Votrient 200 mg, comprimé pelliculé, boîte de 30
- À propos
- Indications: pourquoi le prendre?
- Contre indications: pourquoi ne pas le prendre?
- Posologie et mode d'administration
- Mises en garde et précautions d'emploi
- Grossesse et allaitement
- Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
- Effets indésirables
- Surdosage
- Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
- Propriétés pharmacologiques
- Durée et précautions particulières de conservation
Votrient est un médicament sous forme de comprimé pelliculé (30) à base de Pazopanib (200 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 14/06/2010 par NOVARTIS PHARMA SA au prix de 749,29€.
À propos
- Pazopanib
Principes actifs
- Noyau du comprimé :
- Magnésium stéarate (E572)
- Cellulose microcristalline (E460)
- Povidone (E1201)
- Carboxyméthylamidon
- Pelliculage :
- Hypromellose (E464)
- Fer oxyde (E172)
- Macrogol 400
- Polysorbate 80 (E433)
- Titane dioxyde (E171)
Excipients
antinéoplasiques et immunomodulateurs
antinéoplasiques
autres antinéoplasiques
inhibiteurs des protéines kinases
pazopanib
Classification ATC
Statut
Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 14/06/2010.
Indications : pourquoi le prendre?
Indications d’utilisation- Cancer du rein à un stade avancé
- Sarcome des tissus mous
Indications thérapeutiques
Cancer du rein avancé (Renal Cell Carcinoma - RCC)
Votrient est indiqué chez l'adulte en traitement de 1ère ligne des cancers du rein avancés (RCC) et chez les patients préalablement traités par des cytokines à un stade avancé de leur maladie.
Sarcome des tissus mous (Soft Tissue Sarcoma - STS)
Votrient est indiqué dans le traitement des patients adultes présentant des sous-types histologiques spécifiques de sarcome des tissus mous (STS) avancé, qui ont été préalablement traités par chimiothérapie au stade métastatique ou qui ont progressé dans les 12 mois suivant un traitement (neo) adjuvant.
L'efficacité et la sécurité du pazopanib ont été uniquement établies dans certains sous-types histologiques de STS (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.
Posologie et mode d'administration
Le traitement par Votrient doit être initié uniquement par un médecin expérimenté dans l'administration d'agents anticancéreux.
Posologie
Adultes
La dose de pazopanib recommandée dans le traitement du RCC ou du STS est de 800 mg une fois par jour.
Modifications de dose
La dose devra être ajustée par paliers de 200 mg en fonction de la tolérance individuelle au traitement afin de pouvoir gérer les effets indésirables. La dose de pazopanib ne devra pas excéder 800 mg.
Population pédiatrique
Le pazopanib ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 2 ans en raison d'un risque potentiel sur la croissance et la maturation des organes (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Données de sécurité précliniques).
La sécurité et l'efficacité du pazopanib chez les enfants âgés de 2 à 18 ans n'ont pas encore été établies (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Aucune donnée n'est disponible.
Sujets âgés
Les données concernant l'utilisation du pazopanib chez les patients âgés de 65 ans et plus sont limitées. Dans les études avec le pazopanib dans le RCC, globalement aucune différence cliniquement significative n'a été observée concernant la sécurité du pazopanib entre les sujets de plus de 65 ans et les plus jeunes. L'expérience clinique n'a pas mis en évidence de différence de réponses entre les patients âgés et les plus jeunes, cependant une plus grande sensibilité chez certains individus plus âgés ne peut être exclue.
Insuffisance rénale
Il est peu probable qu'une insuffisance rénale ait un effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du pazopanib au vu de la faible excrétion rénale du pazopanib et de ses métabolites (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients ayant une clairance de la créatinine supérieure à 30 ml/min. Il est conseillé d'être prudent chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min étant donné qu'aucune donnée n'est disponible avec le pazopanib dans cette population de patients.
Insuffisance hépatique
Les recommandations posologiques pour les patients ayant une insuffisance hépatique ont été établies à partir d'études de pharmacocinétique réalisées avec le pazopanib chez des patients présentant des degrés variables de dysfonction hépatique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). L'administration du pazopanib aux patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée doit être envisagée avec prudence et impose un suivi attentif de la tolérance au traitement. Huit cents milligrammes de pazopanib une fois par jour constitue la posologie recommandée chez les patients présentant de légères anomalies du bilan hépatique sérique (définies, soit par un taux normal de bilirubine associé à une augmentation – quel qu'en soit le degré, du taux d'alanine aminotransférase (ALAT), soit par une augmentation du taux de bilirubine (bilirubine directe > 35 %) jusqu'à 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), indépendamment du taux d'ALAT). Une dose réduite de pazopanib à 200 mg une fois par jour est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (définie par une augmentation du taux de bilirubine > 1,5 à 3 X LNS, indépendamment du taux d'ALAT) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Le pazopanib est déconseillé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (définie par une bilirubine totale > 3 X LSN indépendamment du taux d'ALAT).
Mode d'administration
Le pazopanib doit être pris sans nourriture, au moins une heure avant ou deux heures après un repas (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les comprimés pelliculés de Votrient doivent être pris entiers avec de l'eau et non cassés ou écrasés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Comprimé pelliculé, rose, en forme de gélule avec GS JT gravé sur l'un des côtés.
Mises en garde et précautions d'emploi
Effets hépatiques
Des cas d'insuffisance hépatique (incluant des décès) ont été rapportés au cours de l'utilisation du pazopanib. L'administration du pazopanib aux patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée doit être envisagée avec prudence et étroitement surveillée. Huit cents milligrammes de pazopanib une fois par jour constitue la posologie recommandée chez les patients présentant de légères anomalies du bilan hépatique sérique (soit une bilirubine normale et une élévation du taux d'ALAT, quel qu'en soit le degré, ou une augmentation de la bilirubine jusqu'à 1,5 X LSN indépendamment du taux d'ALAT). Une dose réduite de pazopanib à 200 mg une fois par jour est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (augmentation de la bilirubine > 1,5 à 3 X LSN indépendamment du taux d'ALAT) (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques). Le pazopanib n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale > 3 X LSN indépendamment du taux d'ALAT) (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques). Chez ces patients, après administration d'une dose de 200 mg, l'exposition au pazopanib est nettement réduite, bien que cette exposition soit très variable, avec des valeurs considérées comme insuffisantes pour obtenir un effet clinique pertinent.
Dans les études cliniques avec le pazopanib, des augmentations des transaminases sériques (ALAT, ASAT) et de la bilirubine ont été observées (voir rubrique Effets indésirables). Dans la majorité des cas, des augmentations isolées des ALAT et des ASAT ont été rapportées, sans élévation concomitante des phosphatases alcalines ou de la bilirubine.
Les tests hépatiques sériques doivent être contrôlés avant l'instauration du traitement par pazopanib et au moins une fois toutes les 4 semaines pendant les 4 premiers mois de traitement, et en fonction de l'état clinique du patient. Il conviendra de continuer une surveillance périodique après ce délai.
● Les patients ayant une élévation isolée des transaminases ≤ 8 fois la limite supérieure de la normale (LSN) peuvent continuer le traitement par pazopanib avec une surveillance hebdomadaire de la fonction hépatique jusqu'à ce que le taux de transaminases revienne au Grade 1 ou à l'état initial.
● Les patients ayant des transaminases > 8 fois la LSN doivent arrêter le traitement par pazopanib jusqu'à ce que leur taux revienne au Grade 1 ou à l'état initial. Si les bénéfices attendus de la reprise du traitement par pazopanib l'emportent sur le risque potentiel d'hépatotoxicité, il est alors possible de réintroduire le pazopanib à une dose réduite en réalisant des bilans hépatiques hebdomadaires pendant 8 semaines (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Après la réintroduction du pazopanib, si les transaminases s'élèvent à nouveau à plus de 3 fois la LSN, il faudra alors arrêter le traitement par pazopanib.
● Si une élévation des transaminases > 3 fois la LSN survient simultanément à une élévation de la bilirubine > 2 fois la LSN, un dosage des différentes fractions de la bilirubine devra être réalisé. Si la bilirubine directe (conjuguée) est supérieure à 35 % de la bilirubine totale, il faudra alors arrêter le traitement par pazopanib.
L'utilisation concomitante du pazopanib et de la simvastatine augmente le risque d'élévation des ALAT (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) et doit être faite avec prudence et faire l'objet d'une surveillance étroite.
Hypertension artérielle
Des évènements liés à l'hypertension artérielle, incluant des épisodes symptomatiques nouvellement diagnostiqués de pression artérielle élevée (crises hypertensives), sont survenus dans les essais cliniques avec le Pazopanib. La pression artérielle devra être bien contrôlée préalablement à l'initiation du traitement par pazopanib. L'hypertension artérielle doit être surveillée rapidement après que le traitement a été initié (au plus tard une semaine après le début du traitement par pazopanib), puis fréquemment ensuite afin de s'assurer du contrôle de la pression artérielle. Des valeurs élevées de pression artérielle (pression artérielle systolique ≥ 150 ou pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg) ont été rapportées en début de traitement (approximativement 40 % des cas sont survenus avant le 9ème jour de traitement et approximativement 90 % des cas sont survenus dans les 18 premières semaines). La pression artérielle doit être surveillée et rapidement prise en charge à la fois par un traitement antihypertenseur et par une modification de la dose de pazopanib (interruption et réinitiation du traitement à une dose réduite selon l'évaluation clinique) (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables). Le traitement par Pazopanib doit être arrêté en cas de valeurs élevées et persistantes de la pression artérielle (140/90 mmHg) ou en cas d'hypertension artérielle sévère et persistante malgré le traitement anti-hypertenseur et la réduction de la dose de pazopanib.
Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES)/ Syndrome de leuco-encéphalopathie postérieure réversible (RPLS)
Des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible et de syndrome de leuco-encéphalopathie postérieure réversible ont été rapportés avec pazopanib. Ils peuvent se présenter avec des maux de tête, une hypertension, des convulsions, une léthargie, une confusion mentale, une perte de la vision et autres anomalies visuelles et neurologiques. Ces cas de PRES/RPLS peuvent entraîner le décès. Le traitement par pazopanib doit être définitivement arrêté chez les patients ayant développé un PRES/RPLS.
