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Simvastatine pfizer 10 mg, comprimé pelliculé, boîte de 28

Simvastatine pfizer est un médicament sous forme de comprimé pelliculé (28) à base de Simvastatine (10 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 04/01/2011 par PFIZER au prix de 2,97€ et retiré du marché le 13/10/2014.

 

À propos

    Principes actifs

  • Simvastatine

    Excipients

  • Noyau du comprimé :
  • Butylhydroxyanisole (E320)
  • Ascorbique acide (E300)
  • Citrique acide (E330)
  • Cellulose microcristalline (E460)
  • Amidon de maïs
  • Lactose
  • Magnésium stéarate (E572)
  • Pelliculage :
  • Hypromellose (E464)
  • Hydroxypropylcellulose (E463)
  • Titane dioxyde (E171)
  • Talc (E553b)
  • Oxyde de fer (E172)
  • Oxyde de fer (E172)

    Classification ATC

    • système cardiovasculaire

      • médicaments modificateurs des lipides

        • médicaments modificateurs des lipides, non associés

          • inhibiteurs de l'hmg-coa réductase (statines)

            • simvastatine

    Statut

    Ce médicament a été autorisé sur le marché entre le 04/01/2011 et le 13/10/2014.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation
  • Hypercholestérolémie primaire
  • Dyslipidémie mixte
  • Hypercholestérolémie familiale homozygote
  • Prévention cardiovasculaire chez le patient à risque élevé de maladie coronaire

Indications thérapeutiques

Hypercholestérolémie

Traitement des hypercholestérolémies primaires ou des dyslipidémies mixtes, en complément du régime, lorsque la réponse au régime et aux autres traitements non pharmacologiques (tels que activité physique, perte de poids) s'avère insuffisante.

Traitement des hypercholestérolémies familiales homozygotes, en complément d'un régime et d'autres traitements hypolipémiants (par ex aphérèse des LDL) ou si de tels traitements sont inappropriés.

Prévention cardiovasculaire

Réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires chez les patients présentant une pathologie cardiovasculaire avérée d'origine athéroscléreuse ou un diabète, avec un taux de cholestérol normal ou élevé, en complément de la correction des autres facteurs de risque et des autres traitements cardioprotecteurs (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

·         Hypersensibilité à la simvastatine ou à l'un des constituants du médicament listés dans la rubrique Composition;

·         Affection hépatique évolutive ou élévation prolongée inexpliquée des transaminases sériques;

·         Grossesse et allaitement (voir rubrique Grossesse et allaitement);

·         Administration concomitante avec des puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple, l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, les inhibiteurs de protéase du VIH (par exemple le nelfinavir), l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine et la néfazodone) (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) ;

·         Administration concomitante avec le gemfibrozil, la ciclosporine et le danazol (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Posologie et mode d'administration

La posologie est de 5 à 80 mg/jour administrés par voie orale en une prise unique le soir. Les ajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectués à intervalles d'au moins 4 semaines, jusqu'à un maximum de 80 mg / jour, administrés en une prise unique le soir. La dose de 80 mg/jour est seulement recommandée pour les patients ayant une hypercholestérolémie sévère et à risque élevé de complications cardiovasculaires n'ayant pas atteint l'objectif thérapeutique avec une posologie plus faible et lorsque le bénéfice clinique attendu est supérieur au risque potentiel (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi t Propriétés pharmacodynamiques).

Hypercholestérolémie

Le patient doit être mis sous régime hypocholestérolémiant standard et doit le poursuivre pendant le traitement par SIMVASTATINE PFIZER. La dose initiale usuelle est de 10 à 20 mg/jour administrée en une prise unique le soir. Pour les patients nécessitant une réduction importante du LDL-cholestérol (plus de 45 %), le traitement peut être initié à une posologie de 40 mg/jour administrés en une prise unique le soir. Les ajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectués comme indiqué ci-dessus.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Sur la base des résultats d'une étude clinique contrôlée, la posologie recommandée de simvastatine est de 40 mg / jour administré le soir. SIMVASTATINE PFIZER doit être utilisé en complément d'autres traitements hypolipémiants (par exemple aphérèse des LDL), ou si de tels traitements ne sont pas disponibles.

Prévention cardiovasculaire

Chez les patients à risque élevé de maladie coronaire (avec ou sans hyperlipidémie), la posologie usuelle de SIMVASTATINE PFIZER est de 20 à 40 mg / jour, administrés en une prise unique le soir. Le traitement médicamenteux peut être initié en même temps que le régime et l'exercice physique. Les ajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectués comme indiqué ci-dessus.

Traitements associés

SIMVASTATINE PFIZER est efficace seul ou en association avec les chélateurs des acides biliaires. La prise de SIMVASTATINE PFIZER doit avoir lieu soit 2 heures avant ou 4 heures après l'administration d'un chélateur de l'acide biliaire.

