • nilotinib

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 20/12/2010.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Leucémie myéloïde chronique chromosome Philadelphie positive en phase chronique

Indications thérapeutiques

Tasigna est indiqué chez l'adulte dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique (LMC) chromosome Philadelphie positive (Ph+) en phase chronique nouvellement diagnostiquée.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de la LMC.

 

Posologie

La posologie recommandée de Tasigna est de 300 mg deux fois par jour. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps que le patient en tire un bénéfice.

 

Pour une dose de 400 mg une fois par jour (voir adaptations de la posologie ci-dessous), les gélules de 200 mg sont disponibles.

 

En cas d'oubli d'une dose, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire, mais prendre la dose suivante selon le schéma posologique habituel.

 

Adaptations ou modifications de la posologie

Il peut être nécessaire d'interrompre provisoirement le traitement par Tasigna et/ou réduire la posologie en cas de toxicités hématologiques (neutropénie, thrombopénie) non reliées à la leucémie sous-jacente (voir tableau 1).

 

Tableau 1 Adaptations posologiques en cas de neutropénie et de thrombopénie

LMC en phase	PN * < 1,0 x 109/l et/ou	1. Le traitement doit être interrompu et
chronique	plaquettes < 50 x 109/l	l'hémogramme doit être surveillé.
nouvellement		2. Le traitement doit être repris dans les
diagnostiquée à la		2 semaines à la dose initiale si PN > 1,0 x 109/l
posologie de 300 mg		et/ou plaquettes > 50 x 109/l.
deux fois par jour		3. Si les valeurs de l'hémogramme restent faibles, il pourra être nécessaire de réduire la posologie à 400 mg une fois par jour.

* PN = polynucléaires neutrophiles

 

En cas de toxicité extra-hématologique modérée ou sévère cliniquement significative, le traitement doit être interrompu et il pourra être repris à la dose de 400 mg une fois par jour après résolution de la toxicité. Si cela est cliniquement justifié, une nouvelle augmentation de la posologie à 300 mg deux fois par jour doit être envisagée.

 

Elévation des taux sériques de lipase : En cas d'élévation des taux sériques de lipase de grade 3 ou 4, il faut réduire la posologie à 400 mg une fois par jour ou interrompre le traitement. Les taux sériques de lipase doivent être contrôlés une fois par mois ou lorsque cela est cliniquement justifié (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Elévation de la bilirubine et des transaminases hépatiques : En cas d'élévation de la bilirubine et des transaminases hépatiques de grade 3 ou 4, il faut réduire la posologie à 400 mg une fois par jour ou interrompre le traitement. La bilirubinémie et les taux de transaminases hépatiques doivent être contrôlés une fois par mois ou lorsque cela est cliniquement justifié.

 

Personnes âgées

Dans l'étude clinique, 12 % environ des patients étaient âgés de 65 ans et plus. Aucune différence notable n'a été observée en termes de sécurité et d'efficacité chez les patients de 65 ans et plus par rapport aux adultes âgés de 18 à 65 ans.

 

Insuffisance rénale

Il n'a pas été mené d'études cliniques chez les patients insuffisants rénaux.

Comme le nilotinib et ses métabolites ne sont pas excrétés par voie rénale, une diminution de la clairance corporelle totale est peu probable chez les patients présentant une insuffisance rénale.

 

Insuffisance hépatique

L'insuffisance hépatique a un effet modéré sur la pharmacocinétique du nilotinib. Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Toutefois, la prudence est requise chez ces patients (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Affections cardiaques

Au cours des études cliniques, les patients présentant une maladie cardiaque non contrôlée ou significative (par ex. un infarctus du myocarde récent, une insuffisance cardiaque congestive, un angor instable ou une bradycardie cliniquement significative) ont été exclus. La prudence est requise chez les patients présentant une affection cardiaque (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Des augmentations du taux de cholestérol sérique total ont été rapportées avec un traitement par Tasigna (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Le profil lipidique doit être déterminé avant l'instauration d'un traitement par Tasigna, évalué aux 3^ème mois et 6^ème mois après l'instauration du traitement et au minimum chaque année pendant le traitement chronique.

 

Des augmentations de la glycémie ont été rapportées avec un traitement par Tasigna (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). La glycémie doit être évaluée avant l'instauration d'un traitement par Tasigna et surveillée pendant le traitement.

 

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Tasigna chez les enfants de la naissance jusqu'à l'âge de 18 ans n'ont pas encore été établies (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). L'utilisation dans la population pédiatrique n'est donc pas recommandée compte tenu de l'insuffisance de données concernant la sécurité et l'efficacité.

 

Mode d'administration

Tasigna doit être pris deux fois par jour, à 12 heures d'intervalle environ, en-dehors des repas. La gélule doit être avalée entière avec de l'eau. Le patient ne doit consommer aucun aliment pendant les deux heures précédant la prise du médicament et pendant une heure au moins après celle-ci.

 

Pour les patients qui ne peuvent avaler les gélules, le contenu de chaque gélule peut être dispersé dans une cuillère à café de compote de pommes et doit être avalé immédiatement. Il ne doit pas être utilisé plus d'une cuillère à café de compote de pommes ou d'autres aliments que la compote de pommes (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Poudre blanche à jaunâtre dans des gélules opaques de gélatine de couleur rouge de taille 1, portant l'inscription « NVR/BCR » imprimée en noir sur la longueur.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Aplasie médullaire

Le traitement par Tasigna est associé à une thrombopénie, une neutropénie et une anémie (de grade 3/4 selon la classification internationale « National Cancer Institute Common Toxicity Criteria »). Il convient de pratiquer un hémogramme complet toutes les deux semaines pendant les deux premiers mois, et une fois par mois ensuite, ou lorsque cela est cliniquement justifié. En général, l'aplasie médullaire a été réversible et elle a pu être traitée par une interruption temporaire du traitement par Tasigna ou en diminuant la posologie (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Allongement de l'intervalle QT

On a constaté que Tasigna entraîne un allongement dose-dépendant de la repolarisation ventriculaire cardiaque (mesurée par l'intervalle QT sur l'ECG).

 

Dans l'étude de phase III menée chez les patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée recevant 300 mg de nilotinib deux fois par jour, la variation moyenne de l'intervalle QTcF à l'état d'équilibre a été de 6 ms par rapport aux valeurs initiales. Aucun patient n'a présenté d'intervalle QTcF > 480ms. On n'a observé aucun épisode de torsades de pointes.

 

Dans une étude menée chez des volontaires sains au cours de laquelle les expositions ont été comparables à celles observées chez les patients, la variation moyennée de l'intervalle QTcF, après soustraction des valeurs obtenues avec le placebo, a été de 7 ms par rapport aux valeurs initiales (IC ± 4 ms). Aucun patient n'a présenté d'intervalle QTcF supérieur à 450 ms. En outre, aucun cas d'arythmies cliniquement significatives n'a été observé pendant l'étude, et notamment aucun épisode de torsades de pointe (transitoires ou persistantes).