Dysfonctionnement cardiaque/Insuffisance cardiaque
Les risques et bénéfices du pazopanib doivent être pris en considération avant d'initier le traitement chez les patients ayant des antécédents de dysfonctionnement cardiaque. La sécurité et la pharmacocinétique du pazopanib n'ont pas été étudiées chez les patients ayant une insuffisance cardiaque modérée à sévère et chez ceux dont la valeur de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) se situe en dessous de la normale.
Des cas de dysfonctionnement cardiaque tels qu'une insuffisance cardiaque congestive et une diminution de la FEVG ont été observés dans les essais cliniques réalisés avec le pazopanib (voir rubrique Effets indésirables). Une insuffisance cardiaque congestive a été rapportée chez 2 des 382 sujets (0,5 %) dans la population STS. Des diminutions de la FEVG ont été détectées chez 11 % (15/140) des sujets contrôlés par rapport aux valeurs initiales dans le bras pazopanib versus 3 % (1/39) dans le bras placebo.
Facteurs de risque : dans l'étude de phase III dans l'indication du STS, treize des 15 patients du bras pazopanib ont présenté une hypertension artérielle associée, ce qui a pu aggraver le dysfonctionnement cardiaque chez des patients à risque en augmentant la post-charge cardiaque. 99 % des patients (243/246) inclus dans l'étude STS de phase III, dont les 15 patients susmentionnés, avaient reçu une anthracycline. Un traitement préalable par anthracycline peut être un facteur de risque de dysfonctionnement cardiaque.
Evolution : une évolution favorable (plus ou moins 5 % des valeurs initiales) a été rapportée chez quatre des 15 patients et une normalisation partielle (dans l'intervalle des valeurs normales mais > 5 % en dessous de leurs valeurs initiales) chez 5 patients. L'évolution n'a pas été favorable chez un patient et des données de suivi n'étaient pas disponibles pour les 5 autres.
Prise en charge : une interruption du traitement par pazopanib et/ou une diminution de la dose de pazopanib doivent être associées au traitement de l'hypertension (si une hypertension artérielle est présente, se référer aux mises en garde ci-dessus) chez les patients dont la FEVG est significativement diminuée, si le tableau clinique le justifie.
Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter d'éventuels signes ou symptômes cliniques d'une insuffisance cardiaque congestive. Un contrôle de la FEVG à l'initiation du traitement, puis périodiquement, est recommandé chez les patients à risque de dysfonctionnement cardiaque.
Allongement de l'intervalle QT et Torsades de Pointe
Dans les études cliniques avec le pazopanib, des événements correspondant à un allongement de l'intervalle QT et des Torsades de Pointe sont survenus (voir rubrique Effets indésirables). Le pazopanib devra être utilisé avec précaution chez les patients ayant des antécédents d'allongement de l'intervalle QT, chez les patients prenant des antiaryhtmiques ou d'autres médicaments pouvant allonger l'intervalle QT et chez les patients ayant une maladie cardiaque pré-existante significative. Sous pazopanib, la surveillance par des électrocardiogrammes avant traitement et régulièrement, et le maintien des électrolytes (par ex : calcium, magnésium, potassium) dans les valeurs normales sont recommandés.
Evénements thrombotiques artériels
Dans les études cliniques avec le pazopanib, infarctus du myocarde, accident ischémique et accident ischémique transitoire ont été observés (voir rubrique Effets indésirables). Le pazopanib devra être utilisé avec précaution chez les patients ayant un risque accru de présenter ces événements. La décision de traiter devra être prise sur la base de l'évaluation du rapport bénéfice/risque individuel du patient.
Micro-angiopathie thrombotique
Des cas de micro-angiopathie thrombotique (MAT) ont été rapportés dans les essais cliniques réalisés avec le pazopanib en monothérapie, en association avec le bevacizumab, ainsi qu'en association avec le topotécan (voir rubrique Effets indésirables). Les patients présentant une micro-angiopathie thrombotique doivent définitivement arrêter le traitement par pazopanib. Une réversibilité des effets de MAT a été observée après arrêt du traitement. Le pazopanib n'est pas indiqué en association avec d'autres médicaments.
Evènements thromboemboliques veineux
Dans les études cliniques réalisées avec le pazopanib, des évènements thromboemboliques veineux tels que thrombose veineuse et embolie pulmonaire d'évolution fatale ont été observés. Bien que rapportés dans les études RCC comme STS, leur incidence était plus élevée dans la population STS (5 %) que dans la population RCC (2 %).
Evénements hémorragiques
Dans les études cliniques avec le pazopanib, des événements hémorragiques ont été rapportés (voir rubrique Effets indésirables). L'utilisation du pazopanib n'est pas recommandée chez les patients ayant des antécédents d'hémoptysie, d'hémorragie cérébrale, ou d'hémorragie gastro-intestinale (GI) cliniquement significative survenus dans les 6 derniers mois. Le pazopanib devra être utilisé avec précaution chez les patients ayant des risques significatifs d'hémorragie.
Perforations et fistules gastro-intestinales
Dans les études cliniques avec le pazopanib, des événements correspondant à une perforation ou une fistule gastro-intestinales sont survenus (voir rubrique Effets indésirables). Le pazopanib devra être utilisé avec précaution chez les patients à risque de perforation ou de fistule gastro-intestinale.
Cicatrisation des plaies
Aucune étude spécifique concernant l'effet du pazopanib sur la cicatrisation des plaies n'a été menée. Etant donné que les inhibiteurs du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) peuvent altérer la cicatrisation des plaies, le traitement par pazopanib devra être arrêté au moins 7 jours avant une intervention chirurgicale planifiée. La décision de reprendre le traitement par pazopanib après une intervention chirurgicale devra reposer sur le constat clinique d'une cicatrisation appropriée des plaies. Le traitement par pazopanib devra être arrêté en cas de désunion des sutures de la plaie.
Hypothyroïdie
Dans les études cliniques avec le pazopanib, des événements correspondant à une hypothyroïdie sont survenus (voir rubrique Effets indésirables). Des dosages biologiques de la fonction thyroïdienne sont recommandés préalablement au traitement par pazopanib, et les patients atteints d'hypothyroïdie devront être traités conformément à la pratique médicale standard. Les signes et symptômes d'une dysfonction thyroïdienne devront être étroitement surveillés chez tous les patients traités par le pazopanib. Une surveillance biologique de la fonction thyroïdienne devra être réalisée périodiquement et toute anomalie sera prise en charge conformément à la pratique médicale standard.
Protéinurie
Dans les études cliniques avec le pazopanib, des cas de protéinurie ont été rapportés. Il est recommandé de réaliser une analyse urinaire avant l'initiation du traitement et périodiquement pendant le traitement, et de surveiller l'aggravation d'une protéinurie. Le traitement par pazopanib devra être arrêté si le patient développe une protéinurie de Grade 4.
Pneumothorax
Dans les études cliniques réalisées avec le pazopanib chez des patients présentant un sarcome des tissus mous avancé, des cas de pneumothorax ont été observés (voir rubrique Effets indésirables). Les patients traités par pazopanib doivent être étroitement surveillés afin de détecter d'éventuels signes et symptômes d'un pneumothorax.
Population pédiatrique
Le mécanisme d'action du pazopanib pouvant sévèrement affecter la croissance et la maturation des organes au cours du développement postnatal précoce chez le rongeur (voir rubrique Données de sécurité précliniques), le pazopanib ne doit pas être utilisé chez les patients âgés de moins de 2 ans.
Infections
Des cas d'infections graves (avec ou sans neutropénie), parfois d'issue fatale, ont été rapportés.
Association à d'autres traitements anti-cancéreux systémiques
Des essais cliniques réalisés avec le pazopanib en association au pemetrexed (cancer du poumon non à petites cellules CPNPC) et au lapatinib (cancer du col de l'utérus) ont été prématurément arrêtés en relation avec une augmentation de la toxicité et/ou de la mortalité. Une dose bien tolérée et efficace n'a pas été établie pour ces associations de traitements.
Grossesse
Les études pré-cliniques chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Si le pazopanib est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente devient enceinte en cours de traitement par pazopanib, elle devra être avertie des risques potentiels pour le foetus. Il est conseillé aux femmes en âge de procréer d'éviter de débuter une grossesse pendant le traitement par pazopanib (voir rubrique Grossesse et allaitement).
Interactions
L'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, de la glycoprotéine P (P gp) ou de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) doit être évitée en raison du risque d'augmentation de l'imprégnation en pazopanib (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). L'utilisation d'un autre traitement pris de façon concomitante et présentant un potentiel inhibiteur minimal ou nul du CYP3A4, de la P gp ou de la BCRP devra être envisagée.
L'administration concomitante avec des inducteurs du CYP3A4 doit être évitée en raison du risque de diminution de l'imprégnation en pazopanib (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Des cas d'hyperglycémie ont été observés au cours d'un traitement concomitant par kétoconazole.
L'administration concomitante de pazopanib avec des substrats de l'uridine diphosphate glucuronosyl transférase 1A1 (UGT1A1) (par ex : irinotécan) doit être envisagée avec précaution étant donné que le pazopanib est un inhibiteur de l'UGT1A1 (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Le jus de pamplemousse devra être évité pendant le traitement par pazopanib (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données pertinentes concernant l'utilisation du pazopanib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel chez l'Homme n'est pas connu.
Le pazopanib ne devra pas être utilisé pendant la grossesse à moins que l'état clinique de la patiente ne nécessite un traitement par pazopanib. Si le pazopanib est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente devient enceinte en cours de traitement par pazopanib, elle devra être avertie des risques potentiels pour le foetus.
Il est recommandé aux femmes en âge de procréer d'avoir recours à une méthode efficace de contraception et d'éviter de débuter une grossesse pendant le traitement par pazopanib.