Chez les patients prenant SIMVASTATINE PFIZER en association avec des fibrates, autre que du gemfibrozil, (voir rubrique Contre-indications), ou du fénofibrate, la posologie de SIMVASTATINE PFIZER ne doit pas dépasser 10 mg /  jour. Chez les patients prenant de l'amiodarone, l'amlodopine, du vérapamil ou du diltiazem en association avec SIMVASTATINE PFIZER, la posologie de SIMVASTATINE PFIZER de ne doit pas dépasser 20 mg / jour.

Posologie chez I'insuffisant rénal

Aucune modification posologique n'est à prévoir chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée.

Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), des posologies supérieures à 10 mg / jour doivent être envisagées avec précaution et le traitement doit être initié prudemment s'il s'avère nécessaire.

Utilisation chez le sujet âgé

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Utilisation chez l'enfant et l'adolescent (âgés de 10 ans à 17 ans)

Chez les enfants et les adolescents (garçons au stade II et plus de la classification de Tanner et filles réglées depuis au moins un an, âgés de 10 à 17 ans) ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, la dose initiale habituellement recommandée est de 10 mg en une prise par jour, à prendre le soir. Un régime hypocholestérolémiant standard doit être instauré chez les enfants et les adolescents avant de commencer le traitement par simvastatine, ce régime doit être poursuivi pendant toute la durée du traitement.

La posologie recommandée varie de 10 à 40 mg/jour, la dose maximale recommandée est de 40 mg/jour. Les doses doivent être adaptées en tenant compte de l'objectif thérapeutique préconisé dans les recommandations pour le traitement pédiatrique. (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Les ajustements posologiques doivent être effectués à des intervalles de 4 semaines ou plus.

L'expérience de la simvastatine chez les enfants pré-pubères est limitée.

Comprimé pelliculé rose clair, rond, biconvexe et portant l'inscription « A » sur l'une des faces et « 01 » sur l'autre face.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Atteinte musculaire/Rhabdomyolyse

La simvastatine, comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, provoque parfois des atteintes musculaires se traduisant par une douleur musculaire, une sensibilité douloureuse ou une faiblesse musculaire avec créatine phosphokinase (CPK) supérieure à 10 fois la limite supérieure de la normale (LSN). L'atteinte musculaire prend quelquefois la forme d'une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë secondaire à la myoglobinurie et de très rares décès sont survenus. Le risque d'atteinte musculaire est accru par une augmentation de l'activité inhibitrice plasmatique de l'HMG-CoA réductase.

Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, le risque d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse dépend de la dose. Dans une base de données d'essais cliniques 41 413 patients ont été traités par simvastatine. 24 747 patients (soit environ 60 %) ont participé à des études avec un suivi moyen d'au moins 4 ans. L'incidence des atteintes musculaires a été d'environ 0,03 % avec 20 mg/jour, de 0,08 % avec 40 mg/jour et de 0,61 % avec 80 mg/jour. Durant ces essais, les patients ont été soigneusement surveillés et certains médicaments pouvant donnés des interactions n'ont pas été autorisés.

Dans une étude clinique réalisée chez des patients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde, traités par simvastatine 80 mg/jour (suivi moyen de 6,7 ans), l'incidence des myopathies a été d'environ 1 % chez les patients recevant 80 mg/jour de simvastatine par rapport à 0,02 % chez les patients recevant 20 mg/jour de simvastatine. Environ la moitié de ces atteintes musculaires ont été observées pendant la première année de traitement. L'incidence d'atteinte musculaire observée chaque année suivante a été environ de 0,1 % (Voir rubriques Effets indésirables).

Le risque d'atteinte musculaire est accru chez les patients recevant  80 mg de simvastatine comparé à ceux recevant d'autres statines ayant une efficacité comparable dans la réduction du LDL-C. Par conséquent, la dose de 80 mg de simvastatine Pfizer ne doit être utilisée qu'en cas en cas d'échec du traitement à des doses plus faibles et lorsque le bénéfice clinique attendu est supérieur au risque potentiel chez les patients présentant une hypercholestérolémie sévère et un risque de complications cardiovasculaires sévère. Les patients traités par la simvastatine 80 mg, pour lesquels un traitement concomitant s'avère nécessaire, une posologie plus faible de simvastatine ou une autre statine présentant un potentiel d'interactions moins important devra être prescrite (voir ci-dessous Mesures pour réduire le risque d'atteinte musculaire provoquée par des interactions médicamenteuses et rubriques Posologie et mode d'administration, Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Dosage de la créatine phosphokinase

La créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être dosée après un effort intense ou en présence de toute autre cause possible d'élévation de CPK car cela en rendrait l'interprétation difficile. Si le taux de CPK à l'état basal est significativement élevé par rapport à la normale (> 5 x LSN), il doit être contrôlé dans les 5 à 7 jours pour confirmer les résultats.

Avant le traitement

Tous les patients débutant un traitement par la simvastatine ou ceux dont l'augmentation de la posologie est en cours, doivent être informés du risque d'atteinte musculaire et qu'ils doivent signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, sensibilité douloureuse ou faiblesse musculaire.