 

Un allongement significatif de l'intervalle QT peut survenir en cas de prise inappropriée de nilotinib avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et/ou des médicaments connus comme étant susceptibles d'induire un allongement de l'intervalle QT et/ou des aliments (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). En présence d'une hypokaliémie ou d'une hypomagnésémie, cet effet peut se renforcer. Un allongement de l'intervalle QT peut exposer les patients à un risque de complications fatales.

 

Tasigna doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un allongement de l'intervalle QTc ou présentant un risque significatif de développer un allongement de l'intervalle QTc, tels que ceux :

-      présentant un allongement congénital de l'intervalle QT,

-     présentant une maladie cardiaque non contrôlée ou significative (y compris un infarctus du myocarde récent, une insuffisance cardiaque congestive, un angor instable ou une bradycardie cliniquement significative),

-     prenant des médicaments anti-arythmiques ou d'autres substances entraînant un allongement de l'intervalle QT.

II est conseillé de surveiller étroitement un effet sur l'intervalle QTc et de réaliser un ECG initial avant l'instauration du traitement par Tasigna et lorsque cela est cliniquement justifié.

L'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie doivent être corrigées avant de débuter le traitement par Tasigna, et ces paramètres doivent être surveillés périodiquement au cours du traitement.

 

Mort subite

Des cas peu fréquents (0,1 à 1 %) de mort subite ont été rapportés chez des patients atteints de LMC en phase chronique ou en phase accélérée résistants ou intolérants à l'imatinib et présentant dans leurs antécédents des pathologies cardiaques ou des facteurs de risques cardiaques significatifs. Des pathologies associées à l'hémopathie sous-jacente ainsi que des traitements concomitants étaient aussi fréquemment présents. Les anomalies de repolarisation ventriculaire ont pu être des facteurs contributifs. Aucun cas de mort subite n'a été rapporté dans l'étude de phase III menée chez les patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée.

 

Rétention hydrique et oedème

Des formes sévères de rétention hydrique telles que l'épanchement pleural, l'oedème pulmonaire, et l'épanchement péricardique ont été peu fréquemment observées (0,1 à 1 %) dans une étude de phase

III menée chez des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée. Des évènements similaires ont été observés lors du suivi post-commercialisation. Une prise de poids rapide et inattendu doit être évaluée avec attention. Si des signes de rétention hydrique sévère apparaissent au cours du traitement avec nilotinib, l'étiologie doit être recherchée et les patients traités en conséquence (voir rubrique Posologie et mode d'administration les instructions concernant la gestion des toxicités non-hématologiques).

 

Evènements cardiovasculaires

Des évènements cardiovasculaires ont été rapportés dans une étude randomisée de phase III menée chez des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée et observés lors du suivi postcommercialisation. Dans cette étude clinique dont la médiane de durée d' exposition au traitement était de 60,5 mois, les évènements cardiovasculaires de grade 3 et 4 incluaient une artériopathie oblitérante périphérique (1,4 % et 1,1 % à 300 mg et 400 mg de nilotinib deux fois par jour, respectivement), une cardiopathie ischémique (2,2 % et 6,1 % à 300 mg et 400 mg de nilotinib deux fois par jour, respectivement) et des accidents vasculaires cérébraux ischémiques (1,1 % et 2,2 % à 300 mg et 400 mg de nilotinib deux fois par jour, respectivement). Les patients doivent être informés de consulter immédiatement un médecin s'ils ressentent des signes ou des symptômes d'évènements cardiovasculaires. L'état cardiovasculaire des patients doit être évalué et les facteurs de risque cardiovasculaire surveillés et activement pris en charge au cours du traitement par Tasigna selon les recommandations standards. Un traitement approprié devra être prescrit pour gérer les facteurs de risque cardiovasculaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration les instructions concernant la gestion des toxicités non- hématologiques).

 

Examens de laboratoire et surveillance

Lipémie

Dans un essai de Phase III réalisé chez des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée, 1,1 % des patients traités par 400 mg de nilotinib deux fois par jour ont présenté une augmentation du cholestérol total de Grade 3-4 ; toutefois aucune augmentation de Grade 3-4 n'a été observée dans le groupe recevant 300 mg deux fois par jour (voir rubrique Effets indésirables). Il est recommandé de déterminer les profils lipidiques des patients avant d'instaurer un traitement par Tasigna, de les évaluer au 3^ème mois et au 6^ème mois après l'instauration du traitement et au minimum chaque année pendant le traitement chronique (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Si un traitement par inhibiteur de la HMG-CoA réductase (un agent

hypolipémiant) est nécessaire, merci de vous référer à la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions avant d'instaurer le traitement car certains inhibiteurs de la HMG-CoA réductase sont également métabolisés par la voie du CYP3A4.

 

Glycémie

Dans un essai de phase III réalisé chez des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée,

6,9 % et 7,2 % des patients traités respectivement par 400 mg de nilotinib et 300 mg de nilotinib deux fois par jour, ont présenté une augmentation de la glycémie de Grade 3-4. Il est recommandé d'évaluer la glycémie avant d'instaurer le traitement par Tasigna et de la surveiller au cours du traitement, si cela est cliniquement indiqué (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Si les résultats justifient un traitement, les médecins doivent suivre les recommandations de bonne pratique locale.

 

Interactions avec d'autres médicaments

L'administration concomitante de Tasigna avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (incluant, mais de manière non exhaustive, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycine, télithromycine, ritonavir) doit être évitée. Si l'administration d'un de ces produits s'avère nécessaire, il est recommandé si possible d'interrompre le traitement par Tasigna (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Si l'interruption temporaire du traitement n'est pas possible, une surveillance étroite du patient est recommandée, afin de déceler un éventuel allongement de l'intervalle QT (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacocinétiques).

 

L'utilisation concomitante de Tasigna et d'inducteurs puissants du CYP3A4 (par ex. phénytoïne, rifampicine, carbamazépine, phénobarbital ou le millepertuis) réduit vraisemblablement l'exposition au nilotinib de manière cliniquement significative. Par conséquent, chez les patients recevant Tasigna, les médicaments administrés de manière concomitante devront être choisis pour avoir un faible potentiel d'induction du CYP3A4 (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Effets des aliments

La biodisponibilité du nilotinib est augmentée par la prise alimentaire. Tasigna ne doit pas être pris avec des aliments (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) et il doit être pris 2 heures après un repas. Le patient ne doit consommer aucun aliment pendant une heure au moins après la prise du médicament. Le jus de pamplemousse et les autres aliments connus pour inhiber le CYP3A4 doivent être évités. Pour les patients qui ne peuvent avaler les gélules, le contenu de chaque gélule peut être dispersé dans une cuillère à café de compote de pommes et doit être avalé immédiatement. Il ne doit pas être utilisé plus d'une cuillère à café de compote de pommes ou d'autres aliments que la compote de pommes (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Insuffisance hépatique

L'insuffisance hépatique a un effet modéré sur la pharmacocinétique du nilotinib. L'administration unique d'une dose de 200 mg de nilotinib a entraîné des augmentations de l'AUC de 35 %, 35 % et 19 % respectivement, chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère par rapport aux sujets du groupe contrôle présentant une fonction hépatique normale. Le C_max prédictif à l'état d'équilibre du nilotinib était augmenté respectivement de 29 %, 18 % et 22 %. Au cours des études cliniques, les patients présentant des taux de l'alanine aminotransférase (ALAT) et/ou de l'aspartate aminotransférase (ASAT) > 2,5 fois la limite supérieure de la normale (ou > 5 x LSN, si l'augmentation était liée à la maladie) et/ou des taux de bilirubine totale > 1,5 fois la LSN, étaient exclus. Le métabolisme du nilotinib est essentiellement hépatique. Les patients atteints d'insuffisance hépatique peuvent avoir une exposition augmentée au nilotinib et doivent donc être traités avec prudence (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Taux sériques de lipase

On a observé une élévation des taux sériques de lipase. Il est conseillé d'être prudent chez les patients ayant des antécédents de pancréatite. En cas d'élévation du taux de lipases associés à des symptômes abdominaux, le traitement par Tasigna doit être interrompu et des mesures appropriées pour établir le diagnostic et exclure une pancréatite doivent être envisagées.

