Mycophenolate mofetil mylan 500 mg, comprimé pelliculé, boîte de 50 plaquettes thermoformées de 1

Mycophenolate mofetil mylan est un médicament générique sous forme de comprimé pelliculé (50) à base de Mycophénolate mofétil (500 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 09/12/2010 par MYLAN au prix de 54,87€.

 

À propos

Principes actifs

• Mycophénolate mofétil

Excipients

• Noyau :
• Cellulose microcristalline (E460)
• Amidon de maïs
• Povidone (E1201)
• Silice colloïdale
• Magnésium stéarate (E572)
• Sodium laurylsulfate (E487)
• Croscarmellose sodique (E468)
• Pelliculage :
• Opadry II 85F94410 rose :
• Alcool polyvinylique
• Titane dioxyde (E171)
• Macrogol 3350
• Talc (E553b)
• Fer oxyde (E172)
• Fer oxyde (E172)

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • immunosuppresseurs

    • immunosuppresseurs

      • immunosuppresseurs sélectifs

        • mycophénolique acide

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 09/12/2010.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Prévention du rejet d'organe après greffe rénale
• Prévention du rejet d'organe après greffe cardiaque
• Prévention du rejet d'organe après greffe hépatique

Indications thérapeutiques

Le mycophénolate mofétil est indiqué en association à la ciclosporine et aux corticoïdes, pour la prévention du rejet aigu d'organes chez les patients ayant bénéficié d'une allogreffe rénale, cardiaque ou hépatique.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Des réactions d'hypersensibilité au mycophénolate mofétil ou à l'un des excipients ont été observées (voir rubrique Effets indésirables). Par conséquent MYCOPHENOLATE MOFETIL MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé est donc contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à la substance active ou à l'acide mycophénolique ou à l'un des excipients listés dans la rubrique Composition.

Le traitement par mycophénolate mofétil ne doit pas être initié chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas un moyen de contraception efficace (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Le traitement par mycophénolate mofétil ne doit pas être initié chez les femmes en âge de procréer sans qu'un test de grossesse ait été réalisé, dont les résultats écartent tout risque d'utilisation involontaire en cours de grossesse (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Le mycophénolate mofétil ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins qu'aucun autre traitement adapté ne puisse être administré afin de prévenir un rejet du greffon (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Le mycophénolate mofétil ne doit pas être administré aux femmes qui allaitent (voir rubrique Grossesse et allaitement).

 

Posologie et mode d'administration

La mise en oeuvre et le suivi du traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé, doivent être effectués par des médecins spécialistes des transplantations ayant les compétences correspondantes.

Posologie :

Utilisation en transplantation rénale

Adultes :

Par voie orale, le traitement par mycophénolate mofétil doit être initié dans les 72 heures suivant la greffe. La posologie recommandée chez les transplantés rénaux est de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g).

Population pédiatrique (âgés de 2 à 18 ans)

La posologie recommandée de mycophénolate mofétil est de 600 mg/m², administrée par voie orale deux fois par jour (jusqu'à un maximum de 2 g par jour). Les comprimés de MYCOPHENOLATE MOFETIL MYLAN 500 mg, doivent être prescrits uniquement aux patients dont la surface corporelle est supérieure à 1,5 m², à la posologie de 1 g, deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g). Dans cette tranche d'âge, la fréquence des effets indésirables est plus importante que chez l'adulte (voir rubrique Effets indésirables). Une réduction temporaire de la dose ou une interruption de traitement peut s'avérer nécessaire et devra être mise en oeuvre en tenant compte des facteurs cliniques notamment de la sévérité de la réaction.

Population pédiatrique (< 2 ans)

Les données d'efficacité et de tolérance chez les enfants âgés de moins de 2 ans sont limitées. Elles sont insuffisantes pour recommander une posologie et, par conséquent, l'utilisation n'est pas recommandée dans cette tranche d'âge.

Utilisation en transplantation cardiaque

Adultes

Par voie orale, le traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé doit être initié dans les 5 jours suivant la greffe cardiaque. La posologie recommandée chez les transplantés cardiaques est de 1,5 g deux fois par jour (dose quotidienne de 3 g).

Population pédiatrique

Aucune donnée concernant la transplantation cardiaque n'est disponible en pédiatrie.

Utilisation en transplantation hépatique

Adultes

Le mycophénolate mofétil par voie intraveineuse doit être administré pendant les 4 premiers jours suivant la transplantation hépatique avec un relais par MYCOPHENOLATE MOFETIL MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé, par voie orale dès qu'il peut être toléré. La posologie recommandée par voie orale chez les transplantés hépatiques est de 1,5 g deux fois par jour (dose quotidienne de 3 g).

Population pédiatrique

Aucune donnée concernant la transplantation hépatique n'est disponible en pédiatrie.

Utilisation dans certaines populations particulières

Patients âgées (≥ 65 ans)

Les posologies recommandées de 1 g deux fois par jour chez les transplantés rénaux et de 1,5 g deux fois par jour chez les transplantés cardiaques ou hépatiques sont appropriées pour les patients âgés.

Insuffisance rénale

Chez les transplantés rénaux atteints d'insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration glomérulaire < 25 ml.min.^-1,73m^-2), il convient d'éviter d'administrer des doses supérieures à 1 g deux fois par jour, en dehors de la période immédiatement postérieure à la greffe. Ces patients doivent en outre faire l'objet d'une surveillance attentive. Chez les patients présentant un retard à la reprise de fonction du greffon rénal après l'opération, il n'est pas nécessaire d'adapter la dose (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Aucune donnée n'est disponible concernant les transplantés cardiaques ou hépatiques atteints d'insuffisance rénale chronique sévère.

Insuffisance hépatique sévère

Aucune adaptation de dose n'est nécessaire chez les transplantés rénaux atteints de maladie hépatique parenchymateuse sévère. Aucune donnée n'est disponible concernant les transplantés cardiaques atteints de maladie hépatique parenchymateuse sévère.

