Ilaris 150 mg, poudre pour solution injectable, boîte de 1 flacon de poudre de 150 mg

Ilaris est un médicament sous forme de poudre pour solution injectable à base de Canakinumab (150 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 23/10/2009 par NOVARTIS PHARMA SA au prix de 11 360,89€ et retiré du marché le 05/04/2013.

 

À propos

Principes actifs

• Canakinumab

Excipients

• Saccharose
• Histidine
• Histidine
• Polysorbate 80 (E433)
• Substrats d'origine :
• Protéines de souris

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • immunosuppresseurs

    • immunosuppresseurs

      • inhibiteurs de l'interleukine

        • canakinumab

Statut

Ce médicament a été autorisé sur le marché entre le 23/10/2009 et le 05/04/2013.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Syndrome de Muckle-Wells
• Syndrome chronique infantile neurologique cutané et articulaire
• Urticaire familiale au froid sévère
• Arthrite goutteuse récurrente

Indications thérapeutiques

Syndromes périodiques associés à la cryopyrine

Ilaris est indiqué chez les adultes, les adolescents et les enfants de 2 ans et plus et pesant au moins 7,5 kg dans le traitement des syndromes périodiques associés à la cryopyrine (CAPS), incluant :

- Le syndrome de Muckle-Wells (MWS),

- Le syndrome chronique infantile neurologique, cutané et articulaire (CINCA) / la maladie systémique inflammatoire à début néo-natal (NOMID),

- Les formes sévères du syndrome familial auto-inflammatoire au froid (FCAS) ou urticaire familiale au froid (FCU), présentant une symptomatologie ne se limitant pas à l'éruption urticarienne induite par le froid.

Arthrite goutteuse

Ilaris est indiqué dans le traitement symptomatique des patients adultes présentant des crises fréquentes d'arthrite goutteuse (au moins 3 crises au cours des 12 mois précédents) chez qui les anti­inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et la colchicine sont contre-indiqués, mal tolérés ou n'entrainent pas de réponse suffisante et chez qui des cures répétées de corticoïdes ne sont pas appropriées (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition. Infections sévères, évolutives (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Posologie et mode d'administration

CAPS : adultes, adolescents et enfants âgés de 2 ans et plus

Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin spécialiste ayant l'expérience du diagnostic et du traitement du CAPS.

Après avoir été correctement formés à la technique d'injection et si leur médecin la juge appropriée, l'administration d'Ilaris peut être effectuée par les patients eux-mêmes. Le cas échéant un suivi médical peut être mis en place.

Chez les patients présentant un CAPS, la dose initiale recommandée d'Ilaris est la suivante :

Adultes, adolescents et enfants âgés de 4 ans et plus:

- 150 mg chez les patients pesant strictement plus de 40 kg

- 2 mg/kg chez les patients pesant entre 15 kg et 40 kg

- 4 mg/kg chez les patients pesant entre 7,5 kg et 15 kg

Enfants âgés de 2 à moins de 4 ans :
-  4 mg/kg chez les patients pesant au moins 7,5 kg

La dose doit être administrée par injection sous-cutanée toutes les huit semaines en dose unique.

Chez les patients recevant une dose initiale de 150 mg ou de 2 mg/kg, l'administration d'une deuxième dose de 150 mg ou de 2 mg/kg d'Ilaris peut être envisagée 7 jours après le début du traitement, en l'absence de réponse clinique satisfaisante (résolution du rash cutané et des autres symptômes inflammatoires généralisés). Dans ce cas, s'il a été obtenu une réponse totale au traitement, le schéma posologique augmenté doit être maintenu (300 mg ou 4 mg/kg toutes les 8 semaines). En l'absence de réponse clinique satisfaisante 7 jours après cette augmentation de dose, l'administration d'une troisième dose de 300 mg ou de 4 mg/kg d'Ilaris peut être envisagée. Dans ce cas, s'il a été obtenu une réponse totale au traitement, le maintien du schéma posologique augmenté à 600 mg ou 8 mg/kg toutes les 8 semaines doit être envisagé, sur la base d'un jugement clinique individuel.

Chez les patients recevant une dose initiale de 4 mg/kg, l'administration d'une seconde dose de 4 mg/kg d'Ilaris peut être envisagée 7 jours après le début du traitement en l'absence de réponse clinique satisfaisante. Dans ce cas, s'il a été obtenu une réponse totale au traitement, le maintien du schéma posologique augmenté à 8 mg/kg toutes les 8 semaines doit être envisagé sur la base d'un jugement clinique individuel.

L'expérience clinique est limitée pour des administrations à moins de 4 semaines d'intervalle ou pour des doses supérieures à 600 mg ou à 8 mg/kg.

Arthrite goutteuse

Le traitement doit être instauré et surveillé par des médecins ayant l'expérience du diagnostic et du traitement de l'arthrite goutteuse et de l'utilisation des substances biologiques. Ilaris doit être administré par un professionnel de la santé.