Allaitement
L'innocuité du pazopanib pendant l'allaitement n'a pas été établi. Aucune donnée sur le passage du pazopanib dans le lait maternel n'est disponible. Il n'existe pas de donnée chez l'animal sur l'excrétion du pazopanib dans le lait animal. Un risque pour les nouveau-nés / nourrissons ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement par pazopanib.
Fécondité
Les études effectuées chez l'animal ont montré que la fécondité mâle et femelle peut être affectée par un traitement par pazopanib (voir rubrique Données de sécurité précliniques).
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effets des autres médicaments sur le pazopanib
Les études in vitro suggèrent que le métabolisme oxydatif du pazopanib dans les microsomes hépatiques humains est médié principalement par le CYP3A4, avec des contributions mineures des CYP1A2 et CYP2C8. Par conséquent, les inhibiteurs et les inducteurs du CYP3A4 peuvent altérer le métabolisme du pazopanib.
Inhibiteurs CYP3A4, P-gp, BCRP :
Le pazopanib est un substrat pour CYP3A4, P-gp et BCRP.
L'administration concomitante du pazopanib (400 mg une fois par jour) avec le kétoconazole (400 mg une fois par jour), un inhibiteur puissant du CYP3A4 et de la P-gp, pendant 5 jours consécutifs, a entraîné une augmentation de l'ASC(0-24) et de la Cmax moyennes du pazopanib de respectivement 66 % et 45 %, par rapport à l'administration du pazopanib seul (400 mg une fois par jour pendant 7 jours). La comparaison des paramètres pharmacocinétiques de la Cmax (moyennes comprises entre 27,5 et 58,1 µg/ml) et de l'ASC(0-24) (moyennes comprises entre 48,7 et 1040 µg*h/ml) du pazopanib après administration de 800 mg de pazopanib seul et après administration de 400 mg de pazopanib plus 400 mg de kétoconazole (Cmax moyenne de 59,2 µg/ml, ASC(0-24) moyenne de 1300 µg*h/ml) a indiqué que, en présence d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 et de la P-gp, une réduction de la dose de pazopanib à 400 mg une fois par jour entraînerait, chez la majorité des patients, une exposition systémique similaire à celle observée après administration de 800 mg de pazopanib seul, une fois par jour. L'exposition systémique peut toutefois chez certains patients s'avérer plus importante que celle observée après administration de 800 mg de pazopanib seul.
L'administration concomitante du pazopanib avec d'autres inhibiteurs puissants de la famille du CYP3A4 (par ex : itraconazole, clarithromycine, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine, voriconazole) peut augmenter les concentrations de pazopanib. Le jus de pamplemousse contient un inhibiteur du CYP3A4 et peut également augmenter les concentrations plasmatiques de pazopanib.
L'administration de 1500 mg de lapatinib (substrat et faible inhibiteur du CYP3A4 et de la P-gp et puissant inhibiteur de la BCRP) avec 800 mg de pazopanib a entraîné une augmentation approximative de 50 à 60 % de l'ASC(0-24) et de la Cmax moyenne du pazopanib par rapport à l'administration de 800 mg de pazopanib seul. L'inhibition de la P-gp et/ou de la BCRP par le lapatinib a probablement contribué à l'augmentation de l'imprégnation en pazopanib.
L'administration concomitante du pazopanib et d'un inhibiteur du CYP3A4, de la P-gp et de la BCRP, tel que le lapatinib, entraînera une augmentation des concentrations plasmatiques de pazopanib.
L'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants de la P-gp ou de la BCRP peut également altérer l'imprégnation et la distribution du pazopanib, incluant la distribution dans le système nerveux central (SNC).
L'utilisation concomitante du pazopanib avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 doit être évitée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Dans le cas où l'association à un inhibiteur puissant du CYP3A4 ne pourrait être remplacée par aucune autre alternative médicalement acceptable, la dose du pazopanib devra être réduite à 400 mg une fois par jour tout au long de l'administration concomitante. Dans de tels cas, les effets indésirables devront être étroitement surveillés et des diminutions supplémentaires de la posologie peuvent être envisagées si d'éventuels effets indésirables liés au médicament sont observés.
L'association aux inhibiteurs puissants de la P-gp ou de la BCRP devra être évitée, ou l'utilisation d'un autre traitement pris de façon concomitante et présentant un potentiel inhibiteur minimal ou nul de la P-gp ou de la BCRP est recommandé.
Inducteurs CYP3A4, P-gp, BCRP :
Les inducteurs du CYP3A4 comme la rifampicine peuvent diminuer les concentrations plasmatiques de pazopanib. L'administration concomitante de pazopanib et d'inducteurs puissants de la P-gp ou de la BCRP peuvent altérer l'imprégnation et la distribution du pazopanib, incluant la distribution dans le SNC. L'utilisation d'un autre traitement pris de façon concomitante et ne présentant pas ou peu d'effet inducteur d'enzyme ou de transporteur est recommandé.
Effets du pazopanib sur les autres médicaments
Les études in vitro avec des microsomes hépatiques humains ont montré que le pazopanib inhibait les enzymes CYP 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, et 2E1. L'induction potentielle du CYP3A4 humain a été démontrée lors d'études in vitro du récepteur PXR humain (récepteur nucléaire X des prégnanes). Les études de pharmacologie clinique, utilisant 800 mg de pazopanib une fois par jour, ont montré que le pazopanib n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la caféine (substrat de test du CYP1A2), de la warfarine (substrat de test du CYP2C9), ou de l'oméprazole (substrat de test du CYP2C19) chez les patients atteints de cancer. L'administration de pazopanib a entraîné une augmentation de 30 % environ de l'ASC moyenne et de la Cmax du midazolam (substrat de test du CYP3A4) et une augmentation de 33 à 64 % du rapport des concentrations urinaires du dextrométhorphane / dextrophan après administration par voie orale de dextrométhorphane (substrat de test du CYP2D6). L'administration concomitante de 800 mg de pazopanib une fois par jour et de 80 mg/m² de paclitaxel (substrat du CYP3A4et du CYP2C8) une fois par semaine a entraîné une augmentation moyenne de l'ASC et de la Cmax du paclitaxel, respectivement de 25 et 31 %.
Sur la base des valeurs de l'IC50 in vitro et de la Cmax plasmatique in vivo, il a été mis en évidence que les métabolites GSK1268992 et GSK1268997 du pazopanib peuvent contribuer à l'effet inhibiteur net du pazopanib vis-à-vis de la BCRP. De plus, l'inhibition de la BCRP et de la P-gp par le pazopanib dans le tractus gastro-intestinal ne peut être exclue. Une attention particulière doit être portée lors de l'administration du pazopanib de façon concomitante avec des substrats oraux de la BCRP et de la P-gp.
In vitro, le pazopanib inhibait le polypeptide de transport d'anion organique humain (OATP1B1). Il ne peut être exclu que le pazopanib affectera la pharmacocinétique des substrats de l'OATP1B1 (par ex : statines, voir "Effet de l'utilisation concomitante du pazopanib et de la simvastatine" ci-dessous).
In vitro, le pazopanib est un inhibiteur de l'enzyme uridine diphosphoglucuronosyl-transférase 1A1 (UGT1A1). Le métabolite actif de l'irinotécan, SN-38, est un substrat de l'OATP1B1 et de l'UGT1A1. La co-administration de 400 mg de pazopanib une fois par jour avec le cétuximab (250 mg/m2) et l'irinotécan (150 mg/m2) a entraîné une augmentation de l'exposition systémique au SN-38 d'environ 20 %. L'impact du pazopanib sur la biodisponibilité du SN-38 peut être majoré chez les patients présentant le polymorphisme UGT1A1*28 comparé aux sujets porteurs de l'allèle de type sauvage. Toutefois, le génotype UGT1A1 n'est pas systématiquement prédictif de la biodisponibilité du SN-38. L'administration du pazopanib en association avec les substrats de l'UGT1A1 doit faire l'objet d'une attention particulière.
Effet de l'utilisation concomitante du pazopanib et de la simvastatine
L'utilisation concomitante du pazopanib et de la simvastatine augmente l'incidence de l'élévation des ALAT. Les résultats d'une méta-analyse utilisant des données poolées d'études cliniques réalisées avec le pazopanib montrent que des taux d'ALAT > 3 X LSN ont été rapportés chez 126/895 (14 %) des patients ne recevant pas de statines, comparé à 11/41 (27 %) des patients co-traités par simvastatine (p = 0,038). Si un patient recevant un traitement concomitant par simvastatine développe une élévation du taux d'ALAT, se référer aux recommandations du RCP pour la posologie du pazopanib et interrompre le traitement par simvastatine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). De plus, l'utilisation concomitante du pazopanib et d'autres statines doit être faite avec prudence, les données disponibles n'étant pas suffisantes pour évaluer leur impact sur les taux d'ALAT. Il ne peut pas être exclu que le pazopanib modifie la pharmacocinétique d'autres statines (par exemple : atorvastatine, fluvastatine, pravastatine, rosuvastatine).
Effet de la nourriture sur le pazopanib
L'administration de pazopanib avec un repas riche ou pauvre en matières grasses a entraîné une augmentation de l'ASC et de la Cmax d'un facteur 2 environ. Par conséquent, le pazopanib devra être administré au moins 1 heure avant ou 2 heures après un repas.
Médicaments augmentant le pH gastrique
L'administration concomitante de pazopanib et d'ésoméprazole diminue la biodisponibilité du pazopanib d'approximativement 40 % (ASC et Cmax) et la co-administration de pazopanib avec des médicaments qui augmentent le pH gastrique doit être évitée. Dans le cas où l'utilisation concomitante d'un inhibiteur de pompe à protons (IPP) s'avère médicalement nécessaire, il est recommandé que la dose de pazopanib soit prise une fois par jour le soir, sans nourriture, au même moment que l'IPP. Dans le cas où l'administration concomitante d'un antagoniste du récepteur H2 s'avère médicalement nécessaire, le pazopanib doit être pris sans nourriture, au moins 2 heures avant ou au moins 10 heures après l'administration de l'antagoniste du récepteur H2. Le pazopanib doit être administré au moins 1 heure avant ou 2 heures après l'administration d'antiacides d'action rapide. Les recommandations sur les modalités de co-administration des IPP et des antagonistes du récepteur H2 sont basées sur des considérations physiologiques.