 

Gastrectomie totale

La biodisponibilité du nilotinib peut être diminuée chez des patients ayant une gastrectomie totale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Un suivi plus fréquent de ces patients doit être envisagé.

 

Syndrome de lyse tumorale

En raison de la survenue possible de syndrome de lyse tumorale (SLT), il est recommandé de corriger toute déshydratation cliniquement significative et de traiter l'hyperuricémie avant l'initiation du traitement par Tasigna (voir rubrique Effets indésirables).

 

Lactose

Les gélules de Tasigna contiennent du lactose. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

Alerte ANSM du 07/04/2016 :

Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) ont été rapportés chez des patients porteurs chroniques du VHB et traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL (ITK BCR-ABL). Certains de ces cas ont entraîné une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante ayant conduit à une transplantation hépatique ou d’issue fatale.

Les recommandations sont les suivantes :

• Tous les patients doivent faire l’objet d’un dépistage d’une infection par le VHB avant l’initiation d’un traitement par un ITK BCR-ABL.

• Un médecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant instauration du traitement chez les patients présentant une sérologie positive pour l’hépatite B (y compris ceux ayant une hépatite B active) et chez ceux dont la sérologie est devenue positive au cours du traitement.

• Les patients porteurs du VHB et traités par un ITK BCR-ABL doivent être étroitement surveillés tout au long du traitement et plusieurs mois après son arrêt.

 

Grossesse et allaitement

Femme en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception très efficace pendant le traitement par Tasigna et jusqu'à 2 semaines après la fin du traitement.

 

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation du nilotinib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Tasigna ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme justifie le traitement par le nilotinib. En cas d'utilisation en cours de grossesse, la patiente doit être informée des risques potentiels pour le foetus.

 

Allaitement

On ne sait pas si le nilotinib est excrété dans le lait maternel. Les données toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de nilotinib dans le lait (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Tasigna ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

 

Fertilité

Des études effectuées chez l'animal n'ont pas montré d'effet sur la fertilité chez les rats mâles et femelles (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Tasigna peut être administré en association avec des facteurs de croissance hématopoïétiques tels que l'érythropoïétine ou le facteur de croissance des granulocytes (G-CSF), si cela est cliniquement indiqué. Il peut être administré avec l'hydroxyurée ou l'anagrélide si cela est cliniquement indiqué.

Le nilotinib est essentiellement métabolisé dans le foie. C'est également un substrat de la pompe à efflux de nombreux médicaments, la glycoprotéine P (P-gp). Par conséquent, les substances exerçant un effet sur le CYP3A4 et/ou la P-gp peuvent influencer l'absorption et l'élimination du nilotinib absorbé par voie systémique.

Substances susceptibles d'augmenter les concentrations plasmatiques de nilotinib

L'association du nilotinib et de l'imatinib (substrat et modulateur de la P-gp et du CYP3A4), exerce un faible pouvoir inhibiteur du CYP3A4 et de la P-gp. Les AUC du nilotinib et de l'imatinib sont augmentées de 18 % à 40 %. Ces variations sont vraisemblablement sans pertinence clinique.

Chez des sujets sains, l'exposition au nilotinib était multipliée par 3 en cas d'administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4. Il faut donc éviter le traitement concomitant par des inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que kétoconazole, itraconazole, voriconazole, ritonavir, clarithromycine et télithromycine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). On peut également s'attendre à une exposition augmentée au nilotinib avec les inhibiteurs modérés du CYP3A4. L'utilisation d'autres médicaments concomitants inhibant faiblement ou n'inhibant pas le CYP3A4 doit être envisagée.

Substances susceptibles de diminuer les concentrations plasmatiques de nilotinib

La rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4, diminue de 64 % la C_max du nilotinib et réduit l'AUC du nilotinib de 80 %. La rifampicine et le nilotinib ne doivent pas être administrés de façon concomitante.

L'administration concomitante des autres médicaments inducteurs du CYP3A4 (par ex. phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou le millepertuis) diminue aussi probablement l'exposition au nilotinib de manière cliniquement significative. Chez les patients pour lesquels les inducteurs du CYP3A4 sont indiqués, des thérapeutiques alternatives entraînant une induction enzymatique plus faible doivent être utilisées.

La solubilité du nilotinib dépend du pH, avec une solubilité plus faible à pH élevé. Chez des volontaires sains ayant reçu de l'ésoméprazole à 40 mg une fois par jour pendant 5 jours, le pH gastrique a été augmenté de façon significative mais l'absorption de nilotinib n'a été diminuée que de façon modeste (diminution de la C_max de 27 % et augmentation de AUC0-∞ de 34 %). Le nilotinib peut être utilisé de façon concomitante avec l'ésoméprazole ou d'autres inhibiteurs de la pompe à protons si nécessaire.

Lors d'une étude chez les sujets sains, aucun changement significatif de la pharmacocinétique du nilotinib n'a été observé quand une dose unique de 400 mg de Tasigna a été administrée 10 heures après et 2 heures avant la famotidine. Ainsi, lorsque l'utilisation concomitante d'un anti H2 s'avère nécessaire, ce dernier pourra être administré approximativement 10 heures avant ou 2 heures après la prise de Tasigna.

Dans cette même étude, l'administration d'un anti-acide (hydroxyde d'aluminium/hydroxyde de magnésium/siméticone) 2 heures avant ou après une dose unique de 400 mg de Tasigna n'a pas non plus altéré la pharmacocinétique du nilotinib. Ainsi, si cela s'avère nécessaire, un anti-acide pourra être administré approximativement 2 heures avant ou 2 heures après la prise de Tasigna.

Substances dont les concentrations plasmatiques sont susceptibles d'être modifiées par le nilotinib

In vitro, le nilotinib est un inhibiteur relativement puissant du CYP3A4, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2D6 et de l'UGT1A1, avec une valeur du Ki qui est plus basse pour le CYP2C9 (Ki=0,13 microM).

Dans une étude d'interaction menée chez des sujets sains avec une dose unique de 25 mg de warfarine, substrat sensible du CYP2C9, une dose de 800 mg de nilotinib n'a pas entraîné de changements des paramètres pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques de la warfarine tels que le temps de Quick et l'INR. Il n'existe pas de données à l'état d'équilibre. Cette étude suggère qu'une interaction médicamenteuse entre le nilotinib et la warfarine est cliniquement moins significative pour des doses allant jusqu'à 25 mg de warfarine. En l'absence de données à l'état d'équilibre, un contrôle des marqueurs pharmacodynamiques de la warfarine (INR ou temps de Quick) est recommandé après l'initiation d'un traitement par le nilotinib (au moins pendant les 2 premières semaines).