Traitement pendant les épisodes de rejet

L'acide mycophénolique (MPA) est le métabolite actif du mycophénolate mofétil. Le rejet de greffe rénale n'entraîne aucune modification de la pharmacocinétique du MPA ; une diminution de la dose de mycophénolate mofétil ou une interruption du traitement n'est pas requise. Il n'y a pas d'argument justifiant l'ajustement de la dose de MYCOPHENOLATE MOFETIL MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé en cas de rejet de greffe cardiaque. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible en cas de rejet de greffe hépatique.

Mode d'administration

Voie orale.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du produit médicinal.

Les effets tératogènes du mycophénolate mofétil ayant été prouvés chez le rat et le lapin, les comprimés de Mycophénolate mofétil Mylan 500 mg, comprimé pelliculé ne doivent pas être ouvertes ou écrasées pour éviter toute inhalation ou tout contact direct de la poudre contenue dans les comprimés de Mycophénolate mofétil Mylan 500 mg, comprimé pelliculé avec la peau ou les muqueuses. En cas de contact, laver abondamment la zone affectée à l'eau et au savon ; rincer les yeux à l'eau claire.

Comprimé pelliculé de couleur rose clair, ovale, biconvexe, biseauté, gravé 'MYLAN ' sur une face du comprimé et '472' sur l'autre face.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Néoplasie

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs médicaments en association, dont le MYCOPHENOLATE MOFETIL MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé, sont exposés à un risque accru de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique Effets indésirables). Le risque semble plus lié à l'intensité et à la durée de l'immunosuppression qu'à l'utilisation d'un produit donné.

Comme recommandation générale pour limiter le risque de cancer de la peau, l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être minimisée par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation d'un écran solaire à indice de protection élevé.

Infections

Les patients traités par des immunosuppresseurs, dont le MYCOPHENOLATE MOFETIL MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé, ont un risque accru d'infections opportunistes (bactérienne, fongique, virale et protozoaire), d'infections mortelles et de septicémie (voir rubrique Effets indésirables). Ces infections comprennent la réactivation virale latente, comme l'hépatite B ou l'hépatite C et la réactivation des infections causées par des polyomavirus (néphropathie associée au virus BK, la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC). Des cas d'hépatites dues à la réactivation de l'hépatite B ou de l'hépatite C ont été rapportés chez des patients porteurs traités par des immunosuppresseurs. Ces infections sont souvent liées au degré d'immunosuppression élevé et peuvent conduire à des affections graves ou fatales que les médecins doivent considérer dans le diagnostic différentiel des patients immunodéprimés ayant une détérioration de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques.

Des cas d'hypogammaglobulinémie ont été signalés en association avec des infections récurrentes chez des patients recevant mycophénolate mofétil en association avec d'autres immunosuppresseurs. Dans certains de ces cas, le remplacement de mycophénolate mofétil par un autre immunosuppresseur a entraîné le retour à la normale des taux sériques d'IgG. Chez les patients sous mycophénolate mofétil qui développent des infections récurrentes, les immunoglobulines sériques doivent être mesurées. Dans les cas d'hypogammaglobulinémie prolongée cliniquement significative, des mesures cliniques adéquates doivent être envisagées en tenant compte des effets cytostatiques puissants produits par l'acide mycophénolique sur les lymphocytes T et B.

Des rapports ont été publiés sur des cas de bronchectasie chez des adultes et des enfants ayant reçu mycophénolate mofétil en association avec d'autres immunosuppresseurs. Dans certains de ces cas, le remplacement de mycophénolate mofétil par un autre immunosuppresseur a entraîné une amélioration des symptômes respiratoires. Le risque de bronchectasie peut être lié à l'hypogammaglobulinémie ou à un effet direct sur les poumons. Des cas isolés de pneumopathie interstitielle et de fibrose pulmonaire ont également été signalés, dont certains ont été mortels (voir section Effets indésirables). Il est recommandé que les patients qui développent des symptômes pulmonaires persistants, tels que la toux et la dyspnée, soient examinés.

Système sanguin et immunitaire

Chez les patients traités par Mycophénolate Mofétil, il convient de surveiller l'apparition d'une neutropénie qui peut être liée au Mycophénolate Mofétil lui-même, aux médications concomitantes, à des infections virales ou à une association de ces trois facteurs. Chez les patients traités par Mycophénolate Mofétil, la numération sanguine complète doit être contrôlée chaque semaine au cours du premier mois de traitement, deux fois par mois au cours des deuxième et troisième mois, puis une fois par mois pendant le reste de la première année. Si une neutropénie apparaît (taux de neutrophiles < 1,3. 10³/µl), il peut être approprié de suspendre ou d'interrompre le traitement par mycophénolate mofétil.

Des cas d'érythroblastopénie (PRCA) ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil en association avec d'autres traitements immunosuppresseurs. Le mécanisme par lequel le mycophénolate mofétil induit une érythroblastopénie (PRCA) n'est pas connu. L'érythroblastopénie (PRCA) peut se résoudre après diminution de la dose ou arrêt du traitement par mycophénolate mofétil. Toute modification du traitement par mycophénolate mofétil doit être uniquement entreprise sous étroite surveillance chez les transplantés afin de limiter le risque de rejet du greffon (voir rubrique Effets indésirables).

Les patients traités par mycophénolate mofétil doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement le médecin pour toute infection, toute ecchymose inexpliquée, tout saignement ou tout autre symptôme de myélosuppression.

Les patients doivent être avertis que pendant le traitement par mycophénolate mofétil, les vaccinations peuvent être moins efficaces et qu'il faut éviter les vaccins à virus vivants atténués (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). La vaccination antigrippale peut s'avérer utile. Les prescripteurs doivent se référer aux directives nationales concernant la vaccination antigrippale.

Système gastro-intestinal

Le traitement par mycophénolate mofétil ayant entraîné une augmentation de la fréquence des effets indésirables digestifs, dont de rares cas d'ulcération gastro-intestinale, d'hémorragie ou de perforation, mycophénolate mofétil doit être administré avec prudence chez les patients ayant une affection digestive sévère évolutive.

Le mycophénolate mofétil est un inhibiteur de l'IMPDH (inosine monophosphate déshydrogénase). Il doit donc être évité chez les patients présentant des déficits héréditaires rares de l'hypoxanthine-guanine phosphoribosyl-transférase (HGPRT) tels que le syndrome de Lesch-Nyhan et le syndrome de Kelley-Seegmiller.

