Atorvastatine gnr 40 mg, comprimé pelliculé, boîte de 90

Atorvastatine sandoz est un médicament générique sous forme de comprimé pelliculé (90) à base de Atorvastatine (40 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 31/01/2011 par SANDOZ au prix de 19,69€ et retiré du marché le 19/09/2013.

 

À propos

Principes actifs

• Atorvastatine

Excipients

• Noyau :
• Sodium laurylsulfate (E487)
• Cellulose microcristalline (E460)
• Silice (E551)
• Amidon de maïs
• Trométamol
• Fer oxyde (E172)
• Magnésium stéarate (E572)
• Talc (E553b)
• Carboxyméthylamidon
• Pelliculage :
• Carmellose (E466)
• Glycérol (E422)
• Trométamol
• Sodium laurylsulfate (E487)
• Hydroxyéthylcellulose

Classification ATC

• système cardiovasculaire

  • médicaments modificateurs des lipides

    • médicaments modificateurs des lipides, non associés

      • inhibiteurs de l'hmg-coa réductase (statines)

        • atorvastatine

Statut

Ce médicament a été autorisé sur le marché entre le 31/01/2011 et le 19/09/2013.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Hypercholestérolémie pure (Type IIa)
• Hypercholestérolémie mixte (type IIb et III)

Indications thérapeutiques

Hypercholestérolémie

ATORVASTATINE SANDOZ est indiqué, en complément d'un régime alimentaire, pour diminuer les taux de cholestérol total (total-C), de LDL-cholestérol (LDL-C), d'apolipoprotéine B et de triglycérides chez les adultes, adolescents et enfants âgés de 10 ans ou plus présentant une hypercholestérolémie primaire, y compris une hypercholestérolémie familiale (hétérozygote) ou mixte (correspondant aux Types IIa et IIb de la classification de Fredrickson), lorsque la réponse au régime et aux autres mesures non pharmacologiques est inadéquate.

ATORVASTATINE SANDOZ est également indiqué pour diminuer les taux de cholestérol total et de LDL-cholestérol chez les patients atteints d'une hypercholestérolémie familiale homozygote, en complément d'autres traitements hypolipémiants (notamment aphérèse des LDL), ou lorsque ces traitements ne sont pas disponibles.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Prévention des événements cardiovasculaires chez les patients à haut risque de faire un premier événement cardiovasculaire (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), en complément de la correction des autres facteurs de risque.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

ATORVASTATINE SANDOZ est contre-indiqué chez les patients :

·         présentant une hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients de ce médicament.

·         atteints d'une affection hépatique évolutive ou ayant des élévations persistantes et inexpliquées des transaminases sériques supérieure à trois fois la limite supérieure de la normale (LSN).

·         chez les femmes enceintes, allaitantes ou en âge de procréer et n'utilisant pas de méthodes contraceptives fiables (voir rubrique Grossesse et allaitement).

 

Posologie et mode d'administration

Posologie

Le patient devra suivre un régime hypocholestérolémiant standard avant de prendre ATORVASTATINE SANDOZ; ce régime devra être poursuivi pendant toute la durée du traitement.

La dose sera adaptée individuellement en fonction du taux initial de LDL-cholestérol, de l'objectif thérapeutique et de la réponse du patient au traitement.

La posologie habituelle initiale est de 10 mg une fois par jour.

L'adaptation posologique se fera à intervalles d'au moins 4 semaines. La dose maximale est de 80 mg une fois par jour.

Hypercholestérolémie primaire et hypercholestérolémie mixte

Une dose de 10 mg d'atorvastatine une fois par jour permet un contrôle satisfaisant chez la majorité des patients.

La réponse thérapeutique survient en 2 semaines et est habituellement maximale après 4 semaines. Elle se maintient en cas de traitement chronique.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote

La dose initiale est de 10 mg une fois par jour.

L'adaptation posologique se fera de manière individuelle à intervalles de 4 semaines jusqu'à une dose de 40 mg par jour.

La posologie pourra ensuite être augmentée jusqu'à un maximum de 80 mg par jour. Un chélateur de l'acide biliaire pourra être également associé à 40 mg d'atorvastatine une fois par jour.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Les données disponibles sont limitées (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote, la posologie d'atorvastatine était de 10 à 80 mg par jour (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). L'atorvastatine sera utilisée chez ces patients en complément d'autres traitements hypolipémiants (notamment l'aphérèse des LDL), ou lorsque de tels traitements ne sont pas disponibles.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Dans les études de prévention primaire, la dose était de 10 mg par jour.

Une augmentation de la posologie peut être nécessaire pour atteindre le taux de LDL-cholestérol recommandé par les recommandations en vigueur.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Insuffisance hépatique

ATORVASTATINE SANDOZ doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

ATORVASTATINE SANDOZ est contre-indiquée chez les patients présentant une affection hépatique évolutive (voir rubrique Contre-indications).

Utilisation chez les personnes âgées

Chez les patients de plus de 70 ans, aux posologies recommandées, l'efficacité et la sécurité d'emploi sont identiques à celles observées dans la population générale.

Utilisation pédiatrique

Hypercholestérolémie.

L'utilisation pédiatrique doit être mise en oeuvre seulement par des médecins expérimentés dans le traitement de l'hyperlipidémie pédiatrique et les patients doivent être suivis régulièrement pour évaluer les progrès.

Pour les patients âgés de 10 ans ou plus, la dose initiale recommandée d'atorvastatine est de 10 mg par jour, et peut être augmentée jusqu'à 20 mg par jour. Cette augmentation de dose doit être effectuée en fonction de la réponse et de la tolérance des patients pédiatriques au traitement. Les données de sécurité des patients pédiatriques traités avec une dose supérieure à 20 mg, soit environ 0.5 mg/kg, sont limitées.

L'expérience est limitée chez les enfants âgés de 6 à 10 ans (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). L'atorvastatine n'est pas indiquée dans le traitement de patients âgés de moins de 10 ans.

D'autres formes pharmaceutiques/dosages peuvent être plus appropriés pour cette population.

Mode d'administration

Voie orale.

La dose quotidienne d'atorvastatine sera administrée en prise unique à n'importe quel moment de la journée, indépendamment des repas.

Comprimé pelliculé rond, biconvexe, jaune pâle, tâcheté, brillant, avec la mention “HLA 40” gravée sur une face.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Effets hépatiques

Des épreuves fonctionnelles hépatiques doivent être réalisées avant l'initiation du traitement puis régulièrement par la suite. Les patients présentant des signes ou des symptômes évocateurs d'une altération hépatique doivent passer des épreuves fonctionnelles hépatiques.

En cas d'élévation du taux sérique des transaminases, une surveillance s'impose jusqu'à leur normalisation.

En cas d'augmentation persistante du taux des transaminases dépassant 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN), une réduction de la posologie ou l'arrêt d'ATORVASTATINE SANDOZ est recommandé (voir rubrique Effets indésirables).

ATORVASTATINE SANDOZ doit être utilisée avec prudence chez les patients consommant des quantités importantes d'alcool et/ou présentant des antécédents d'affection hépatique.

