Nivestim 48 mu/0,5 ml, solution injectable/pour perfusion, boîte de 5 seringues préremplies avec aiguilles de ½ ml

Nivestim est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de solution injectable ou pour perfusion (5) à base de Filgrastim (48 MU/0,5 mL).
Mis en vente le 08/06/2010 par HOSPIRA FRANCE. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Filgrastim

Excipients

• Acétique acide (E260)
• Sodium hydroxyde (E524)
• Sorbitol (E420)
• Polysorbate 80 (E433)
• Eau pour préparations injectables
• Substrats d'origine :
• Protéines d'Escherichia coli

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • immunostimulants

    • immunostimulants

      • facteurs de croissance

        • filgrastim

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 08/06/2010.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Neutropénie après chimiothérapie cytotoxique
• Neutropénie après thérapie myélosuppressive suivie de greffe de moelle osseuse
• Mobilisation de cellules souches progénitrices
• Neutropénie sévère congénitale
• Neutropénie cyclique
• Neutropénie idiopathique
• Neutropénie chez le patient infecté par le VIH

Indications thérapeutiques

Le filgrastim est indiqué dans la réduction de la durée des neutropénies et de l'incidence des neutropénies fébriles chez les patients traités par une chimiothérapie cytotoxique pour une pathologie maligne (à l'exception des leucémies myéloïdes chroniques et des syndromes myélodysplasiques), et dans la réduction de la durée des neutropénies chez les patients recevant une thérapie myélosuppressive suivie d'une greffe de moelle osseuse et présentant un risque accru de neutropénie sévère prolongée.

 

La tolérance et l'efficacité du filgrastim sont similaires chez l'adulte et chez l'enfant recevant une chimiothérapie cytotoxique.

 

Le filgrastim est indiqué dans la mobilisation des cellules souches progénitrices (CSP) dans le sang circulant.

 

L'administration à long terme du filgrastim est indiquée pour augmenter le taux de neutrophiles et réduire l'incidence et la durée des épisodes infectieux chez les patients, enfants ou adultes, atteints de neutropénie sévère congénitale, cyclique ou idiopathique avec un nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (PNN) ≤ 0,5 x 10⁹/l et des antécédents d'infections sévères ou récurrentes.

 

Le filgrastim est indiqué dans le traitement des neutropénies persistantes (PNN ≤ 1,0 x 10⁹/l) chez les patients infectés par le VIH à un stade avancé, afin de réduire le risque d'infection bactérienne quand les autres options destinées à corriger la neutropénie sont inadéquates.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

 

Posologie et mode d'administration

Un traitement par le filgrastim ne doit être administré qu'après avis d'un centre d'oncologie ayant l'expérience de l'utilisation des G-CSF et de l'hématologie, et disposant des équipements diagnostiques nécessaires. Les procédures de mobilisation et de cytaphérèse doivent être mises en oeuvre en collaboration avec un centre d'onco-hématologie disposant de l'expérience adéquate, et capable de surveiller correctement le rendement en cellules souches.

Posologie

Après chimiothérapie cytotoxique

La dose recommandée de filgrastim est de 0,5 MU (5 microgrammes)/kg/jour. La première dose de filgrastim doit être administrée au plus tôt 24 heures après la fin de la chimiothérapie cytotoxique.

L'administration quotidienne de filgrastim doit être poursuivie jusqu'à ce que le nadir attendu du nombre de neutrophiles soit dépassé et que ce nombre soit revenu à une valeur normale. Après traitement par une chimiothérapie validée dans les tumeurs solides, les lymphomes et les leucémies lymphoïdes, la durée nécessaire de traitement par filgrastim pour satisfaire ces critères peut aller jusqu'à 14 jours. Après traitement d'induction et de consolidation pour une leucémie aiguë myéloïde, la durée de traitement peut être significativement plus longue (jusqu'à 38 jours) selon le type, la dose et le schéma de chimiothérapie cytotoxique utilisés.

Chez les patients traités par chimiothérapie cytotoxique, une augmentation transitoire du nombre des neutrophiles est typiquement observée 1 ou 2 jours après le début du traitement par filgrastim. Cependant, pour obtenir une réponse thérapeutique durable, il faut continuer le traitement par filgrastim jusqu'à ce que la date attendue du nadir soit dépassée et que le nombre des neutrophiles se soit normalisé. Il n'est pas recommandé d'interrompre prématurément le traitement avant la date attendue du nadir.

Chez les patients traités par une chimiothérapie myéloablative suivie d'une greffe de moelle osseuse La dose initiale recommandée de filgrastim est de 1,0 MU (10 microgrammes)/kg/jour.

La première dose de filgrastim doit être administrée au plus tôt 24 heures après la fin de la chimiothérapie cytotoxique et au plus tôt 24 heures après la transfusion de moelle osseuse.

Une fois le nadir du nombre de neutrophiles dépassé, la dose quotidienne de filgrastim devra être adaptée en fonction de la réponse des neutrophiles comme suit :

Nombre de Polynucléaires Neutrophiles	Ajustement de la dose de filgrastim
> 1,0 x 109/l pendant 3 jours consécutifs	Réduire à 0,5 MU/kg/jour
Puis, si le nombre absolu de PNN > 1,0 x 109/l pendant 3 jours consécutifs supplémentaires	Arrêter le traitement par filgrastim
Pendant la période de traitement, si le nombre absolu de PNN redescend en dessous de 1,0 x 109/l, la dose de filgrastim devra être ré-augmentée selon le schéma thérapeutique décrit ci-dessus

 

Mobilisation des cellules souches progénitrices (CSP)

Mobilisation des cellules souches progénitrices périphériques (CSP) chez les patients traités par chimiothérapie myélosuppressive ou myéloablative suivie d'une autogreffe de ces cellules souches progénitrices périphériques.

La dose de filgrastim recommandée pour la mobilisation des cellules souches progénitrices, utilisé seul, est de 1,0 MU (10 microgrammes)/kg/jour pendant 5 à 7 jours consécutifs. Période de cytaphérèse : une ou deux cytaphérèses aux jours 5 et 6 sont souvent suffisantes. Dans d'autres circonstances, des cytaphérèses supplémentaires peuvent être nécessaires. La dose de filgrastim doit être maintenue jusqu'à la dernière cytaphérèse.

Pour la mobilisation des CSP après une chimiothérapie myélosuppressive, la dose de filgrastim recommandée est de 0,5 MU (5 microgrammes)/kg/jour administrée quotidiennement à partir du premier jour suivant la fin de la chimiothérapie et jusqu'à ce que la date attendue du nadir soit dépassée et que le taux de neutrophiles se soit normalisé. La cytaphérèse doit être réalisée dans l'intervalle de temps où le nombre absolu de PNN est compris entre 0,5 x 10⁹/l et 5,0 x 10⁹/l. Une seule cytaphérèse est en général suffisante pour les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie intensive. Dans les autres cas, il est recommandé de procéder à des cytaphérèses supplémentaires.

Mobilisation des cellules souches progénitrices (CSP) dans le sang circulant chez les donneurs sains en vue d'une greffe allogénique de cellules souches progénitrices périphériques

Pour la mobilisation des CSP chez les donneurs sains, le filgrastim doit être administré à la dose de 10 microgrammes/kg/jour par injection sous-cutanée pendant 4 à 5 jours consécutifs. Les cytaphérèses doivent être commencées au jour 5 et poursuivies jusqu'au jour 6 si nécessaire, afin de collecter une quantité de 4 x 10⁶ cellules CD34+/kg de poids corporel du receveur.