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
L'évaluation globale de la sécurité et de la tolérance du pazopanib (total : n = 586) chez les patients ayant un RCC se base sur les données poolées de l'essai pivot (VEG105192, n = 290), de l'étude d'extension (VEG107769, n = 71) et de l'essai support de phase II (VEG102616, n = 225) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Les données poolées de l'essai pivot dans le STS (VEG110727, n = 369) et de l'essai support de Phase II (VEG20002, n = 142) ont été analysées dans le cadre de l'évaluation globale de sécurité et de tolérance du pazopanib (total de la population de tolérance n = 382) chez les sujets ayant un STS (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Les effets indésirables graves les plus importants identifiés dans les essais RCC ou STS et rapportés chez < 1 % des patients traités étaient : accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral ischémique, ischémie myocardique, infarctus du myocarde et infarctus cérébral, troubles de la fonction cardiaque, perforation et fistule gastro-intestinales, allongement de l'intervalle QT et hémorragies pulmonaires, gastro-intestinales et cérébrales. D'autres effets indésirables graves importants identifiés dans les essais STS ont inclus des évènements thromboemboliques veineux, un dysfonctionnement du ventricule gauche et des cas de pneumothorax.
Les événements d'issue fatale considérés comme possiblement liés au pazopanib, incluaient : hémorragie gastro-intestinale, hémorragie pulmonaire / hémoptysie, fonction hépatique anormale, perforation intestinale et accident vasculaire cérébral ischémique.
Dans les essais RCC et STS, les effets indésirables les plus fréquents (survenus chez au moins 10 % des patients) et de tout grade ont notamment été : diarrhée, modification de la couleur des cheveux, hypopigmentation cutanée, rash exfoliatif, hypertension artérielle, nausées, céphalées, fatigue, anorexie, vomissement, dysgueusie, stomatite, perte de poids, douleur, élévation de l'alanine aminotransférase et élévation de l'aspartate aminotransférase.
Les effets indésirables liés au traitement, tous grades confondus, qui ont été rapportés chez les patients atteints de RCC et de STS ou depuis la mise sur le marché sont listés ci-dessous, classés par organe, par fréquence et par grade de sévérité (classification MedDRA). La convention suivante a été utilisée pour la classification des fréquences :
Très fréquent ≥ 1/10
Fréquent ≥ 1/100 à < 1/10
Peu fréquent ≥ 1/1000 à < 1/100
Rare ≥ 1/10000 à < 1/1000
Très rare < 1/10000
Indéterminée (ne peut être estimé sur la base des données disponibles)
Des catégories ont été définies sur la base des fréquences absolues issues des données des essais cliniques. Les données de sécurité d'emploi et de tolérance post-commercialisation, issues de tous les essais cliniques réalisés avec le pazopanib et des déclarations de cas provenant de la notification spontanée, ont également été évaluées. Pour chaque groupe d'événements, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de fréquence.
Résumé tabulé des effets indésirables
Tableau 1: Effets indésirables liés au traitement rapportés dans les essais dans le RCC (n = 586) ou depuis la mise sur le marché
|
Classe de systèmes d'organes |
Fréquence (tous grades) |
Effets indésirables |
Tous grades n (%) |
Grade 3 n (%) |
Grade 4 n (%) |
|
Infections et infestations |
Peu fréquent |
Infections (avec ou sans neutropénie)† |
Non connu |
Non connu |
Non connu |
|
Affections hématologiques et du système lymphatique |
Fréquent |
Thrombocytopénie |
25 (4 %) |
3 (< 1 %) |
3 (< 1 %) |
|
Fréquent |
Neutropénie |
17 (3 %) |
4 (< 1 %) |
2 (< 1 %) | |
|
Fréquent |
Leucopénie |
14 (2 %) |
1 (< 1 %) |
0 | |
|
Rare |
Micro-angiopathie thrombotique (incluant un purpura thrombotique thrombocytopénique et un syndrome hémolytique urémique)† |
Non connu |
Non connu |
Non connu | |
|
Affections endocriniennes |
Fréquent |
Hypothyroïdie |
23 (4 %) |
0 |
0 |
|
Troubles du métabolisme et de la nutrition
|
Très fréquent |
Diminution de l'appétit e |
122 (21 %) |
6 (1 %) |
0 |
|
Peu fréquent |
Hypophosphatémie |
4 (< 1 %) |
2 (< 1 %) |
0 | |
|
Peu fréquent |
Hypomagnésémie |
3 (< 1 %) |
0 |
0 | |
|
Affections du système nerveux |
Très fréquent |
Dysgueusie c |
92 (16 %) |
0 |
0 |
|
Fréquent |
Maux de tête |
41 (7 %) |
0 |
0 | |
|
Fréquent |
Sensation vertigineuse |
19 (3 %) |
0 |
1 (< 1 %) | |
|
Fréquent |
Léthargie |
12 (2 %) |
1 (< 1 %) |
0 | |
|
Fréquent |
Paresthésie |
12 (2 %) |
2 (< 1 %) |
0 | |
|
Peu fréquent |
Neuropathie périphérique sensitive |
5 (< 1 %) |
0 |
0 | |
|
Peu fréquent |
Hypoesthésie |
4 (< 1 %) |
0 |
0 | |
|
Peu fréquent |
Accident ischémique transitoire |
3 (< 1 %) |
2 (< 1 %) |
0 | |
|
Peu fréquent |
Accident vasculaire cérébral |
1 (< 1 %) |
0 |
1 (< 1 %) | |
|
Peu fréquent |
Accident vasculaire cérébral ischémique |
1 (< 1 %) |
0 |
0 | |
|
Rare |
Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible / syndrome de leuco-encéphalopathie postérieure réversible † |
Non connu |
Non connu |
Non connu | |
|
Affections oculaires |
Peu fréquent |
Décoloration des cils |
3 (< 1 %) |
0 |
0 |
|
Classe de systèmes d'organes |
Fréquence (tous grades) |
Effets indésirables |
Tous grades n (%) |
Grade 3 n (%) |
Grade 4 n (%) |
|
Affections cardiaques |
Peu fréquent |
Bradycardie |
3 (< 1 %) |
0 |
0 |
|
Peu fréquent |
Troubles de la fonction cardiaque |
4 (< 1%) |
1 (< 1%) |
1 (< 1%) | |
|
Peu fréquent |
Infarctus du myocarde |
2 (< 1 %) |
0 |
2 (< 1 %) | |
|
Peu fréquent |
Ischémie myocardique |
1 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 | |
|
Affections vasculaires |
Très fréquent |
Hypertension |
225 (38 %) |
34 (6 %) |
0 |
|
Fréquent |
Bouffées de chaleur |
11 (2 %) |
0 |
0 | |
|
Peu fréquent |
Bouffées vasomotrices |
5 (< 1 %) |
0 |
0 | |
|
Peu fréquent |
Hémorragie |
1 (< 1 %) |
0 |
0 | |
|
Peu fréquent |
Crise hypertensive |
1 (< 1 %) |
0 |
1 (< 1 %) | |
|
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Fréquent |
Epistaxis |
16 (3 %) |
0 |
0 |
|
Fréquent |
Dysphonie |
15 (3 %) |
0 |
0 | |
|
Peu fréquent |
Embolie pulmonaire |
4 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
3 (< 1 %) | |
|
Peu fréquent |
Hémoptysie |
3 (< 1 %) |
0 |
0 | |
|
Peu fréquent |
Hémorragie pulmonaire |
1 (< 1 %) |
0 |
0 | |
|
Affections gastrointestinales |
Très fréquent |
Diarrhée |
286 (49 %) |
19 (3 %) |
2 (< 1 %) |
|
Très fréquent |
Nausées |
161 (27 %) |
3 (< 1 %) |
0 | |
|
Très fréquent |
Vomissements |
89 (15 %) |
7 (1 %) |
1 (< 1 %) | |
|
Très fréquent |
Douleur abdominale a |
60 (10 %) |
8 (1 %) |
0 | |
|
Fréquent |
Dyspepsie |
24 (4 %) |
2 (< 1 %) |
0 | |
|
Fréquent |
Stomatite |
24 (4 %) |
0 |
0 | |
|
Fréquent |
Flatulences |
20 (3 %) |
0 |
0 | |
|
Fréquent |
Distension abdominale |
15 (3 %) |
0 |
0 | |
|
Peu fréquent |
Ulcération buccale |
4 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 | |
|
Peu fréquent |
Selles fréquentes |
3 (< 1 %) |
0 |
0 | |
|
Peu fréquent |
Hémorragie gastrointestinale |
3 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 | |
|
Peu fréquent |
Hémorragie rectale |
3 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 | |
|
Peu fréquent |
Perforation colique |
2 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 | |
|
Peu fréquent |
Hémorragie buccale |
2 (< 1 %) |
0 |
0 | |
|
Peu fréquent |
Fistule entéro-cutanée |
1 (< 1 %) |
0 |
0 | |
|
Peu fréquent |
Hématémèse |
1 (< 1 %) |
0 |