Prévention des AVC par diminution agressive des niveaux de cholestérol (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels - Etude SPARCL).

Chez des patients présentant une pathologie cardiaque d'origine coronaire ayant présenté récemment un AVC ou une Ischémie Cérébrale Transitoire (ICT) et traités par 80 mg d'atorvastatine, une analyse des sous-types d'AVC réalisée a posteriori a montré une incidence plus élevée des AVC d'origine hémorragique, en comparaison à un placebo.

Chez les patients ayant déjà présenté un AVC hémorragique ou un infarctus lacunaire avant l'inclusion dans l'étude, l'augmentation du risque était plus importante. Chez ces patients, le rapport bénéfice/risque de 80 mg d'atorvastatine est incertain; de ce fait, le risque potentiel d'AVC hémorragique doit être pris en considération avant l'initiation du traitement (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Effets sur les muscles squelettiques

Dans de rares cas, l'atorvastatine, comme les autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, peut altérer les muscles squelettiques et entraîner des myalgies, des myosites et des myopathies.

Ces atteintes musculaires peuvent rarement évoluer vers une rhabdomyolyse, caractérisée par des taux élevés de CPK (> 10 fois la LSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant entraîner une insuffisance rénale, et dans certains cas être fatale.

Avant initiation du traitement

L'atorvastatine doit être prescrite avec précaution chez les patients présentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.

Avant de débuter un traitement par une statine, le taux de créatine phosphokinase (CPK) doit être contrôlé dans les situations suivantes :

·         Insuffisance rénale.

·         Hypothyroïdie.

·         Antécédent personnel ou familial de maladies musculaires génétiques.

·         Antécédent de toxicité musculaire lors d'un traitement par une statine ou un fibrate.

·         Antécédent d'affection hépatique et/ou en cas de consommation excessive d'alcool.

·         Chez les patients âgés (> 70 ans), la nécessité de contrôler les CPK sera évaluée en fonction de la présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.

·         Situations où une augmentation des concentrations plasmatiques peut se produire, telles les interactions (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) et l'utilisation dans des populations particulières incluant les polymorphismes génétiques (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Dans ces situations, une réévaluation régulière du rapport bénéfice/risque du traitement sera effectuée. Une surveillance clinique régulière sera également recommandée. Si le taux initial des CPK est significativement élevé (> 5 fois la LSN), le traitement ne doit pas être débuté.

Mesure de la créatine phosphokinase

La créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être mesurée après un exercice physique important ni en présence d'une autre cause possible d'augmentation des CPK; l'interprétation des résultats pouvant être difficile.

En cas d'élévation significative des CPK (> 5 fois la LSN) avant traitement, un nouveau contrôle devra être systématiquement effectué dans les 5 à 7 jours afin de confirmer les résultats.

Pendant le traitement

·         Il est recommandé de demander aux patients de signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, crampe ou faiblesse musculaire, en particulier si elles s'accompagnent de malaise ou de fièvre.

·         Si de tels symptômes surviennent sous traitement par atorvastatine, un dosage des CPK doit être effectué; si le taux des CPK est significativement élevé (> 5 fois la LSN), le traitement doit être interrompu.

·         Si les symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gêne quotidienne, l'arrêt du traitement doit être envisagé, même si le taux de CPK est ≤ 5 fois la LSN,

·         Si les symptômes disparaissent et que le taux de CPK redevient normal, la reprise du traitement par atorvastatine ou un traitement par une autre statine peuvent être envisagés sous étroite surveillance.

·         L'atorvastatine doit être arrêtée en cas d'augmentation cliniquement significative des taux de CPK (> 10 fois la LSN) ou si une rhabdomyolyse est diagnostiquée ou suspectée.

Association avec d'autres médicaments

Le risque de rhabdomyolyse est augmenté lorsque l'atorvastatine est administrée en association avec certains médicaments pouvant augmenter la concentration plasmatique tels que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou les transporteurs protéiques (ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole, et les inhibiteurs de protéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). Le risque de myopathie peut être également augmenté en association avec le gemfibrozil et les autres fibrates, l'érythromycine, la niacine et l'ézétimibe. Des traitements alternatifs (n'entraînant pas d'interaction) doivent être envisagés si possible.

Dans les cas où l'association de ces médicaments avec l'atorvastatine est nécessaire, le rapport bénéfice/risque du traitement concomitant doit être soigneusement pris en considération.

Chez les patients recevant d'autres médicaments pouvant augmenter les concentrations plasmatiques d'atorvastatine, une dose initiale plus faible d'atorvastatine est recommandée. De plus, en cas d'association avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4, une dose initiale plus faible d'atorvastatine doit être utilisée et une surveillance clinique étroite est recommandée. (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'utilisation concomitante d'atorvastatine et d'acide fusidique est déconseillée, Une suspension temporaire du traitement par l'atorvastatine peut donc être envisagée au cours d'un traitement par l'acide fusidique (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Utilisation pédiatrique

La sécurité relative à la croissance n'est pas établie dans la population pédiatrique (voir rubrique Effets indésirables).

Pneumopathie interstitielle

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportés avec certaines statines, en particulier lors de traitements à long terme (voir rubrique Effets indésirables). Les symptômes incluent dyspnée, toux non productive et détérioration de l'état général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle, le traitement par statine doit être arrêté.

Alerte ANSM du 12/05/2015 :

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune (IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certaines statines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) est caractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêt du traitement par la statine.

 

Grossesse et allaitement

Femmes en âge d'avoir des enfants

Les femmes en âge d'avoir des enfants doivent utiliser des mesures contraceptives fiables pendant le traitement (voir rubrique Contre-indications).

Grossesse

ATORVASTATINE SANDOZ est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique Contre-indications). La sécurité d'emploi de l'atorvastatine n'a pas été établie chez la femme enceinte. Aucun essai clinique contrôlé n'a été réalisé chez des femmes enceintes traitées par atorvastatine. Suite à une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, des anomalies congénitales ont rarement été rapportées. Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Un traitement de la mère par l'atorvastatine peut réduire le taux foetal du mévalonate, qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol. L'athérosclérose est un processus chronique, et l'interruption d'un médicament hypolipémiant pendant une grossesse devrait généralement avoir peu d'effet sur le risque à long terme associé à une hypercholestérolémie primaire.

Pour ces raisons, ATORVASTATINE SANDOZ ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, ni chez une femme envisageant une grossesse ou chez laquelle une grossesse est suspectée. Le traitement par ATORVASTATINE SANDOZ doit être suspendu pendant la grossesse ou tant qu'il n'a pas été déterminé que la femme n'est pas enceinte (voir rubrique Contre-indications).

Allaitement

L'excrétion de l'atorvastatine ou de ses métabolites actifs dans le lait maternel n'est pas établie. Chez le rat, les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites sont similaires à celles retrouvées dans le lait (voir rubrique Données de sécurité précliniques). En raison de la possibilité d'effets indésirables graves, les femmes traitées par ATORVASTATINE SANDOZ ne doivent pas allaiter leur nourrisson (voir rubrique Contre-indications). L'atorvastatine est contre-indiquée pendant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications).