Une attention particulière doit être portée aux patients ayant des facteurs prédisposant à la survenue d'une rhabdomyolyse. Afin d'établir une valeur basale de référence, le taux de CPK doit être mesuré avant d'initier un traitement dans les situations suivantes:

·         Patients âgés (≥ 65 ans);

·         Population féminine ;

·         Insuffisance rénale;

·         Hypothyroïdie non contrôlée;

·         Antécédents personnels ou familiaux de maladie musculaire héréditaire;

·         Antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate;

·         Abus d'alcool.

Dans de telles situations, le risque lié au traitement doit être pris en compte par rapport au bénéfice potentiel et une surveillance clinique est recommandée. Si un patient a déjà présenté des troubles musculaires avec un fibrate ou une statine, le traitement avec un médicament de la même classe ne sera initié qu'avec prudence. Si la valeur basale de CPK est significativement élevée (> 5 x LSN), le traitement ne doit pas être initié.

Pendant le traitement

La survenue de douleurs, faiblesse ou crampes musculaires chez un patient traité par une statine, impose de mesurer la CPK. Si, en l'absence d'effort intensif, la valeur est significativement élevée (> 5 x LSN), le traitement doit être arrêté. Si les symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gêne quotidienne, même si la valeur de CPK est < 5 x LSN, l'arrêt du traitement peut être envisagé. Si une atteinte musculaire est suspectée pour une toute autre raison, le traitement doit être arrêté.

Si les symptômes disparaissent et si la valeur de CPK redevient normale, une réintroduction de la même statine, ou d'une autre statine peut être envisagée à la posologie la plus faible et sous surveillance étroite.

Un taux plus élevé d'atteinte musculaire a été observé chez les patients traités par 80 mg par jour de simvastatine. Des analyses régulières des CPK sont recommandées afin de pouvoir identifier les atteintes musculaires asymptomatiques. Cependant, il n'est pas certain que ce type de suivi puisse prévenir les atteintes musculaires.

Le traitement par simvastatine doit être transitoirement interrompu quelques jours avant une intervention chirurgicale majeure programmée et lors de la survenue d'un épisode médical ou chirurgical majeur.

Mesures pour réduire le risque d'atteinte musculaire provoquée par des interactions médicamenteuses (voir aussi rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions)

Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est significativement augmenté en cas d'utilisation concomitante de simvastatine avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de protéase du VIH (par exemple le nelfinavir), la néfazodone), ainsi que le gemfibrozil, la ciclosporine et le danazol. L'utilisation de ces produits est contre-indiquée. (voir rubrique 4.3).

Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est également augmenté lors de l'utilisation concomitante  d'amiodarone, de vérapamil ou de diltiazem avec certaines doses de simvastatine (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Le risque est également augmenté lors de l'association du diltiazem à 80 mg/jour de simvastatine. Le risque d'atteinte musculaire, dont celui de rhabdomyolyse, peut être accru lors de l'utilisation concomitante d'acide fusidique et d'une statine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Par conséquent, en ce qui concerne les inhibiteurs du CYP3A4, l'utilisation concomitante de simvastatine et d'itraconazole, de kétoconazole, de posaconazole, d'inhibiteurs de protéase du VIH (par exemple le nelfinavir), d'érythromycine, de clarithromycine, de télithromycine et de néfazodone est contre-indiquée (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Si le traitement par l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, l'érythromycine, la clarithromycine ou la télithromycine s'avère indispensable, la prise de simvastatine doit être interrompue pendant la durée du traitement. L'association de la simvastatine avec certains autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4: fluconazole, ciclosporine, vérapamil, diltiazem doit être faite avec prudence (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

La prise simultanée de jus de pamplemousse et de simvastatine doit être évitée.

L'utilisation concomitante de la simvastatine et du gemfibrozil est contrindiquée (voir rubrique Contre-indications). Au vu des risques d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse, la posologie de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg/jour chez les patients traités de façon concomitante par simvastatine et d'autres fibrates (excepté le fénofibrate), (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

En cas de prescription de fénofibrate avec la simvastatine, des précautions doivent être prises, car chacun de ces médicaments séparément peut entraîner des atteintes musculaires.

L'utilisation concomitante de simvastatine à des posologies > 20 mg/jour avec de l'amiodarone, de l'amlodopine, du vérapamil ou du diltiazem doit être évitée (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Le risque d'atteinte musculaire peut être majoré avec l'utilisation concomitante de la simvastatine  et d'autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4, particulièrement avec des doses de simvastatine élevées

En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase et de niacine (acide nicotinique) à des doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour), de rares cas d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse ont été observés. Chacun de ces médicaments pris séparément, peut entraîner des atteintes musculaires.

Le rapport bénéfice/risque de l'association de la simvastatine avec la niacine (acide nicotinique) à doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour) ou avec des produits contenant de la niacine doit être soigneusement évalué par le prescripteur. Les signes et symptômes de douleurs musculaires, de sensibilité ou faiblesse musculaires devront être étroitement surveillés particulièrement pendant les premiers mois de traitement, et lorsque la posologie de l'un ou l'autre des médicaments est augmentée.