Interactions

La prudence est de rigueur en cas de modification des schémas thérapeutiques lors de l'association à des immunosuppresseurs qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique du MPA. Par exemple si l'on passe de la ciclosporine à des immunosuppresseurs dépourvus de cet effet, tels que sirolimus ou belatacept, et inversement. Cela peut modifier l'exposition au MPA. Les médicaments des autres classes thérapeutiques qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique du MPA, tels que cholestyramine doivent être utilisés avec prudence en raison d'une possible diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de mycophénolate mofétil (voir également rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Il est recommandé de ne pas administrer le mycophénolate mofétil en même temps que l'azathioprine, car une telle association n'a pas été étudiée.

Le rapport bénéfice/risque de l'association du mycophénolate mofétil avec du tacrolimus ou du sirolimus n'a pas été établi (voir également rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Populations particulières

Les patients âgés peuvent constituer une population à risque accru d'effets indésirables tels que certaines infections (dont les pathologies tissulaires invasives à cytomégalovirus) ou des hémorragies gastro-intestinales et des oedèmes pulmonaires par rapport aux autres populations d'individus plus jeunes (voir rubrique Effets indésirables).

Effets tératogènes

Le mycophénolate est un tératogène humain puissant. Des cas d'avortement spontané (45-49 %) et de malformations congénitales (environ 23-27 %) ont été rapportés après une exposition au MMF pendant la grossesse. En conséquence, le mycophénolate mofétil est contre-indiqué chez la femme enceinte, à moins qu'aucun autre traitement adapté n'existe pour prévenir un rejet du greffon. Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent être informés des risques et respecter les recommandations exposées en rubrique Grossesse et allaitement (par exemple, modes de contraception, test de grossesse) avant, pendant et après leur traitement par mycophénolate mofétil. Les médecins doivent s'assurer que les femmes et les hommes sous traitement par mycophénolate mofétil aient parfaitement assimilé les risques pour le bébé, la nécessité d'adopter un mode de contraception efficace et de consulter immédiatement leur médecin en cas de grossesse potentielle.

Contraception (voir rubrique Grossesse et allaitement)

Compte tenu du potentiel génotoxique et tératogène du mycophénolate mofétil, les femmes en âge de procréer doivent utiliser deux modes de contraception fiables simultanément avant le début de leur traitement, pendant leur traitement et pendant six semaines après l'arrêt du traitement, à moins que l'abstinence soit le mode de contraception adopté (voir rubrique  Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Il est recommandé aux hommes sexuellement actifs d'utiliser le préservatif pendant le traitement et pendant une période minimum de 90 jours après l'arrêt du traitement. L'utilisation du préservatif concerne tant les hommes en capacité de procréer que ceux ayant subi une vasectomie car les risques associés au transfert de liquide séminal s'appliquent également aux hommes ayant subi cette intervention. De plus, il est recommandé aux partenaires féminines de patients masculins traités par mycophénolate mofétil d'utiliser un mode de contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant 90 jours après l'administration de la dernière dose de mycophénolate mofétil.

Matériel éducationnel

Afin d'aider les patientes à éviter une exposition du foetus au mycophénolate mofétil et leur fournir des informations de sécurité supplémentaires, le titulaire de l'Autorisation de Mise sur le Marché fournira le matériel pédagogique nécessaire aux professionnels de santé. Ces matériels insisteront sur les mises en garde concernant la tératogénicité du mycophénolate, dispenseront des conseils sur la contraception avant l'initiation du traitement et sur la nécessité d'effectuer un test de grossesse. Le médecin doit fournir des informations complètes aux femmes en âge de procréer et, le cas échéant, aux patients masculins, sur le risque de tératogénicité et les mesures de prudence à suivre concernant la grossesse.

Précautions additionnelles

Les patients ne doivent pas donner leur sang pendant le traitement ou au moins pendant les 6 semaines suivant l'arrêt du mycophénolate mofétil. Les patients masculins ne doivent pas donner leur sperme pendant le traitement ou au moins pendant les 90 jours suivant l'arrêt du mycophénolate mofétil.

 

Grossesse et allaitement

Contraception masculine et féminine

Le mycophénolate mofétil est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthodes contraceptives hautement efficaces.

Etant donné le potentiel génotoxique et tératogène du mycophénolate mofétil, les femmes en âge de procréer doivent utiliser simultanément deux méthodes contraceptives efficaces avant le début du traitement, pendant le traitement, ainsi que six semaines après l'arrêt du traitement par mycophénolate mofétil; à moins que l'abstinence ne soit la méthode de contraception choisie (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Il est recommandé aux hommes sexuellement actifs d'utiliser des préservatifs pendant le traitement et durant au moins 90 jours après l'arrêt du traitement. L'utilisation de préservatifs s'applique à tous les hommes, y compris après une vasectomie en raison du risque de passage dans le liquide séminal. De plus, il est recommandé aux partenaires féminines de ces patients d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant le traitement et durant les 90 jours qui suivent la dernière prise de mycophénolate par le partenaire masculin.

Grossesse

Le mycophénolate mofétil est contre indiqué pendant la grossesse sauf en l'absence d'alternative thérapeutique appropriée pour prévenir un rejet de greffe. Le traitement ne doit pas être initié en l'absence de test de grossesse négatif afin d'éviter une utilisation involontaire pendant la grossesse.

Les patients et les patientes en âge de procréer doivent être avertis d'une augmentation du risque de fausse couche et de malformations congénitales en début de traitement et doivent être informés et conseillés sur la prévention et la planification d'une grossesse.

Avant de débuter un traitement par mycophénolate mofétil, les femmes en âge de procréer doivent disposer d'un test de grossesse négatif afin d'éviter une exposition involontaire de l'embryon au mycophénolate. Deux tests de grossesse sanguin ou urinaire avec une sensibilité d'au moins 25 mUI/mL sont recommandés; le deuxième test doit être réalisé dans les 8 à 10 jours après le premier et immédiatement avant de débuter le mycophénolate mofétil. Des tests de grossesse doivent être répétés si cela est jugé cliniquement pertinent (par exemple après une mauvaise observance de la contraception). Les résultats de tous les tests de grossesse doivent être discutés avec la patiente. Les patientes doivent être averties de la nécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de grossesse.