Fécondité

Aucun effet de l'atorvastatine sur la fertilité n‘a été mise en évidence lors d'études conduites chez l'animal mâle ou femelle (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Effet de certains médicaments sur la concentration plasmatique d'atorvastatine :

L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), et elle est également un substrat des transporteurs protéiques tels que le transporteur hépatocytaire OATP1B1. L'administration concomitante de médicaments inhibiteurs du CYP3A4 ou des transporteurs proteïques peut augmenter les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et majorer le risque de myopathie. Le risque peut aussi être augmenté lors de l'administration concomitante d'atorvastatine avec d'autres médicaments pouvant induire des myopathies, tels que les fibrates et l'ézétimibe (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Inhibiteurs du CYP3A4

Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine sont augmentées de façon importante lors de l'assocation avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir Tableau 1 et les informations spécifiques ci-dessous). L'association d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole, et les inhibiteurs de protéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc) doit être évitée dans la mesure du possible. Dans les cas où l'association de ces médicaments avec l'atorvastatine ne peut être évitée, des doses initiale et maximale plus faibles doivent être envisagées et une surveillance clinique appropriée du patient est recommandée (voir Tableau 1).

Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (tels que érythromycine, diltiazem, vérapamil et fluconazole) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques d'atorvastatine (voir Tableau 1). Une majoration du risque de myopathie a été observée lors de l'administration concomitante d'érythromycine et de statines.

Aucune étude d'interaction évaluant les effets de l'amiodarone ou du vérapamil sur l'atorvastatine n'a été réalisée. L'amiodarone et le vérapamil étant tous deux connus pour inhiber l'activité du CYP3A4, leur association avec l'atorvastatine peut entrainer une augmentation de l'exposition à l'atorvastatine.

En conséquence, une dose maximale plus faible d'atorvastatine doit être envisagée et une surveillance clinique appropriée du patient est recommandée lors de l'association avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4. Une surveillance clinique appropriée est recommandée après l'initiation du traitement ou après une adaptation posologique de l'inhibiteur.

Inducteurs du CYP3A4

L'association d'atorvastatine et d'inducteurs du cytochrome P450 3A (tels que l'éfavirenz, la rifampicine ou le millepertuis) peut conduire à des diminutions variables de la concentration plasmatique d'atorvastatine. En raison du double mécanisme d'interaction de la rifampicine (induction du cytochrome P450 3A et inhibition du transporteur hépatocytaire OATP1B1), l'administration simultanée d'atorvastatine et de rifampicine est conseillée, car une administration de l'atorvastatine retardée après celle de la rifampicine a été associée à une diminution significative des concentrations plasmatiques d'atorvastatine. L'effet de la rifampicine sur les concentrations hépatocytaires d'atorvastatine est toutefois inconnu. Si l'association ne peut être évitée, l'efficacité du traitement doit être particulièrement surveillée.

Inhibiteurs des transporteurs protéiques

Les inhibiteurs des transporteurs protéiques (tels que la ciclosporine) peuvent augmenter l'exposition systémique à l'atorvastatine (voir Tableau 1). L'effet de l'inhibition des transporteurs hépatocytaires sur les concentrations hépatocytaires d'atorvastatine est inconnu. Si l'association ne peut être évitée, la dose doit être diminuée et l'efficacité du traitement doit être cliniquement surveillée (voir Tableau 1).

Gemfibrozil/Fibrates

L'utilisation de fibrates en monothérapie est très rarement associée à des évènements musculaires, dont la rhabdomyolyse. Le risque de survenue de tels évènements peut augmenter en cas d'association de fibrates et d'atorvastatine. Si l'association ne peut être évitée, la dose d'atorvastatine la plus faible pour atteindre l'objectif thérapeutique doit être utilisée et les patients doivent faire l'objet d'un suivi approprié (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Ézétimibe

L'ézétimibe seul est associé à des évènements musculaires, dont la  rhabdomyolyse. Le risque de survenue de ces évènements peut être augmenté en cas de traitement concomitant par ézétimibe et atorvastatine. Une surveillance clinique adéquate de ces patients est recommandée.

Colestipol

L'association de ATORVASTATINE SANDOZ et de colestipol entraine une diminution d'environ 25% des concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs. Les effets hypolipémiants sont cependant plus importants lorsque ATORVASTATINE SANDOZ et le colestipol sont administrés simultanément par rapport à une administration séparée.

Acide fusidique

Aucune étude d'interaction entre l'atorvastatine et l'acide fusidique n'a été réalisée. Comme avec les autres statines, en cas d'association d'atorvastatine et d'acide fusidique, des événements musculaires, incluant des rhabdomyolyses, ont été rapportés depuis la commercialisation. Le mécanisme de cette interaction est inconnu. Une surveillance étroite des patients doit être mise en place et le traitement par atorvastatine pourait être temporairement suspendu.

Effet de l'atorvastatine sur les médicaments administrés en association

Digoxine

Les concentrations plasmatiques de digoxine à l'état d'équilibre sont légèrement augmentées lors de l'administration concomitante de doses répétées de digoxine et de 10 mg d'atorvastatine. Les patients traités par digoxine doivent être surveillés de façon adéquate.

Contraceptifs oraux

L'administration concomitante de ATORVASTATINE SANDOZ avec un contraceptif oral entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de noréthindrone et d'éthinyl estradiol.

Warfarine

Dans une étude clinique conduite chez des patients recevant un traitement chronique de warfarine, l'administration concomitante de 80 mg par jour d'atorvastatine et de warfarine a induit une légère diminution, d'environ 1,7 secondes, du temps de prothrombine au cours des 4 premiers jours du traitement, ce temps se normalisant dans les 15 premiers jours du traitement par atorvastatine.

Bien que seuls de très rares cas d'intéractions anticoagulantes cliniquement significatives aient été rapportés, le temps de prothrombine doit être déterminé avant le début du traitement par atorvastatine chez les patients recevant des anticoagulants dérivés de la coumarine, puis à une fréquence suffisante au début du taitement pour s'assurer qu'aucune modification significative du temps de prothrombine ne survient. Dès que la stabilité du temps de prothrombine est atteinte, ce test pourra être suivi à la fréquence habituellement pratiquée chez les patients traités par des anticoagulants dérivés de la coumarine. Si la dose d'atorvastatine est modifiée ou le traitement interrompu, la même procédure doit être répétée. Le traitement par atorvastatine n'a pas été associé à des saignements ou à des modifications du temps de prothrombine chez les patients ne recevant pas d'anticoagulants.

Population pédiatrique

Les études d'interactions médicamenteuses ont été seulement réalisées chez l'adulte. L'importance des interactions dans la population pédiatrique n'est pas connue. Les interactions mentionnées ci-dessus chez l'adulte et les précautions d'emploi de la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi doivent être prises en compte pour la population pédiatrique.