Chez les patients souffrant de neutropénie chronique sévère

Neutropénie congénitale : la dose initiale recommandée est de 1,2 MU (12 microgrammes)/kg/jour en dose unique ou en doses fractionnées.

Neutropénie idiopathique ou cyclique : la dose initiale recommandée est de 0,5 MU (5 microgrammes)/kg/jour en dose unique ou en doses fractionnées.

Ajustement des doses : Le filgrastim doit être administré tous les jours pour augmenter et maintenir le nombre des neutrophiles au-dessus de 1,5 x 10⁹/l. Lorsque la réponse a été obtenue, la dose minimale efficace nécessaire pour maintenir le taux de neutrophiles, doit être recherchée. L'administration quotidienne au long cours est nécessaire pour maintenir un taux de neutrophiles adéquat. Après une ou deux semaines de traitement, la dose initiale peut être doublée ou diminuée de moitié selon la réponse du patient. Par la suite, la dose doit être ajustée à chaque individu toutes les une à deux semaines pour maintenir le taux moyen de neutrophiles entre 1,5 x 10⁹/l et 10 x 10⁹/l. Un protocole d'augmentation des doses plus rapide peut être envisagé chez les patients présentant des infections sévères. Lors des essais cliniques, 97% des patients répondeurs avaient une réponse complète à des doses ≤ 24 microgrammes/kg/jour. La tolérance à long terme de l'administration de filgrastim à des doses supérieures à 24 microgrammes/kg/jour chez des patients atteints de neutropénie chronique sévère n'a pas été établie.

Chez les patients infectés par le VIH

Correction de la neutropénie

La dose initiale recommandée de filgrastim est de 0,1 MU (1 microgramme)/kg/jour administrée quotidiennement; elle peut être augmentée par paliers jusqu'à un maximum de 0,4 MU (4 microgrammes)/kg/jour pour obtenir et maintenir un taux normal de polynucléaires neutrophiles (nombre absolu de PNN > 2,0 x 10⁹/l). Lors des essais cliniques, plus de 90% des patients ont été répondeurs à ces doses, avec une durée médiane de correction de la neutropénie de 2 jours.

Chez un nombre restreint de patients (moins de 10%), il a été nécessaire d'administrer des doses allant jusqu'à 1,0 MU (10 microgrammes)/kg/jour pour corriger la neutropénie.

Maintien d'un taux normal de polynucléaires neutrophiles

Lorsque la correction de la neutropénie a été obtenue, la dose minimale efficace pour maintenir le taux de polynucléaires neutrophiles doit être recherchée. Il est recommandé d'ajuster la dose initiale en administrant, un jour sur deux, de 30 MU (300 microgrammes)/jour. Selon la réponse du patient, un ajustement posologique pourra être nécessaire pour maintenir le nombre absolu de PNN à une valeur > 2,0 x 10⁹/l. Lors des essais cliniques, des doses de 30 MU (300 microgrammes)/jour, administrées 1 à 7 jours par semaine, ont été nécessaires pour maintenir un nombre absolu de PNN > 2,0 x 10⁹/l, avec une fréquence médiane d'administration de 3 jours par semaine. Une administration au long cours peut s'avérer nécessaire pour maintenir le nombre absolu de PNN > 2,0 x 10⁹/l.

Populations particulières

Patients âgés

Les études cliniques du filgrastim ont inclus un nombre réduit de patients âgés mais aucune étude spécifique n'a été réalisée sur ce groupe. En conséquence, aucune recommandation posologique spécifique ne peut être faite.

Patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique

Les études du filgrastim chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère démontrent que les profils pharmacocinétique et pharmacodynamique sont similaires à ceux observés chez les sujets normaux. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire dans ces conditions.

Utilisation pédiatrique dans la neutropénie chronique sévère (NCS) et en cancérologie Lors des essais cliniques, 65% des patients étudiés lors du programme d'essai NCS avaient moins de 18 ans. L'efficacité du traitement est apparue clairement pour ce groupe qui comportait essentiellement des patients atteints de neutropénie congénitale. Il n'est pas apparu de différence dans le profil de tolérance chez les enfants traités pour une neutropénie chronique sévère.

Les données issues des études cliniques effectuées en pédiatrie indiquent que la tolérance et l'efficacité du filgrastim sont comparables chez les adultes et les enfants recevant une chimiothérapie cytotoxique.

Les doses recommandées chez l'enfant sont identiques à celles préconisées chez l'adulte après une chimiothérapie cytotoxique myélosuppressive.

Mode d'administration

Après chimiothérapie cytotoxique

Le filgrastim doit être administré de façon quotidienne, soit par injection sous-cutanée, soit par perfusion intraveineuse pendant 30 minutes, une fois dilué dans une solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5%) (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination pour les instructions concernant la dilution). La préférence doit être donnée à la voie sous-cutanée dans la plupart des cas. D'après les résultats d'une étude à dose unique, l'administration par voie intraveineuse semble réduire la durée de l'effet du filgrastim. La signification clinique de ces données après administrations multiples n'est pas clairement établie. Le choix de la voie d'administration doit se faire en fonction du contexte clinique individuel. Lors des essais cliniques randomisés, la dose utilisée était de 230 microgrammes/m²/j (4,0 à 8,4 microgrammes/kg/jour) par voie sous-cutanée.

Chez les patients traités par une chimiothérapie myéloablative suivie d'une greffe de moelle osseuse Le filgrastim est administré en perfusion intraveineuse de 30 minutes ou en perfusion intraveineuse ou sous-cutanée continue sur 24 heures. Le filgrastim doit être dilué dans 20 ml de solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5%) (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

Mobilisation des cellules souches progénitrices (CSP)

Pour la mobilisation des CSP chez les patients traités par chimiothérapie myélosuppressive ou myéloablative suivie d'une autogreffe de ces cellules souches progénitrices périphériques, la dose de filgrastim recommandée pour la mobilisation des cellules souches progénitrices dans le sang circulant peut être administrée en perfusion sous-cutanée continue sur 24 heures ou en injection sous-cutanée quotidienne, pendant 5 à 7 jours consécutifs. En cas de perfusion, le filgrastim doit être dilué dans 20 ml de solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5%) (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

Chez les patients souffrant de neutropénie chronique sévère ou infectés par le VIH

Injection sous-cutanée.

Pour les instructions concernant la manipulation du médicament avant administration, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Solution limpide et incolore.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Le filgrastim ne doit pas être utilisé pour augmenter les doses de chimiothérapie cytotoxique au-delà des dosages établis.

Le filgrastim ne doit pas être administré à des patients présentant une neutropénie congénitale sévère (syndrome de Kostmann) avec anomalies cytogénétiques.

Une hypersensibilité, y compris des réactions anaphylactiques, survenant lors du traitement initial ou des traitements suivants a été rapportée chez des patients traités par le filgrastim. Le filgrastim doit être arrêté de façon définitive chez les patients présentant une hypersensibilité cliniquement significative. Ne pas administrer de filgrastim à des patients ayant des antécédents d'hypersensibilité au filgrastim ou au pegfilgrastim.

Comme avec toutes les autres protéines thérapeutiques, il existe un risque potentiel d'immunogénicité. Le taux de création d'anticorps anti-filgrastim est généralement faible. Le taux d'anticorps liés est conforme à ce qui est attendu avec tous les médicaments biologiques ; toutefois, cela n'a pas été associé à une activité neutralisante à ce jour.

Croissance de cellules malignes

Le G-CSF peut promouvoir la croissance des cellules myéloïdes in vitro et des effets similaires ont pu être observés sur certaines cellules non myéloïdes in vitro.