Chez les patients atteints d'une LMC, le nilotinib administré à la dose de 400 mg deux fois par jour pendant 12 jours a augmenté l'exposition systémique au midazolam oral (un substrat du CYP3A4) ASC et C_max respectivement augmentées d'un facteur 2,6 et 2,0. Le nilotinib est un inhibiteur modéré du CYP3A4. En conséquence, l'exposition systémique à d'autres médicaments essentiellement métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, certains inhibiteurs de la HMG-CoA réductase) pourrait être augmentée en cas d'administration concomitante avec le nilotinib. Une surveillance adéquate et une adaptation de la posologie peuvent être nécessaires pour les médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 et possèdent un index thérapeutique étroit (incluant, sans s'y limiter, l'alfentanil, la ciclosporine, la dihydroergotamine, l'ergotamine, le fentanyl, le sirolimus et le tacrolimus) en cas d'administration concomitante avec le nilotinib.

Médicaments anti-arythmiques et autres substances susceptibles d'allonger l'intervalle QT

Il faut utiliser le nilotinib avec prudence chez les patients présentant ou pouvant développer un allongement de l'intervalle QT, notamment les patients prenant des médicaments anti-arythmiques tels que amiodarone, disopyramide, procaïnamide, quinidine ou sotalol, ou d'autres médicaments qui peuvent entraîner un allongement de l'intervalle QT tels que chloroquine, halofantrine, clarithromycine, halopéridol, méthadone ou moxifloxacine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Interactions avec les aliments

La prise alimentaire augmente l'absorption et la biodisponibilité de Tasigna, ayant pour résultat une augmentation de la concentration plasmatique (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Le jus de pamplemousse et les autres aliments connus pour inhiber le CYP3A4 doivent être évités.

 

Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les données décrites ci-dessous sont le reflet d'une exposition à Tasigna de 279 patients au total, lors d'une étude clinique randomisée de phase III chez des patients atteints d'une LMC Ph+ nouvellement diagnostiquée en phase chronique traités à la dose de 300 mg de nilotinib deux fois par jour. La durée médiane d'exposition était de 60,5 mois (intervalle : 0,1-70,8 mois).

Les effets indésirables extra-hématologiques les plus fréquents (≥ 10%) étaient une éruption, un prurit, des céphalées, des nausées, une fatigue, une alopécie, des myalgies et des douleurs abdominales hautes. La plupart de ces effets indésirables étaient de sévérité légère à modérée. Les effets indésirables observés moins fréquemment (< 10% et ≥ 5%) étaient constipation, sécheresse cutanée, asthénie, spasmes musculaires, diarrhée, arthralgies, douleurs abdominales, vomissements et oedème périphérique ; ces effets étaient de sévérité légère à modérée, gérables et n'ont généralement pas nécessité une réduction de la dose.

Les toxicités hématologiques induites par le traitement consistent en une myélosuppression : une thrombopénie (18 %), une neutropénie (15 %) et une anémie (8 %). Les anomalies du bilan biologique incluent une élévation de l'alanine aminotransférase (24 %), une hyperbilirubinémie (16 %), une élévation de l'aspartate aminotransférase (12 %), une élévation de la lipase (11 %), une élévation de la bilirubine sanguine (10 %), une hyperglycémie (4 %), une hypercholestérolémie (3 %) et une hypertriglycéridémie (< 1 %). Que la relation de causalité ait été établie ou non, des épanchements pleuraux et péricardiques ont été rapportés chez respectivement 2 % et < 1 % des patients traités par Tasigna 300 mg deux fois par jour. Que la relation de causalité ait été établie ou non, des hémorragies gastro-intestinales ont été rapportées chez 3 % de ces patients.

La variation moyennée de l'intervalle QTcF à l'état d'équilibre a été de 6 ms. Aucun patient n'a présenté d'intervalle QTcF absolu > 500 ms pendant le traitement à l'étude. Une augmentation de l'intervalle QTcF par rapport à l'état initial de plus de 60 msec a été observée chez < 1 % des patients pendant le traitement à l'étude. Aucune mort subite et aucun épisode de torsades de pointes (transitoires ou maintenues) n'a été observé. Aucune réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche par rapport à l'état initial n'a été observée à aucun moment au cours du traitement. Aucun patient n'a présenté une fraction d'éjection ventriculaire gauche <45 % au cours du traitement ni de réduction en valeur absolue de la fraction d'éjection ventriculaire gauche de plus de 15 %.

Un arrêt du traitement suite à la survenue d'effets indésirables a été observé chez 10 % des patients.

Effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des études cliniques de Tasigna

Les effets indésirables extra-hématologiques (à l'exception des anomalies biologiques) rapportés che au moins 5 % des patients traités par 300 mg de nilotinib deux fois par jour lors de l'étude randomisé de phase III sont décrites dans le tableau 2. Ces effets sont classés par ordre de fréquence en pourcentages, le plus fréquent apparaissant en premier, avec une précision de l'ordre du dixième et selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ou fréquent (≥ 1/100, < 1/10). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 2  Effets indésirables non hématologiques (≥ 5 % de tous les patients)*

Classification par systèmes d'organes	Fréquence	Effets indésirables	Tous les grades %	Grades 3-4 %
Affections du système nerveux	Très fréquent	Céphalées	16	2
Affections gastrointestinales	Très fréquent	Nausée	14	<1
Très fréquent	Douleurs abdominales hautes	10	1
Fréquent	Constipation	10	0
Fréquent	Diarrhées	9	<1
Fréquent	Douleurs abdominales	6	0
Fréquent	Vomissements	6	0
Fréquent	Dyspepsie	5	0
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Très fréquent	Eruption	33	<1
Très fréquent	Prurit	18	<1
Très fréquent	Alopécie	10	0
Fréquent	Sécheresse cutanée	10	0
Affections musculo- squelettiques et systémiques	Très fréquent	Myalgies	10	<1
Fréquent	Spasmes musculaires	9	0
Fréquent	Arthralgies	8	<1
Fréquent	Douleurs aux extrémités	5	<1
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Très fréquent	Fatigue	12	0
Fréquent	Asthénie	9	<1
Fréquent	Œdème périphérique	5	<1

*Les pourcentages sont arrondis à des nombres entiers pour les besoins de cette présentation sous forme de tableau. Toutefois, des pourcentages avec une précision de l'ordre du dixième sont utilisés pour identifier les termes correspondant à une fréquence d'au moins 5 % et pour classer les termes par catégories de fréquence.

Lors de l'étude clinique de phase III menée avec Tasigna, les effets indésirables suivants ont été rapportés, à une fréquence inférieure à 5 %. Pour les anomalies biologiques, les effets très fréquents (≥ 1/10) non inclus dans le tableau 2, ont également été rapportés. Ces effets indésirables sont présentés sur la base de leur pertinence clinique et sont classés par ordre décroissant de sévérité au sein de chaque catégorie selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations :

Fréquent : folliculite, infection des voies respiratoires supérieures (incluant pharyngite, rhinopharyngite, rhinite).