Tableau 1 : Effet des médicaments administrés en association avec l'atorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques de l'atorvastatine

Médicament administré en association et posologie	Atorvastatine
	Dose (mg)	Modification de la SSC&	Recommandations cliniques#
Tipranavir 500 mg 2x/jour/ Ritonavir 200 mg 2x/jour, 8 jours (jours 14 à 21)	40 mg le 1er jour, 10 mg le 20ème jour	↑ 9,4 fois	Dans le cas où l'association  avec l'atorvastatine est nécessaire, ne pas dépasser 10 mg/jour d'atorvastatine. Un suivi clinique adéquat de ces patients est recommandé.
Ciclosporine 5,2 mg/kg/jour, dose stable	10 mg 1x/jour pendant 28 jours	↑ 8,7 fois
Lopinavir 400 mg 2x/jour/ Ritonavir 100 mg 2x/jour, 14 jours	20 mg 1x/jour pendant 4 jours	↑ 5,9 fois	Dans le cas où l'association avec l'atorvastatine est nécessaire, une diminution de la dose d'entretien de l'atorvastatine est recommandée. A des doses  d'atorvastatine > à 20 mg, une surveillance clinique des patients est recommandée.
Clarithromycine 500 mg 2x/jour, 9 jours	80 mg 1x/jour pendant 8 jours	↑ 4,4 fois
Saquinavir 400 mg 2x/jour/ Ritonavir (300 mg 2 fois/jour pour les jours 5 à 7, puis 400 mg 2 fois/jour le jour 8), Pour les jours 5 à 18, 30 min après l'administration d'atorvastatine	40 mg 1x/jour pendant 4 jours	↑ 3,9 fois	Dans le cas où l'association avec  l'atorvastatine est nécessaire, une diminution de la dose d'entretien de l'atorvastatine est recommandée. A des doses d'atorvastatine > à 40 mg, une surveillance clinique des patients est recommandée.
Darunavir 300 mg 2x/jour/ Ritonavir 100 mg 2x/jour, 9 jours	10 mg 1x/jour pendant 4 jours	↑ 3,3 fois
Itraconazole 200 mg 1x/jour, 4 jours	40 mg DU	↑ 3,3 fois
Fosamprénavir 700 mg 2x/jour/ ritonavir 100 mg 2x/jour, 14 jours	10 mg 1x/jour pendant 4 jours	↑ 2,5 fois
Fosamprénavir 1400 mg 2x/jour, 14 jours	10 mg 1x/jour pendant 4 jours	↑ 2,3 fois
Nelfinavir 1250 mg 2x/jour, 14 jours	10 mg 1x/jour pendant 28 jours	↑ 1,7 fois^	Pas de recommandation spécifique.
Jus de pamplemousse, 240 ml 1x/jour *	40 mg, DU	↑ 37 %	La consommation  d'importantes quantités de jus de pamplemousse n'est pas recommandée au cours d'un traitement par atorvastatine
Diltiazem 240 mg 1x/jour, 28 jours	40 mg, DU	↑ 51 %	Une surveillance clinique appropriée des patients est recommandée à la suite de l'instauration du traitement ou d'une adaptation posologique du diltiazem.
Erythromycine 500 mg 4x/jour, 7 jours	10 mg, DU	↑ 33 %^	Une dose maximale plus faible et un suivi clinique de ces patients sont recommandés.
Amlodipine 10 mg, DU	80 mg, DU	↑ 18 %	Pas de recommandation spécifique.
Cimétidine 300 mg 4x/jour, 2 semaines	10 mg 1x/jour pendant 4 semaines	↓ moins de 1 %^	Pas de recommandation spécifique.
Suspension antiacide d'hydroxydes de magnésium et d'aluminium, 30 ml 4x/jour, 2 semaines	10 mg 1x/jour pendant 4 semaines	↓ 35 %^	Pas de recommandation spécifique.
Efavirenz 600 mg 1x/jour, 14 jours	10 mg pendant 3 jours	↓ 41 %	Pas de recommandation spécifique.
Rifampicine 600 mg 1x/jour, 7 jours (prises simultanées)	40 mg DU	↑ 30 %	Si l'association s'avère nécessaire, l'administration simultanée d'atorvastatine et de rifampicine est recommandée, avec suivi clinique.
Rifampicine 600 mg 1x/jour, 5 jours (prises séparées)	40 mg DU	↓ 80 %
Gemfibrozil 600 mg 2x/jour, 7 jours	40mg DU	↑ 35 %	Une dose initiale plus faible et un suivi clinique des patients sont recommandés.
Fénofibrate 160 mg 1x/jour, 7 jours	40mg DU	↑ 3 %	Une dose initiale plus faible et un suivi clinique des patients sont recommandés.

^& Les résultats présentés en multiples de (ou x-fois) sont à considérer comme le rapport entre l'administration concomitante des deux produits et l'atorvastatine seule (par exemple: 1 fois= pas de modification du rapport). Les résultats présentés en % représentent la différence en % par rapport à l'atorvastatine seule (par exemple, 0% = pas de modification).

^# Voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions pour la pertinence clinique.

* Contient un ou plusieurs composants qui inhibent le CYP3A4 et peuvent augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le CYP3A4. La prise d'un verre de 240 ml de jus de pamplemousse a également entraîné une diminution de 20,4 % de la SSC du métabolite actif orthohydroxy. De grandes quantités de jus de pamplemousse (plus de 1,2 litre par jour pendant cinq jours) ont augmenté de 2,5 fois la SSC de l'atorvastatine et celle des substances actives (atorvastatine et métabolites).

^ Activité totale en équivalent atorvastatine.

Une augmentation est indiquée par « ↑ », une diminution par « ↓ ».

1x/jour = une fois par jour ; DU = dose unique ; 2x/jour = deux fois par jour ; 4x/jour = quatre fois par jour

Tableau 2 : Effet de l'atorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques de médicaments administrés en association

Posologie de l'atorvastatine	Médicament co-administré
	Posologie du médicament (mg)	Modification de la SSC &	Recommandations cliniques
80 mg 1x/jour pendant 10 jours	Digoxine 0,25 mg 1x/jour, 20 jours	↑ 15 %	Les patients traités par la digoxine doivent être surveillés de façon adéquate.
40 mg 1x/jour pendant 22 jours	Contraceptif oral 1x/jour, 2 mois - noréthindrone 1 mg - éthinylestradiol 35 µg	↑ 28 % ↑ 19 %	Pas de recommandation spécifique
80 mg 1x/jour pendant 15 jours	*Phénazone, 600 mg DU	↑ 3 %	Pas de recommandation spécifique

& Les résultats présentés en % représentent la différence en % par rapport au médicament seul (par exemple, 0% = pas de modification).

* L‘administration concomitante de doses répétées d'atorvastatine et de phénazone n'a exercé que peu ou pas d'effet détectable sur la clairance de la phénazone.

Une augmentation est indiquée par « ↑ », une diminution par « ↓ ».