La tolérance et l'efficacité de l'administration de filgrastim chez les patients atteints de syndrome myélodysplasique ou de leucémie myéloïde chronique n'ont pas été établies.

Le filgrastim n'est pas indiqué dans ces pathologies. Il importe de bien différencier une transformation blastique de leucémie myéloïde chronique d'une leucémie aiguë myéloïde (LAM).

En raison des données de tolérance et d'efficacité limitées, le filgrastim doit être administré avec précaution chez les patients atteints de LAM secondaire.

La tolérance et l'efficacité du filgrastim n'ont pas été établies chez les patients atteints d'une LAM de novo, âgés de moins de 55 ans et ayant une cytogénétique favorable [t(8;21) ; t(15;17) ; et inv(16)].

Autres précautions particulières

Il est souhaitable d'effectuer une surveillance de la densité osseuse chez les patients ayant un terrain ostéoporotique, et dont le traitement par le filgrastim est prévu pour une durée supérieure à 6 mois.

Après l'administration de G-CSF, de rares cas d'effets indésirables pulmonaires ont été rapportés (> 0,01% et < 0,1%), en particulier des pneumonies interstitielles. Les risques peuvent être majorés chez les patients ayant des antécédents récents d'infiltration pulmonaire ou de pneumonie. L'apparition de signes pulmonaires, tels que toux, fièvre et dyspnée associés à des signes radiologiques d'infiltration pulmonaire avec détérioration de la fonction pulmonaire peuvent être des signes préliminaires d'un syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (ARDS). Le filgrastim doit être arrêté et un traitement approprié doit être dès lors initié.

Un syndrome de fuite capillaire a été rapporté après administration de facteur stimulant des colonies de granulocytes. Il est caractérisé par une hypotension, une hypoalbuminémie, un oedème et une hémoconcentration. Les patients développant des symptômes de syndrome de fuite capillaire doivent être étroitement surveillés et recevoir un traitement symptomatique standard, pouvant inclure le recours à des soins intensifs (voir rubrique Effets indésirables).

Précautions particulières chez les patients atteints de cancer

Leucocytose

Une leucocytose supérieure ou égale à 100 x 10⁹/l a été observée chez moins de 5% des patients recevant des doses de filgrastim supérieures à 0,3 MU (3 microgrammes)/kg/jour. Aucun effet indésirable directement attribuable à ce niveau de leucocytose n'a été rapporté. Cependant, en raison des risques potentiels associés à une hyperleucocytose, il est souhaitable de réaliser une numération leucocytaire à intervalles réguliers lors du traitement par filgrastim. Si le nombre de leucocytes dépasse 50 x 10⁹/l après la date attendue du nadir, le filgrastim doit être arrêté immédiatement. Néanmoins, en cas d'administration de filgrastim en vue d'une mobilisation des CSP périphériques, le traitement par le filgrastim doit être arrêté ou la posologie diminuée si le taux de leucocytes dépasse 70 x 10⁹/l.

Risques associés à la chimiothérapie intensive

Une prudence particulière est requise lors du traitement de patients par chimiothérapie à doses élevées car les effets bénéfiques sur l'évolution tumorale n'ont pas été démontrés et une chimiothérapie intensive peut comporter des effets toxiques accrus, en particulier cardiaques, pulmonaires, neurologiques et dermatologiques (se référer à l'information concernant la chimiothérapie utilisée).

Le traitement par le filgrastim seul n'agit pas en soi sur la thrombocytopénie ni sur l'anémie dues à la chimiothérapie myélosuppressive. Du fait de l'administration possible de doses plus élevées de chimiothérapie (c'est-à-dire dose complète du schéma prescrit), les risques de thrombocytopénie et d'anémie peuvent être majorés. Il est recommandé de surveiller régulièrement le nombre des plaquettes et l'hématocrite. Il faut être particulièrement attentif lors de l'administration d'agents de chimiothérapie, seuls ou associés, connus pour être thrombopéniants.

Il a été montré que l'utilisation de CSP mobilisées par le filgrastim réduit l'ampleur et la durée de la thrombocytopénie liée à une chimiothérapie myélosuppressive ou myéloablative.

Splénomégalie

Des cas de splénomégalie et de rupture splénique ont été observés de façon peu fréquente après administration de filgrastim. Certains cas de rupture splénique ont eu une issue fatale. Un diagnostic de rupture splénique ou de splénomégalie devra être envisagé chez des patients recevant du filgrastim et présentant une douleur au niveau de l'hypochondre gauche et/ou une douleur au sommet de l'épaule.

Autres précautions particulières

Les effets du filgrastim chez les patients ayant une diminution significative des précurseurs myéloïdes n'ont pas été étudiés. Le filgrastim agit avant tout sur les précurseurs des neutrophiles pour aboutir à une élévation du nombre des neutrophiles. De ce fait, la réponse au traitement peut être diminuée chez les patients ayant une réduction des précurseurs des neutrophiles (par exemple chez les patients traités par une radiothérapie étendue ou une chimiothérapie prolongée ou chez les patients présentant une infiltration médullaire de la tumeur).

Des cas de réaction du greffon contre l'hôte (RGCH), avec dans certains cas une issue fatale, ont été observés chez des patients recevant le G-CSF après une greffe allogénique de moelle osseuse (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

L'effet du filgrastim sur la réaction du greffon contre l'hôte n'a pas été évalué.

L'augmentation de l'activité hématopoïétique de la moelle osseuse en réponse à un traitement par facteur de croissance a été associée à des variations transitoires observables de la scintigraphie osseuse. Celles-ci doivent être prises en compte lors de l'interprétation des résultats de la scintigraphie osseuse.

Précautions particulières chez les patients bénéficiant d'une mobilisation des cellules souches périphériques

Mobilisation

Il n'y a pas de comparaison prospective randomisée des deux méthodes de mobilisation recommandées (le filgrastim seul ou en association avec une chimiothérapie myélosuppressive) chez les mêmes populations de patients. Le degré de variation des taux de cellules CD34⁺ entre les patients et entre les dosages rend difficile la comparaison directe entre les études. Il est donc difficile de recommander la méthode idéale. Le choix de la méthode doit prendre en compte l'objectif thérapeutique global pour chaque patient.

Avec exposition préalable aux agents cytotoxiques

Les patients ayant reçu au préalable une chimiothérapie myélosuppressive très intensive peuvent ne pas présenter une mobilisation suffisante des CSP périphériques pour obtenir le rendement recommandé (cellules CD34⁺ ≥ 2,0 x 10⁶/kg) ou l'accélération de la normalisation du taux de plaquettes.

Certains agents cytotoxiques sont particulièrement toxiques pour les cellules souches progénitrices et peuvent diminuer leur mobilisation. Des agents tels que le melphalan, la carmustine (BCNU) et le carboplatine peuvent réduire le rendement en cellules souches s'ils sont administrés pendant de longues périodes avant l'initiation de la mobilisation. Néanmoins, l'administration de ces produits associée à celle du filgrastim s'est montrée efficace pour la mobilisation des cellules souches. Si une greffe de cellules souches est envisagée, il est souhaitable de prévoir précocement une procédure de mobilisation de ces cellules dans le schéma thérapeutique du patient. Une attention particulière doit être apportée chez ces patients sur le nombre de cellules souches recueillies avant l'administration de chimiothérapie à haute dose. Si des rendements insuffisants sont constatés, selon les critères définis ci- dessus, d'autres schémas de traitement ne nécessitant pas de support en cellules souches doivent être envisagés.