La prise en charge de l'hyperuricémie par un traitement hypo-uricémiant (THU) approprié doit être instaurée ou optimisée. Ilaris doit être utilisé à la demande pour traiter les crises d'arthrite goutteuse.

Dans l'arthrite goutteuse, la dose recommandée d'Ilaris chez les patients adultes est de 150 mg administrés par voie sous-cutanée en dose unique au cours d'une crise. Pour obtenir un effet maximum, Ilaris doit être administré dès que possible après le début d'une crise d'arthrite goutteuse.

Les patients qui ne répondent pas au traitement initial ne doivent pas être retraités par Ilaris. Chez les patients qui répondent au traitement et qui ont besoin d'être traités à nouveau, un intervalle d'au moins 12 semaines doit être respecté avant qu'une nouvelle dose d'Ilaris puisse être administrée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Populations particulières

Population pédiatrique

En l'absence de données cliniques, Ilaris ne doit pas être utilisé chez l'enfant atteint de CAPS de moins de 2 ans.

L'utilisation d'Ilaris dans l'indication d'arthrite goutteuse dans la population pédiatrique n'est pas justifiée.

Sujets âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

Insuffisance hépatique

Ilaris n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale. L'expérience clinique chez ces patients est toutefois limitée.

Pour des instructions sur l'utilisation et la manipulation de la solution reconstituée, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

La poudre est de couleur blanche.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Infections

Ilaris est associé à une incidence accrue d'infections graves. Par conséquent, une surveillance attentive concernant l'apparition de signes et symptômes évoquant une infection doit être effectuée chez les patients pendant et après le traitement par Ilaris. La prudence s'impose en cas d'administration d'Ilaris à des patients atteints d'infections, ayant des antécédents d'infections récurrentes ou présentant des pathologies sous-jacentes qui peuvent les prédisposer au risque infectieux.

 

Traitement des CAPS

Ilaris ne doit pas être instauré ou continué chez les patients au cours d'une infection évolutive nécessitant une intervention médicale.

 

Traitement de l'arthrite goutteuse

Ilaris ne doit pas être administré au cours d'une infection évolutive.

 

L'administration concomitante d'Ilaris avec des antagonistes du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF) n'est pas recommandée, le risque d'infections graves pouvant être majoré (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Des cas isolés d'infections inhabituelles ou opportunistes ont été rapportés au cours du traitement par Ilaris. La relation de causalité entre Ilaris et ces événements n'est toutefois pas connue.

 

Dans les études cliniques, 12% des patients atteints de CAPS ayant eu une IDR (intra dermo réaction), ont montré un résultat positif pendant le traitement par Ilaris, sans signes cliniques de tuberculose latente ou active.

 

L'augmentation du risque de réactivation de la tuberculose et de survenue d'infections opportunistes avec l'utilisation d'inhibiteurs de l'interleukine-1 (IL-1) tels qu'Ilaris n'est pas connue. Avant de débuter le traitement, une recherche de tuberculose active ou latente doit être effectuée chez tous les patients. Cette évaluation devra inclure une recherche détaillée des antécédents médicaux, en particulier chez les patients adultes. Des tests de dépistage appropriés (par exemple, test cutané à la tuberculine, test de libération d'interféron gamma ou radiographie thoracique) doivent être réalisés chez tous les patients (les recommandations nationales peuvent être appliquées). Une surveillance attentive des patients concernant les signes et symptômes évoquant une tuberculose doit être effectuée pendant et après le traitement par Ilaris. Tous les patients doivent être informés qu'ils doivent prendre un avis médical en cas d'apparition de signes ou symptômes évoquant une tuberculose (par exemple, toux persistante, perte de poids, état subfébrile) au cours du traitement par Ilaris. En cas de conversion d'une IDR négative à une IDR positive, en particulier chez les patients à haut risque, une confirmation par d'autres méthodes de dépistage de la tuberculose doit être envisagée.

 

Neutropénie

Dans le cadre de l'utilisation de médicaments inhibiteurs de l'IL-1, dont Ilaris, il a été observé des neutropénies (nombre absolu de polynucléaires neutrophiles <1,5 x 10⁹/l). Les patients présentant une neutropénie ne doivent pas être mis sous traitement par Ilaris. Une numération des polynucléaires neutrophiles est recommandée préalablement à toute initiation de traitement puis à nouveau 1 à 2 mois après son instauration. Lors d'un traitement chronique des patients atteints de CAPS ou d'un traitement répété chez des patients atteints d'arthrite goutteuse, une évaluation régulière du nombre de polynucléaires neutrophiles est également recommandée pendant toute la durée du traitement. L'apparition d'une neutropénie doit conduire à une surveillance étroite du nombre absolu des polynucléaires neutrophiles de même que l'interruption du traitement doit être envisagée.

 

Pathologies malignes

Au cours du développement clinique, des cas de pathologie maligne ont été rapportés chez des patients traités par Ilaris. Le risque de développement de pathologies malignes associé au traitement par un médicament inhibiteur de l'IL-1 est inconnu.