1x/jour = une fois par jour ; DU = dose unique

 

Effets indésirables

Lors des études cliniques contrôlées ayant comparé l'effet de l'atorvastatine à un placebo chez 16 066 patients (8755 patients traités par atorvastatine vs. 7311 patients recevant un placebo) traités pendant une durée moyenne de 53 semaines, 5,2 % des patients traités par atorvastatine ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables, contre 4,0 % des patients recevant un placebo.

Les effets indésirables suivants concernent le profil des effets indésirables de l'atorvastatine issus des études cliniques et de l'importante expérience acquise depuis la commercialisation du produit.

Les fréquences estimées des événements indésirables sont classées de la manière suivante: fréquents (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquents (≥ 1/1000, < 1/100); rares (≥ 1/10000, < 1/1000); très rares (≤ 1/10000).

Infections et infestations

Fréquent : nasopharyngite.

Troubles du système sanguin et lymphatique

Rare : thrombocytopénie.

Troubles du système immunitaire

Fréquent : réactions allergiques.

Très rare : anaphylaxie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : hyperglycémie.

Peu fréquent : hypoglycémie, prise de poids, anorexie.

Troubles psychiatriques

Peu fréquent : cauchemars, insomnies.

Troubles du système nerveux

Fréquent : maux de tête.

Peu fréquent : somnolence, paresthésie, hypoesthésie, dysgueusie, amnésie.

Rare : neuropathie périphérique.

Troubles oculaires

Peu fréquent : vision floue.

Rare : troubles de la vue.

Troubles auditifs et du conduit auditif

Peu fréquent : acouphènes.

Très rare : perte d'audition.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Fréquent : douleur pharyngolaryngée, saignements de nez.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquent : constipation, flatulences, dyspepsie, nausées, diarrhées.

Peu fréquent : vomissements, douleurs abdominales hautes et basses, éructations, pancréatite.

Troubles hépatobiliaires

Peu fréquent : hépatite.

Rare : cholestase.

Très rare : insuffisance hépatique.

Troubles dermatologiques et sous-cutanés

Peu fréquent : urticaire, éruptions cutanées, prurit, alopécie.

Rare : oedème angioneurotique, dermatite herpétiforme y compris érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent : myalgie, arthralgie, douleurs aux extrémités, spasmes musculaires, gonflement des articulations, douleurs dorsales.

Peu fréquent : douleurs au cou, fatigue musculaire.

Rare : myopathie, myosite, rhabdomyolyse, tendinopathie, parfois compliquée par une rupture.

Troubles du système reproducteur et du sein

Très rare : gynécomastie.

Troubles généraux et site d'administration

Peu fréquent : malaise, asthénie, douleur thoracique, oedème périphérique, fatigue, pyrexie.

Investigations

Fréquent : anomalies des tests de la fonction hépatique, augmentation du taux sanguin de la créatine phosphokinase.

Peu fréquent : leucocyturie.

Comme pour les autres inhibiteurs de la réductase HGM-CoA, des taux élevés de transaminases sériques ont été rapportés chez les patients sous atorvastatine. Ces modifications ont généralement été légères, transitoires et n'ont pas nécessité l'interruption du traitement. Des augmentations cliniquement significatives (> 3 fois la limite supérieure de la normale) du taux des transaminases sériques ont été observées chez 0,8 % des patients traités par atorvastatine. Ces augmentations étaient dose-dépendantes et réversibles chez tous les patients.

Une augmentation du taux sérique de la CPK de plus de trois fois la limite supérieure de la normale a été observée chez 2,5 % des patients sous atorvastatine, proportion similaire à celle observée avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase au cours d'études cliniques. Des taux sériques supérieurs à dix fois la limite supérieure de la normale ont été constatés chez 0,4 % des patients traités par atorvastatine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

La base de données cliniques de pharmacovigilance comprend des données de sécurité pour 249 patients pédiatriques ayant reçu de l'atorvastatine, parmi lesquels 7 patients étaient âgés de moins de 6 ans, 14 patients étaient dans une tranche d'âge de 6 à 9 ans, et 228 patients étaient dans une tranche d'âge de 10 à 17 ans.

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : douleur abdominale.

Investigations

Fréquent : augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de la créatine phosphokinase sanguine.

Sur la base des données disponibles, la fréquence, le type et la sévérité des réactions indésirables chez l'enfant sont attendus identiques à ceux chez l'adulte. L'expérience concernant la sécurité à long terme dans la population pédiatrique est actuellement limitée.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines: dysfonctionnement sexuel, dépression, cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, en particulier lors des traitements à long terme (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Alerte ANSM du 12/05/2015 :

Troubles musculosquelettiques :  Fréquence indéterminée : myopathie nécrosante à médiation auto-immune (voir la rubrique 4.4)

 

Surdosage

Il n'existe pas de traitement spécifique d'un surdosage en ATORVASTATINE SANDOZ. En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique et des mesures d'accompagnement adaptées doivent être mises en oeuvre selon les besoins. La fonction hépatique et les taux des CPK doivent être contrôlés. En raison de l'importance de la liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques, l'hémodialyse ne devrait pas significativement augmenter la clairance de l'atorvastatine.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

ATORVASTATINE SANDOZ n'a qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Hypolipidémiants, inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, code ATC : C10AA05

L'atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l'HMG-CoA réductase, enzyme responsable du contrôle du taux de biotransformation de la 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur des stérols et en particulier du cholestérol.

Les triglycérides et le cholestérol synthétisés dans le foie sont incorporés aux lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et sont libérés dans le plasma pour atteindre les tissus périphériques.

Les lipoprotéines de basse densité (LDL) se forment à partir des VLDL et sont essentiellement catabolisées au niveau des récepteurs à haute affinité pour les LDL (récepteurs LDL). L'atorvastatine diminue les taux de cholestérol et de lipoprotéines plasmatiques par le biais d'une inhibition de l'HMG-CoA réductase et de la synthèse hépatique du cholestérol. Elle augmente le nombre des récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes, majorant ainsi le captage et le catabolisme des LDL.

L'atorvastatine diminue la synthèse des LDL et le nombre des particules de LDL. Elle entraîne une augmentation importante et prolongée de l'activité des récepteurs des LDL ainsi qu'une amélioration qualitative des particules de LDL circulantes.

Chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote habituellement résistante aux autres traitements hypolipémiants, l'atorvastatine a démontré son efficacité dans la diminution des taux de LDL-cholestérol.

Une étude dose- réponse a montré que l'atorvastatine diminuait les taux de cholestérol total (30 % - 46 %), de LDL-C (41 % - 61 %), d'apolipoprotéine B (34 % - 50 %) et de triglycérides (14 % - 33 %) et augmentait de manière variable le HDL-cholestérol et l'apolipoprotéine A1.

Ces résultats sont démontrés en cas d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote, d'hypercholestérolémie non familiale ou d'hyperlipidémie mixte, ainsi que chez les patients présentant un diabète non insulinodépendant.