Fréquence indéterminée : infection à herpes simplex, candidose orale, abcès sous-cutané, abcès anal, tinea pedis (dermatomycose du pied).

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) :

Fréquent : papillome cutané.

Fréquence indéterminée : papillome buccal, paraprotéinémie.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Fréquent : leucopénie, éosinophilie, lymphopénie.

Peu fréquent : pancytopénie.

Fréquence indéterminée : neutropénie fébrile.

Affections du système immunitaire :

Fréquence indéterminée : hypersensibilité.

Affections endocriniennes :

Fréquence indéterminée : hyperparathyroïdie secondaire.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Très fréquent : hypophosphatémie (incluant diminution de la phosphorémie).

Fréquent : diabète, hypercholestérolémie, hyperlipidémie, hypertriglycéridémie, hyperglycémie, diminution de l'appétit, hypocalcémie, hypokaliémie.

Peu fréquent : hyperkaliémie, dyslipidémie, goutte.

Fréquence indéterminée : hyperuricémie, hypoglycémie, altération de l'appétit.

Affections psychiatriques :

Fréquent : insomnie, dépression, anxiété.

Fréquence indéterminée : amnésie, dysphorie.

Affections du système nerveux :

Fréquent : sensation vertigineuse, hypoesthésie, neuropathie périphérique.

Peu fréquent : accident vasculaire cérébral ischémique, infarctus cérébral, migraine, paresthésies.

Fréquence indéterminée : accident vasculaire cérébral, sténose de l'artère basilaire, syncope, tremblements, léthargie, dysesthésie, syndrome des jambes sans repos, hyperesthésie.

Affections oculaires :

Fréquent : prurit oculaire, conjonctivite, oeil sec (incluant xérophtalmie).

Peu fréquent : oedème palpébral, photopsie, hémorragie conjonctivale, hyperémie (sclérale, conjonctivale, oculaire).

Fréquence indéterminée : oedème périorbitaire, blépharite, douleurs oculaires, choriorétinopathie, conjonctivite allergique, maladie de la surface oculaire, vision trouble.

Affections de l'oreille et du labyrinthe :

Fréquent : vertiges.

Affections cardiaques * :

Fréquent : angine de poitrine, arythmie (incluant bloc atrioventriculaire, tachycardie, fibrillation auriculaire, extrasystoles ventriculaires, bradycardie), allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme, palpitations, infarctus du myocarde.

Peu fréquent : insuffisance cardiaque, cyanose.

Fréquence indéterminée : diminution de la fraction d'éjection, épanchement péricardique, péricardites, trouble diastolique, bloc de branche gauche.

*rapporté dans l'étude de phase III dans les bras à 300 mg deux fois par jour et/ou 400 mg deux fois par jour

Affections vasculaires :

Fréquent : hypertension, bouffées vasomotrices.

Peu fréquent : claudication intermittente, artériopathie oblitérante périphérique, artériosclérose.

Fréquence indéterminée : hématome, sténose artérielle périphérique.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Fréquent : dyspnée, toux.

Peu fréquent : épanchement pleural.

Fréquence indéterminée : dyspnée d'effort, pleurésie, épistaxis, douleurs oropharyngées.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : distension abdominale, inconfort abdominal, dysgueusie, flatulence.

Peu fréquent : pancréatite, gastrite, sensibilité dentaire.

Fréquence indéterminée : ulcère oesophagien, ulcère gastrique, douleurs oesophagiennes, stomatite, sécheresse buccale, entérocolite, hémorroïdes, hernie hiatale, hémorragie rectale, gingivite.

Affections hépatobiliaires :

Très fréquent : hyperbilirubinémie (incluant augmentation de la bilirubinémie).

Fréquent : fonction hépatique anormale

Peu fréquent : ictère.

Fréquence indéterminée : hépatite toxique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : érythème, hyperhidrose, contusion, acné, dermatose (incluant les dermatoses allergiques, exfoliatives et acnéiformes), sueurs nocturnes, eczéma.

Peu fréquent : éruption médicamenteuse, douleurs cutanés.

Fréquence indéterminée : érythème polymorphe, urticaire, éruption bulleuse, kystes épidermoïdes, hyperplasie sébacée, oedème facial, atrophie cutanée, hypertrophie cutanée, desquamation cutanée, hyperpigmentation cutanée, décoloration cutanée, hyperkératose, psoriasis.

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Fréquent : douleurs osseuses, douleurs dorsales, faiblesse musculaire.

Peu fréquent : douleurs musculo-squelettiques, douleurs costales.

Affections du rein et des voies urinaires :

Fréquence indéterminée : dysurie, pollakiurie, chromaturie.

Affections des organes de reproduction et du sein :

Peu fréquent : dysfonction érectile.

Fréquence indéterminée : gynécomastie, induration mammaire, ménorragie, oedème mamelonnaire.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquent : pyrexie, douleur thoracique (incluant douleur thoracique non cardiaque), gêne thoracique.

Peu fréquent : douleurs, frissons, sensations de modifications de la température corporelle (sensations de chaleur, sensations de froid), malaise.

Fréquence indéterminée : oedème facial, oedème localisé.

Investigations:

Très fréquent : augmentation du taux d'alanine aminotransférase (ALAT), augmentation du taux d'aspartate aminotransférase (ASAT), augmentation du taux de lipase, augmentation des lipoprotéines (incluant LDL et HDL), augmentation du cholestérol total, augmentation des triglycérides.

Fréquent : diminution du taux d'hémoglobine, augmentation des taux sanguins d'amylase, augmentation des taux sanguins de phosphatases alcalines, augmentation du taux de gamma glutamyltransférase (γGT), gain de poids, augmentation de l'insulinémie, diminution du taux de globulines.

Fréquence indéterminée : augmentation des taux sanguins de parathormone, diminution de l'insulinémie, diminution du taux du peptide C de l'insuline, perte de poids.

Les anomalies hématologiques ou biologiques cliniquement pertinentes ou sévères sont présentées dans le tableau 3.

Tableau 3 Anomalies biologiques de grade 3-4*

	n=279 (%)
Paramètres hématologiques
Myélosuppression
- Neutropénie	12
- Thrombopénie	10
- Anémie	4
Paramètres biochimiques
- Elévation de la créatinémie	0
- Elévation des taux de lipase	9
- Elévation des taux SGOT (ASAT)	1
- Elévation des taux SGPT (ALAT)	4
- Hypophosphatémie	7
- Elévation de la bilirubine (totale)	4
- Elévation de la glycémie	7
- Elévation du cholestérol (total)	0
- Elévation des triglycérides	0

*Les pourcentages sont présentés dans ce tableau avec une précision au dixième et arrondis à l'entier

Suivi post-commercialisation

Les effets indésirables suivants proviennent du suivi post-commercialisation de Tasigna via des rapports spontanés, de cas décrits dans la littérature, de programmes d'accès étendu, et d'études cliniques autres que les études globales ayant servi à l'enregistrement. Ces effets étant rapportés volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer leur fréquence de façon fiable ou d'établir un lien de causalité avec l'exposition au nilotinib.