Estimation des rendements en cellules souches

Il convient d'attacher une attention particulière à la méthode de quantification utilisée pour l'estimation du taux de cellules souches collectées chez les patients traités par le filgrastim. Les résultats de la quantification des cellules CD34⁺ par cytométrie de flux varient suivant la méthode utilisée. Les recommandations de taux basées sur des études d'autres laboratoires doivent donc être interprétées avec prudence.

L'analyse statistique montre qu'il existe une relation complexe mais continue entre le nombre de cellules CD34⁺ réinjectées et la rapidité de la récupération plaquettaire après chimiothérapie à haute dose.

La recommandation d'un rendement minimum de cellules CD34⁺ ≥ 2 x 10⁶/kg est basée sur l'expérience publiée dans la littérature, démontrant une reconstitution hématologique correcte. Il semble que des rendements en CD34⁺ supérieurs à cette norme soient liés à une récupération plus rapide, et des rendements inférieurs à une récupération plus lente.

Précautions particulières chez les donneurs sains en vue d'une mobilisation de cellules souches progénitrices périphériques

La mobilisation des CSP est sans bénéfice direct pour les donneurs sains et doit être envisagée uniquement dans le cadre de la transplantation allogénique de cellules souches.

La mobilisation de CSP ne peut être envisagée que chez les donneurs qui répondent aux critères cliniques et biologiques retenus pour le don de cellules souches, avec une attention particulière pour les valeurs hématologiques et les maladies infectieuses.

La tolérance et l'efficacité du filgrastim n'ont pas été évaluées chez les donneurs sains âgés de moins de 16 ans ou de plus de 60 ans.

Une thrombopénie transitoire (numération plaquettaire < 100 x 10⁹/l), consécutive à l'administration de filgrastim et aux cytaphérèses, a été observée chez 35% des sujets étudiés. Parmi ces sujets, deux cas rapportés de numération plaquettaire < 50 x 10⁹/l ont été attribués à la procédure de cytaphérèse.

Si plus d'une cytaphérèse est nécessaire, une attention particulière doit être apportée chez les donneurs dont la numération plaquettaire est < 100 x 10⁹/l avant la cytaphérèse ; en général celle-ci ne doit pas être effectuée si la numération plaquettaire est < 75 x 10⁹/l.

La cytaphérèse ne doit pas être effectuée chez les donneurs sous traitement anticoagulant ou reconnus comme présentant des anomalies de l'hémostase.

L'administration de filgrastim doit être arrêtée ou la posologie diminuée si le nombre de leucocytes dépasse 70 x 10⁹/l.

Les donneurs ayant reçu du G-CSF pour la mobilisation des CSP doivent être suivis jusqu'à ce que les paramètres hématologiques soient redevenus normaux.

Des modifications cytogénétiques transitoires ont été observées chez les donneurs sains suite à l'utilisation de G-CSF. La signification de ces changements est inconnue.

Un suivi à long terme des données de tolérance des donneurs est en cours. Néanmoins, le risque de développement d'un clone de cellules myéloïdes malignes ne peut être exclu. Il est recommandé que chaque don fasse l'objet d'un enregistrement et d'une surveillance systématiques par les centres de cytaphérèses afin d'assurer le suivi de la tolérance à long terme.

Après l'administration de G-CSF chez les donneurs sains (et chez les patients), des cas fréquents mais généralement asymptomatiques d'une augmentation du volume de la rate ainsi que de très rares cas de rupture splénique ont été observés. Certains cas de rupture splénique ont présenté une issue fatale. Par conséquent, une surveillance clinique du volume de la rate doit être instituée (par ex. examen clinique, échographie). Un diagnostic de rupture splénique devra être envisagé chez les donneurs sains et/ou chez les patients présentant une douleur au niveau de l'hypochondre gauche ou une douleur au sommet de l'épaule.

De très rares cas d'effets indésirables pulmonaires (hémoptysies, hémorragies pulmonaires, infiltrations pulmonaires, dyspnée et hypoxie) ont été rapportés chez les donneurs sains après commercialisation d'autres médicaments contenant du filgrastim. En cas d'effet indésirable pulmonaire suspecté ou avéré, l'arrêt du traitement par le filgrastim doit être envisagé, accompagné d'une prise en charge médicale appropriée.

Précautions particulières chez les receveurs de cellules souches progénitrices périphériques allogéniques obtenues après mobilisation par le filgrastim

Les données actuelles indiquent que les interactions immunologiques entre le greffon de CSP allogénique et le système immunitaire du receveur peuvent être associées à un risque accru et chronique de réaction du greffon contre l'hôte (RGCH), en comparaison avec la greffe de moelle osseuse.

Précautions particulières chez les patients atteints de neutropénie chronique sévère (NCS)

Numération sanguine

La numération des plaquettes doit être surveillée de près, en particulier au cours des premières semaines de traitement par le filgrastim. Un arrêt intermittent du traitement ou une réduction de la dose de filgrastim doivent être envisagés chez les patients qui développent une thrombocytopénie, c'est-à-dire un nombre de plaquettes régulièrement < 100 x 10⁹/l.

D'autres modifications de la numération sanguine peuvent apparaître, notamment une anémie ou des augmentations transitoires des précurseurs myéloïdes. Une surveillance étroite de la numération sanguine est donc requise.

Transformation en leucémie ou en syndrome myélodysplasique

Avant d'établir un diagnostic de neutropénie chronique sévère, il faut veiller particulièrement à distinguer cette affection d'autres dérèglements hématologiques comme l'anémie aplastique, la myélodysplasie et la leucémie myéloïde. Une numération-formule sanguine avec numération plaquettaire ainsi qu'un myélogramme et un caryotype doivent être réalisés avant le traitement.

De rares cas (environ 3%) de syndromes myélodysplasiques (SMD) ou de leucémies ont été observés lors des essais cliniques chez des patients atteints de neutropénie chronique sévère traités par le filgrastim. Ces observations n'ont été faites que dans les cas de neutropénie congénitale. Cependant, les SMD et les leucémies sont des complications naturelles de la maladie et la relation avec le traitement par filgrastim est incertaine. Un sous-ensemble d'environ 12% des patients, dont la formule cytogénétique était initialement normale, a développé des anomalies, dont la monosomie 7, au cours des évaluations de routine. Si des patients atteints de neutropénie chronique sévère développent des anomalies cytogénétiques, les risques et les bénéfices de la poursuite du filgrastim doivent être pesés avec soin ; Le filgrastim devra être arrêté en cas de survenue d'un syndrome myélodysplasique ou d'une leucémie. On ignore encore si le traitement à long terme des patients atteints de neutropénie chronique sévère favorise l'apparition d'anomalies cytogénétiques, de SMD ou d'une transformation leucémique. Il est recommandé de pratiquer un myélogramme et un caryotype chez les patients, à intervalles réguliers (environ une fois par an).

Splénomégalie

Des cas de splénomégalie et de rupture splénique ont été observés de façon peu fréquente après administration de filgrastim. Certains cas de rupture splénique ont eu une issue fatale. Un diagnostic de rupture splénique ou de splénomégalie devra être envisagé chez des patients recevant du filgrastim et présentant une douleur au niveau de l'hypochondre gauche et/ou une douleur au sommet de l'épaule.

Autres précautions particulières

Les causes de neutropénie transitoire, telles que les infections virales, doivent être écartées.