Le mycophénolate est un tératogène majeur chez l'Homme, qui augmente le risque d'avortements spontanés et de malformations congénitales en cas d'exposition pendant la grossesse :

·         des avortements spontanés ont été rapportés chez 45 à 49 % des femmes enceintes exposées au mycophénolate mofétil, comparé à un taux rapporté de 12 et 33 % chez les patientes ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide et traités par des immunosuppresseurs autres que le mycophénolate mofétil ;

·         sur la base des données de la littérature, des malformations apparaissent chez 23 à 27% des naissances vivantes chez les femmes exposées au mycophénolate mofétil pendant la grossesse (comparé à 2 à 3% des naissances vivantes dans la population générale et approximativement 4 à 5 % des naissances vivantes chez les patientes ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide et traitées par des immunosuppresseurs autres que le mycophénolate mofétil).

Des malformations congénitales, incluant des cas rapportant des malformations multiples, ont été observées après commercialisation chez des enfants de patientes exposées au mycophénolate mofétil en association avec d'autres immunosuppresseurs durant la grossesse.

Les malformations les plus fréquemment rapportées sont les suivantes :

·         anomalies de l'oreille (par exemple oreille externe/moyenne anormalement formée ou absente), atrésie du conduit auditif externe ;

·         cardiopathie congénitale telle que communications interauriculaire et interventriculaire ;

·         malformations faciales telles que : fente labiale, fente palatine, micrognatie, hypertélorisme des orbites;

·         anomalies de l'oeil (par exemple colobomes) ;

·         malformations des doigts (par exemple polydactylie, syndactylie);

·         malformations trachée-oesophagiennes (par exemple atrésie de l'oesophage);

·         malformations du système nerveux telles que spina bifida ;

·         anomalies rénales.

De plus, les malformations suivantes ont été isolément rapportées:

·         microphtalmie;

·         kyste congénital du plexus choroïde ;

·         agénésie du septum pellucidum ;

·         agénésie du nerf olfactif.

Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Allaitement

Des études ont montré que le mycophénolate mofétil était excrété dans le lait de rates allaitantes. On ignore si cette substance est excrétée dans le lait maternel humain. Le Mycophénolate Mofétil est contre-indiqué chez la femme qui allaite en raison d'éventuels effets indésirables sévères chez l'enfant allaité (voir rubrique Contre-indications).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

+ Aciclovir

Des concentrations plasmatiques plus importantes d'aciclovir ont été observées lors de l'administration concomitante de mycophénolate mofétil et d'aciclovir comparativement à l'administration d'aciclovir seul. Les modifications de la pharmacocinétique du MPAG (le glucuronide phénolique du MPA) étaient minimales (MPAG augmenté de 8 %) et ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Etant donné que les concentrations plasmatiques de MPAG et d'aciclovir sont augmentées en cas d'insuffisance rénale, il est possible que le mycophénolate mofétil et l'aciclovir, ou ses prodrogues comme par exemple le valaciclovir, entrent en compétition au niveau de la sécrétion tubulaire entraînant ainsi une augmentation supplémentaire de la concentration de ces deux substances.

+ Antiacides et inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)

Une diminution de l'exposition à l'acide mycophénolique (AMP) a été observée lorsque des antiacides, tels que les hydroxydes de magnésium et d'aluminium et les IPP, incluant le lansoprazole et le pantoprazole, ont été administrés avec le

MYCOPHENOLATE MOFETIL MYLAN 500 mg. Lorsque l'on compare les taux de rejet de greffe ou les taux de perte du greffon entre les patients traités par MYCOPHENOLATE MOFETIL MYLAN 500 mg prenant des IPP par rapport aux patients traités par MYCOPHENOLATE MOFETIL MYLAN 500 mg ne prenant pas d'IPP, aucune différence significative n'a été observée. Ces données permettent d'extrapoler cette conclusion à tous les antiacides car la réduction de l'exposition au MYCOPHENOLATE MOFETIL MYLAN 500 mg lorsqu'il est co-administré avec des hydroxydes de magnésium et d'aluminium est considérablement plus faible que lorsqu'il est co-administré avec les IPP.

+ Cholestyramine

L'administration d'une dose unique de 1,5 g de mycophénolate mofétil à des sujets sains ayant préalablement reçu 4 g de cholestyramine trois fois par jour pendant 4 jours, a entraîné une diminution de 40 % de l'ASC du MPA (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi et rubrique Propriétés pharmacocinétiques). La prudence est conseillée lors de l'administration concomitante car l'efficacité du mycophénolate mofétil pourrait être diminuée.

+ Médicaments interférant avec le cycle entéro-hépatique

La prudence est de rigueur avec les médicaments qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique car l'efficacité du mycophénolate mofétil pourrait être diminuée.

+ Ciclosporine A

La pharmacocinétique de la ciclosporine A (CsA) n'est pas affectée par le mycophénolate mofétil. Par contre, en cas d'arrêt d'un traitement concomitant par la ciclosporine, on peut s'attendre à une augmentation de l'ASC du MPA d'environ 30 %. La CsA interfère avec le cycle entéro-hépatique du MPA. Cela entraîne une diminution de 30 à 50% de l'exposition au MPA chez les patients transplantés rénaux traités par le mycophénolate mofétil et CsA, par rapport à ceux recevant des doses similaires de mycophénolate mofétil et sirolimus ou belatacept (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Inversement, des modifications de l'exposition au MPA sont attendues lorsque les patients sont traités par un immunosupresseur qui n'interfère pas avec le cycle entéro-hépatique du MPA en remplacement de la ciclosporine.

+ Telmisartan

L'administration concomitante de telmisartan et de mycophénolate mofétil entraîne une diminution des concentrations de MPA d'environ 30%. Le telmisartan modifie l'élimination du MPA en augmentant l'expression du PPAR gamma (récepteur gamma activé par les proliférateurs de péroxysomes), ce qui résulte en une augmentation de l'expression et de l'activité de l'UGT1A9. La comparaison des taux de rejet, des taux de perte du greffon ou des profils d'évènements indésirables entre les patients traités par mycophénolate mofétil seul ou en association avec le telmisartan n'a pas mis en évidence de conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique.