 

Réactions d'hypersensibilité

Lors des essais cliniques, des cas suggérant des réactions d'hypersensibilité associées au traitement par Ilaris ont été rapportés. La majorité de ces cas étaient de sévérité moyenne. Au cours du développement clinique d' Ilaris chez plus de 2 300 patients, aucune réaction anaphylactoïde ou anaphylactique n'a été rapportée. Cependant, le risque de réaction d'hypersensibilité sévère, qui n'est pas rare avec les protéines injectables, ne peut être exclu (voir rubrique Contre-indications).

 

Fonction hépatique

Lors des essais cliniques, des cas bénins, transitoires et asymptomatiques d'élévations des transaminases sériques ou de la bilirubinémie ont été rapportés (voir rubrique Effets indésirables).

 

Vaccinations

Il n'existe pas de données disponibles sur le risque de transmission secondaire d'une infection par un vaccin vivant (atténué) chez les patients traités par Ilaris. Par conséquent, les vaccins vivants ne doivent pas être administrés au cours d'un traitement par Ilaris, à moins que les bénéfices ne dépassent clairement les risques (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Avant l'instauration du traitement par Ilaris, les patients adultes et pédiatriques doivent recevoir toutes les vaccinations recommandées appropriées, y compris le vaccin anti-pneumococcique et le vaccin inactivé contre la grippe.

 

Mutation sur le gène NLRP3 chez les patients atteints de CAPS

L'expérience clinique chez les patients atteints de CAPS sans mutation confirmée du gène NLRP3 est limitée.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Les données concernant l'utilisation du canakinumab chez la femme enceinte sont limitées. Les études de toxicité sur la reproduction menées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque pour le foetus et/ou la mère est inconnu. En cas de traitement par Ilaris, les femmes doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et jusqu'à 3 mois après la dernière administration. Les femmes enceintes ou désirant l'être ne doivent être traitées qu'une fois le rapport bénéfice/risque soigneusement évalué.

 

Allaitement

Le passage du canakinumab dans le lait maternel humain n'est pas connu. La décision d'allaiter pendant le traitement par Ilaris ne doit donc être prise qu'après une évaluation approfondie du rapport bénéfice/risque.

 

Des études menées chez l'animal ont montré qu'un anticorps murin dirigé contre l'IL-1 bêta murine n'avait pas d'effets indésirables sur le développement des souriceaux allaités et que cet anticorps leur était transmis (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Fertilité

Aucune étude formelle des effets potentiels d'Ilaris sur la fertilité humaine n'a été réalisée.

Le canakinumab n'a pas eu d'effet sur les paramètres de fertilité des singes mâles marmoset (C. jacchus). Un anticorps murin dirigé contre l'IL-1 bêta murine n'a pas eu d'effets indésirables sur la fertilité des souris mâle ou femelle (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude formelle d'interactions entre Ilaris et d'autres médicaments n'a été réalisée.

 

Une incidence accrue d'infections graves a été observée lors de l'administration d'un médicament inhibiteur de l'IL-1 autre que le canakimumab en association avec des médicaments inhibiteurs du TNF. En raison de la majoration du risque d'infections graves, l'administration d'Ilaris avec des médicaments inhibiteurs du TNF est déconseillée.

 

L'expression des enzymes hépatiques CYP450 peut être inhibée par les cytokines responsables de la réponse inflammatoire, comme l'IL-1 bêta. Dans le cas d'un traitement par de puissant inhibiteur de cytokines, comme le canakinumab, l'expression des enzymes CYP450 pourrait être restaurée. Ce fait revêt une importance clinique pour les substrats des enzymes CYP450 à index thérapeutique étroit, pour lesquels la dose doit être ajustée individuellement. Lors de l'initiation d'un traitement par canakinumab chez les patients traités avec ce type de médicaments, une surveillance thérapeutique des effets ou de la concentration en substance active devra être effectuée et, si nécessaire, la dose individuelle du médicament devra être ajustée.

 

Il n'existe actuellement aucune donnée de l'impact des vaccins vivants ou de la transmission secondaire d'une infection par ceux-ci chez les patients traités par Ilaris. En conséquence, les vaccins vivants ne doivent pas être administrés pendant un traitement par Ilaris, sauf si les bénéfices l'emportent nettement sur les risques. Dans le cas où une vaccination par un vaccin vivant s'avérerait nécessaire après la mise en route du traitement par Ilaris, il est recommandé de respecter un délai minimum de 3 mois après la dernière injection d'Ilaris et avant la suivante (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Effets indésirables

Synthèse du profil de sécurité d'emploi

Plus de 2 300 sujets ont été traités par Ilaris, dont environ 250 enfants (âgés de 2 à 17 ans), dans le cadre d'essais cliniques en aveugle et en ouvert incluant des patients atteints de CAPS, d'arthrite goutteuse ou présentant d'autres pathologies médiées par l'IL-1 bêta et des volontaires sains. Les effets indésirables les plus fréquents ont été des infections (par exemple, des infections respiratoires hautes et des rhinopharyngites). La majorité des événements étaient de sévérité légère à moyenne. Aucun impact sur le type ou la fréquence des effets indésirables n'a été observé lors de traitements à long terme.