Fréquence rare : Des cas de syndrome de lyse tumorale ont été rapportés chez des patients traités par Tasigna.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration listé dans l'AnnexeV.

 

Surdosage

Des cas isolés de surdosage intentionnel avec le nilotinib ont été rapportés, le nombre de gélules de Tasigna ingérées avec de l'alcool et d'autres médicaments n'était pas précisé. Les effets incluaient une neutropénie, des vomissements et une somnolence. Aucune modification de l'ECG ou hépatotoxicité n'ont été rapportées. Ces cas rapportés se sont résolus par un rétablissement.

 

En cas de surdosage, le patient doit être placé sous surveillance et recevoir un traitement symptomatique approprié.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Les patients présentant des vertiges, une fatigue, des troubles de la vision ou d'autres effets indésirables susceptibles d'altérer leur aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines, doivent s'abstenir de mener ces activités tant que ces effets indésirables persistent (voir rubrique Effets indésirables).

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, inhibiteurs de la protéine kinase, Code ATC : L01XE08

Le nilotinib est un inhibiteur puissant de l'activité tyrosine kinase ABL de l'oncoprotéine BCR-ABL, à la fois dans les lignées cellulaires et dans les cellules leucémiques primaires chromosome Philadelphie positives. La substance présente une forte affinité pour le site de liaison de l'ATP, ce qui en fait un inhibiteur puissant du BCR-ABL de type sauvage, également actif contre 32 sur 33 formes mutantes du BCR-ABL résistantes à l'imatinib. En raison de cette activité biochimique, le nilotinib inhibe de manière sélective la prolifération et induit l'apoptose au niveau des lignées cellulaires et des cellules leucémiques primaires chromosome Philadelphie positives, chez les patients atteints de LMC. Dans les modèles murins de LMC, en cas d'administration orale, le nilotinib en monothérapie réduit la charge tumorale et prolonge la survie.

Le nilotinib a peu ou pas d'effet contre la majorité des autres protéines kinases examinées (y compris Src), à l'exception des récepteurs des protéines kinases PDGF, KIT et Ephrine qu'il inhibe à des concentrations comprises dans l'intervalle atteint après une administration orale aux doses thérapeutiques recommandées dans le traitement de la LMC (voir tableau 4).

Tableau 4 Profil d'inhibition de l'activité kinase par le nilotinib (phosphorylation CI₅₀ nM)

BCR-ABL	PDGFR	Kit
20	69	210

 

Etudes cliniques dans la LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée

Une étude clinique en ouvert, multicentrique, randomisée de phase III a été menée pour évaluer l'efficacité du nilotinib versus imatinib chez 846 patients adultes atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée confirmée par analyse cytogénétique. Le diagnostic datait de moins de 6 mois et les patients n'étaient pas traités au préalable à l'exception des traitements par hydroxyurée et/ou anagrelide. Selon la randomisation 1 :1 :1 les patients recevaient soit 300 mg de nilotinib deux fois par jour (n=282), soit 400 mg de nilotinib deux fois par jour (n=281) soit 400 mg d'imatinib une fois par jour (n=283). La randomisation était stratifiée sur le score de Sokal à la date du diagnostic.

Les caractéristiques initiales étaient bien équilibrées dans les trois groupes de traitement. L'âge médian était de 47 ans dans les deux bras nilotinib et 46 ans dans le bras imatinib. Les proportions de patients âgés de 65 ans et plus étaient de 12,8 % dans le bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour, 10,0 % dans le bras nilotinib à 400 mg deux fois par jour et 12,4 % dans le bras imatinib à 400 mg une fois par jour. Il y avait légèrement plus d'hommes que de femmes (56,0 %, 62,3 % et 55,8 %, respectivement, dans les bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour et à 400 mg deux fois par jour et dans le bras imatinib à 400 mg une fois par jour). Plus de 60 % des patients étaient blancs et 25 % des patients étaient asiatiques.

La date de première analyse était prévue quand tous les 846 patients avaient atteint 12 mois de traitement (ou arrêté prématurément). Les analyses ultérieures reflètent le moment où les patients avaient atteint 24, 36, 48 et 60 mois de traitement (ou arrêté prématurément). La durée médiane de traitement a été d'environ 60 mois dans les trois groupes de traitement. La dose médiane réelle était de 593 mg/jour pour le nilotinib à 300 mg deux fois par jour, 773 mg/jour pour le nilotinib à 400 mg deux fois par jour et 400 mg/jour pour l'imatinib à 400 mg une fois par jour. Cette étude est en cours.

Le critère primaire d'efficacité était la réponse moléculaire majeure (RMM) à 12 mois. La RMM était définie comme une valeur du ratio de BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % mesurée en RQ-PCR selon l'échelle internationale (EI), ce qui correspond à une réduction ≥ 3 log du transcrit BCR-ABL par rapport au taux de base standardisé. Le taux de RMM à 12_mois, était significativement supérieur pour le nilotinib à 300 mg deux fois par jour par rapport à l'imatinib 400 mg une fois par jour (44,3 % versus 22,3 %, p<0,0001). Le taux de RMM à 12_mois, était également significativement supérieur pour le nilotinib à 400 mg deux fois par jour par comparaison à l'imatinib 400 mg une fois par jour (42,7 % versus 22,3 %, p<0,0001).

Les taux de RMM à 3, 6, 9 et 12 mois étaient de 8,9 %, 33 %, 43,3 % et 44,3 % pour le nilotinib à 300 mg deux fois par jour, 5,0 %, 29,5 %, 38,1 % et 42,7 % pour le nilotinib à 400 mg deux fois par jour et 0,7 %, 12,0 %, 18,0 % et 22,3 % pour l'imatinib à 400 mg une fois par jour.

Les taux de RMM à 12, 24, 36, 48 et 60 mois sont présentés dans le tableau 5.

Tableau 5  Taux de RMM

	Tasigna 300 mg deux fois parjour n=282 (%)	Tasigna 400 mg deux fois par jour n=281 (%)	Imatinib 400 mg une fois par jour n=283 (%)
RMM à 12 mois
Réponse (IC à 95 %)	44,31 (38,4 ; 50,3)	42,71 (36,8 ; 48,7)	22,3 (17,6 ; 27,6)
RMM à 24 mois
Réponse (IC à 95 %)	61,71 (55,8 ; 67,4)	59,11 (53,1 ; 64,9)	37,5 (31,8 ; 43,4)
RMM à 36 mois2
Réponse (IC à 95 %)	58,51 (52,5 ; 64,3)	57,31 (51,3 ; 63,2)	38,5 (32,8 ; 44,5)
RMM à 48 mois3
Réponse (IC à 95 %)	59,91 (54,0 ; 65,7)	55,2 (49,1 ; 61,1)	43,8 (38,0 ; 49,8)
RMM à 60 mois4
Réponse (IC à 95 %)	62,8 (56,8 ; 68,4)	61,2 (55,2 ; 66,9)	49,1 (43,2 ; 55,1)

¹ Test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH), valeur de p pour le taux de réponse (versus l'imatinib 400 mg) < 0,0001

² Seuls les patients avec une RMM à un temps donné sont inclus comme répondeurs pour ce temps.