La splénomégalie est un effet direct du traitement par le filgrastim. Chez 31% des patients étudiés, une splénomégalie palpable a été notée. Les augmentations de volume, mesurées par radiographie sont apparues de façon précoce lors du traitement par le filgrastim et ont évolué vers un plateau. La réduction de dose a permis un ralentissement ou un arrêt de l'évolution de la splénomégalie et chez 3% des patients, une splénectomie a été nécessaire. La palpation abdominale est une méthode suffisante pour rechercher une augmentation anormale du volume splénique et doit être pratiquée régulièrement.

Des hématuries et protéinuries sont survenues chez quelques patients. Des analyses d'urine doivent être effectuées régulièrement afin de les déceler.

La tolérance et l'efficacité chez le nouveau-né et chez les patients atteints de neutropénie auto-immune n'ont pas été établies.

Précautions particulières chez les patients infectés par le VIH

Numération sanguine

Le nombre absolu de PNN doit être étroitement surveillé, en particulier au cours des premières semaines du traitement par le filgrastim. Certains patients peuvent répondre très rapidement au traitement, avec dès le début une forte augmentation du taux de polynucléaires neutrophiles. Il est recommandé de surveiller le nombre absolu de PNN quotidiennement au cours des 2 à 3 premiers jours du traitement par le filgrastim. Par la suite, il est recommandé de doser le taux des PNN au moins deux fois par semaine pendant les deux premières semaines, puis une fois par semaine ou une semaine sur deux, durant la poursuite du traitement. Au cours de l'administration intermittente des doses de 30 MU/jour (300 µg/jour) de filgrastim, on peut observer des fluctuations importantes du nombre absolu de PNN. Afin de déterminer le nadir du nombre absolu de PNN du patient, il est recommandé de procéder à une numération des PNN, immédiatement avant l'administration du filgrastim.

Risques liés à l 'administration de doses plus élevées de médicaments myélosuppresseurs
Le filgrastim ne prévient pas la thrombocytopénie et l'anémie dues aux médicaments myélosuppresseurs. Du fait de la possibilité d'administrer des doses ou des associations plus importantes de ces médicaments avec un traitement par le filgrastim, les risques de thrombocytopénie et d'anémie peuvent être majorés. Une surveillance régulière de la numération sanguine est recommandée (voir ci-dessus).

Myélosuppression due aux infections opportunistes et aux affections malignes
Les infections opportunistes comme celles à Mycobacterium avium ou les affections malignes comme le lymphome, touchant la moelle osseuse, peuvent également provoquer une neutropénie. Chez les patients porteurs d'une atteinte médullaire infectieuse ou maligne, il est indiqué de traiter spécifiquement la pathologie sous-jacente, en plus de l'administration de filgrastim pour le traitement de la neutropénie. Les effets du filgrastim sur la neutropénie due à une infection ou à une affection maligne envahissant la moelle osseuse n'ont pas été déterminés avec précision.

Splénomégalie

Des cas de splénomégalie et de rupture splénique ont été observés de façon peu fréquente après administration de filgrastim. Certains cas de rupture splénique ont eu une issue fatale. Un diagnostic de rupture splénique ou de splénomégalie devra être envisagé chez des patients recevant du filgrastim et présentant une douleur au niveau de l'hypochondre gauche et/ou une douleur au sommet de l'épaule.

Précautions particulières en cas d'anémie falciforme et chez les porteurs du gène

Des crises drépanocytaires, parfois fatales, ont été rapportées lors de l'utilisation de filgrastim chez des sujets atteints d'anémie falciforme et chez les porteurs du gène. Chez ces patients, le filgrastim devra être utilisé avec prudence et uniquement après une évaluation rigoureuse du rapport bénéfice/risque.

Excipients

Nivestim contient du sorbitol. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose (maladie héréditaire rare). Nivestim contient également moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose administrée, c'est-à-dire « sans sodium ».

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas ou peu de données portant sur l'utilisation du filgrastim chez la femme enceinte. Les études animales ont montré une toxicité sur la reproduction. Une augmentation de l'incidence des pertes embryonnaires a été observée chez les lapins à une exposition nettement supérieure à l'exposition clinique, et en présence de toxicité maternelle (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Il a été rapporté dans la littérature des cas de passage transplacentaire du filgrastim chez des femmes enceintes. Le filgrastim n'est pas recommandé pendant la grossesse.

Allaitement

En l'absence de données sur le passage du filgrastim dans le lait maternel humain, il est recommandé de ne pas l'utiliser chez la femme qui allaite. La décision d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre le traitement par le filgrastim doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement maternel pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

Le filgrastim n'a pas eu d'effet sur les performances de reproduction ou la fertilité des rats mâles ou femelles (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

La tolérance et l'efficacité du filgrastim administré le même jour qu'une chimiothérapie cytotoxique myélosuppressive n'ont pas été formellement établies. L'utilisation du filgrastim n'est pas recommandée dans la période de 24 heures précédant ou suivant une chimiothérapie myélosuppressive, en raison de la sensibilité des cellules myéloïdes à division rapide à cette chimiothérapie. En cas de traitement concomitant par le filgrastim et le 5-fluorouracile, des données préliminaires observées chez un petit nombre de patients indiquent une augmentation possible de la sévérité de la neutropénie.

 

Les possibles interactions avec d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques et avec les cytokines n'ont pas été étudiées au cours des essais cliniques.

 

Sachant que le lithium favorise le relargage des polynucléaires neutrophiles, il est possible qu'il potentialise l'effet du filgrastim. Bien que cette association n'ait pas été spécifiquement étudiée, aucun effet indésirable dû à cette interaction n'a été mis en évidence.

 

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Durant les études cliniques, 183 patients atteints de cancer et 96 volontaires sains ont reçu Nivestim. Le profil de sécurité du filgrastim observé lors de ces études cliniques concordait avec celui du produit de référence utilisé dans ces études.

Dans les études cliniques conduites chez les patients atteints de cancer, les effets indésirables attribuables au filgrastim le plus fréquemment rapportés à la dose recommandée ont été des douleurs musculo-squelettiques, légères à modérées chez 10% des patients et sévères chez 3% des patients.

Une réaction du greffon contre l'hôte (RGCH) a également été rapportée (voir ci-dessous).

Dans la mobilisation des CSP chez les donneurs sains, les effets indésirables le plus fréquemment rapportés ont été des douleurs musculo-squelettiques transitoires légères à modérées. Une hyperleucocytose a été observée chez les donneurs et une thrombopénie transitoire a également été observée chez les donneurs consécutivement à l'administration de filgrastim et aux leucaphérèses. Des cas de splénomégalie et de rupture splénique ont également été rapportés. Certains cas de rupture splénique ont été d'issue fatale.

Chez les patients atteints de NCS, les effets indésirables attribuables au filgrastim le plus fréquemment rapportés ont été des douleurs osseuses, des douleurs musculo-squelettiques générales et une splénomégalie.

Un syndrome de fuite capillaire, pouvant engager le pronostic vital si le traitement n'est pas initié à temps, a été signalé de façon peu fréquente (> 1/1000 à < 1/100) chez des patients atteints de cancer recevant une chimiothérapie et chez des donneurs sains en vue d'une mobilisation des CSP à la suite de l'administration de facteurs de croissance de la lignée granulocytaire (voir ci-dessous et rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Dans les études cliniques conduites chez les patients infectés par le virus VIH, les seuls effets indésirables considérés comme imputables à l'administration de filgrastim ont été des douleurs musculo-squelettiques ainsi que des douleurs osseuses et des myalgies majoritairement légères à modérées. L'incidence de ces événements était identique à celle constatée chez les patients atteints de cancer.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables suivants et leurs fréquences ont été observés au cours du traitement par le filgrastim sur la base d'informations publiées.