Lors d'une analyse intermédiaire des données d'une étude clinique de prévention en cours, un comité indépendant de surveillance de la sécurité d'emploi a identifié une incidence des myopathies plus élevée que celle attendue, chez des patients chinois traités par l'association de 40 mg de simvastatine et d'acide nicotinique/laropiprant (2 000 mg/40 mg). C'est pourquoi chez les patients chinois, l'administration concomitante de simvastatine (en particulier à des doses de 40 mg et plus) avec la niacine (acide nicotinique) à des doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour) ou avec des produits contenant de la niacine doit être réalisée avec précaution. Le risque de myopathie avec les statines dépendant de la dose, la prescription de 80 mg de simvastatine avec la niacine (acide nicotinique) à des doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour) ou avec des produits contenant de la niacine est déconseillée chez les patients chinois.

Il n'est pas établi qu'il existe un risque accru de myopathie chez d'autres patients asiatiques traités par simvastatine associé à la niacine (acide nicotinique) à des doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour) ou à des produits contenant de la niacine.

Si l'association s'avère nécessaire, les patients sous acide fusidique et simvastatine seront étroitement surveillés (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Le traitement par simvastatine pourra être temporairement interrompu.

Effets hépatiques

Dans les études cliniques, des élévations persistantes des transaminases sériques (> 3 x LSN) sont survenues chez quelques patients adultes recevant de la simvastatine. Lorsque la simvastatine a été interrompue ou arrêtée chez ces patients, les valeurs des transaminases sont généralement revenues lentement aux valeurs avant traitement.

Il est recommandé de pratiquer des tests fonctionnels hépatiques avant le début du traitement, puis ensuite si indiqué cliniquement. Chez les patients dont la posologie est augmentée à 80 mg/jour, des tests supplémentaires doivent être pratiqués avant l'ajustement posologique, 3 mois après l'ajustement à 80 mg/jour, puis périodiquement ensuite (par exemple, 2 fois par an) pendant la première année du traitement. Une attention particulière doit être portée aux patients dont les transaminases augmentent; chez ces patients, les dosages doivent être répétés rapidement puis effectués plus fréquemment par la suite. Si une élévation des transaminases persiste, en particulier au-delà de 3 x LSN, elle conduira à l'arrêt du traitement. Notez que les ALAT peuvent provenir du muscle, par conséquent l'augmentation des ALAT avec la CPK peut suggérer une atteinte musculaire (voir ci-dessus atteinte musculaire / rhabdomyolys).

La simvastatine doit être utilisée avec précaution chez les patients consommant d'importantes quantités d'alcool.

Comme pour d'autres médicaments hypolipémiants, des élévations modérées (< 3 x LSN) des transaminases sériques ont été signalées lors d'un traitement par la simvastatine. Ces élévations, survenues peu de temps après l'instauration du traitement, ont été souvent transitoires et n'ont pas été accompagnées de symptomatologie clinique. L'interruption du traitement n'a pas été nécessaire.

Diabète

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classe pharmacologique, augmenterait la glycémie. Chez certains patients à risque élevé de survenue d'un diabète, les statines peuvent entraîner une hyperglycémie nécessitant  l'instauration d'un traitement anti-diabètique. Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sous statines et par conséquent il ne doit pas être un motif d'arrêt des statines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides, hypertension artérielle) devront faire l'objet d'une surveillance clinique et biologique conformément aux recommandations nationales

Pneumopathie interstitielle

Des cas de pneumopathies interstitielles ont été rapportés lors de la prise de certaines statines, y compris la simvastatine, en particulier en cas de traitement à long terme (voir rubrique Effets indésirables). Les symptômes se caractérisent par une dyspnée, une toux non productive, et une altération de l'état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine doit être interrompu.

Utilisation chez l'enfant et l'adolescent (âgés de 10 ans à 17 ans)

L'efficacité et la sécurité d'emploi de la simvastatine chez les patients âgés de 10 ans à 17 ans présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été étudiées dans un essai clinique contrôlé chez des garçons au stade II et plus de la classification de Tanner et chez des filles réglées depuis au moins un an.

Les effets indésirables des patients traités par la simvastatine ont été généralement similaires à ceux recevant un placebo. Des doses supérieures à 40 mg n'ont pas été étudiées dans cette population.

Dans cette étude contrôlée limitée, aucun effet sur la croissance ou sur la maturation sexuelle n'a été observé chez les adolescents garçons ou filles, ni aucun effet sur la durée du cycle menstruel chez les filles (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques). Des méthodes contraceptives adaptées doivent être conseillées aux adolescentes traitées par la simvastatine(voir rubriques Contre-indications et Grossesse et allaitement).

Chez les patients âgés de moins de 18 ans, l'efficacité et la sécurité d'emploi de la simvastatine n'ont pas été étudiées pour une durée de traitement supérieure à 48 semaines et les effets à long terme sur le développement physique, intellectuel ou de maturation sexuelle sont inconnus.

La simvastatine n'a pas été étudiée chez les patients âgés de moins de 10 ans, ni chez les enfants pré-pubères, ni chez les filles avant l'apparition des premières règles.