0 | |
|
Peu fréquent |
Selles sanglantes |
1 (< 1 %) |
0 |
0 | |
|
Peu fréquent |
Hémorragie hémorroïdaire |
1 (< 1 %) |
0 |
0 | |
|
Peu fréquent |
Perforation de l'iléus |
1 (< 1 %) |
0 |
1 (< 1 %) | |
|
Peu fréquent |
Méléna |
1 (< 1 %) |
0 |
0 | |
|
Peu fréquent |
Hémorragie de l'oesophage |
1 (< 1 %) |
0 |
1 (< 1 %) | |
|
Peu fréquent |
Pancréatite |
1 (< 1 %) |
0 |
0 | |
|
Peu fréquent |
Péritonite |
1 (< 1 %) |
0 |
0 | |
|
Peu fréquent |
Hémorragie rétropéritoneale |
1 (< 1 %) |
0 |
0 | |
|
Peu fréquent |
Hémorragie du tractus digestif supérieur |
1 (< 1 %) |
0 |
0 | |
|
Affections hépatobiliaires
|
Fréquent |
Fonction hépatique anormale |
20 (3 %) |
6 (1 %) |
0 |
|
Fréquent |
Hyperbilirubinémie |
18 (3 %) |
2 (< 1 %) |
1 (< 1 %) | |
|
Peu fréquent |
Hépatotoxicité |
5 (< 1 %) |
3 (< 1 %) |
0 | |
|
Peu fréquent |
Ictère |
2 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 | |
|
Peu fréquent |
Insuffisance hépatique |
1 (< 1 %) |
0 |
1 (< 1 %) | |
|
Peu fréquent |
Hépatite |
1 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 | |
|
Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Très fréquent |
Modification de la couleur des cheveux |
231 (39 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
|
Fréquent |
Rash |
52 (9 %) |
3 (< 1 %) |
0 | |
|
Fréquent |
Alopécie |
50 (9 %) |
0 |
0 | |
|
Fréquent |
Erythrodysesthésie palmo-plantaire (syndrome main-pied) |
43 (7 %) |
7 (1 %) |
0 | |
|
Fréquent |
Hypopigmentation de la peau |
25 (4 %) |
0 |
0 | |
|
Fréquent |
Erythème |
15 (3 %) |
0 |
0 | |
|
Fréquent |
Prurit |
13 (2 %) |
0 |
0 | |
|
Fréquent |
Depigmentation de la peau |
13 (2 %) |
0 |
0 | |
|
Fréquent |
Sécheresse cutanée |
12 (2 %) |
0 |
0 | |
|
Fréquent |
Hyperhidrose |
9 (2 %) |
0 |
0 | |
|
Peu fréquent |
Réaction de photosensibilité |
7 (1 %) |
0 |
0 | |
|
Peu fréquent |
Exfoliation cutanée |
7 (1 %) |
0 |
0 | |
|
Peu fréquent |
Rash vésiculaire |
3 (< 1 %) |
0 |
0 | |
|
Peu fréquent |
Prurit généralisé |
2 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 | |
|
Peu fréquent |
Rash papulaire |
2 (< 1 %) |
0 |
0 | |
|
Peu fréquent |
Erythème plantaire |
1 (< 1 %) |
0 |
0 | |
|
Peu fréquent |
Rash érythémateux |
1 (< 1 %) |
0 |
0 | |
|
Peu fréquent |
Rash généralisé |
1 (< 1 %) |
0 |
0 | |
|
Peu fréquent |
Rash maculaire |
1 (< 1 %) |
0 |
0 | |
|
Peu fréquent |
Rash prurigineux |
1 (< 1 %) |
0 |
0 | |
|
Affections musculo-squelettiques et systémiques |
Fréquent |
Myalgie |
15 (3 %) |
2 (< 1 %) |
0 |
|
Fréquent |
Spasmes musculaires |
12 (2 %) |
0 |
0 | |
|
Affections du rein et des voies urinaires |
Fréquent |
Protéinurie |
40 (7 %) |
5 (< 1 %) |
0 |
|
Peu fréquent |
Hémorragie du tractus urinaire |
1 (< 1 %) |
0 |
0 | |
|
Affections des organes de reproduction et du sein |
Peu fréquent |
Ménorragie |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
|
Peu fréquent |
Métrorragie |
1 (< 1 %) |
0 |
0 | |
|
Peu fréquent |
Hémorragie vaginale |
1 (< 1 %) |
0 |
0 | |
|
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
|
Très fréquent |
Fatigue |
139 (24 %) |
16 (3 %) |
0 |
|
Fréquent |
Asthénie |
41 (7 %) |
8 (1 %) |
0 | |
|
Fréquent |
Inflammation des muqueuses |
27 (5 %) |
2 (< 1 %) |
0 | |
|
Fréquent |
Œdème b |
19 (3 %) |
0 |
0 | |
|
Fréquent |
Douleur thoracique |
14 (2 %) |
2 (< 1 %) |
0 | |
|
Peu fréquent |
Lésions des muqueuses |
1 (< 1 %) |
0 |
0 | |
|
Investigations |
Très fréquent |
Elévation de l'alanine aminotransférase |
83 (14 %) |
28 (5 %) |
4 (< 1 %) |
|
Très fréquent |
Elévation de l'aspartate aminotransférase |
72 (12 %) |
17 (3 %) |
3 (< 1 %) | |
|
Fréquent |
Perte de poids |
38 (6 %) |
2 (< 1 %) |
0 | |
|
Fréquent |
Elévation de la créatininémie |
13 (2 %) |
2 (< 1 %) |
0 | |
|
Fréquent |
Elévation de la bilirubinémie |
11 (2 %) |
1 (< 1 %) |
1 (< 1 %) | |
|
Fréquent |
Diminution du nombre de globules blancs d |
10 (2 %) |
1 (< 1 %) |
0 | |
|
Fréquent |
Elévation de la lipase |
9 (2 %) |
4 (< 1 %) |
1 (< 1 %) | |
|
Fréquent |
Augmentation de la pression artérielle |
6 (1 %) |
0 |
0 | |
|
Fréquent |
Elévation de l'hormone thyréotrope |
6 (1 %) |
0 |
0 | |
|
Fréquent |
Elévation de la gamma-glutamyltransférase |
6 (1 %) |
1 (< 1 %) |
1 (< 1 %) | |
|
Fréquent |
Elévation des enzymes hépatiques |
6 (1 %) |
2 (< 1 %) |
0 | |
|
Peu fréquent |
Aspartate aminotransférase |
5 (< 1 %) |
2 (< 1 %) |
0 | |
|
Peu fréquent |
Elévation de l'urémie |
5 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 | |
|
|
Peu fréquent |
Allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme |
5 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
|
Peu fréquent |
Elévation de l'amylasémie |
4 (< 1 %) |
0 |
0 | |
|
Peu fréquent |
Diminution de la glycémie |
4 (< 1 %) |
0 |
0 | |
|
Peu fréquent |
Alanine aminotransférase |
3 (< 1 %) |
2 (< 1 %) |
0 | |
|
Peu fréquent |
Elévation des transaminases |
3 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 | |
|
Peu fréquent |
Augmentation de la pression artérielle diastolique |
2 (< 1 %) |
0 |
0 | |
|
Peu fréquent |
Dosage anormal de la fonction thyroïdienne |
2 (< 1 %) |
0 |
0 | |
|
Peu fréquent |
Augmentation de la pression artérielle systolique |
1 (< 1 %) |
0 |
0 | |
|
Peu fréquent |
Fonction hépatique anormale |
1 (< 1 %) |
0 |
0 | |
|
† Effets indésirables associés au traitement, rapportés depuis la mise sur le marché (déclarations de cas provenant de la notification spontanée et événements indésirables graves observés dans tous les essais cliniques réalisés avec le pazopanib). Les termes suivants ont été regroupés : a Douleur abdominale, douleur abdominale haute et douleur abdominale basse b Œdème, oedème périphérique, oedème oculaire, oedème localisé et oedème de la face c Dysgueusie, agueusie et hypogueusie d Diminution du nombre de globules blancs, diminution du nombre de neutrophiles et diminution du nombre de leucocytes e Diminution de l'appétit et anorexie | |||||
Tableau 2: Effets indésirables liés au traitement rapportés dans les essais STS (n = 382)
|
Classe de systèmes d'organes |
Fréquence (tous grades) |
Effets indésirables |
Tous grades n (%) |
Grade 3 n (%) |
Grade 4 n (%) |
|
Infections et infestations |
Fréquent |
Infections ginvivales |
4 (1 %) |
0 |
0 |
|
Tumeurs bénignes, malignes et de nature indéterminée (incluant kystes et polypes) |
Très Fréquent |
Douleur tumorale |
121 (32 %) |
32 (8 %) |
0 |
|
Affections hématologiques et du système lymphatique |
Très Fréquent |
Leucopénie |
106 (44 %) |
3 (1 %) |
0 |
|
Très Fréquent |
Thrombocytopénie |
86 (36 %) |
7 (3 %) |
2 (< 1 %) | |
|
Très Fréquent |
Neutropénie |
79 (33 %) |
10 (4 %) |
0 | |
|
Rare |
Micro-angiopathie thrombotique (incluant un purpura thrombotique thrombocytopénique et un syndrome hémolytique urémique) |
1 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 | |
|
Affections endocriniennes |
Fréquent |
Hypothyroïdie |
18 (5 %) |
0 |
0 |
|
Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Très Fréquent |
Diminution de l'appétit |
108 (28 %) |
12 (3 %) |
0 |
|
Très Fréquent |
Hyperalbuminémief |
81 (34 %) |
2 (< 1 %) |
0 | |
|
Fréquent |
Déshydratation |
4 (1 %) |
2 (1 %) |
0 | |
|
Peu Fréquent |
Hypomagnésémie |
1 (< 1 %) |
0 |
0 | |
|
Affections psychiatriques |
Fréquent |
Insomnie |
5 (1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
|
Affections du système nerveux |
Très Fréquent |
Dysgeusie |
79 (21 %) |
0 |
0 |
|
Très Fréquent |
Céphalées |
54 (14 %) |
2 (< 1 %) |
0 | |
|
Fréquent |
Neuropathie périphérique sensitive |
30 (8 %) |
1 (< 1 %) |
0 | |
|