L'évaluation des effets indésirables est basée sur les données de fréquences suivantes :

Très fréquent : ≥ 1/10

Fréquent : ≥ 1/100 à < 1/10

Peu fréquent : ≥ 1/1 000 à < 1/100

Rare : ≥ 1/10 000 à < 1/1 000

Très rare : < 1/10 000

Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles.

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Chez les patients atteints de cancer

Système classe-organe	Fréquence	Effet indésirable
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Très fréquent	Elévation des phosphatases alcalines, élévation de la LDH, élévation de l'uricémie
Affections du système nerveux	Fréquent	Céphalées
Affections vasculaires	Peu fréquent	Syndrome de fuite capillaire
Rare	Troubles vasculaires, angiopathie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Fréquent	Toux, maux de gorge
Très rare	Infiltrations pulmonaires
Affections gastro-intestinales	Très fréquent	Nausées/vomissements
Fréquent	Constipation, anorexie, diarrhées, mucite
Affections hépatobiliaires	Très fréquent	Elévation des Gamma-GT
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Fréquent	Alopécie, rash cutané
Très rare	Syndrome de Sweet, vascularites cutanées
Affections musculo- squelettiques et du tissu conjonctif	Très fréquent	Douleurs thoraciques, douleurs musculo-squelettiques
Très rare	Poussées de polyarthrite rhumatoïde
Affections du rein et des voies urinaires	Très rare	Troubles urinaires
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fréquent	Asthénie, faiblesse généralisée
Peu fréquent	Douleur non spécifiée
Très rare	Réaction allergique

 

Mobilisation des cellules souches progénitrices périphériques chez les donneurs sains

Système classe-organe	Fréquence	Effet indésirable
Affections hématologiques et du système lymphatique	Très fréquent	Hyperleucocytose, thrombopénie
Peu fréquent	Troubles spléniques
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Fréquent	Elévation des phosphatases alcalines, élévation de la LDH
Peu fréquent	Augmentation des ASAT, hyperuricémie
Affections du système nerveux	Très fréquent	Céphalées
Affections vasculaires	Peu fréquent	Syndrome de fuite capillaire
Affections musculo- squelettiques et du tissu conjonctif	Très fréquent	Douleurs musculo-squelettiques
Peu fréquent	Poussées de polyarthrite rhumatoïde
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Peu fréquent	Réaction allergique sévère

 

Chez les patients atteints de NCS

Système classe-organe	Fréquence	Effet indésirable
Affections hématologiques et du système lymphatique	Très fréquent	Anémie, splénomégalie
Fréquent	Thrombopénie
Peu fréquent	Troubles spléniques
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Très fréquent	Diminution de la glycémie, élévation des phosphatases alcalines, élévation de la LDH, hyperuricémie
Affections du système nerveux	Fréquent	Céphalées
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Très fréquent	Epistaxis
Affections gastro-intestinales	Fréquent	Diarrhées
Affections hépatobiliaires	Fréquent	Hépatomégalie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Fréquent	Alopécie, vascularites cutanées, douleur au site d'injection, rash
Affections musculo- squelettiques et du tissu conjonctif	Très fréquent	Douleurs musculo-squelettiques
Fréquent	Ostéoporose
Affections du rein et des voies urinaires	Peu fréquent	Hématurie, protéinurie

 

Chez les patients infectés par le virus VIH

Système classe-organe	Fréquence	Effet indésirable
Affections hématologiques et du système lymphatique	Fréquent	Troubles spléniques
Affections musculo- squelettiques et du tissu conjonctif	Très fréquent	Douleurs musculo-squelettiques

 

Description d'effets indésirables sélectionnés

Des cas de réaction du greffon contre l'hôte (RGCH) et des décès chez des patients ayant reçu un G- CSF après une greffe allogénique de moelle osseuse ont été rapportés (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Des cas de syndrome de fuite capillaire ont été signalés après commercialisation des facteurs de croissance de la lignée granulocytaire. Ces événements sont généralement apparus chez des patients ayant des pathologies malignes à un stade avancé, une septicémie, traités par de multiples chimiothérapies ou sous aphérèse (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Chez les patients atteints de cancer

Les douleurs musculo-squelettiques sont habituellement soulagées par l'administration d'antalgiques courants. Des troubles urinaires à type de dysurie légère à modérée ont également été rapportés moins fréquemment.

Lors des études cliniques randomisées contre placebo, le filgrastim n'a pas augmenté l'incidence des effets indésirables associés à la chimiothérapie cytotoxique, rapportés à la même fréquence chez les patients traités par filgrastim-chimiothérapie et chez ceux traités par placebo-chimiothérapie : nausées et vomissements, alopécie, diarrhée, asthénie, anorexie, mucite, céphalées, toux, rash cutané, douleurs thoraciques, faiblesse généralisée, maux de gorge, constipation et douleurs non spécifiées.

Une augmentation généralement légère ou modérée, dose-dépendante et réversible des taux de lactate déshydrogénase, de phosphatases alcalines, de l'uricémie et des gamma-GT a été observée chez approximativement 50%, 35%, 25% et 10% des patients respectivement lors d'un traitement par le filgrastim aux doses recommandées.

Une baisse transitoire de la pression artérielle, ne nécessitant aucun traitement spécifique, a été rapportée occasionnellement.

Occasionnellement, des troubles vasculaires ont été rapportés, incluant des syndromes veino-occlusifs et des modifications des volumes hydriques chez les patients recevant une chimiothérapie à haute dose suivie d'autogreffe de moelle osseuse. La relation de causalité avec le filgrastim dans la survenue de ces troubles n'a pas été établie.

De très rares cas de vascularites cutanées ont été rapportés chez des patients traités par le filgrastim. Le mécanisme des vascularites chez ces patients n'est pas connu.

La survenue d'un syndrome de Sweet (dermatose fébrile aiguë) a été rapportée occasionnellement. Cependant, un pourcentage significatif des patients concernés étant atteints de leucémie, pathologie connue pour être associée au syndrome de Sweet, une relation causale avec le filgrastim n'a pas été établie.

Quelques cas de poussées de polyarthrite rhumatoïde ont été observés.

De rares cas d'effets indésirables pulmonaires incluant une pneumonie interstitielle, un oedème pulmonaire et une infiltration pulmonaire ont été rapportés. Certains de ces cas ont entraîné une insuffisance respiratoire ou un syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (ARDS) pouvant entraîner une issue fatale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Réactions allergiques : Des réactions de type allergique, incluant anaphylaxie, rash cutané, urticaire, angioedème, dyspnée et hypotension, survenant lors de l'administration initiale ou de la poursuite du traitement ont été rapportées chez des patients traités par le filgrastim. En général, les cas rapportés ont été plus fréquents après une administration par voie intraveineuse. Dans certains cas, la réadministration du produit a entraîné la réapparition des symptômes, suggérant ainsi une relation de cause à effet. Le traitement par le filgrastim doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une réaction allergique grave.

Des cas isolés de crises drépanocytaires ont été rapportés chez des patients atteints d'anémie falciforme ou porteurs du gène (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Ces cas sont estimés comme peu fréquents d'après les données des études cliniques.

Des cas de pseudogoutte ont été rapportés chez des patients atteints de cancer traités par filgrastim.

Chez les donneurs sains en vue d'une mobilisation des cellules souches progénitrices périphériques
Une hyperleucocytose (leucocytes > 50 x 10⁹/l) a été observée chez 41% des donneurs et une thrombopénie transitoire (numération plaquettaire < 100 x 10⁹/l) a été observée chez 35% des donneurs consécutivement à l'administration de filgrastim et aux cytaphérèses.