+ Ganciclovir

Du fait d'une part, des résultats d'une étude d'administration en dose unique selon les posologies recommandées de mycophénolate mofétil oral et de ganciclovir par voie intraveineuse, et d'autre part, des effets connus de l'insuffisance rénale sur les paramètres pharmacocinétiques du mycophénolate mofétil (voir rubrique Posologie et mode d'administration) et du ganciclovir, on peut prévoir que l'administration simultanée de ces deux molécules (qui exercent une compétition au niveau de l'élimination tubulaire rénale) entraînera des augmentations des taux sanguins de MPAG et de ganciclovir. Aucune modification substantielle des paramètres pharmacocinétiques du MPA n'est prévisible et une adaptation des doses de mycophénolate mofétil n'est pas nécessaire. Lorsque les patients traités simultanément par mycophénolate mofétil et ganciclovir ou ses prodrogues comme par exemple le valganciclovir, présentent une insuffisance rénale, ils doivent recevoir les doses recommandées de ganciclovir et être soumis à une surveillance rigoureuse.

+ Contraceptifs oraux

La pharmacocinétique et la pharmacodynamie des contraceptifs oraux n'ont pas été affectées lors de l'administration simultanée de mycophénolate mofétil (voir également rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

+ Rifampicine

Chez les patients ne prenant pas également de ciclosporine, l'administration concomitante de mycophénolate mofétil et de rifampicine a entraîné une diminution de l'exposition au MPA (ASC_{0-12 h}) de 18 % à 70 %. Il est recommandé de surveiller les niveaux d'exposition au MPA et d'adapter les doses de mycophénolate mofétil en conséquence afin de maintenir l'efficacité clinique lorsque la rifampicine est administrée de façon concomitante.

+ Sévélamer

Une diminution de la C_max et de l'ASC_0-12 du MPA de 30 % et 25 % respectivement a été observée lors de l'administration concomitante de mycophénolate mofétil et de sévélamer sans aucune conséquence clinique (c'est à dire rejet du greffon). Il est cependant recommandé d'administrer le mycophénolate mofétil au moins une heure avant ou trois heures après la prise de sévélamer afin de limiter l'impact sur l'absorption du MPA. Il n'y a pas de données concernant l'utilisation de mycophénolate mofétil avec des chélateurs du phosphate autres que le sévélamer.

+ Triméthoprime/sulfaméthoxazole

Aucun effet sur la biodisponibilité du MPA n'a été constaté.

+ Norfloxacine et métronidazole

Chez des volontaires sains, aucune interaction significative n'a été observée lorsque le mycophénolate mofétil était administré, soit en association avec la norfloxacine, soit en association avec le métronidazole. Cependant, l'association de norfloxacine et de métronidazole a diminué l'exposition au MPA d'environ 30 % après administration d'une dose unique de mycophénolate mofétil.

+ Ciprofloxacine et association amoxicilline - acide clavulanique

Des diminutions d'environ 50 % des concentrations de MPA résiduelles ont été rapportées chez des transplantés rénaux dans les jours qui suivent le début du traitement par ciprofloxacine orale ou par l'association amoxicilline - acide clavulanique. Cet effet tendait à diminuer avec l'utilisation continue de l'antibiotique et à cesser dans les jours suivants son arrêt. Le changement de concentration résiduelle n'implique pas forcément de changements dans l'exposition globale au MPA. Donc, une modification de la posologie de mycophénolate mofétil ne devrait normalement pas être nécessaire en l'absence de signes cliniques de dysfonctionnement du greffon. Cependant, une surveillance médicale étroite doit être mise en place durant l'administration concomitante et peu après l'arrêt du traitement antibiotique.

+ Tacrolimus

Chez les transplantés hépatiques, recevant du mycophénolate mofétil et du tacrolimus, l'ASC et la C_max du MPA, le métabolite actif de mycophénolate mofétil, n'ont pas été significativement affectés par l'administration concomitante de tacrolimus. Par contre, une augmentation d'environ 20 % de l'ASC du tacrolimus a été observée lors de l'administration de doses multiples de mycophénolate mofétil (à la dose de 1,5 g deux fois par jour) chez ces patients transplantés hépatiques recevant du tacrolimus. Cependant, chez les transplantés rénaux, la concentration en tacrolimus n'a pas semblé être affectée par le mycophénolate mofétil (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Autres interactions

L'administration simultanée de probénécide et de mycophénolate mofétil chez le singe multiplie par 3 l'ASC du MPAG plasmatique. D'autres substances connues pour être sécrétées dans les tubules rénaux peuvent donc entrer en compétition avec le MPAG, et entraîner une augmentation de la concentration plasmatique du MPAG ou de l'autre substance soumise à la sécrétion tubulaire.

+ Vaccins à virus vivants

Les vaccins à virus vivants ne doivent pas être administrés aux patients dont la réponse immunitaire est altérée. La réponse humorale aux autres vaccins peut être diminuée (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

Des études d'interaction n'ont été réalisées que chez les adultes.

 

Effets indésirables

Les effets indésirables suivants concernent les réactions inattendues observées lors des essais cliniques. Les principaux effets indésirables liés à l'administration de mycophénolate mofétil en association à la ciclosporine et aux corticoïdes sont : diarrhée, leucopénie, infections généralisées et vomissements. Il apparaît que certains types d'infections surviennent avec une fréquence accrue (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Tumeurs malignes

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs médicaments en association, dont le mycophénolate mofétil, sont exposés à un risque accru de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Lors d'essais cliniques contrôlés chez des transplantés rénaux (2 g par jour), cardiaques ou hépatiques recevant du mycophénolate mofétil (2 g ou 3 g par jour) en association avec d'autres immunosuppresseurs et suivis pendant plus d'un an, 0,6 % des patients ont développé un syndrome lymphoprolifératif ou un lymphome. Des cancers cutanés non mélanomateux sont survenus chez 3,6 % des patients, d'autres types de tumeurs malignes sont survenus chez 1,1 %.