Lors des essais cliniques, des cas suggérant des réactions d'hypersensibilité associées au traitement par Ilaris ont été rapportés chez des patients traités par canakinumab (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).

Les effets indésirables sont listés ci dessous selon le système de classification par organe MedDRA, et par ordre de fréquence observée. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

CAPS

Au total, 194 patients adultes et pédiatriques présentant un CAPS (incluant FCAS/FCU, MWS et NOMID/CINCA) ont été traités par Ilaris dans le cadre d'essais cliniques. La sécurité d'emploi d' Ilaris en comparaison à un placebo a été évaluée dans une étude pivotale de phase III composée d'une période en ouvert de 8 semaines (partie I), d'une période randomisée en double aveugle contrôlée contre placebo de 24 semaines (partie II) et d'une période de traitement par Ilaris en ouvert de 16 semaines (partie III). Ilaris a été administré à tous les patients par voie sous-cutanée à la dose de 150 mg ou de 2 mg/kg si leurs poids étaient compris entre 15 kg et 40 kg.

Tableau 1. Evénements indésirables rapportés dans l'essai clinique pivotal mené dans le CAPS

		Partie I	Partie II		Partie III
		Ilaris	Ilaris	Placebo	Ilaris
N = 35	N = 15	N = 16	N = 31
n (%)	n (%)	n (%)	n (%)
Infections et infestations
Très fréquent	Rhinopharyngite	4 (11,4 %)	5 (33,3 %)	3 (18,8 %)	4 (12,9 %)
Fréquent	Infection urinaire	0	2 (13,3 %)	0	1 (3,2 %)
Infection	1 (2,9 %)	1 ( 6,7 %)	1 (6,3 %)	1 (3,2 %)
respiratoire haute
Infection virale	3 (8,6 %)	2 (13,3 %)	3 (18,8 %)	1 (3,2 %)
Affections du système nerveux
Fréquent	Sensations	3 (8,6 %)	0	0	3 (9,7 %)
vertigineuses/
vertiges
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent	Réaction au site d'injection#	3 (8,6 %)	2 (13,3 %)	1 (6,3 %)	1 (3,2 %)
# Recueillis par l'intermédiaire de questionnaires aux médecins

 

Durant les essais cliniques menés avec Ilaris chez les patients atteints de CAPS, une augmentation des valeurs moyennes de l'hémoglobine a été observée ainsi qu'une diminution des valeurs moyennes pour les globules blancs, les neutrophiles et les plaquettes.

De rares cas d'élévations des transaminases ont été observés chez des patients atteints de CAPS.

Des élévations légères et asymptomatiques de la bilirubinémie ont été observées chez des patients atteints de CAPS traités par Ilaris, sans élévation concomitante des transaminases.

Lors des études en ouvert à long terme avec escalade de dose, la survenue d'infections (gastroentérite, infection du tractus respiratoire, y compris haute), les vomissements et les étourdissements ont été plus fréquemment rapportés dans le groupe traité par la dose de 600 mg ou 8 mg/kg que dans les groupes avec d'autres doses.

Arthrite goutteuse

Plus de 700 patients atteints d'arthrite goutteuse ont été traités par Ilaris à des doses comprises entre 10 mg et 300 mg dans le cadre d'essais cliniques randomisés, en double aveugle, contrôlés contre un produit actif, d'une durée allant jusqu'à 24 semaines. Plus de 250 patients ont été traités à la dose recommandée de 150 mg dans le cadre d'essais de phase II et III (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Tableau 2  Evénements indésirables rapportés dans les études menées dans l'arthrite goutteuse

Infections et infestations
Très fréquent	Infections (par exemple, rhinopharyngite, sinusite, infection (virale) des voies respiratoires supérieures, bronchite, infection urinaire, infection de l'oreille, cellulite, gastro-entérite, grippe, pharyngite, pneumonie)
Affections du système nerveux
Fréquent	Etourdissements/vertiges
Affections gastro-intestinales
Peu fréquent	Reflux gastro-oesophagien
Affections musculo-squelettiques
Fréquent	Dorsalgies
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent	Fatigue/asthénie

Réactions au site d'injection

Lors des essais cliniques, des réactions au site d'injection ont été rapportées chez 1,2 % des patients traités par Ilaris.