Au total, 199 (35,2 %) patients n'étaient pas évaluables pour la RMM à 36 mois (87 dans le bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour et 112 dans le bras imatinib) en raison d'évaluations PCR manquantes/non évaluables (n=17), de la présence initiale de transcrits atypiques (n=7) ou de l'arrêt de l'étude avant le mois 36 (n=175).

³ Seuls les patients ayant une RMM à un temps donné sont inclus comme répondeurs pour le temps correspondant. Au total, 305 (36,1 %) patients n'étaient pas évaluables pour la RMM à 48 mois (98 dans le bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour, 88 dans le bras nilotinib à 400 mg deux fois par jour et 119 dans le bras imatinib) en raison d'évaluations PCR manquantes/non évaluables (n=18), de la présence initiale de transcrits atypiques (n=8) ou de l'arrêt de l'étude avant le mois 48 (n=279).

⁴ Seuls les patients ayant une RMM à un temps donné sont inclus comme répondeurs pour le temps correspondant. Au total, 322 (38,1 %) patients n'étaient pas évaluables pour la RMM à 60 mois (99 dans le bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour, 93 dans le bras nilotinib à 400 mg deux fois par jour et 130 dans le bras imatinib) en raison d'évaluations PCR manquantes/non évaluables (n=9), de la présence initiale de transcrits atypiques (n=8) ou de l'arrêt de l'étude avant le mois 60 (n=305).

Pour tous les groupes de risque de Sokal, les taux de RMM à tous les temps sont restés systématiquement plus élevés dans les deux bras nilotinib que dans le bras imatinib.

Dans une analyse rétrospective, 91 % (234/258) des patients du bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour ont présenté des taux de BCR-ABL ≤ 10 % après trois mois de traitement contre 67 % (176/264) des patients du bras imatinib à 400 mg une fois par jour. Chez les patients présentant des taux de BCR-ABL ≤ 10 % après trois mois de traitement, la survie globale à 60 mois était supérieure à celle des patients ne présentant pas ce niveau de réponse moléculaire (respectivement 97 % versus 82 % [p=0,0116]).

Sur la base de l'analyse Kaplan-Meier du délai jusqu'à la première RMM, la probabilité d'atteindre une RMM à différents temps est plus élevée dans les deux bras nilotinib à 300_mg deux fois par jour et à 400 mg deux fois par jour que dans le bras imatinib à 400 mg une fois par jour, (HR=2,20 et test de log-rank stratifié p<0,0001 entre le nilotinib à 300 mg deux fois par jour et l'imatinib à 400 mg une fois par jour, HR=1,90 et test de log-rank stratifié p<0,0001 entre le nilotinib à 400 mg deux fois par jour et l'imatinib à 400 mg une fois par jour).

Les proportions de patients ayant obtenu une réponse moléculaire ≤ 0,01 % et ≤ 0,0032 % selon l'EI à différents temps sont présentées dans le tableau 6. Des réponses moléculaires ≤ 0,01 % et ≤ 0,0032 % selon l'EI correspondent à une réduction respectivement ≥ 4 log et ≥ 4,5 log des transcrits BCR-ABL par rapport au taux de base standardisé.

Tableau 6  Proportions de patients ayant obtenu une réponse moléculaire ≤ 0,01 % (réduction de 4 log) et ≤ 0,0032 % (réduction de 4,5 log)

	Tasigna 300 mg deux fois par jour n=282 (%)		Tasigna 400 mg deux fois par jour n=281 (%)		Imatinib 400 mg une fois par jour n=283 (%)
	≤ 0,01 %	≤ 0,0032 %	≤ 0.01 %	≤0,0032 %	≤ 0,01 %	≤ 0,0032 %
À 12 mois	11,7	4,3	8,5	4,6	3,9	0,4
À 24 mois	24,5	12,4	22,1	7,8	10,2	2,8
À 36 mois	29,4	13,8	23,8	12,1	14,1	8,1
À 48 mois	33,0	16,3	29,9	17,1	19,8	10,2
À 60 mois	47,9	32,3	43,4	29,5	31,1	19,8

 

Sur la base des estimations de Kaplan-Meier de la durée de première RMM, les proportions de patients ayant maintenu la réponse après 60 mois parmi les patients ayant obtenu une RMM étaient de 93,4 % (IC à 95 % : 89,9-96,9 %) dans le bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour, 92,0 % (IC à 95 % : 88,2-95,8 %) dans le bras nilotinib à 400 mg deux fois par jour et 89,1 % (IC à 95 % : 84,2-94,0 %) dans le bras imatinib à 400 mg une fois par jour.

La réponse cytogénétique complète (RCyC) était définie comme étant 0 % de métaphase Ph+dans la moelle osseuse évaluée sur un minimum de 20 métaphases. Le meilleur taux de RCyC à 12 mois (les patients ayant atteint une RCyC à 12 mois ou plus tôt étaient considérés répondeurs) était significativement plus élevé dans les deux bras nilotinib à 300 mg et nilotinib à 400 mg deux fois par jour que dans le bras imatinib à 400 mg une fois par jour, voir tableau 7.

Le taux de RCyC sur 24 mois (incluant les patients répondeurs ayant obtenu une RCyC à 24 mois ou avant) a été statistiquement plus élevé dans les deux bras nilotinib à 300 mg et 400 mg deux fois par jour que dans le bras imatinib à 400 mg une fois par jour.

Tableau 7  Meilleur taux de réponse cytogénétique complète (RCyC)

	Tasigna (nilotinib) 300 mg deux fois par jour n=282 (%)	Tasigna (nilotinib) 400 mg deux fois par jour n=281 (%)	Glivec (imatinib) 400 mg une fois par jour n=283 (%)
Sur 12 mois
Réponse (IC 95 %)	80,1 (75,0; 84,6)	77,9 (72,6; 82,6)	65,0 (59,2; 70,6)
Absence de réponse	19,9	22,1	35,0
Valeur du p pour taux de réponse selon test de CMH* test (versus imatinib à 400 mg une fois par jour)	<0,0001	0,0005
Sur 24 mois
Réponse (IC 95 %)	86,9 (82,4; 90,6)	84,7 (79,9; 88,7)	77,0 (71,7; 81,8)
Absence de réponse	13,1	15,3	23,0
Valeur du p pour taux de réponse selon test de CMH* (versus  imatinib à 400 mg une fois par jour)	0,0018	0,0160

 

Sur la base des estimations de Kaplan-Meier, les proportions de patients ayant maintenu la réponse sur 60 mois parmi les patients ayant obtenu une RCyC étaient de 99,1 % (IC à 95 % : 97,9-100 %) dans le bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour, 98,7 % (IC à 95 % : 97,1-100 %) dans le bras nilotinib à 400 mg deux fois par jour, 97,0 % (IC à 95 % : 94,7-99,4 %) dans le bras imatinib à 400 mg une fois par jour.