Comparées aux données à un an, la fréquence de tumeur maligne n'a pas été modifiée dans les données de tolérance à 3 ans obtenues chez les transplantés cardiaques et rénaux. Les transplantés hépatiques ont été suivis plus d'un an, mais moins de trois ans.

Infections opportunistes

Tous les patients transplantés présentent un risque accru de développer des infections opportunistes, ce risque augmente avec la charge totale d'immunosuppression (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Chez les patients recevant du mycophénolate mofétil (2 g ou 3 g par jour) avec d'autres immunosuppresseurs, dans le cadre d'essais cliniques contrôlés réalisés chez des transplantés rénaux (2 g par jour), cardiaques ou hépatiques suivis pendant au moins un an, les infections opportunistes les plus communes étaient les candidoses cutanéo-muqueuses, la virémie ou syndrome à cytomégalovirus et l'herpès. Le pourcentage de patients présentant une virémie ou un syndrome à cytomégalovirus était de 13,5 %.

Population pédiatrique (âgés de 2 à 18 ans)

Lors d'un essai clinique conduit chez 92 patients pédiatriques âgés de 2 à 18 ans ayant reçu per os 600 mg/m² de mycophénolate mofétil deux fois par jour, le type et la fréquence des effets indésirables étaient généralement semblables à ceux observés chez des patients adultes ayant reçu 1 g de mycophénolate mofétil deux fois par jour. Cependant, les effets indésirables suivants, liés au traitement, étaient plus fréquents dans la population pédiatrique, en particulier chez les enfants de moins de 6 ans, que dans la population adulte: diarrhées, septicémie, leucopénie, anémie et infection.

Patients âgés (≥ 65 ans)

Les patients âgés (≥ 65 ans) présentent généralement un risque plus élevé d'effets indésirables dûs à l'immunosuppression. Les patients âgés, traités par du mycophénolate mofétil comme composante d'un traitement immunosuppresseur, peuvent présenter, par rapport aux patients plus jeunes, un risque accru d'apparition de certaines infections (incluant les infections tissulaires invasives à cytomégalovirus) ainsi que d'hémorragie gastro-intestinale ou d'oedème pulmonaire.

Autres effets indésirables

Les réactions indésirables probablement ou possiblement liées au mycophénolate mofétil rapportées chez ≥ 1/10 et chez ≥ 1/100 à < 1/10 des patients traités par mycophénolate mofétil au cours des études cliniques contrôlées chez les transplantés rénaux (2 g par jour) cardiaques et hépatiques sont résumées dans le tableau suivant :

Effets indésirables probablement ou éventuellement liés au mycophénolate mofétil rapportés chez des patients traités par du mycophénolate mofétil associé à la ciclosporine et aux corticoïdes lors d'essais cliniques chez les transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques.

Au sein des classes systèmes-organes, les effets indésirables sont présentés par ordre de fréquence, utilisant les catégories suivantes : très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); peu fréquent (≥1/1 000, <1/100); rare (≥1/10 000, <1/1 000); très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Classe de systèmes d'organes		Réactions indésirables
Infections et infestations	Très fréquent	Septicémie, candidose gastro-intestinale, infection des voies urinaires, herpès, zona.
	Fréquent	Pneumonie, syndrome grippal, infection des voies respiratoires, candidose respiratoire, infection gastro-intestinale, candidose, gastroentérite, infection, bronchite, pharyngite, sinusite, mycose cutanée, candidose cutanée, candidose vaginale, rhinite.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)	Fréquent	Carcinome cutané, tumeur cutanée bénigne.
Affections hématologiques et du système lymphatique	Très fréquent	Leucopénie, thrombopénie, anémie.
	Fréquent	Pancytopénie, leucocytose.
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Fréquent	Acidose, hyperkaliémie, hypokaliémie, hyperglycémie, hypomagnésémie, hypocalcémie, hypercholestérolémie, hyperlipidémie, hypophosphatémie, hyperuricémie, goutte, anorexie.
Affections psychiatriques	Fréquent	Agitation, confusion, dépression, anxiété, troubles de la pensée, insomnie.
Affections du système nerveux	Fréquent	Convulsions, hypertonie, tremblements, somnolence, syndrome myasthénique, vertiges, céphalées, paresthésies, dysgueusie.
Affections cardiaques	Fréquent	Tachycardie.
Affections vasculaires	Fréquent	Hypotension, hypertension, vasodilatation.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Fréquent	Epanchement pleural, dyspnée, toux.
Affections gastro-intestinales	Très fréquent	Vomissements, douleur abdominale, diarrhée, nausées.
	Fréquent	Hémorragie gastro-intestinale, péritonite, ileus, colite, ulcère gastrique, ulcère duodénal, gastrite, oesophagite, stomatite, constipation, dyspepsie, flatulence, éructation.
Affections hépatobiliaires	Fréquent	Hépatite, ictère, hyperbilirubinémie.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Fréquent	Hypertrophie cutanée, rash, acné, alopécie.
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Fréquent	Arthralgie.
Affections du rein et des voies urinaires	Fréquent	Altération de la fonction rénale.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fréquent	Œdème, fièvre, frissons, douleur, malaise, asthénie.
Investigations	Fréquent	Augmentation des enzymes hépatiques, hypercréatininémie, augmentation du lactate déshydrogénase, hyperurémie, augmentation des phosphatases alcalines plasmatiques, perte de poids.

Note: lors des études de phase III, 501 patients ont été traités pour la prévention des rejets en transplantation rénale par 2 g de mycophénolate mofétil oral par jour; 289 patients transplantés cardiaques ont reçu 3 g de mycophénolate mofétil oral par jour et 277 patients transplantés hépatiques ont été traités par 2 g par jour de mycophénolate mofétil en perfusion avec un relais de 3 g par jour de mycophénolate mofétil par voie orale.

Les effets indésirables suivants concernent les réactions inattendues observées depuis la commercialisation

Les effets indésirables observés avec le mycophénolate mofétil depuis sa commercialisation sont comparables à ceux observées lors des études contrôlées en greffe rénale, cardiaque ou hépatique.