Fréquent |
Sensation vertigineuse |
15 (4 %) |
0 |
0 | |
|
Peu Fréquent |
Somnolence |
3 (< 1 %) |
0 |
0 | |
|
Peu Fréquent |
Paresthésie |
1 (< 1 %) |
0 |
0 | |
|
Peu Fréquent |
Infarctus cérébral |
1 (< 1 %) |
0 |
1 (< 1 %) | |
|
Affections oculaires |
Fréquent |
Vision trouble |
15 (4 %) |
0 |
0 |
|
Affections cardiaques |
Fréquent |
Dysfonctionnement cardiaqueg |
21 (5 %) |
3 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
|
Fréquent |
Dysfonctionnement du ventricule gauche |
13 (3 %) |
3 (< 1 %) |
0 | |
|
Fréquent |
Bradycardie |
4 (1 %) |
0 |
0 | |
|
Peu Fréquent |
Infarctus du myocarde |
1 (< 1 %) |
0 |
0 | |
|
Affections vasculaires |
Très Fréquent |
Hypertension |
152 (40 %) |
26 (7 %) |
0 |
|
Fréquent |
Evénements thromboemboliques veineuxd |
13 (3 %) |
4 (1 %) |
5 (1 %) | |
|
Fréquent |
Bouffées de chaleur |
12 (3 %) |
0 |
0 | |
|
Fréquent |
Bouffées vasomotrices |
4 (1 %) |
0 |
0 | |
|
Peu Fréquent |
Hémorragies |
2 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 | |
|
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Fréquent |
Epistaxis |
22 (6 %) |
0 |
0 |
|
Fréquent |
Dysphonie |
20 (5 %) |
0 |
0 | |
|
Fréquent |
Dyspnée |
14 (4 %) |
3 (< 1 %) |
0 | |
|
Fréquent |
Toux |
12 (3 %) |
0 |
0 | |
|
Fréquent |
Pneumothorax |
7 (2 %) |
2 (< 1 %) |
1 (< 1 %) | |
|
Fréquent |
Hoquets |
4 (1 %) |
0 |
0 | |
|
Fréquent |
Hémorragie pulmonaire |
4 (1 %) |
1 (< 1 %) |
0 | |
|
Peu Fréquent |
Douleur oropharyngée |
3 (< 1 %) |
0 |
0 | |
|
Peu Fréquent |
Hémorragie bronchique |
2 (< 1 %) |
0 |
0 | |
|
Peu Fréquent |
Rhinorrhée |
1 (< 1 %) |
0 |
0 | |
|
Peu Fréquent |
Hémoptysie |
1 (< 1 %) |
0 |
0 | |
|
Affections gastrointestinales |
Très Fréquent |
Diarrhée |
174 (46 %) |
17 (4 %) |
0 |
|
Très Fréquent |
Nausées |
167 (44 %) |
8 (2 %) |
0 | |
|
Très Fréquent |
Vomissements |
96 (25 %) |
7 (2 %) |
0 | |
|
Très Fréquent |
Douleur abdominalea |
55 (14 %) |
4 (1 %) |
0 | |
|
Très Fréquent |
Stomatite |
41 (11 %) |
1 (< 1 %) |
0 | |
|
Fréquent |
Distension abdominale |
16 (4 %) |
2 (1 %) |
0 | |
|
Fréquent |
Sécheresse buccale |
14 (4 %) |
0 |
0 | |
|
Fréquent |
Dyspepsie |
12 (3 %) |
0 |
0 | |
|
Fréquent |
Hémorragie buccale |
5 (1 %) |
0 |
0 | |
|
Fréquent |
Flatulence |
5 (1 %) |
0 |
0 | |
|
Fréquent |
Hémorragie anale |
4 (1 %) |
0 |
0 | |
|
Peu Fréquent |
Hémorragie gastrointestinale |
2 (< 1 %) |
0 |
0 | |
|
Peu Fréquent |
Hémorragie rectale |
2 (< 1 %) |
0 |
0 | |
|
Peu Fréquent |
Fistules entérocutanées |
1 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 | |
|
Peu Fréquent |
Hémorragie gastrique |
1 (< 1 %) |
0 |
0 | |
|
Peu Fréquent |
Méléna |
2 (< 1 %) |
0 |
0 | |
|
Peu Fréquent |
Hémorragie de l'oesophage |
1 (< 1 %) |
0 |
1 (< 1 %) | |
|
Peu Fréquent |
Péritonite |
1 (< 1 %) |
0 |
0 | |
|
Peu Fréquent |
Hémorragie rétropéritonéale |
1 (< 1 %) |
0 |
0 | |
|
|
Peu Fréquent |
Hémorragie de l'appareil digestif supérieur |
1 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
|
Peu Fréquent |
Perforation iléale |
1 (< 1 %) |
0 |
1 (< 1 %) | |
|
Affections hépatobiliaires |
Peu Fréquent |
Fonction hépatique anormale |
2 (< 1 %) |
0 |
1 (< 1 %) |
|
Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Très Fréquent |
Modification de la couleur des cheveux |
93 (24 %) |
0 |
0 |
|
Très Fréquent |
Hypopigmentation cutanée |
80 (21 %) |
0 |
0 | |
|
Très Fréquent |
Rash exfoliatif |
52 (14 %) |
2 (< 1 %) |
0 | |
|
Fréquent |
Alopécie |
30 (8 %) |
0 |
0 | |
|
Fréquent |
Affections cutanéesc |
26 (7 %) |
4 (1 %) |
0 | |
|
Fréquent |
Sécheresse cutanée |
21 (5 %) |
0 |
0 | |
|
Fréquent |
Hyperhydrose |
18 (5 %) |
0 |
0 | |
|
Fréquent |
Affections des ongles |
13 (3 %) |
0 |
0 | |
|
Fréquent |
Prurit |
11 (3 %) |
0 |
0 | |
|
Fréquent |
Erythème |
4 (1 %) |
0 |
0 | |
|
Peu Fréquent |
Ulcération cutanée |
3 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 | |
|
Peu Fréquent |
Eruption cutanée/rash |
1 (< 1 %) |
0 |
0 | |
|
Peu Fréquent |
Eruption cutanée/rash papulaire |
1 (< 1 %) |
0 |
0 | |
|
Peu Fréquent |
Réaction de photosensibilité |
1 (< 1 %) |
0 |
0 | |
|
Peu Fréquent |
Erythrodysesthésie palmo-plantaire (syndrome main-pied) |
2 (<1 %) |
0 |
0 | |
|
Affections musculo-squelettiques et systémiques
|
Fréquent |
Douleur musculo-squelettique |
35 (9 %) |
2 (< 1 %) |
0 |
|
Fréquent |
Myalgie |
28 (7 %) |
2 (< 1 %) |
0 | |
|
Fréquent |
Spasmes musculaires |
8 (2 %) |
0 |
0 | |
|
Peu Fréquent |
Arthralgie |
2 (< 1 %) |
0 |
0 | |
|
Affections du rein et des voies urinaires |
Peu Fréquent |
Protéinurie |
2 (<1 %) |
0 |
0 |
|
Affections des organes de reproduction et du sein
|
Peu Fréquent |
Hémorragie vaginale |
3 (< 1 %) |
0 |
0 |
|
Peu Fréquent |
Ménorragie |
1 (< 1 %) |
0 |
0 | |
|
Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
Très Fréquent |
Fatigue |
178 (47 %) |
34 (9 %) |
1 (< 1 %) |
|
Fréquent |
Oedèmeb |
18 (5 %) |
1 (< 1 %) |
0 | |
|
Fréquent |
Douleur thoracique |
12 (3 %) |
4 (1 %) |
0 | |
|
Fréquent |
Frissons |
10 (3 %) |
0 |
0 | |
|
Peu Fréquent |
Inflammation des muqueusese |
1 (<1 %) |
0 |
0 | |
|
Peu Fréquent |
Asthénie |
1 (< 1 %) |
0 |
0 | |
|
Investigationsh |
Très Fréquent |
Perte de poids |
86 (23 %) |
5 (1 %) |
0 |
|
Fréquent |
Anomalies détectées lors de l'examen des yeux, du nez et de la gorgee |
29 (8 %) |
4 (1 %) |
0 | |
|
Fréquent |
Elévation de l'alanine aminotransférase |
8 (2 %) |
4 (1 %) |
2 (< 1 %) | |
|
Fréquent |
Taux anormal de cholestérol sanguin |
6 (2 %) |
0 |
0 | |
|
Fréquent |
Elévation de l'aspartate aminotransférase |
5 (1 %) |
2 (< 1 %) |
2 (< 1 %) | |
|
Fréquent |
Elévation de la gamma glutamyltransférase |
4 (1 %) |
0 |
3 (< 1 %) | |
|
Peu Fréquent |
Augmentation de la bilirubine sérique |
2 (<1 %) |
0 |
0 | |
|
Peu Fréquent |
Aspartate aminotransférase |
2 (< 1 %) |
0 |
2 (< 1 %) | |
|
Peu Fréquent |
Alanine aminotransferase |
1 (< 1 %) |
0 |
1 (< 1 %) | |
|
Peu Fréquent |
Diminution du nombre de plaquettes |
1 (< 1 %) |
0 |
1 (< 1 %) | |
|
Peu Fréquent |
Allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiagramme |
2 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 | |
|
Les termes suivants ont été regroupés : a Douleur abdominale, douleur abdominale haute et douleur gastro-intestinale b Œdème, oedème périphérique, oedème des paupières c La majorité de ces cas ont consisté en une érythrodysesthésie palmo-plantaire (syndrome main-pied) d Evènements thromboemboliques – incluant thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire et autres évènements thromboemboliques veineux e La majorité de ces cas décrivent une mucite f Fréquence basée sur les tableaux des valeurs de laboratoire issus de l'étude VEG110727 (N=240). La fréquence à laquelle ces effets indésirables ont été rapportés par les investigateurs est moins élevée que celle indiquée dans les tableaux des valeurs de laboratoire g Evènements liés à un dysfonctionnement cardiaque – incluant : dysfonctionnement du ventricule gauche, insuffisance cardiaque et cardiomyopathie restrictive h Fréquence basée sur les effets indésirables rapportés par les investigateurs. Les anomalies biologiques ont été rapportées en tant qu'effets indésirables par les investigateurs à une fréquence moins élevée que celle indiquée dans les tableaux des valeurs biologiques. | |||||
Surdosage
Des doses de pazopanib allant jusqu'à 2000 mg ont été évaluées dans les études cliniques sans toxicité dose limitante.
Il n'existe pas d'antidote spécifique à un surdosage par pazopanib, le traitement devra être symptomatique.
Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune étude n'a été réalisée concernant les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. De par sa pharmacologie, il est peu probable que le pazopanib ait un effet délétère sur ces activités. L'état clinique du patient et le profil des effets indésirables du pazopanib doivent être pris en considération lors de l'évaluation de l'aptitude du patient à effectuer des tâches exigeant des compétences motrices ou cognitives, ou des facultés de discernement. Les patients doivent éviter de conduire ou d'utiliser des machines s'ils ont des vertiges, se sentent fatigués ou faibles.
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, autres agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase, code ATC : L01XE11
Mécanisme d'action
Le pazopanib est un inhibiteur de protéine tyrosine-kinase puissant , administré par voie orale, visant plusieurs cibles : des récepteurs du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR1, VEGFR2, et VEGFR3), des récepteurs du facteur de croissance plaquettaire (PDGFRα et PDGFRβ) et le récepteur du facteur de cellule souche (c-KIT) avec des valeurs de CI50 de 10, 30, 47, 71, 84 et 74 nM respectivement. Au cours des expérimentations pré-cliniques, le pazopanib a inhibé, de façon dose-dépendante, l'auto-phosphorylation induite par la liaison avec leurs ligands, des récepteurs du VEGFR2, du c-KIT et du PDGFRβ dans les cellules. In vivo, le pazopanib a inhibé la phosphorylation du VEGFR2 induite par le VEGF dans les poumons de souris, l'angiogénèse de plusieurs modèles animaux, et la croissance de multiples greffes tumorales humaines chez la souris.
Etudes cliniques
Cancer du rein avancé (RCC)
La sécurité et l'efficacité du pazopanib dans le cancer du rein a été évaluée au cours d'une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo. Les patients atteints d'un cancer du rein avancé et/ou métastatique (N = 435) ont été randomisés pour recevoir 800 mg de pazopanib une fois par jour ou du placebo. L'objectif principal de l'étude était d'évaluer et de comparer la survie sans progession (PFS) dans les 2 bras de traitements et le critère d'efficacité secondaire majeur était la survie globale (OS). Les autres objectifs étaient d'évaluer le taux de réponse globale et la durée de la réponse.
Au total sur les 435 patients de l'étude, 233 patients n'avaient préalablement reçu aucun traitement et 202 étaient des patients de 2ème ligne ayant préalablement reçu un traitement à base d'interleukine-2 ou d'interféron α. L'indice de performance (ECOG) était similaire entre les groupes pazopanib et placebo (ECOG 0 : 42 % vs 41 %, ECOG 1 : 58 % vs 59 %). La majorité des patients avait des facteurs pronostiques de Motzer / MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre) soit favorables (39 %), soit intermédiaires (54 %). Tous les patients avaient un cancer du rein de type histologique à cellules claires ou à prédominance de cellules claires. Près de la moitié des patients avaient 3 organes ou plus atteints et la plupart des patients avaient, à l'inclusion, des métastases pulmonaires (74 %) et/ou ganglionnaires (54 %).
Le nombre de patients non préalablement traités et prétraités par des cytokines était équivalent dans chaque bras de traitement (53 % et 47 % dans le bras pazopanib, 54 % et 46 % dans le bras placebo). Dans le sous-groupe des patients prétraités par des cytokines, la majorité (75 %) avait reçu un traitement à base d'interféron.
Un pourcentage similaire de patients dans chaque bras de traitement, a subi préalablement une néphrectomie (89 % et 88 % dans les bras pazopanib et placebo respectivement) et / ou a reçu préalablement une radiothérapie (22 % et 15 % dans les bras pazopanib et placebo respectivement).
L'analyse principale du critère d'évaluation primaire d'efficacité (PFS) était basée sur l'évaluation de la maladie par une revue radiologique indépendante dans la totalité de la population de l'étude (patients non prétraités et prétraités par des cytokines).
Tableau 3 : Résultats d'efficacité globale dans le RCC par une évaluation indépendante (VEG105192)
|
Critères d'évaluation / Population de l'étude |
Pazopanib |
Placebo |
HR (IC à 95 %) |
Valeur de p (unilatéral) |
|
PFS Population en ITT global* Médiane (mois) |
N = 290 9,2 |
N = 145 4,2 |
0,46 (0,34 - 0,62) |
< 0,0000001 |
|
Taux de réponse % (IC à 95 %) |
N = 290 30 (25,1 - 35,6) |
N = 145 3 (0,5 - 6,4) |
_
|
< 0,001 |
HR = Hazard Ratio ; ITT = Intention de traiter ; PFS = Survie Sans Progression. * Populations de patients non préalablement traités et prétraités par des cytokines.
Pour les patients ayant répondu au traitement, le temps de réponse (médiane) était de 11,9 semaines et la durée de réponse (médiane) était de 58,7 semaines selon l'évaluation indépendante (VEG105192).
La médiane de survie globale lors de l'analyse finale de survie prévue par le protocole était de 22,9 mois et 20,5 mois [HR = 0,91 (IC 95 % : 0,71, 1,16 ; p = 0,224)] pour les patients randomisés respectivement dans les bras pazopanib et placebo. Les résultats de survie globale peuvent potentiellement être biaisés étant donné que 54 % des patients du bras placebo ont également reçu du pazopanib dans le cadre de l'extension de cette étude suite à la progression de leur maladie. Soixante six pour cent des patients sous placebo ont reçu un traitement post-étude comparativement à 30 % des patients sous pazopanib.
Aucune différence statistique n'a été observée entre les groupes de traitement concernant la qualité de vie globale évaluée par les échelles EORTC QLQ-C30 et EuroQoL EQ-5D.
Dans une étude de phase 2 de 225 patients présentant un cancer du rein à cellules claires récidivant localement ou métastatique, le taux de réponse objective était de 35 % et la durée de réponse (médiane) était de 68 semaines, selon une évaluation indépendante. La PFS (médiane) était de 11,9 mois.
Sarcome des tissus mous (STS)
L'efficacité et la sécurité du pazopanib dans le STS ont été évaluées dans un essai pivot de phase III multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé versus placebo (VEG110727). Un total de 369 patients ayant un STS avancé étaient randomisés pour recevoir du pazopanib à la dose de 800 mg une fois par jour ou du placebo.
Il est important de noter que seuls les patients présentant des sous-types histologiques spécifiques de STS ont été autorisés à participer à l'étude ; par conséquent, la sécurité et l'efficacité du pazopanib ne peuvent être considérées comme établies que pour ces sous-groupes et le traitement par pazopanib doit se limiter à ces seuls sous-types de STS.
Les types de tumeur suivants étaient éligibles :
Les tumeurs fibroblastiques (fibrosarcome de l'adulte, myxofibrosarcome, fibrosarcome épithélioïde sclérosant, tumeurs malignes fibreuses solitaires), les tumeurs dites fibrohistiocytaires (histiocytome fibreux malin pléomorphe [MFH], MFH à cellules géantes, MFH inflammatoire), les léiomvosarcomes, les tumeurs glomiques malignes, les tumeurs des muscles squelettiques (rhabodmyosarcome pléomorphique et alvéolaire), les tumeurs vasculaires (hémangioendothéliome épithélioïde, angiosarcome), les tumeurs de différentiation incertaine (synoviales, épithélioïdes, alvéolaires des parties molles, à cellules claires, à petites cellules rondes desmoplastiques, rhabdoïdes extra-rénales, mésenchymome malin, PEComes, sarcome intimal) à l'exception des chondrosarcomes et des tumeurs d'Ewing/tumeurs neuroectodermales primitives (PNET), les tumeurs malignes de la gaine des nerfs périphériques, les sarcomes des tissus mous indifférenciés sans autre précision (NOS) et les autres types de sarcome (non listés comme étant inéligibles).
Les types de tumeurs suivants étaient non éligibles :
Les liposarcomes (tous les sous-types), tous les rhabdomyosarcomes qui n'étaient ni alvéolaires ni pléomorphiques, les chondrosarcomes, les ostéosarcomes, les tumeurs d'Ewing /PNET, les GISTs, les dermatofibrosarcomes protuberans, les sarcomes myofibroblastiques inflammatoires, le mésothéliome malin et les tumeurs mésodermiques mixtes de l'utérus.
Il est important de souligner que les patients ayant un liposarcome ont été exclus de l'étude pivot de phase III car dans l'étude préliminaire de phase II (VEG20002) ; l'activité observée avec le pazopanib dans le liposarcome (PFS à la semaine 12) n'a pas atteint le taux pré-requis pour poursuivre les évaluations cliniques.
Les autres critères principaux d'éligibilité de l'étude VEG110727 étaient : un STS de haut grade de malignité ou de grade intermédiaire prouvé histologiquement et une progression de la maladie dans les 6 mois suivant un traitement pour maladie métastatique ou une rechute dans les 12 mois suivant un traitement (neo) adjuvant.
Quatre-vingt dix huit pour cent (98 %) des sujets avaient préalablement reçu de la doxorubicine, 70 % de l'ifosfamide et 65 % des sujets avaient reçu au moins trois agents de chimiothérapie avant d'entrer dans l'étude.
Les patients étaient stratifiés selon l'indice de performance OMS (PS OMS) (0 ou 1) à la baseline ainsi que selon le nombre de lignes de traitements systémiques antérieurs reçus pour la maladie avancée (0 ou 1 vs. 2+). Dans chaque groupe de traitement, un pourcentage légèrement supérieur de sujets avaient reçu au moins 2 lignes de traitements systémiques antérieurs pour leur maladie avancée (respectivement 58 % et 55 % dans les bras placebo et pazopanib) comparativement aux sujets ayant reçu 0 ou 1 ligne de traitements systémiques antérieurs (respectivement 42 % et 45 % dans les bras placebo et pazopanib). La durée médiane de suivi des sujets (définie de la date de randomisation à la date du dernier contact ou décès) était similaire dans les deux bras de traitement (9,36 mois pour le bras placebo [variant de 0,69 à 23,0 mois] et 10,04 mois dans le bras pazopanib [variant de 0,2 à 24,3 mois].