La progression vers la phase accélérée (PA) ou la crise blastique (CB) sous traitement est définie comme le délai entre la date de randomisation et la première progression documentée en phase accélérée ou crise blastique ou bien le décès lié à la LMC. La progression vers la phase accélérée ou la crise blastique sous traitement a été observée chez 17 patients : 2 patients traités par nilotinib à 300 mg deux fois par jour, 3 patients traités par nilotinib à 400 mg deux fois par jour et 12 patients traités par imatinib à 400 mg une fois par jour. Les pourcentages estimés de patients n'ayant pas progressé vers la phase accélérée ou la crise blastique à 60 mois ont été respectivement de 99,3 %, 98,7 % et 95,2 % (HR=0,1599 et test de log-rank stratifié p = 0,0059 entre le nilotinib à 300 mg deux fois par jour et l'imatinib une fois par jour, HR=0,2457 et test de log rank stratifié p = 0,0185 entre le nilotinib à 400 mg deux fois par jour et l'imatinib une fois par jour). Aucun nouveau cas de progression vers la PA/CB n'a été rapporté sous traitement depuis l'analyse à 2 ans.

En incluant l'évolution clonale comme critère de progression, 25 patients avaient progressé sous traitement vers la phase accélérée ou la crise blastique à la date d'analyse (3 dans le bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour, 5 dans le bras nilotinib à 400 mg deux fois par jour et 17 dans le bras imatinib à 400 mg une fois par jour). Les pourcentages estimés de patients n'ayant pas progressé vers la phase accélérée ou la crise blastique incluant l'évolution clonale à 60 mois ont été respectivement de 98,7 %, 97,9 % et 93,2 % (HR=0,1626 et test de log-rank stratifié p = 0,0009 entre le nilotinib à 300 mg deux fois par jour et l'imatinib une fois par jour, HR=0,2848 et test de log rank stratifié p = 0,0085 entre le nilotinib à 400 mg deux fois par jour et l'imatinib une fois par jour).

Au total, 50 patients sont décédés pendant le traitement ou pendant le suivi après l'arrêt du traitement (18 dans le bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour, 10 dans le bras nilotinib à 400 mg deux fois par jour et 22 dans le bras imatinib à 400 mg une fois par jour). Vingt-six (26) de ces 50 décès étaient liés à la LMC (6 dans le bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour, 4 dans le bras nilotinib à 400 mg deux fois par jour et 16 dans le bras imatinib à 400 mg une fois par jour). Les pourcentages estimés de patients en vie à 60 mois étaient respectivement de 93,7 %, 96,2 % et 91,7 % (HR=0,8026 et test de log-rank stratifié p = 0,4881 entre le nilotinib à 300 mg deux fois par jour et l'imatinib, HR=0,4395 et test de log-rank stratifié p = 0,0266 entre le nilotinib à 400 mg deux fois par jour et l'imatinib). En ne prenant en compte comme événements que les décès liés à la LMC, les taux estimés de survie globale à 60 mois étaient respectivement de 97,7 %, 98,5 % et 93,8 % (HR=0,3673 et test de log-rank stratifié p = 0,0292 entre le nilotinib à 300 mg deux fois par jour et l'imatinib, HR=0,2411 et test de log-rank stratifié p = 0,0057 entre le nilotinib à 400 mg deux fois par jour et l'imatinib).

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Tasigna dans la population pédiatrique (de la naissance jusqu'à 18 ans) dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique chromosome Philadelphie positive (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Absorption

Les concentrations maximales du nilotinib sont atteintes 3 heures après une administration orale. Après administration orale, l'absorption du nilotinib est d'environ 30 %. La biodisponibilité absolue du nilotinib n'a pas été déterminée. Comparée à une solution buvable (pH de 1,2 à 1,3), la biodisponibilité relative du nilotinib en gélule est approximativement de 50 %. Chez des volontaires sains, en cas de prise alimentaire concomitante, la C_max et l'aire sous la courbe concentration sériques- temps (ASC) du nilotinib augmentent respectivement de 112 % et 82 %, par rapport à une administration à jeun. L'administration de Tasigna 30 minutes ou 2 heures après la prise d'aliments augmente la biodisponibilité du nilotinib de respectivement 29 % et 15 % (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

L'absorption du nilotinib (biodisponibilité relative) peut être réduite respectivement d'environ 48 % chez des patients ayant une gastrectomie totale et de 22 % chez des patients ayant une gastrectomie partielle.

 

Distribution

Le rapport des concentrations sang/plasma du nilotinib est de 0,71. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 98 %, sur base des études in vitro.

 

Biotransformation

Les principales voies métaboliques identifiées chez les sujets sains sont l'oxydation et l'hydroxylation. Le nilotinib est le principal composant circulant dans le sérum. Aucun des métabolites ne contribue de manière significative à l'activité pharmacologique du nilotinib. Le nilotinib est essentiellement métabolisé par le CYP3A4, avec une éventuelle contribution mineure du CYP2C8.

 

Élimination

Après l'administration d'une dose unique de nilotinib marqué de manière radioactive chez des sujets sains, plus de 90 % de la dose s'éliminaient dans les 7 jours, principalement dans les selles (94 % de la dose). Le nilotinib inchangé représentait 69 % de la dose.

 

La demi-vie d'élimination apparente, estimée à partir de la pharmacocinétique à doses répétées avec une prise quotidienne, était d'environ 17 heures. La variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique du nilotinib était modérée à élevée.

 

Linéarité/non-linéarité

A l'état d'équilibre, l'exposition au nilotinib dépend de la dose. En cas d'une seule administration quotidienne de doses supérieures à 400 mg, les augmentations de l'exposition systémique étaient inférieures aux valeurs proportionnelles à la dose. En cas d'administration d'une dose de 400 mg deux fois par jour, l'exposition systémique quotidienne au nilotinib augmentait de 35 % à l'état d'équilibre, par rapport à l'exposition observée en cas d'une seule administration quotidienne d'une dose de 800 mg. L'exposition systémique (ASC) au nilotinib à l'état d'équilibre à une dose de 400 mg deux fois par jour était environ 13,4 % plus élevée qu'une dose de 300 mg deux fois par jour. La moyenne des valeurs hautes et basses de la concentration sur 12 mois étaient environ 15,7 % et 14,8 % plus élevée avec 400 mg deux fois par jour comparé à 300 mg deux fois par jour. On n'observait aucune augmentation significative de l'exposition au nilotinib lorsqu'on augmentait la posologie de 400 mg deux fois par jour à 600 mg deux fois par jour.

 

Les conditions d'équilibre sont généralement atteintes dans les 8 jours. Entre la prise de la première dose et l'état d'équilibre, l'exposition sérique au nilotinib augmentait d'environ 2 fois en cas d'une seule prise quotidienne, et d'environ 3,8 fois en cas de deux prises quotidiennes.

 

Études de biodisponibilité/bioéquivalence

Une bioéquivalence a été démontrée entre l'administration unique d'une dose de 400 mg de nilotinib en utilisant deux gélules de 200 mg dont le contenu était dispersé dans une cuillère à café de compote de pommes et l'administration unique de 2 gélules intactes de 200 mg.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

3 ans.

 

Précautions particulières de conservation :

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

 

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité.

Plaquettes thermoformées en PVC/PVDC/Al.

• Conditionnement unitaire contenant 28 gélules (7 plaquettes thermoformées journalières contenant chacune 4 gélules).