Les autres effets indésirables rapportés depuis la commercialisation sont décrits ci-dessous avec leurs fréquences rapportées entre parenthèses si elles sont connues.

Affections digestives

Hyperplasie gingivale (≥ 1/100 à < 1/10), colite y compris colite à cytomégalovirus (≥ 1/100 à < 1/10), pancréatite (≥ 1/100 à < 1/10) et des cas d'atrophie villositaire intestinale.

Infections

Infections graves pouvant mettre en jeu le pronostic vital du patient, notamment méningite, endocardite, tuberculose et infections à mycobactéries atypiques.

Des cas de néphropathie associée au virus BK, ainsi que des cas de leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC, ont été rapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, dont le mycophénolate mofétil.

Des cas d'agranulocytose (≥ 1/1 000 à < 1/100) et des neutropénies ont été rapportés. Par conséquent une surveillance régulière des patients prenant du mycophénolate mofétil est recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Des cas d'anémie aplasique et d'aplasie médullaire dont certains d'évolution fatale ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Des cas d'érythroblastopénie (PRCA) ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Des cas isolés de morphologie anormale des neutrophiles, dont l'anomalie acquise de Pelger-Huet, ont été observés chez des patients traités par mycophénolate mofétil. Ces changements ne sont pas associés à une altération de la fonction des neutrophiles. Ces changements suggèrent un retard dans la maturation des neutrophiles (ou « left shift ») lors des analyses hématologiques, ce qui peut être interprété de façon erronée comme un signe d'infection chez les patients immunodéprimés tels que ceux traités par Mycophénolate Mofétil.

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité, incluant angioedème et réaction anaphylactique, ont été rapportées.

Grossesse, puerperium et conditions périnatales

Des cas d'avortement spontané ont été rapportés chez des patientes exposées au mycophénolate mofétil, principalement au cours du premier trimestre, voir rubrique Grossesse et allaitement.

Affections congénitales, familiales et génétiques

Des malformations congénitales ont été observées après la commercialisation du produit chez les enfants de patientes exposées au mycophénolate mofétil en association avec d'autres immunosuppresseurs pendant la grossesse, voir rubrique Grossesse et allaitement.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Des cas isolés de pathologie pulmonaire interstitielle et de fibrose pulmonaire, certains ayant eu une évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par Mycophénolate Mofétil en association avec d'autres immunosuppresseurs. Des cas de bronchectasie ont également été signalés chez les enfants et les adultes.

Affections du système immunitaire

Une hypogammaglobulinémie a été rapportée chez les patients sous mycophénolate mofétil en association avec d'autres immunosuppresseurs.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

 

Surdosage

Des cas de surdosage par le mycophénolate mofétil ont été rapportés au cours d'essais cliniques ainsi que depuis la commercialisation. Dans plusieurs de ces cas, aucun événement indésirable n'a été rapporté. Dans les cas de surdosage au cours desquels des effets indésirables ont été rapportés, les événements reflétaient le profil de tolérance connu du produit.

On s'attend à ce qu'un surdosage par le mycophénolate mofétil entraîne éventuellement une immunosuppression excessive et augmente la sensibilité aux infections et à la myélosuppression (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Si une neutropénie apparaît, le traitement par Mycophénolate Mofétil doit être interrompu ou la dose réduite (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

L'hémodialyse ne semble pas permettre l'élimination de quantités cliniquement significatives de MPA ou de MPAG. Les agents chélatants des acides biliaires, comme la cholestyramine, peuvent éliminer le MPA en diminuant la recirculation liée au cycle entéro-hépatique du médicament (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Le profil pharmacodynamique ainsi que les effets indésirables rapportés indiquent qu'un effet est peu probable.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : IMMUNOSUPPRESSEURS SELECTIFS, Code ATC: L04AA06.

Mécanisme d'action 

Le mycophénolate mofétil est l'ester 2-morpholinoéthylique du MPA. Le MPA est un puissant inhibiteur sélectif, non compétitif et réversible de l'inosine monophosphate déshydrogénase ; il inhibe donc, sans être incorporé à l'ADN, la synthèse de novo des nucléotides à base de guanine. Etant donné que la prolifération des lymphocytes B et T est essentiellement dépendante de la synthèse de novo des purines, tandis que d'autres types de cellules peuvent utiliser des voies métaboliques "de suppléance", le MPA a un effet cytostatique plus marqué sur les lymphocytes que sur les autres cellules.

Absorption

Après administration orale, le mycophénolate mofétil est rapidement et en grande partie absorbé, puis transformé en MPA, son métabolite actif, par une métabolisation pré-systémique complète. L'activité immunosuppressive du mycophénolate mofétil, mise en évidence par la suppression du rejet aigu après greffe rénale, est liée à la concentration en MPA. La biodisponibilité moyenne du mycophénolate mofétil après administration orale correspond, compte tenu de l'aire sous la courbe (ASC) du MPA, à 94 % de celle du mycophénolate mofétil administré par voie intraveineuse.

L'alimentation n'a eu aucun effet sur le degré d'absorption (ASC du MPA) du mycophénolate mofétil administré à la dose de 1,5 g deux fois par jour à des transplantés rénaux. Toutefois, la C_max du MPA a été réduite de 40 % en présence d'aliments. Après administration orale, le mycophénolate mofétil n'est pas systématiquement mesurable dans le plasma.

Distribution

Du fait du cycle entéro-hépatique, on observe habituellement des augmentations secondaires de la concentration plasmatique du MPA 6-12 heures après l'administration du médicament. L'ASC du MPA diminue d'environ 40 % lorsque le mycophénolate mofétil est administré en même temps que la cholestyramine (4 g trois fois par jour), indiquant qu'il existe une importante recirculation liée au cycle entéro-hépatique. Aux concentrations cliniquement efficaces, le MPA est lié à 97 % à l'albumine plasmatique.

Métabolisme

Le MPA est principalement métabolisé par la glucuronyl transférase (isoforme UGT1A9) en glucuronide phénolique du MPA (MPAG), inactif. In vivo, MPAG est reconverti en MPA libre via le cycle entéro-hépatique. Un acyl-glucuronide (AcMPAG) minoritaire est également formé.