Anomalies biologiques chez les patients atteints d'arthrite goutteuse Hématologie

Une diminution du nombre de globules blancs (GB) à ≤ 0,8 x limite inférieure de la normale (LIN) a été rapportée chez 6,7 % des patients traités par Ilaris versus 1,4 % des patients traités par l'acétonide de triamcinolone. Lors des essais comparatifs, une diminution du nombre absolu de neutrophiles (NAN) à moins de 1 x 10⁹/l a été rapportée chez 2 % des patients. Des cas isolés de NAN < 0,5 x 10⁹/l ont également été observés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Dans les essais cliniques contrôlés contre un produit actif menés chez des patients atteints d'arthrite goutteuse, une diminution légère (< LIN et > 75 x 10⁹/l) et transitoire du nombre de plaquettes a été observée à une incidence plus élevée (12,7 %) avec Ilaris versus le comparateur (7,7 %).

Acide urique

Dans les essais comparatifs menés dans l'arthrite goutteuse, des augmentations du taux d'acide urique (0,7 mg/dl à 12 semaines et 0,5 mg/dl à 24 semaines) ont été observées après le traitement par Ilaris. Dans une autre étude, parmi les patients initialement placés sous THU, aucune augmentation de l'acide urique n'a été observée. Aucune augmentation de l'acide urique n'a été observée dans les essais cliniques menés dans des populations de patients non atteints d'arthrite goutteuse (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

ALAT/ASAT

Des augmentations de la moyenne et de la médiane de l'alanine aminotransférase (ALAT), respectivement de 3,0 U/l et 2,0 U/l, et de l'aspartate aminotransférase (ASAT), respectivement de 2,7 U/l et 2,0 U/l, entre le début et la fin de l'étude ont été observées dans les groupes traités par Ilaris versus le(s) groupe(s) traité(s) par l'acétonide de triamcinolone ; cependant l'incidence des modifications cliniquement significatives (≥ 3 x limite supérieure de la normale (LSN)) a été plus élevée chez les patients traités par l'acétonide de triamcinolone (2,5 % pour l'ASAT comme pour l'ALAT) que chez les patients traités par Ilaris (1,6 % pour l'ALAT et 0,8 % pour l'ASAT).

Triglycérides

Dans les essais contrôlés versus comparateur actif menés dans l'arthrite goutteuse, il y a eu une augmentation moyenne des triglycérides de +33,5 mg/dl chez les patients traités par Ilaris versus une diminution modeste de -3,1 mg/dl avec l'acétonide de triamcinolone. Le taux de patients avec une augmentation des triglycérides > 5 x limite supérieure de la normale (LSN)a été de 2,4 % avec Ilaris et de 0,7 % avec l'acétonide de triamcinolone. La signification clinique de cette observation n'est pas connue.

Population pédiatrique

69 patients pédiatriques présentant un CAPS (âgés de 2 à 17 ans) ont été inclus dans les études. Dans l'ensemble, il n'y a pas eu de différence cliniquement significative du profil de sécurité et de tolérance d' Ilaris dans la population pédiatrique comparativement à la population générale présentant un CAPS (composée de patients adultes et d'enfants, N = 194), y compris concernant la fréquence et la sévérité des épisodes infectieux. Les infections les plus fréquemment rapportées ont été les infections respiratoires hautes.

Population âgée
Il n'y a pas de différence significative du profil de sécurité d'emploi chez les patients âgés ≥ 65 ans.

 

 

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.

 

En cas de surdosage, le patient doit faire l'objet d'une surveillance visant à mettre en évidence tout signe ou symptôme d'effets indésirables qui necessiteraient l'instauration immédiate d'un traitement symptomatique adapté.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients qui ressentent des étourdissements/vertiges durant le traitement par Ilaris doivent attendre que ceux-ci aient complètement disparu avant de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs des interleukines, code ATC : L04AC08

Mécanisme d'action

Le canakinumab est un anticorps monoclonal entièrement humain dirigé contre l'interleukine-1 bêta (IL-1β) humaine d'isotype IgG1/к. Le canakinumab se lie avec une haute affinité à l'IL-1 bêta humaine et neutralise son activité biologique en inhibant son interaction avec les récepteurs à l'IL-1, empêchant ainsi l'activation génique induite par l'IL-1 bêta et la synthèse de médiateurs inflammatoires.

Effets pharmacodynamiques

CAPS

Lors des études cliniques, il a été observé chez les patients atteints de CAPS qui présentaient une surproduction non contrôlée de l'IL-1 bêta, une réponse rapide au traitement par le canakinumab ;, des paramètres biologiques comme une élévation du taux de protéine C réactive (CRP) et de protéine amyloïde sérique A (SAA), un nombre élevé de neutrophiles et de plaquettes et une hyperleucocytose s'étant rapidement normalisés.

Arthrite goutteuse

La crise d'arthrite goutteuse est déclenchée par la présence de cristaux d'acide urique (urate monosodique monohydraté) dans l'articulation et les tissus voisins, ce qui entraîne la production par les macrophages résidents d'IL-1 bêta via le complexe « inflammasome NALP3 ». L'activation des macrophages et la surproduction concomitante d'IL-1 bêta entraînent une réponse inflammatoire aiguë douloureuse. D'autres activateurs du système immunitaire inné, tels que les agonistes endogènes des récepteurs toll-like, peuvent contribuer à l'activation de la transcription du gène de l'IL-1 bêta, déclenchant alors une crise d'arthrite goutteuse. Après le traitement par le canakinumab, les marqueurs inflammatoires CRP ou SAA et les signes d'inflammation aiguë (par exemple, douleurs, gonflement, rougeur) dans l'articulation affectée disparaissent rapidement.