Excipient

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares

Alerte ANSM du 12/05/2015 :

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune (IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certaines statines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) est caractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêt du traitement par la statine.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

SIMVASTATINE PFIZER est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique Contre-indications).

La sécurité d'emploi n'a pas été établie chez la femme enceinte. Aucune étude clinique contrôlée de la simvastatine n'a été menée chez la femme enceinte. De rares cas d'anomalies congénitales ont été rapportés après une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. Toutefois, lors de l'analyse d'environ 200 grossesses suivies de façon prospective exposées au cours du premier trimestre à la simvastatine ou à un autre inhibiteur de la HMG-CoA réductase étroitement apparenté, l'incidence des anomalies congénitales était comparable à celle observée dans la population générale. Le nombre de grossesses était statistiquement suffisant pour exclure une augmentation ≥ à 2,5 fois des anomalies congénitales par rapport à l'incidence de base.

Bien qu'il n'y ait aucune preuve que l'incidence des anomalies congénitales dans la descendance des patients prenant de la simvastatine ou un autre inhibiteur de l'HMG-CoA réductase étroitement apparenté diffère de celle observée dans la population générale, le traitement de la mère par simvastatine peut réduire les taux foetaux de mévalonate qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol. L'athérosclérose est une maladie chronique, et en général, l'arrêt des médicaments hypolipémiants au cours de la grossesse devrait avoir peu d'impact sur le risque à long terme associé à l'hypercholestérolémie primaire. Pour ces raisons, SIMVASTATINE PFIZER ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, qui envisage de l'être ou qui pense l'être. Le traitement par SIMVASTATINE PFIZER doit être interrompu pendant la durée de la grossesse ou jusqu'à ce que l'absence de grossesse ait été vérifiée (voir rubriques Contre-indications et Données de sécurité précliniques).

Allaitement

On ne sait pas si la simvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. De nombreux médicaments étant excrétés dans le lait maternel, et en raison du risque d'effets indésirables graves, les femmes prenant SIMVASTATINE PFIZER ne doivent pas allaiter (voir rubrique Contre-indications).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Interactions pharmacodynamiques

Interactions avec des médicaments hypolipémiants pouvant provoquer des atteintes musculaires lorsqu'ils sont administrés seuls.

Le risque d'atteinte musculaire, y compris de rhabdomyolyse, est accru en cas d'administration concomitante avec des fibrates. De plus, il existe une interaction pharmacocinétique avec le gemfibrozil entraînant une augmentation des concentrations plasmatiques de la simvastatine (voir ci-dessous Interactions pharmacocinétiques et rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi). Lorsque la simvastatine et le fénofibrate sont administrés de façon concomitante, il n'y a aucune preuve que le risque d'atteinte musculaire excède la somme des risques propres à chaque médicament. Les données adéquates de pharmacovigilance et de pharmacocinétique ne sont pas disponibles pour les autres fibrates. En cas d'administration concomitante de simvastatine et de niacine (acide nicotinique) à doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour), de rares cas d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse ont été observés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Interactions pharmacocinétiques

Les recommandations de prescription en cas d'interaction avec d'autres médicaments sont résumées dans le tableau ci-dessous (des informations complémentaires sont données ci-après; voir rubriques Posologie et mode d'administration, Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).

Interactions médicamenteuses associées à une augmentation du risque d'atteinte musculaire/ rhabdomyolyse

Médicaments

Recommandations de prescription

Itraconazole

Kétoconazole

Posaconazole

Erythromycine

Clarithromycine

Télithromycine

Inhibiteurs des protéases du VIH (par exemple le nelfinavir)

Néfazodone

Ciclosporine

Danazol

Gemfibrozil

Contre-indication avec la simvastatine.

Autres fibrates (excepté le fenofibrate)

Ne pas dépasser une dose journalière de 10 mg de simvastatine.

Amiodarone

Amlodopine

Vérapamil

Diltiazem

Ne pas dépasser une dose journalière de 20 mg de simvastatine.

Acide fusidique

Surveiller étroitement les patients. Le traitement par simvastatine pourra être temporairement interrompu.

Jus de pamplemousse

Eviter le jus de pamplemousse durant le traitement par la simvastatine.

Effets d'autres médicaments sur la simvastatine

Interactions impliquant des inhibiteurs du CYP3A4

La simvastatine est un substrat du cytochrome P450 3A4. Les puissants inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 augmentent le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse par augmentation de l'activité plasmatique inhibitrice de l'HMG-CoA réductase lors d'un traitement par la simvastatine. De tels inhibiteurs comprennent l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de protéase du VIH (par exemple le nelfinavir), et la néfazodone. L'administration concomitante d'itraconazole a multiplié par plus de 10 l'exposition à la simvastatine acide (i.e métabolite actif bêta-hydroxyacide). La télithromycine a multiplié par 11 l'exposition à la simvastatine acide.