Une élévation transitoire mineure des phosphatases alcalines, LDH, ASAT et de l'acide urique a été rapportée chez des donneurs sains recevant du filgrastim, ceci sans conséquence clinique.

Une exacerbation des symptômes arthritiques a été très rarement observée.

Des symptômes à type de réaction allergique sévère ont été très rarement rapportés.

Des céphalées, ayant pu être attribuées au filgrastim, ont été rapportées lors d'études chez les donneurs de CSP.

Après l'administration de G-CSF chez les donneurs sains et chez les patients, des cas fréquents mais généralement asymptomatiques d'une augmentation du volume de la rate ainsi que de très rares cas de rupture splénique ont été observés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

De très rares cas d'effets indésirables pulmonaires (hémoptysies, hémorragies pulmonaires, infiltrations pulmonaires, dyspnée et hypoxie) ont été rapportés chez les donneurs sains après commercialisation d'autres médicaments contenant du filgrastim (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Chez les patients atteints de neutropénie chronique sévère (NCS)

Des effets indésirables liés au traitement par le filgrastim chez les patients atteints de NCS ont été rapportés. Pour certains d'entre eux, leur fréquence tend à diminuer avec le temps.

Les effets indésirables observés comprennent notamment une splénomégalie qui peut être évolutive dans une minorité de cas et une thrombocytopénie. Céphalées et diarrhées sont des effets apparaissant rapidement après le début du traitement par le filgrastim et ont été rapportées chez moins de 10% des patients. Anémie et épistaxis ont aussi été rapportées.

Des augmentations transitoires de l'uricémie, de la LDH et des phosphatases alcalines ne s'accompagnant pas de symptômes cliniques ont été observées. Une diminution modérée et transitoire de la glycémie a aussi été observée.

Les effets indésirables qui pourraient être liés au traitement par le filgrastim et observés chez moins de 2% des patients atteints de NCS sont : réaction au point d'injection, céphalées, hépatomégalie, arthralgie, alopécie, ostéoporose et rash cutané.

Lors de traitements au long cours, des vascularites cutanées ont été rapportées chez 2% des patients atteints de NCS, ainsi que quelques cas de protéinurie et hématurie.

Chez les  patients infectés par le VIH

Chez moins de 3% des patients, une splénomégalie a été attribuée au filgrastim. Dans tous les cas rapportés, la splénomégalie était légère ou modérée à l'examen clinique et d'évolution favorable ; aucun patient n'a présenté d'hypersplénomégalie ou n'a subi une splénectomie. On observe fréquemment une splénomégalie chez les patients infectés par le VIH, et à des degrés divers, chez la plupart des patients atteints du SIDA ; la relation avec le traitement par le filgrastim n'est, par conséquent, pas clairement établie.

Population pédiatrique

Les données fournies par les études cliniques effectuées en pédiatrie montrent que la sécurité d'emploi et l'efficacité du filgrastim sont comparables chez les adultes et les enfants recevant des chimiothérapies cytotoxiques, suggérant l'absence de différence liée à l'âge dans la pharmacocinétique du filgrastim. Le seul effet indésirable systématiquement rapporté a été les douleurs musculo- squelettiques, ce qui n'est pas différent de l'expérience dans la population adulte.

Les données sont insuffisantes pour évaluer davantage l'utilisation du filgrastim chez les enfants.

Autres populations particulières

Population gériatrique

Aucune différence globale de sécurité d'emploi ou d'efficacité n'a été observée entre les personnes âgées de plus de 65 ans et les adultes plus jeunes (> 18 ans) recevant des chimiothérapies cytotoxiques. L'expérience clinique n'a identifié aucune différence dans les réponses obtenues chez les patients âgés et les patients adultes plus jeunes. Les données sont insuffisantes pour évaluer l'utilisation du filgrastim chez les personnes âgées dans d'autres indications approuvées du filgrastim.

En pédiatrie chez les patients atteints de NCS

Des cas de diminution de la densité osseuse et d'ostéoporose ont été rapportés en pédiatrie chez des patients atteints de neutropénie chronique sévère et traités de façon chronique par le filgrastim. Les données issues des essais cliniques permettent d'estimer la fréquence de cet effet comme « fréquent ».

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

 

Surdosage

Les effets d'un surdosage du filgrastim n'ont pas été établis.

L'arrêt du traitement par le filgrastim est suivi habituellement d'une chute de 50% des polynucléaires neutrophiles circulants en 1 à 2 jours et d'une normalisation de leur taux en 1 à 7 jours.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le filgrastim a un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si le patient se sent fatigué, il est conseillé d'être prudent en cas de conduite d'un véhicule ou d'utilisation de machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : immunostimulant, facteur de croissance leucocytaire, code ATC : L03AA02

Nivestim est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

Le G-CSF humain est une glycoprotéine qui régule la production et la libération des polynucléaires neutrophiles fonctionnels à partir de la moelle osseuse. Nivestim, contenant du r-metHuG-CSF (filgrastim), entraîne une augmentation marquée du nombre des polynucléaires neutrophiles circulants et une augmentation mineure des monocytes dans les 24 heures. Chez certains patients atteints de neutropénie chronique sévère, le filgrastim peut aussi induire une faible augmentation du nombre des éosinophiles et des basophiles circulants par rapport aux valeurs initiales ; certains de ces patients peuvent déjà présenter une éosinophilie ou une basophilie avant le traitement. Aux posologies recommandées, l'augmentation du taux de polynucléaires neutrophiles est dose-dépendante. Les polynucléaires neutrophiles produits en réponse au filgrastim possèdent des fonctions normales ou activées, comme le démontrent les tests de chimiotactisme et de phagocytose. Après arrêt du traitement par le filgrastim, le nombre de polynucléaires neutrophiles circulants diminue de 50% en 1 à 2 jours et se normalise dans un délai de 1 à 7 jours.

L'utilisation du filgrastim chez les patients traités par chimiothérapie cytotoxique entraîne une réduction significative de l'incidence, de la sévérité et de la durée de la neutropénie et de la neutropénie fébrile. Le traitement par le filgrastim réduit significativement les durées des neutropénies fébriles, de l'utilisation d'antibiotiques et de l'hospitalisation, après chimiothérapie d'induction pour une leucémie aiguë myéloïde ou après chimiothérapie myélosuppressive suivie de greffe de moelle osseuse. L'incidence de la fièvre et des infections documentées n'a pas été réduite dans ces conditions. La durée de la fièvre n'a pas été réduite chez les patients sous chimiothérapie myélosuppressive suivie d'une greffe de moelle osseuse.

L'administration du filgrastim soit isolément, soit après une chimiothérapie entraîne un passage de cellules souches progénitrices de la moelle vers le sang circulant. Ces CSP autologues peuvent être recueillies par cytaphérèse et réinjectées après une cure de chimiothérapie à forte dose, soit à la place, soit en association avec une greffe de moelle osseuse. La perfusion de CSP accélère l'hématopoïèse en réduisant le risque de complications hémorragiques et le besoin de transfusion plaquettaire.

Les receveurs de cellules souches progénitrices allogéniques, obtenues après mobilisation par le filgrastim, ont une reconstitution hématologique significativement plus rapide conduisant à un délai significativement plus court de récupération plaquettaire, non soutenue par transfusion plaquettaire, comparé à ceux recevant une greffe de moelle osseuse allogénique.