Efficacité et sécurité clinique

CAPS

L'efficacité et la sécurité d'utilisation d'Ilaris ont été démontrées chez des patients atteints de CAPS qui présentaient des niveaux variables de sévérité de la maladie et différents phénotypes (incluant FCAS/FCU, MWS et NOMID/CINCA). Seuls les patients avec une mutation NLRP3 confirmée ont été inclus dans l'étude pivotale.

Dans l'étude de phase I/II, le délai d'action du traitement par Ilaris a été rapide, avec la disparition ou une amélioration clinique significative des symptômes dans les 24 heures suivant l'administration. L'augmentation des paramètres biologiques comme les taux de CRP et de SAA, de neutrophiles et de plaquettes s'est rapidement normalisée en quelques jours après l'injection d'Ilaris.

L'étude pivotale était une étude multicentrique de 48 semaines différenciée en trois phases, une période en ouvert de 8 semaines (partie I), une période randomisée en double aveugle contrôlée contre placebo de 24 semaines (partie II) et une période en ouvert de 16 semaines (partie III). L'objectif de l'étude était d'évaluer l'efficacité, la sécurité d'utilisation et la tolérance d'Ilaris (150 mg ou 2 mg/kg toutes les 8 semaines) chez les patients atteints de CAPS.

- Partie I : une réponse totale au traitement par Ilaris à la fois clinique et sur les biomarqueurs (définie par un critère composite associant l'évaluation globale de la maladie auto-inflammatoire par le médecin, des lésions cutanées inférieure ou égale au score minimal et des taux de CRP ou SAA < 10 mg/litre) a été observée chez 97 % des patients et est apparue dans les 7 jours suivant le début du traitement. Des améliorations significatives de l'évaluation clinique de l'activité de la maladie auto-inflammatoire par le médecin ont été observées : évaluation globale de l'activité de la maladie auto-inflammatoire, évaluation des lésions cutanées (éruptions urticariennes), arthralgies, myalgies, céphalées/migraine, conjonctivite, fatigue/malaise, évaluation des autres symptômes associés et évaluation des symptômes par le patient.

- Partie II : durant cette phase de l'étude pivotale, le critère principal était défini comme le pourcentage de patients présentant une rechute/poussée de la maladie : aucun (0%) des patients randomisés sous Ilaris n'a fait de poussées en comparaison avec le pourcentage de 81 % des patients randomisés sous placebo.

- Partie III : chez les patients sous placebo dans la partie II qui avaient présenté des poussées, les réponses cliniques et biologiques ont été restaurées et maintenues après l'administration d'Ilaris durant la phase d'extension en ouvert.

Tableau 3. Tableau résumé de l'efficacité durant l'étude pivotale de phase III contrôlée contre

placebo (partie II)

Période contrôlée contre placebo (partie II) de l'étude pivotale de phase III
	Ilaris N = 15 n (%)	Placebo N = 16 n (%)	Valeur P
Critère principal (poussées) Pourcentage de patients ayant présenté une poussée de la maladie dans la partie II	0 (0 %)	13 (81 %)	< 0,001
Marqueurs inflammatoires* Protéine C réactive, mg/l Serum Amyloïde A, mg/l	1,10 (0,40) 2,27 (-0,20)	19,93 (10,50) 71,09 (14,35)	< 0,001 0,002
* modification moyenne (médiane) depuis le début de la partie II

Deux études de phase III à long terme, non contrôlées, en ouvert, ont été réalisées. L'une d'elles était une étude de sécurité, de tolérance et d'efficacité du canakinumab chez des patients atteints de CAPS. La durée totale de traitement a été comprise entre 6 mois et 2 ans. L'autre étude était une étude en ouvert destinée à évaluer l'efficacité et la tolérance du canakinumab chez des patients japonais atteints de CAPS pendant 24 semaines, avec une phase d'extension allant jusqu'à 48 semaines. L'objectif principal était d'évaluer la proportion de patients sans rechute à la semaine 24, y compris les patients chez qui la dose avait été augmentée.

Dans l'analyse d'efficacité poolée de ces deux études, 65,6 % des patients n'ayant pas été préalablement traités par le canakinumab ont obtenu une réponse complète avec la dose de 150 mg ou 2 mg/kg, tandis que 85,2 % des patients obtenaient une réponse complète quelle que soit la dose. Parmi les patients traités par la dose de 600 mg ou 8 mg/kg (voire plus), 43,8 % ont obtenu une réponse complète. Une réponse complète a été observée moins fréquemment chez les patients âgés de 2 à moins de 4 ans (57,1 %) que chez les enfants plus âgés et les adultes. Parmi les patients ayant obtenu une réponse complète, 89,3 % ont maintenu la réponse sans présenter de rechute.