L'utilisation concomitante de la simvastatine avec l'itraconazole, le kétoconazole, le fluconazole, le posaconazole, les inhibiteurs de protéase du VIH (par exemple le nelfinavir), l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine et la néfazodone est contre-indiquée, ainsi qu'avec le gemfibrozil, la ciclosporine et le danazol (voir rubrique Contre-indications). Si le traitement par l'itraconazoLe, le kétoconazole, l'érythromycine, la clarithromycine ou la télithromycine ne peut être évité, la prise de simvastatine doit être interrompue pendant la durée du traitement. L'association de la simvastatine avec certains autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4: fluconazole, vérapamil, ou diltiazem doit être faite avec prudence (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

+ Fluconazole

De rares cas de rhabdomyolyses ont été rapportés lors de l'administration concomitante de simvastatine et de fluconazole (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

+ Ciclosporine

Le risque d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse est accru lors de l'utilisation concomitante de ciclosporine avec des doses élevées de simvastatine ; par conséquent, l'utilisation concomitante avec la ciclosporine est contrindiquée (voir rubriques 4.3 et Mises en garde et précautions d'emploi). Bien que le mécanisme d'action ne soit pas complètement élucidé, il a été montré que la ciclosporine augmente l'ASC des inhibiteurs de l'HMG-coA réductase. L'augmentation de l'ASC de la simvastatine acide est probablement due, en partie, à l'inhibition du CYP3A4.

+ Danazol

Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est accru lors de l'utilisation concomitante de danazol avec des doses élevées de simvastatine par conséquent, l'utilisation concomitante avec la ciclosporine est contrindiquée (voir rubriques 4.3 et Mises en garde et précautions d'emploi).

+ Gemfibrozil

Le gemfibrozil augmente l'ASC de la simvastatine acide de 1,9 fois, peut être en raison d'une inhibition de la glucuroconjugaison (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi). L'utilisation concomitante avec le gemfibrozil est contrindiquée.

+ Amiodarone

L'administration concomitante de simvastatine et d'amiodarone augmente le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Dans un essai clinique, des atteintes musculaires ont été rapportées chez 6 % des patients traités par 80 mg de simvastatine et de l'amiodarone. Par conséquent, la dose de simvastatine ne doit pas dépasser 20 mg/jour chez les patients traités de façon concomitante par amiodarone et simvastatine.

Inhibiteurs calciques

·         Vérapamil
Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est accru lors de l'utilisation concomitante de vérapamil et de 40 ou 80 mg de simvastatine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Dans une étude de pharmacocinétique, l'administration concomitante de vérapamil a multiplié par 2,3 l'exposition à la simvastatine acide; ceci est probablement dû, en partie, à l'inhibition du CYP3A4. Par conséquent, chez les patients dont le traitement comporte du vérapamil, la posologie de simvastatine ne doit pas dépasser 20 mg/jour.

·         Diltiazem
Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est accru lors de l'utilisation concomitante de diltiazem avec 80 mg de simvastatine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Chez les patients prenant de la simvastatine 40 mg, le risque d'atteinte musculaire n'a pas été augmenté par l'administration concomitante de diltiazem (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Dans une étude pharmacocinétique, l'administration concomitante de diltiazem a multiplié par 2,7 l'exposition à la simvastatine acide; ceci est sans doute dû en partie à l'inhibition du CYP3A4. Par conséquent, chez les patients dont le traitement comporte du diltiazem, la posologie de simvastatine ne doit pas dépasser 20 mg/jour.

·         Amlodipine
Les patients traités de façon concomitante par de l'amlodipine et 80 mg de simvastatine ont un risque accru d'atteinte musculaire. Le risque d'atteinte musculaire n'était pas augmenté chez les patients prenant une dose de 40 mg de simvastatine en association à de l'amlodipine. Dans une étude pharmacocinétique, l'administration concomitante d'amlodipine a multiplié par 1,6 l'exposition à la simvastatine acide. Par conséquent, chez les patients traités par l'amlodipine et la simvastatine, la posologie de simvastatine ne doit pas dépasser 40 mg/jour.

+ Inhibiteurs modérés du CYP3A4
Le risque d'atteinte musculaire est accru lors de l'utilisation concomitante de simvastatine et d'autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4.

+ Niacine (acide nicotinique)

En cas d'administration concomitante de simvastatine et de niacine (acide nicotinique) à doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour), de rares cas d'atteinte musculaire ont été observés. Dans une étude pharmacocinétique, lorsqu'une dose de 20 mg de simvastatine est associée à une dose unique de 2 g d'acide nicotinique à libération prolongée, il est observé une légère augmentation de l'ASC de la simvastatine et de la simvastatine acide ainsi que de la Cmax de la simvastatine acide plasmatique.