Il a été démontré que des diminutions de cholestérol total, de LDL-C et d'apolipoprotéine B réduisent le risque d'accidents cardiovasculaires et de mortalité cardiovasculaire.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Une étude multicentrique en ouvert d'utilisation compassionnelle d'une durée de huit semaines avec une phase d'extension optionnelle d'une durée variable a été réalisée chez 335 patients, dont 89 étaient atteints d'une hypercholestérolémie familiale homozygote. Chez ces 89 patients, la diminution moyenne en pourcentage du LDL-C a été d'environ 20 %. L'atorvastatine a été administrée à des doses allant jusqu'à 80 mg/jour.

Athérosclérose

L'étude REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study), a étudié l'effet sur l'athérosclerose coronaire d'un traitement hypolipémiant intensif par 80 mg d'atorvastatine à celui d'un traitement hypolipémiant standard par 40 mg de pravastatine évaluée par échographie intravasculaire (IVUS) réalisée au cours d'une angiographie chez des patients atteints de coronaropathie. Dans cet essai multicentrique en double aveugle, randomisé et contrôlé, une IVUS a été réalisée à l'inclusion et 18 mois après chez 502 patients. Aucune progression de l'athérosclérose n'a été observée dans le groupe atorvastatine (n = 253).

La modification du volume athéromateux total en pourcentage (médiane) par rapport à la valeur basale (critère principal de l'étude) a été de -0,4 % (p = 0,98) dans le groupe atorvastatine et de +2,7 % (p = 0,001) dans le groupe pravastatine (n = 249). L'effet obtenu dans le groupe atorvastatine comparativement à celui obtenu dans le groupe pravastatine est significatif (p = 0,02). Cette étude n'avait pas pour objectif d'étudier l'effet d'un traitement hypolipémiant intensif sur la survenue des évènements cardiovasculaires (tels que le recours à la revascularisation, la survenue des infarctus du myocarde non fatals, ou les décès d'origine coronarienne).

Dans le groupe atorvastatine, le taux moyen de LDL-C a été réduit à 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl) par rapport à la valeur basale de 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl). Dans le groupe pravastatine, le taux moyen de LDL-C a été réduit à 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) par rapport à la valeur basale de 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) (p < 0,0001). L'atorvastatine a également significativement réduit le taux moyen de cholestérol total de 34,1 % (groupe pravastatine : -18,4 %, p < 0,0001), les taux moyens de triglycérides de 20 % (groupe pravastatine : -6,8 %, p < 0,0009) et les taux moyens d'apolipoprotéine B de 39,1 % (groupe pravastatine : -22,0 %, p < 0,0001). L'atorvastatine a augmenté le taux moyen de HDL-C de 2,9 % (groupe pravastatine : +5,6 %, p = NS). Une réduction moyenne de 36,4 % du taux de PCR a été observée dans le groupe atorvastatine, contre une réduction de 5,2 % dans le groupe pravastatine (p < 0,0001).

Les résultats de l'étude ont été obtenus avec le dosage à 80 mg et ne peuvent donc pas être extrapolés aux dosages plus faibles.

Les profils de sécurité d'emploi et de tolérance ont été similaires entre les deux groupes de traitement.

Cette étude n'avait pas pour objectif d'évaluer l'effet d'un traitement hypolipémiant intensif sur la survenue des événements cardiovasculaires majeurs. La relation entre les résultats d'imagerie obtenus dans cette étude et l'efficacité clinique en termes de prévention primaire et secondaire des événements cardiovasculaires n'est pas établie.

Syndrome coronarien aigu

Dans l'étude MIRACL, une dose de 80 mg d'atorvastatine a été évaluée chez 3 086 patients (1538 patients dans le groupe atorvastatine; 1548 patients dans le groupe placebo) présentant un syndrome coronarien aigu (infarctus du myocarde non à onde Q ou angor instable).

Le traitement a été instauré au cours de la phase aiguë après hospitalisation et a été poursuivi pendant 16 semaines. Le traitement par atorvastatine 80 mg/jour a augmenté le temps de survenue du critère composite principal, qui combinait la survenue des décès de toutes causes, des infarctus du myocarde non fatal, des arrêts cardiaques réanimés ou d'un angor avec signes d'ischémie myocardique nécessitant une hospitalisation. La réduction du risque a été de 16 % (p = 0,048). Ceci a été principalement dû à une réduction de 26 % des réhospitalisations pour angor avec signes d'ischémie du myocarde (p = 0,018). Les différences observées pour les critères secondaires n'étaient pas statistiquement significatifs (placebo : 22,2%,  atorvastatine : 22,4 %).

Le profil de la sécurité d'emploi de l'atorvastatine au cours de l'étude MIRACL était cohérent avec celui décrit à la rubrique Effets indésirables.

Prévention des maladies cardiovasculaires

L'effet de l'atorvastatine sur les événements coronaires mortels et non mortels a été évalué dans une étude randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo, l'étude Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA).

Les patients étaient hypertendus, âgés de 40 à 79 ans, sans antécédent d'infarctus du myocarde ni d'angor traité, et avec des taux de CT ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Tous les patients présentaient au moins 3 des facteurs de risque cardiovasculaire prédéfinis suivants: sexe masculin, âge ≥ 55 ans, tabagisme, diabète, antécédent de coronaropathie chez un parent du premier degré, CT/HDL > 6, artériopathie périphérique, hypertrophie ventriculaire gauche, antécédent d'accident vasculaire cérébral, anomalie électrocardiographique spécifique, protéinurie/albuminurie.

Tous les patients n'étaient pas considérés comme ayant un risque élevé de premier évènement cardiovasculaire. Les patients recevaient un traitement antihypertenseur (soit de l'amlodipine soit de l'aténolol) en association soit à 10 mg d'atorvastatine par jour (n=5 168), soit à un placebo (n = 5 137).

L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu a été:

Evénement	Réduction Risque Relatif (%)	Nb événements (atorvastatine vs placebo)	Réduction Risque Absolu1 (%)	p
Décès d'origine coronaire et IDM non fatal	36 %	100 vs. 154	1,1 %	0,0005
Evénements cardiovasculaires et procédures de revascularisation	20 %	389 vs. 483	1,9 %	0,0008
Evénements coronaires de tous types	29 %	178 vs 247	1,4 %	0,0006

IDM = infarctus du myocarde¹ Sur la base de la différence des taux d'évènements survenus après une durée moyenne de suivi de 3,3 ans.

La réduction de la mortalité totale et de la mortalité cardiovasculaire n'était pas significative (185 versus 212 événements, p=0,17 et 74 vs 82 événements, p=0,51). L'analyse en fonction du sexe (81 % d'hommes, 19 % de femmes) a montré un effet bénéfique de l'atorvastatine dans le sous-groupe des hommes; cet effet n'a pas pu être établi dans celui des femmes, ceci étant vraisemblablement du au faible nombre d'événements dans ce groupe.

Le nombre de décès (mortalité totale et cardiovasculaire) était plus élevé dans le groupe des femmes (38 versus 30 et 17 versus 12) sans atteindre cependant de significativité statistique. Une interaction significative en fonction du traitement antihypertenseur initial a été observée. L'atorvastatine a diminué significativement le critère principal (décès d'origine coronaire et IDM non fatal) chez les patients traités par amlodipine (HR: 0,47 (0,32 - 0,69), p=0,00008), contrairement à ceux traités par aténolol (HR: 0,83 (0,59 - 1,17), p= 0,287).