L'expérience chez les patients ayant obtenu une réponse complète après escalade de dose jusqu' à 600 mg (8 mg/kg) toutes les 8 semaines suggère qu'une dose plus forte pourrait être bénéfique chez les patients n'obtenant pas de réponse complète ou ne maintenant pas la réponse complète aux doses recommandées (dose de 150 mg ou 2 mg/kg chez les patients pesant ≥ 15 kg et 

≤  40 kg). La dose a été plus souvent augmentée chez les patients âgés de 2 à moins de 4 ans et chez les patients présentant des symptômes de NOMID/CINCA comparativement aux patients atteints de FCAS ou de MWS.

Population pédiatrique

Au total, 69 patients pédiatriques âgés de 2 à 17 ans (dont la moitié environ ont été traités avec une posologie adaptée en fonction du poids) ont été inclus dans les études CAPS avec Ilaris. Globalement, il n'y a pas eu de différence cliniquement significative du profil d'efficacité, de sécurité d'emploi et de tolérance d' Ilaris chez les patients pédiatriques comparativement à celui observé dans la population générale atteinte de CAPS. La majorité des patients pédiatriques ont obtenu une amélioration des symptômes cliniques et des marqueurs objectifs de l'inflammation (par exemple, SAA et CRP).

Arthrite goutteuse

L'efficacité d'Ilaris pour le traitement des crises aiguës d'arthrite goutteuse a été démontrée par deux études multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre un produit actif, réalisées chez des patients présentant des crises d'arthrite goutteuse fréquentes (≥ 3 crises au cours des 12 mois précédents) ne pouvant pas utiliser d'AINS ou de colchicine (en raison d'une contre-indication, d'une intolérance ou d'un manque d'efficacité). Les études ont duré 12 semaines, suivies d'une extension en double aveugle de 12 semaines. Au total, 225 patients ont été traités par Ilaris 150 mg en sous-cutané et 229 patients ont été traités par l'acétonide de triamcinolone (AT) 40 mg en intramusculaire lors de l'inclusion dans l'étude puis en cas de nouvelle crise. Le nombre moyen de crises d'arthrite goutteuse dans les 12 mois précédents était de 6,5. Plus de 85% des patients présentaient une comorbidité, tels que hypertension (60%), diabète (15%), maladie cardiaque ischémique (12%), et insuffisance rénale chronique de stade ≥ 3 (25%). Environ un tiers des patients (76 [33,8%] dans le groupe Ilaris et 84 [36,7%] dans le groupe acétonide de triamcinolone) présentait une incapacité documentée (intolérance, contre-indication, absence de réponse) à utiliser un AINS ou de la colchicine. Un traitement concomitant par THU a été rapporté par 42% des patients à l'entrée dans les études.

Les co-critères principaux d'évaluation étaient les suivants : (i) intensité de la douleur liée à l'arthrite goutteuse (échelle visuelle analogique, EVA) 72 heures après l'administration, et (ii) délai de survenue de la première nouvelle crise d'arthrite goutteuse.

Dans la population totale étudiée, l'intensité de la douleur a été statistiquement significativement plus faible avec Ilaris 150 mg qu'avec l'acétonide de triamcinolone à 72 heures. Ilaris diminue également le risque de crises ultérieures (voir Tableau 4).

Les résultats d'efficacité chez les patients ne pouvant utiliser ni AINS ni colchicine et qui bénéficiaient d'un THU, étaient en échec sous THU ou présentaient une contre-indication au THU (N=101) ont été cohérents avec ceux observés dans la population totale étudiée, avec une différence statistiquement significative versus acétonide de triamcinolone dans l'intensité de la douleur à 72 heures (-10,2 mm ; p=0,0208) et dans la réduction du risque de crises ultérieures (Risque relatif 0,39 ; p=0,0047 à 24 semaines)

Les résultats d'efficacité dans un sous-groupe plus restreint, limité aux utilisateurs de THU (N=62), sont présentés dans le tableau 4. Le traitement par Ilaris a entrainé une diminution de la douleur et a réduit le risque de crises ultérieures chez les patients traités par THU et qui ne pouvaient pas recevoir d'AINS ou de colchicine, bien que la différence observée versus acétonide de triamcinolone ait été moins prononcée que dans la population totale étudiée.