+ Acide fusidique

Le risque d'atteinte musculaire peut être accru par l'administration concomitante d'acide fusidique et d'une statine dont la simvastatine. Des cas isolés de rhabdomyolyse ont été rapportés avec la simvastatine. Un arrêt temporaire du traitement peut être envisagé. Si cela s'avère nécessaire, les patients traités par acide fusidique et simvastatine seront étroitement surveillés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

+ Jus de pamplemousse

Le jus de pamplemousse inhibe le cytochrome P450 3A4. La prise concomitante d'importantes quantités de jus de pamplemousse (plus d'l litre/jour) et de simvastatine a multiplié par 7 l'exposition à la simvastatine acide. La prise de 240 ml de jus de pamplemousse le matin et de simvastatine le soir a également multiplié par 1,9 l'exposition à la simvastatine acide. En cas de traitement par la simvastatine, la prise de jus de pamplemousse doit par conséquent être évitée.

+ Colchicine

Des cas d'atteintes musculaires et de rhabdomyolise ont été rapportés lors d'administration concomitante de colchicine et de simvastatine chez des patients insuffisants rénaux. Un suivi clinique étroit est recommandé chez les patients prenant cette association.

+ Rifampicine

La rifampicine étant un inducteur puissant du CYP P450 3A4, l'efficacité de la simvastatine peut diminuer chez des patients traités à long terme (par exemple pour le traitement de la tuberculose) par rifampicine en association  avec la simvastatine.

Dans une étude pharmacocinétique réalisée chez des volontaires sains, l'ASC relative aux concentrations plasmatiques de la simvastatine acide a diminué de 93% lors de l'utilisation concomitante avec la rifampicine

Effet de la simvastatine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

La simvastatine n'exerce aucun effet inhibiteur sur le cytochrome P450 3A4. Par conséquent, la simvastatine ne devrait pas affecter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le cytochrome P450 3A4.

+ Anticoagulants oraux

Dans deux études cliniques, l'une chez des volontaires sains et l'autre chez des patients hypercholestérolémiques, la simvastatine 20-40 mg/jour a potentialisé modérément l'effet des antivitamines K (coumarines): le temps de prothrombine, exprimé en INR, est passé d'une valeur de base de 1,7 à 1,8 chez le volontaire sain et de 2,6 à 3,4 chez le patient hypercholestérolémique. De très rares cas d'élévations de l'INR ont été rapportés. Chez les patients prenant des antivitamines K, le temps de prothrombine doit être déterminé avant l'introduction de la simvastatine et assez fréquemment au début du traitement pour vérifier l'absence de modification significative. Une fois la stabilité du temps de prothrombine documentée, les contrôles peuvent être effectués aux intervalles habituellement recommandés pour les patients sous antivitamines K. Si la posologie de simvastatine est modifiée ou le traitement interrompu, la même procédure doit être répétée. Le traitement par la simvastatine n'a pas été associé à des saignements ou des modifications du temps de prothrombine chez les patients ne prenant pas d'anticoagulants.

 

Effets indésirables

La fréquence des effets indésirables suivants, rapportés au cours des études cliniques et/ou depuis la mise sur le marché, a été classée sur la base d'une évaluation des incidences observées dans les essais cliniques portant sur de grands effectifs, menés à long terme et contrôlés versus placebo, y compris les études HPS (20536 patients) et 4S (4444 patients) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Dans l'étude HPS, n'ont été enregistrés que les événements indésirables graves, tels que les myalgies, les élévations des transaminases sériques et la CPK. Pour l'étude 4S, l'ensemble des événements indésirables énumérés ci-dessous ont été enregistrés.

Dans ces études, si l'incidence sous simvastatine était inférieure ou égale à celle du placebo, et s'il existait des événements similaires spontanément rapportés ayant une relation de cause à effet, ces effets indésirables étaient classés comme « rares».

Dans l'étude HPS (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) incluant 20536 patients traités par simvastatine 40 mg/jour (n = 10269) ou recevant un placebo (n = 10267), les profils de sécurité ont été comparables entre les deux groupes de patients sur la durée moyenne de 5 ans de l'étude. Les taux d'arrêt de traitement dus à des effets secondaires ont été comparables (4,8 % chez les patients sous simvastatine 40 mg/jour versus 5,1 % des patients recevant un placebo). L'incidence des atteintes musculaires a été < 0,1 % chez les patients traités par simvastatine 40 mg/jour. Une élévation des transaminases (> 3 x LSN confirmée par une seconde analyse) est survenue chez 0,21 % (n = 21) des patients traités par simvastatine 40 mg/jour comparé à 0,09 % (n = 9) des patients recevant un placebo.

La fréquence des effets indésirables a été classée selon les critères suivants: très fréquent (> 1/10), fréquent (≥ 1/100 < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1.000 < 1/100), rare (≥ 1/10.000 < 1/1.000), très rare (< 1/10.000), indéterminé (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare: anémie.

Affections psychiatriques

Très rare: insomnie.

Indéterminée: dépression.

Affections du système nerveux

Rare: céphalées, paresthésies, vertiges, neuropathie périphérique.

Très rare: troubles de la mémoire.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Indéterminée : pneumopathie interstitielle (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Affections gastro-intestinales

Rare: constipation, douleurs abdominales, flatulence, dyspepsie, diarrhée, nausées, vomissements, pancréatite.

Affections hépato-biliaires

Rare: hépatite/ictère.