Une étude rétrospective européenne évaluant l'utilisation de G-CSF après une greffe allogénique de moelle osseuse chez des patients atteints de leucémie aiguë a suggéré un risque accru de réaction du greffon contre l'hôte (RGCH), de mortalité associée au traitement (MAT) ainsi que de mortalité, lorsque le G-CSF était administré. Dans une autre étude internationale rétrospective, conduite chez des patients atteints de leucémie aiguë myéloïde et de leucémie myéloïde chronique, aucun effet sur le risque de RGCH, MAT et mortalité n'a été observé. Une méta-analyse d'études portant sur des greffes allogéniques, incluant les résultats de 9 études prospectives randomisées, 8 études rétrospectives et 1 étude cas-témoins, n'a détecté aucun effet sur le risque de RGCH aiguë, de RGCH chronique ou de mortalité précoce associée au traitement.

Risque Relatif (IC à 95%) de RGCH et de MAT à la suite d'un traitement par G-CSF après greffe de moelle osseuse
Publication	Période de l'étude	n	RGCH de grade aigu II - IV	RGCH chronique	MAT
Méta-analyse (2003)	1986 - 2001 a	1198	1,08 (0,87-1,33)	1,02 (0,82-1,26)	0,70 (0,38-1,31)
Etude européenne rétrospective (2004)	1992 - 2002 b	1789	1,33 (1,08-1,64)	1,29 (1,02-1,61)	1,73 (1,30-2,32)
Etude internationale rétrospective (2006)	1995 - 2000 b	2110	1,11 (0,86-1,42)	1,10 (0,86-1,39)	1,26 (0,95-1,67)
a L'analyse comprend des études impliquant des greffes de moelle osseuse au cours de cette période; dans certaines études, du GM-CSF était utilisé. b L'analyse comprend les patients ayant reçu une greffe de moelle osseuse au cours de cette période.

 

L'utilisation du filgrastim pour la mobilisation de CSP dans le sang circulant chez les donneurs sains en vue d'une allogreffe de CSP permet de collecter, chez la majorité des donneurs, 4 x 10⁶ cellules CD34⁺/kg de poids corporel du receveur après deux cytaphérèses. Les donneurs sains ont reçu une dose de 10 µg/kg/jour administrée par voie sous-cutanée pendant 4 à 5 jours consécutifs.

L'utilisation du filgrastim chez des patients, enfants ou adultes, atteints de neutropénie chronique sévère (neutropénie congénitale sévère, neutropénie cyclique et neutropénie idiopathique) induit une augmentation prolongée du nombre absolu des polynucléaires neutrophiles dans la circulation périphérique et une réduction du risque infectieux et de ses conséquences.

L'utilisation du filgrastim chez des patients infectés par le VIH maintient un taux normal de polynucléaires neutrophiles rendant possible l'administration, aux doses prévues, des médicaments antiviraux et/ou autres médicaments myélosuppresseurs. Chez les patients infectés par le VIH ayant reçu du filgrastim, aucune augmentation de la réplication du VIH n'a été mise en évidence.

Comme pour d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques, le G-CSF a montré in vitro des propriétés stimulantes des cellules endothéliales humaines.

L'efficacité et la tolérance de Nivestim a été évaluée dans une étude de phase III dans le cancer du sein randomisée et controlée. Il n'a pas été montré de difference significative entre Nivestim et le produit de référence concernant la durée des neutropénies sévères et l'incidence des neutropénies fébriles.

Une étude croisée, randomisée, avec comparateur, à dose unique, en ouvert menée chez 46 volontaires sains a montré que le profil pharmacocinétique de Nivestim était comparable à celui du produit de référence après administration par voie sous-cutanée et intraveineuse. Une autre étude croisée, randomisée, avec comparateur, à doses multiples, en double aveugle menée chez 50 volontaires sains a montré que le profil pharmacocinétique de Nivestim était comparable à celui du produit de référence après administration par voie sous-cutanée.

 

La clairance du filgrastim a permis de suivre les paramètres pharmacocinétiques de premier ordre après une administration par voie intraveineuse et sous-cutanée. La demi-vie d'élimination sérique est d'environ 3,5 heures avec une clairance moyenne de 0,6 ml/min/kg. Après administration de filgrastim en perfusion continue pendant une durée pouvant aller jusqu'à 28 jours chez des patients en phase de récupération suite à une greffe de moelle osseuse autologue, aucun signe d'accumulation du médicament n'a été observé et les demi-vies d'élimination ont été comparables. Il existe une corrélation linéaire positive entre la dose et la concentration sérique du filgrastim, que le produit soit administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Suite à l'administration sous-cutanée des doses recommandées, la concentration sérique s'est maintenue au-dessus de 10 ng/ml pendant 8 à 16 heures. Le volume de distribution dans le sang est d'environ 150 ml/kg.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation:

Seringue préremplie
30 mois.

Après dilution

La stabilité physico-chimique de la solution diluée pour perfusion a été démontrée pendant 24 heures entre 2°C et 8°C. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation du produit sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, à moins que la dilution ait eu lieu dans des conditions aseptiques validées et contrôlées.

Précautions particulières de conservation :

A conserver et transporter réfrigéré (entre 2°C et 8°C).

Ne pas congeler. Conserver les seringues préremplies dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Une exposition accidentelle à des températures de congélation, jusqu'à 24 heures, n'affecte pas la stabilité de Nivestim. Les seringues préremplies congelées peuvent être décongelées puis réfrigérées pour une utilisation future. Nivestim NE doit PAS être utilisé s'il a été exposé à des températures de congélation pendant plus de 24 heures ou s'il a été congelé plus d'une fois.

Pendant sa durée de vie et pour l'usage ambulatoire, le patient peut sortir le produit du réfrigérateur et le conserver à température ambiante (ne dépassant pas 25°C) durant une période unique pouvant aller jusqu'à 7 jours. A l'issue de cette période, le produit ne doit plus être remis au réfrigérateur et doit être jeté.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique Durée de conservation.

Nivestim ne doit pas être dilué dans des solutions de chlorure de sodium.

Le filgrastim dilué peut s'adsorber sur les matériaux en verre ou en plastique sauf lorsqu'il est dilué dans une solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5%) (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination : solution d'albumine humaine à 20%.

Si nécessaire, le filgrastim peut être dilué dans une solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5%).

Une dilution à une concentration finale inférieure à 0,2 MU (2 microgrammes) par ml n'est en aucun cas recommandée.

Avant utilisation, la solution doit être inspectée visuellement. Seules les solutions limpides sans particules peuvent être utilisées.

Pour des patients traités par le filgrastim dilué à des concentrations inférieures à 1,5 MU (15 microgrammes) par ml, il faut ajouter de l'albumine sérique humaine (SAH) afin d'obtenir une concentration finale de 2 mg/ml.

Exemple : Pour un volume final d'injection de 20 ml, il faut ajouter aux doses de filgrastim inférieures à 30 MU (300 microgrammes) 0,2 ml d'une solution d'albumine humaine à 20%.

Après dilution dans une solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5%), le filgrastim est compatible avec le verre et diverses matières plastiques, incluant le polychlorure de vinyle (PVC), la polyoléfine (un copolymère de polypropylène et de polyéthylène) et le polypropylène.

Nivestim ne contient pas de conservateurs. Du fait du risque de contamination microbienne, les seringues de Nivestim sont à usage unique. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Seringue préremplie (verre de type I) avec une aiguille d'injection (acier inoxydable), munie d'un dispositif de sécurité, contenant 0,5 ml de solution injectable/pour perfusion.

Boîte de 5 seringues préremplies.