L'objectif principal de cet essai était la survie sans progression (PFS évaluée par une revue radiologique indépendante) ; les objectifs secondaires incluaient la survie globale (Overall Survival -OS), le taux de réponse globale et la durée de la réponse.
Tableau 4 : Résultats d'efficacité globale dans le STS selon une évaluation indépendante (VEG110727)
|
Critères d'évaluation / population de l'étude |
Pazopanib |
Placebo |
HR (95% CI) |
Valeur du P bilatéral |
|
PFS Population globale en ITT Médiane (semaines) |
N = 246 |
N = 123 |
0,35 (0,26, 0,48) |
< 0,001 |
|
Léiomyosarcomes Médiane (semaines) |
N = 109 |
N = 49 |
0,37 (0,23, 0,60) |
< 0,001 |
|
Synovialosarcomes Médiane (semaines) |
N = 25 |
N = 13 |
0,43 (0,19, 0,98) |
0,005 |
|
"Autres STS" Médiane (semaines) |
N = 112 |
N = 61 |
0,39 (0,25, 0,60) |
< 0,001 |
|
OS Population globale en ITT Médiane (mois) |
N = 246 |
N = 123 10,7 |
0,87 (0,67,1,12) |
0,256 |
|
Léiomyosarcomes* Médiane (mois) |
N = 109 |
N = 49 |
0,84 (0,56, 1,26 |
0,363 |
|
Synovialosarcomes* Médiane (mois) |
N = 25 |
N = 13 |
1,62 (0,79, 3,33) |
0,115 |
|
"Autres STS"* Médiane (mois) |
N = 112 |
N = 61 |
0,84 (0,59, 1,21) |
0,325 |
|
Taux de réponse (CR + PR) % (IC 95 %) |
4 (2,3, 7,9) |
0 (0,0, 3,0) |
|
|
|
Durée de la réponse Médiane (semaines) (IC 95 %) |
38,9 (16,7, 40,0) |
HR = Hazard ratio; ITT = Intention de Traiter; PFS = Survie sans progression ; CR = Réponse complète ; PR = Réponse partielle. OS = Survie globale
* La survie globale pour les sous-groupes histologiques respectifs de STS (léiomyosarcome, synovialosarcome et “autres” STS) doit être interprétée avec prudence en raison du faible nombre de sujets et des intervalles de confiance larges
Une amélioration similaire de la PFS basée sur l'évaluation des investigateurs a été observée dans les bras pazopanib et placebo (dans la population globale en ITT, HR : 0,39 - IC 95 % [0,30 ; 0,52] p < 0,001).
L'analyse finale de la survie globale (OS) effectuée à 76 % (280/379) des évènements n'a montré aucune différence significative entre les deux groupes de traitement (HR 0,87 - IC 95% [0,67 ; 1,12] p=0,256).
Population pédiatrique
L'Agence Européenne des Médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Votrient dans toutes les catégories d'âge de la population pédiatrique dans le cancer du rein et du carcinome pelvien rénal (à l'exception de : néphroblastome, néphroblastomatose, sarcome à cellules claires, néphrome mésoblastique, carcinome médullaire rénal et tumeur rhaboïde du rein).
L'Agence Européenne des Médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Votrient dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des tumeurs de la famille des rhabdomyosarcomes, des sarcomes des tissus mous non-rhabomyosarcome et des sarcomes d'Ewing (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les information concernant l'usage pédiatrique).
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires à apporter par ce médicament sont attendues. L'Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament chaque année et si nécessaire ce Résumé des Caractéristiques du Produit sera mis à jour.
Absorption
Suite à une administration par voie orale d'une dose unique de pazopanib de 800 mg à des patients ayant des tumeurs solides, la concentration plasmatique maximale (Cmax), obtenue après une médiane de 3,5 heures (intervalle de 1,0 à 11,9 heures) était approximativement de 19 ± 13 µg/ml et l'ASC0-∞ était approximativement de 650 ± 500 µg.h/ml. Des administrations journalières entraînent une augmentation de l'ASC (0-24h) d'un facteur 1,23 à 4.
Il n'y a pas eu d'augmentation importante de l'ASC ou de la Cmax pour des doses de pazopanib supérieures à 800 mg.
L'imprégnation systémique en pazopanib est augmentée lors d'une administration avec de la nourriture. L'administration de pazopanib au cours d'un repas riche ou pauvre en matières grasses a entraîné une augmentation de l'ASC et de la Cmax d'un facteur 2 environ. Par conséquent, le pazopanib doit être administré au moins 2 heures après ou 1 heure avant un repas (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
L'administration de comprimé écrasé dosé à 400 mg de pazopanib a augmenté l'ASC(0-72) de 46 %, la Cmax d'un facteur 2 environ et a diminué le tmax d'approximativement 2 heures par rapport à l'administration d'un comprimé entier. Ces résultats montrent que la biodisponibilité et la vitesse d'absorption orale du pazopanib sont augmentées après l'administration d'un comprimé écrasé par rapport à l'administration d'un comprimé entier (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Distribution
La liaison du pazopanib aux protéines plasmatiques humaines in vivo était de plus de 99 % quelle que soit la concentration comprise dans un intervalle de 10 à 100 µg/ml. Les études in vitro suggèrent que le pazopanib est un substrat pour la P-glycoproteine (P-gp) et la breast cancer resistance protein (BCRP).
Biotransformation
Les résultats d'études in vitro ont montré que le métabolisme du pazopanib est médié principalement par le CYP3A4, avec des contributions mineures du CYP1A2 et du CYP2C8. Les quatre principaux métabolites du pazopanib représentent seulement 6 % de l'imprégnation plasmatique. L'un de ces métabolites inhibe la prolifération des cellules endothéliales de la veine ombilicale humaine stimulées par le VEGF avec une puissance similaire à celle du pazopanib. Les autres sont 10 à 20 fois moins actifs. Par conséquent, l'activité du pazopanib est principalement dépendante de l'imprégnation en pazopanib parent.
Elimination
Le pazopanib est éliminé lentement avec une demi-vie moyenne de 30,9 heures après administration de la dose recommandée de 800 mg. L'élimination se fait principalement par les fécès avec une élimination rénale comptant pour moins de 4 % de la dose administrée.
Populations spéciales
Insuffisance rénale : Les résultats montrent que moins de 4 % de la dose de pazopanib administrée par voie orale est excrétée dans l'urine sous forme de pazopanib et de métabolites. Les résultats issus d'un modèle de pharmacocinétique de population (données provenant de sujets ayant, à l'inclusion, des valeurs de clairance de la créatinine entre 30,8 et 150 ml/min) ont montré qu'il est peu probable qu'une insuffisance rénale ait un effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du pazopanib. Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients ayant une clairance de la créatinine supérieure à 30 ml/min. Etant donné qu'aucune donnée n'est disponible avec le pazopanib chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min, il est conseillé d'être prudent avec cette population de patients (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Insuffisance hépatique :
Insuffisance hépatique légère :
Chez les patients présentant de légères anomalies des paramètres hépatiques (définies, soit par un taux normal de bilirubine associé à une augmentation - quel qu'en soit le degré, du taux d'alanine aminotransférase (ALAT), soit par une augmentation du taux de bilirubine jusqu'à 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), indépendamment du taux d'ALAT), les valeurs médianes de Cmax et d'ASC(0-24) à l'équilibre après administration de 800 mg de pazopanib une fois par jour sont similaires aux valeurs médianes observées chez les patients ayant une fonction hépatique normale (voir Tableau 3). Huit cents milligrammes de pazopanib une fois par jour constitue la posologie recommandée chez les patients présentant de légères anomalies du bilan hépatique sérique (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Insuffisance hépatique modérée :
La dose maximale tolérée de pazopanib (DMT) chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (définie par une augmentation de la bilirubine > 1,5 à 3 x LSN indépendamment du taux d'ALAT) était de 200 mg une fois par jour. Les valeurs médianes, à l'état d'équilibre, de la Cmax et de l'ASC(0-24) après administration de 200 mg de pazopanib une fois par jour chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée étaient respectivement égales à approximativement 44 % et 39 % des valeurs médianes correspondantes obtenues après administration de 800 mg de pazopanib une fois par jour chez des patients ayant une fonction hépatique normale (voir Tableau 3).
Au vu des données de sécurité et de tolérance, la posologie du pazopanib devra être réduite à 200 mg une fois par jour chez les sujets ayant une insuffisance hépatique modérée (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Insuffisance hépatique sévère :
Les valeurs médianes, à l'état d'équilibre, de la Cmax et de l'ASC(0-24) après administration de 200 mg de pazopanib une fois par jour chez patients ayant une insuffisance hépatique sévère étaient approximativement 18 % et 15 % des valeurs médianes correspondantes obtenues après administration de 800 mg de pazopanib une fois par jour chez des patients ayant une fonction hépatique normale. Sur la base d'une exposition diminuée et d'une réserve hépatique limitée, le pazopanib n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (définie par une bilirubine totale > 3 X LSN indépendamment du taux d'ALAT) (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Tableau 3. Médiane des paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre mesurés chez des sujets insuffisants hépatiques
| Groupe | Dose à l'étude | Cmax (µg/ml) | ASC (0-24) (µg x heure/ml) | Dose recommandée |
| Fonction hépatique normale | 800 mg une fois par jour | 52,0 (17,1 - 85,7) | 888,2 (345,5 - 1482) | 800 mg une fois par jour |
| IH légère | 800 mg une fois par jour | 33,5 (11,3 - 104,2) | 774,2 (214,7 - 2034,4) | 800 mg une fois par jour |
| IH modérée | 200 mg une fois par jour | 22,2 (4,2 - 32,9) | 256,8 (65,7 - 487,7) | 200 mg une fois par jour |
| IH sévère | 200 mg une fois par jour | 9,4 (2,4 - 24,3) | 130,6 (46,9 - 473,2) | Déconseillé |
Durée et précautions particulières de conservation
Durée de conservation :
2 ans.
Précautions particulières de conservation :Pas de précautions particulières de conservation.
Flacon en PEHD avec fermeture de sécurité enfant en polypropylène contenant 30 comprimés.