Très rare: insuffisance hépatique.

Affections de la peau et du tissu conjonctif:

Rare: rash, prurit, alopécie.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Rare: myopathie* (incluant des myosites), rhabdomyolyse (avec ou sans atteinte rénale aigue)  (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), myalgies, crampes musculaires

*Dans une étude clinique, des cas de myopathies sont apparues plus fréquemment chez des patients traités par une dose de 80 mg/jour de simvastatine, par rapport aux patients traités par une dose de 20 mg/jour (1,0 % vs 0,02 %, respectivement). (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Indéterminée : tendinopathie, parfois compliquée de rupture.

Affections des organes de reproduction et du sein

Indéterminée : dysfonctionnement érectile.

Troubles généraux et réactions au site d'administration

Rare: asthénie.

Un syndrome d'hypersensibilité apparent a été rarement rapporté, comportant certains éléments suivants: angio-oedème, syndrome lupique, pseudopolyarthrite rhizomélique, dermatomyosite, vascularite, thrombocytopénie, éosinophilie, accélération de la vitesse de sédimentation, arthrite et arthralgie, urticaire, photosensibilité, fièvre, bouffées vasomotrices, dyspnée et malaise.

Investigations:

Rare: élévations des transaminases sériques (alanine aminotransférase, aspartate aminotransférase, γ-lutamyl transpeptidase) (voir paragraphe Effets hépatiques dans la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), élévation des phosphatases alcalines, élévation de la CPK (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines

·         troubles du sommeil, dont cauchemars,

·         perte de mémoire,

·         troubles sexuels,

·         diabète : La fréquence dépend de la présence ou non de facteurs de risques (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides, antécédents hypertension artérielle).

Enfant et adolescents (âgés de 10 à 17 ans)

Dans une étude de 48 semaines réalisée chez des enfants et des adolescents (garçons au stade II de la classification de Tanner et filles réglées depuis au moins un an) âgés de 10 à 17 ans, ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (n = 175), le profil de sécurité d'emploi et de tolérance du groupe traité par SIMVASTATINE PFIZER a généralement été comparable à celui du groupe recevant le placebo. Les effets à long terme sur le développement physique, intellectuel et sur la maturation sexuelle sont inconnus. Les données disponibles actuellement après un an de traitement sont insuffisantes. (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

Alerte ANSM du 12/05/2015 :

Troubles musculosquelettiques :  Fréquence indéterminée : myopathie nécrosante à médiation auto-immune (voir la rubrique 4.4)

 

Surdosage

A ce jour, quelques cas de surdosage ont été rapportés; la dose maximale prise était de 3,6 g. Tous les patients ont guéri sans séquelle. Il n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage. Des mesures thérapeutiques générales symptomatiques et de soutien doivent être prises.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

SIMVASTATINE PFIZER n'a pas ou peu d'influence sur l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines.

Toutefois, lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des étourdissements ont été rarement rapportés depuis la mise sur le marché.

 

Propriétés pharmacologiques

La simvastatine est une lactone inactive, facilement hydrolysée in vivo en un métabolite bêta-hydroxyacide, puissant inhibiteur de l'HMG-CoA réductase. L'hydrolyse a lieu principalement dans le foie; le taux d'hydrolyse plasmatique est très faible.

Les propriétés pharmacocinétiques ont été étudiées chez l'adulte. Les données pharmacocinétiques chez les enfants et les adolescents ne sont pas disponibles.

Absorption

Chez l'homme, la simvastatine est bien absorbée et subit une très importante captation hépatique lors du premier passage. La captation par le foie dépend du flux sanguin hépatique. Le foie est le principal site d'action de la forme active. Après une dose orale de simvastatine, la disponibilité du métabolite bêta-hydroxyacide au niveau de la circulation systémique s'est avérée être inférieure à 5 % de la dose ingérée.

La concentration plasmatique maximale des inhibiteurs actifs est atteinte environ 1 à 2 heures après la prise de simvastatine. La prise simultanée d'aliments ne modifie pas l'absorption.

Les données pharmacocinétiques d'une dose unique et de doses multiples de simvastatine ont montré l'absence d'accumulation du médicament après administrations répétées.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques de la simvastatine et de son métabolite actif est > 95 %.

Elimination

La simvastatine est un substrat du CYP3A4 (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Les principaux métabolites de la simvastatine présents dans le plasma humain sont le bêta-hydroxyacide et quatre autres métabolites actifs. Après une dose orale de simvastatine radioactive chez l'homme, 13 % de la radioactivité sont éliminés dans les urines et 60 % dans les selles dans les 96 heures. La quantité retrouvée dans les selles représente les équivalents du médicament absorbé excrétés par la bile ainsi que le médicament non absorbé. Après injection intraveineuse du métabolite bêta-hydroxyacide, sa demi-vie a été environ de 1,9 heures. En moyenne, seul 0,3 % de la dose IV ont été éliminé dans les urines sous forme d'inhibiteurs.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

3 ans.

Précautions particulières de conservation :

Pas de précautions particulières de conservation.

28 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).