L'effet de l'atorvastatine sur les événements cardiovasculaires mortels et non mortels a également été évalué dans l'étude CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), une étude randomisée, en double-aveugle, multicentrique, contrôlée versus placebo, chez des patients âgés de 40 à 75 ans présentant un diabète de type 2 sans antécédent de maladies cardiovasculaires et un taux de LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) et de TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl).

Tous les patients avaient au moins un des facteurs de risque cardiovasculaire suivants: hypertension, tabagisme, rétinopathie, microalbuminurie ou macroalbuminurie. Les patients recevaient soit 10 mg d'atorvastatine par jour (n = 1428) soit un placebo (n = 1410) pendant une durée moyenne de 3,9 ans.

L'effet de l'atorvastatine sur la diminution du risque relatif et absolu a été:

Evénement	Réduction Risque Relatif (%)	Nb événements (atorvastatine vs placebo)	Réduction Risque Absolu1 (%)	p
Evénements cardiovasculaires majeurs (IDM aigu fatal et non fatal, IDM asymptomatique, mort d'origine coronaire aiguë, angor instable, pontage coronarien par greffe, angioplastie transluminale percutanée, revascularisation, AVC	37 %	83 vs 127	3,2 %	0,0010
IDM (aigus fatals et non fatals, asymptomatiques)	42 %	38 vs 64	1,9 %	0,0070
AVC (fatals et non fatals)	48 %	21 vs. 39	1,3 %	0,0163

IDM = infarctus du myocarde; AVC= accident vasculaire cérébral

¹ Sur la base de la différence des taux d'évènements survenus après une durée moyenne de suivi de 3,9 ans.

Aucune différence de l'effet du traitement en fonction du sexe, de l'âge ou du taux de LDL-Cholestérol initial du patient n'a été observée.

Une tendance favorable a été observée (82 décès versus 61 dans les groupes placebo et atorvastatine respectivement, p=0,0592) concernant le taux de mortalité.

Récidive des accidents vasculaires cérébraux

Dans l'étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), l'effet de 80 mg d'atorvastatine par jour ou d'un placebo sur l'AVC a été évalué chez 4731 patients ayant un antécédent d'AVC ou une Ischémie Cérébrale Transitoire (ICT) au cours des 6 derniers mois et sans antécédent de maladie cardiaque coronaire. 60 % des patients étaient des hommes, âgés de 21-92 ans (âge moyen de 63 ans) ayant une valeur de base moyenne de LDL-cholestérol de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Le LDL-cholestérol moyen était de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) lors du traitement par atorvastatine et de 129 mg/dl (3,3 mmol/l) lors du traitement par placebo. La médiane de suivi était de 4,9 ans.

Une posologie de 80 mg d'atorvastatine a diminué de 15 % le critère principal, soit le risque de survenue d'AVC fatal ou non-fatal (HR 0,85; IC 95 %, 0,72-1,00; p = 0,05 ou 0,84; IC 95 %, 0,71-0,99; p = 0,03 après ajustement des facteurs de base) par rapport au placebo. La mortalité toutes causes confondues était de 9,1 % (216/2365) sous atorvastatine versus 8,9 % (211/2366) sous placebo.

Dans une analyse réalisée a posteriori, 80 mg d'atorvastatine a diminué la fréquence des AVC ischémiques (218/2365, 9,2 % versus 274/2366, 11,6 %, p = 0,01) et ont augmenté la fréquence des AVC hémorragiques (55/2365, 2,3 % versus 33/2366, 1,4 %, p = 0,02) par rapport au placebo.

·         Le risque d'AVC hémorragique était augmenté chez les patients ayant des antécédents d'AVC hémorragiques (7/45 pour atorvastatine versus 2/48 pour le placebo; HR: 4,06; IC 95 %, 0,84-19,57) et le risque d'AVC ischémique était similaire entre les groupes (3/45 pour atorvastatine versus 2/48 pour le placebo; HR 1,64; IC 95 %, 0,27-9,82).

·         Le risque d'AVC hémorragique était augmenté chez les patients ayant des antécédents d'infarctus lacunaires (20/708 pour atorvastatine versus 4/701 pour le placebo; HR: 4.99; IC 95 %, 1.71-14.61) mais le risque d'AVC ischémique était aussi diminué chez ces patients (79/708 pour atorvastatine versus 102/701 pour le placebo; HR: 0,76; IC 95 %, 0,57-1,02). Chez les patients ayant des antécédents d'infarctus lacunaire et recevant 80 mg d'atorvastatine par jour, il est possible que le risque net d'AVC soit augmenté.

Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 15,6 % (7/45) sous atorvastatine versus 10,4 % (5/48) sous placebo dans le sous-groupe des patients ayant des antécédents d'AVC hémorragique ; ce taux était de 10,9 % (77/708) sous atorvastatine versus 9,1 % (64/701) sous placebo dans le sous-groupe des patients ayant des antécédents d'infarctus lacunaire.

Population pédiatrique

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans

Une étude en ouvert de 8 semaines pour évaluer la pharmacocinétique, la pharmacodynamie, la sécurité et la tolérance de l'atorvastatine a été menée chez des enfants et des adolescents atteints d'une hypercholestérolémie familiale hétérozygote confirmée génétiquement et avec un taux initial de LDL-C ≥ 4 mmol/L. Un total de 39 enfants et adolescents, âgés de 6 à 17 ans, ont été inclus. La Cohorte A a inclus 15 enfants, âgés de 6 à 12 ans et étant au stade 1 de Tanner. La Cohorte B a inclus 24 enfants, âgés de 10 à 17 ans et étant à un stade de Tanner ≥ 2.

La dose initiale d'atorvastatine était de 5 mg par jour sous forme de comprimé à croquer dans la Cohorte A et de 10 mg par jour sous forme de comprimé dans la Cohorte B. La dose d'atorvastatine pouvait être doublée si le sujet n'atteignait pas le taux cible de LDL-C < 3,35 mmol/L à la Semaine 4 et si l'atorvastatine était bien tolérée.

Les valeurs moyennes de LDL-C, Total-C, VLDL-C et Apo B étaient diminuées à la Semaine 2 chez tous les sujets. Pour les sujets chez qui la dose a été doublée, une diminution supplémentaire a été observée dès 2 semaines, lors de la première mesure suivant l'augmentation de dose. Les pourcentages moyens de diminution des paramètres lipidiques ont été similaires dans les deux cohortes, que les sujets soient restés à leur dose initiale ou qu'ils aient eu leur dose initiale doublée.