L'AcMPAG est pharmacologiquement actif et pourrait être responsable de certains des effets indésirables du MMF (diarrhée, leucopénie).

Excrétion

Une quantité négligeable de substance est excrétée dans l'urine sous forme de MPA (< 1 % de la dose). Une dose de mycophénolate mofétil radiomarqué administrée par voie orale a été intégralement retrouvée à raison de 93 % de la dose dans l'urine et de 6 % dans les fèces. La majorité (environ 87 %) de la dose administrée est excrétée dans l'urine sous forme de MPAG.

Aux doses utilisées en clinique, le MPA et le MPAG ne sont pas soustraits par hémodialyse. Néanmoins, à des concentrations plasmatiques de MPAG élevées (> 100 µg/ml), de faibles quantités de MPAG sont éliminées.

En interférant avec le cycle entéro-hépatique du médicament, les chélateurs des acides biliaires tels que la cholestyramine diminuent l'AUC du MPA (voir section Surdosage).

L'élimination du MPA dépend de plusieurs transporteurs. Les polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATPs) et la protéine 2 associée à la multirésistance aux médicaments (MRP2) sont impliqués dans l'élimination du MPA. Les isoformes OATP, MRP2 et la protéine de résistance des cancers du sein (BCRP) sont des transporteurs associés à l'excrétion biliaire des glucuronides. La protéine 1 de mutirésistance médicamenteuse (MDR1) est également capable de transporter le MPA, mais sa contribution semble limitée au processus d'absorption. Dans le rein, le MPA et ses métabolites interagissent fortement avec les transporteurs rénaux des anions organiques.

Au cours de la période suivant immédiatement la transplantation (< 40 jours après la greffe), chez les transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques, les valeurs moyennes d'ASC et de C_max du MPA étaient respectivement d'environ 30 % et 40 % inférieures aux valeurs observées au cours de la période tardive post-transplantation (de 3 à 6 mois après la greffe).

Populations particulières

Insuffisance rénale

Dans un essai en dose unique (6 sujets/groupe), l'ASC moyenne du MPA plasmatique chez des patients atteints d'insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration glomérulaire < 25 ml/min/1,73m²) était de 28 à 75 % supérieure aux ASC moyennes enregistrées chez des sujets sains ou des patients souffrant d'une insuffisance rénale moins sévère. Cependant, l'ASC moyenne du MPAG après administration d'une dose unique chez des patients souffrant d'insuffisance rénale sévère était de 3 à 6 fois plus importante que celle observée chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée ou chez des sujets sains, ce qui concorde avec l'élimination rénale connue du MPAG. Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée avec des doses multiples de mycophénolate mofétil chez des patients souffrant d'insuffisance rénale chronique sévère. Aucune donnée n'est disponible pour les patients transplantés cardiaques ou hépatiques souffrant d'insuffisance rénale chronique sévère.

Retard à la reprise de fonction du greffon

Chez les patients ayant présenté un retard à la reprise de fonction du greffon rénal, l'ASC _(0-12h) moyenne du MPA était comparable à celle observée chez les transplantés ne présentant pas un tel retard. En revanche, l'ASC _(0-12h) moyenne du MPAG plasmatique était 2 à 3 fois plus importante que chez les patients sans retard de reprise de fonction du greffon. Il peut y avoir une augmentation transitoire de la fraction libre et de la concentration plasmatique du MPA chez les patients présentant un retard à la reprise de fonction du greffon rénal. Il n'apparaît pas nécessaire d'ajuster la posologie de mycophénolate mofétil.

Insuffisance hépatique

Chez des volontaires atteints de cirrhose alcoolique, le processus de glucuronidation hépatique du MPA a été relativement peu affecté par l'atteinte du parenchyme hépatique. Les effets d'une hépatopathie sur ce processus sont probablement fonction du type de l'affection. Toutefois, une hépatopathie consistant en une atteinte prédominante de la fonction biliaire, par exemple une cirrhose biliaire primitive, peut avoir des effets différents.

Population pédiatrique (âgés de 2 à 18 ans)

Les paramètres pharmacocinétiques ont été évalués chez 49 enfants transplantés rénaux ayant reçu par voie orale 600 mg/m² de mycophénolate mofétil deux fois par jour. Les ASC du MPA obtenues avec cette dose sont équivalentes à celles observées chez les adultes transplantés rénaux recevant du mycophénolate mofétil à la dose de 1 g deux fois par jour en phase précoce et tardive post-transplantation. Quel que soit le groupe d'âge considéré, les ASC du MPA étaient équivalentes en période précoce et tardive post-transplantation.

Patients âgés (≥ 65 ans)

Les paramètres pharmacocinétiques de mycophénolate mofétil chez le sujet âgé n'ont pas totalement été évalués.

Contraceptifs oraux

La pharmacocinétique des contraceptifs oraux n'a pas été modifiée lors de l'administration simultanée de mycophénolate mofétil (voir également rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Une étude avec mycophénolate mofétil administré à la posologie de 1g deux fois par jour a été conduite chez 18 femmes non transplantées (ne prenant pas d'autres immunosuppresseurs) en co-administration avec des contraceptifs oraux contenant de l'éthinylestradiol (0,02 mg à 0,04 mg) et du lévonorgestrel (0,05 mg à 0, 15 mg), du désogestrel (0,15 mg) ou du gestodène (0,05 mg à 0,10 mg) pendant trois cycles menstruels consécutifs. Les résultats de cette étude ont montré l'absence d'influence cliniquement significative du mycophénolate mofétil sur l'action suppressive de l'ovulation des contraceptifs oraux. Les taux sériques d'hormone lutéinisante (LH), d'hormone folliculo-stimulante (FSH) et progestérone n'ont pas été significativement modifiés.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

Plaquettes : 2 ans.

Flacons : 2 ans.

Précautions particulières de conservation :

Plaquettes

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité.

Flacons

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité. A utiliser dans les 90 jours suivants l'ouverture du flacon. Une fois ouvert, conserver le flacon fermé hermétiquement.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Plaquette perforée comprenant un film transparent ambré Aclar-PVC et d'un film en aluminium au dos contenant 50x1 comprimés pelliculés.