A la Semaine 8, en moyenne, les pourcentages de modification par rapport aux taux initiaux de LDL-C et de Total-C étaient d'environ 40 % et 30 % respectivement, quelle que soit la dose.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans

Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo, suivie par une phase en ouvert, 187 garçons et filles pubères, âgés de 10 à 17 ans (âge moyen 14,1 ans) présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HF) ou une hypercholestérolémie sévère ont été randomisés et ont reçu soit de l'atorvastatine (n=140) soit un placebo (n=47) pendant 26 semaines puis ont tous reçu de l'atorvastatine pendant 26 semaines. La dose d'atorvastatine (une fois par jour) était de 10 mg pendant les 4 premières semaines puis a été augmentée à 20 mg si le taux de LDL-C était > 3,36 mmol/l. L'atorvastatine a réduit significativement les taux plasmatiques de Total-C, LDL-C, triglycérides, et apolipoprotéine B au cours de la phase en double aveugle de 26 semaines. La valeur moyenne du LDL-C atteinte était de 3,38 mmol/l (intervalle: 1,81 - 6,26 mmol/l) dans le groupe atorvastatine et de 5,91 mmol/l (intervalle: 3,93 - 9,96 mmol/l) dans le groupe placebo durant la phase en double aveugle de 26 semaines.

Une étude pédiatrique supplémentaire évaluant l'atorvastatine versus colestipol chez des patients atteints d'hypercholestérolémie âgés de 10 à 18 ans a démontré que l'atorvastatine (N=25) a entrainé une réduction significative du LDL-C à la semaine 26 (p<0,05) par rapport au colestipol (N=31).

Une étude d'usage compassionnel chez des patients atteints d'une hypercholestérolémie sévère (incluant l'hypercholestérolémie homozygote) a inclus 46 patients pédiatriques traités avec de l'atorvastatine, la dose était adaptée en fonction de la réponse (certains sujets ont reçu 80 mg d'atorvastatine par jour). L'étude a duré 3 ans : le LDL-cholestérol a été diminué de 36 %.

L'efficacité à long terme d'un traitement par atorvastatine pendant l'enfance afin de réduire la morbidité et la mortalité à l'âge adulte n'a pas été établie.

L'Agence Européenne du Médicament a levé l'obligation de soumettre les résultats d'études avec de l'atorvastatine chez des enfants âgés de 0 à moins de 6 ans dans le traitement de l'hypercholestérolémie hétérozygote et chez les enfants âgés de 0 à moins de 18 ans dans le traitement de l'hypercholestérolémie familiale homozygote, de l'hypercholestérolémie mixte, de l'hypercholestérolémie primaire et de la prévention des événements cardiovasculaires (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations relatives à l'utilisation pédiatrique).

Absorption

Après administration orale, l'atorvastatine est rapidement absorbée, les concentrations plasmatiques maximales (C_max) étant atteintes en 1 à 2 heures. L'absorption de l'atorvastatine est dose-dépendante.

Après administration orale, la biodisponibilité des comprimés d'atorvastatine est de 95 % à 99 % en comparaison à une solution orale.

La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine inchangée est d'environ 12 %; la biodisponibilité systémique de l'inhibition de l'HMG-CoA réductase étant de l'ordre de 30 %.

La faible biodisponibilité systémique est attribuée à une dégradation pré-systémique dans la muqueuse gastro-intestinale et/ou à un effet de premier passage hépatique.

Distribution

Le volume de distribution moyen de l'atorvastatine est d'environ 381 litres. La liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques est ≥ 98 %.

Métabolisme

L'atorvastatine est largement métabolisée par le CYP 3A4 en dérivés ortho- et parahydroxylés et en divers produits de bêta-oxydation.

A l'exception d'autres voies métaboliques, ces produits sont ultérieurement métabolisés par glucuroconjugaison. L'inhibition in vitro de l'HMG-CoA réductase par les métabolites ortho- et parahydroxylés est similaire à celle de l'atorvastatine. Environ 70 % de l'activité inhibitrice circulante de l'HMG-CoA réductase est attribuée aux métabolites actifs.

Elimination

L'atorvastatine est essentiellement éliminée par voie biliaire, après métabolisme hépatique et/ou extra hépatique.

Le produit ne semble toutefois pas subir de cycle entéro-hépatique significatif. La demi-vie moyenne d'élimination de l'atorvastatine est d'environ 14 heures chez l'homme. La demi-vie d'inhibition de l'HMG-CoA réductase est d'environ 20 à 30 heures, en raison de la contribution des métabolites actifs.

Populations particulières

·         Sujet âgé : Les concentrations plasmatiques de l'atorvastatine et de ses métabolites sont plus élevées chez le sujet âgé sain que chez l'adulte jeune alors que les effets sur les paramètres lipidiques sont comparables à ceux observés chez les adultes plus jeunes.

·         Population pédiatrique : Dans une étude en ouvert de 8 semaines, des patients pédiatriques (âgés de 6 à 17 ans) étant au stade 1 de Tanner (N=15) ou à un stade de Tanner ≥ 2 (N=24), atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote et présentant un LDL-C initial ≥ 4 mmol/L, ont été traités respectivement avec 5 ou 10 mg d'atorvastatine sous forme de comprimé à croquer ou 10 ou 20 mg d'atorvastatine sous forme de comprimé pelliculé, une fois par jour. Le poids corporel a été la seule covariable significative dans le modèle pharmacocinétique de la population de l'atorvastatine. La clairance apparente après administration orale de l'atorvastatine chez les sujets pédiatriques est apparue similaire à celle des adultes après mise à l'échelle allométrique par le poids corporel. Une diminution constante du LDL-C et du Total-C a été observée quelle que soit l'exposition à l'atorvastatine et à l'o-hydroxyatorvastatine.

·         Sexe : Les concentrations d'atorvastatine et de ses métabolites sont différentes chez la femme (Cmax environ 20 % plus élevée et ASC environ 10 % plus basse) et chez l'homme. Ces différences n'ont aucune significativité clinique, notamment en ce qui concerne les effets sur les paramètres lipidiques.

·         Insuffisance rénale : L'insuffisance rénale n'a pas de conséquence sur les concentrations plasmatiques, ni sur l'effet lipidique de l'atorvastatine et de ses métabolites.

·         Insuffisance hépatique : Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites sont nettement augmentées (environ 16 fois pour la Cmax et 11 fois pour l'ASC) chez les patients présentant une insuffisance hépatique chronique liée à l'alcool (Childs-Pugh B).

·         Polymorphisme SLOC1B1 : Le captage hépatique de tous les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, dont l'atorvastatine, implique le transporteur OATP1B1. Chez les patients ayant un polymorphisme SLOC1B1, il y a un risque de surexposition à l'atorvastatine, qui peut entraîner une augmentation du risque de rhabdomyolyse (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Un polymorphisme au niveau du gène OATP1B1 (SLCO1B c.521CC) est associé à une exposition à l'atorvastatine 2,4 fois (SSC) supérieure à celle observée chez les individus sans ce variant génotypique (c.521TT). Une altération génétique du captage hépatique de l'atorvastatine est également possible chez ces patients. Les conséquences éventuelles sur l'efficacité sont inconnues.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

2 ans.

Précautions particulières de conservation :

A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.

90 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).