Tableau 4  Efficacité dans la population totale étudiée et chez les patients traités par THU ne pouvant pas utiliser d'AINS et de colchicine

Critère d'évaluation de l'efficacité	Population totale étudiée N=454		Patients sous THU ne pouvant pas utiliser d'AINS et de colchicine N=62
Efficacité du traitement des crises d'arthrite goutteuse mesurée à partir de l'intensité de la douleur (EVA) à 72 h
Différence estimée des moyennes des moindres carrés par rapport à l'acétonide de triamcinolone	-10,7		-3,8
IC	(-15,4 ; -6,0)		(-16,7 ; 9,1)
valeur de p, unilatérale	p < 0,0001*		p=0,2798
Réduction du risque de crises ultérieures d'arthrite goutteuse mesurée à partir du délai de survenue de la première nouvelle crise (24 semaines)
Risque relatif par rapport à l'acétonide de triamcinolone		0,44	0.71
IC		(0,32 ; 0,60)	(0,29 ; 1,77)
valeur de p, unilatérale * indique une valeur de p significative ≤  0.025		p < 0,0001*	p=0,2337

Les résultats de sécurité ont montré une augmentation de l'incidence des évènements indésirables pour le canakinumab comparativement à l'acétonide de triamcinolone, avec 66% vs 53% de patients ayant rapporté un évènement indésirable et 20% vs 10% de patients ayant rapporté un évènement indésirable infectieux sur 24 semaines.

Population âgée

Dans l'ensemble, le profil d'efficacité, de sécurité d'emploi et de tolérance d'Ilaris chez les patients âgés ≥ 65 ans a été comparable à celui des patients âgés < 65 ans.

Patients sous traitement hypo-uricémiant (THU)

Dans les études cliniques, Ilaris a été administré sans encombre avec un THU. Dans la population totale étudiée, les patients sous THU ont montré une différence sous traitement moins prononcée à la fois de la réduction de la douleur et du risque de crises ultérieures en comparaison aux patients qui n'étaient pas sous THU.

Immunogénicité

Aucune réaction anaphylactique n'a été observée chez les patients traités par Ilaris.

Des anticorps contre Ilaris ont été observés chez environ 1,5 % et 2 % des patients traités par Ilaris respectivement pour un CAPS et pour une arthrite goutteuse.

Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament dans les CAPS. Cela signifie qu'en raison de la rareté de cette maladie il n'a pas été possible d'obtenir des informations complètes concernant ce médicament. L'Agence européenne du médicament réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Ilaris dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique atteints de syndromes périodiques associés à la cryopyrine (CAPS). Voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique.

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Ilaris dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l'arthrite goutteuse (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

CAPS

Le pic de concentration sérique (C_max) du canakinumab a été atteint environ 7 jours après l'injection sous-cutanée d'une dose unique de 150 mg chez des patients adultes atteints de CAPS. La demi-vie terminale moyenne était de 26 jours. Les valeurs moyennes de la C_max et de l'ASC_inf après l'administration d'une dose unique de 150 mg en sous-cutané chez un patient adulte type atteint de CAPS (70 kg) ont été de 15,9 µg/ml et 708 µg*j/ml. La biodisponibilité absolue du canakinumab administré par voie sous-cutanée a été estimée à 66 %. La clairance apparente (CL/F) du canakinumab augmente avec le poids corporel. La CL et le volume de distribution (V_ss) ont été estimés à respectivement 0,17 l/jour et 6,2 litres chez un patient type atteint de CAPS pesant 70 kg.

La valeur attendue du taux d'accumulation a été multipliée par 1,3 et 1,1 après 6 mois d'administration d'une dose de 150 mg de canakinumab administrée en sous-cutanée respectivement toutes les 8 semaines et toutes les 12 semaines (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les paramètres d'exposition (tels que l'ASC et la C_max) ont augmenté de façon dose-proportionnelle dans l'intervalle de doses compris entre 0,30 mg/kg et 10,0 mg/kg administrées en perfusion intraveineuse ou de 150 mg à 600 mg en injection sous-cutanée. Les valeurs d'exposition prédites à l'état d'équilibre ont été légèrement plus élevées dans la catégorie de poids de 40-70 kg que dans les catégories de poids strictement inférieures à 40 kg et strictement supérieures à 70 kg.

Après administration répétée, il n'a été mis en évidence ni une augmentation de la clairance ni une modification au cours du temps des paramètres pharmacocinétiques du canakinumab. Il n'a été observé aucune différence pharmacocinétique liée au sexe ou à l'âge lors de l'ajustement de la dose en fonction du poids.

Population atteinte d'arthrite goutteuse

La biodisponibilité du canakinumab chez les patients atteints d'arthrite goutteuse n'a pas été spécifiquement déterminée. La clairance apparente par kg de poids corporel (CL/F par kg) était comparable dans la population atteinte d'arthrite goutteuse et la population atteinte de CAPS (0,004 l/j/kg). L'exposition moyenne chez un patient type atteint d'arthrite goutteuse (93 kg) après l'administration d'une dose unique de 150 mg en sous-cutané (C_max : 10,8 µg/ml et ASC_inf : 495 µg*j/ml) a été plus faible que chez un patient type atteint de CAPS pesant 70 kg (15,9 µg/ml et 708 µg*j/ml). Cela est cohérent avec l'augmentation de la CL/F observée avec l'augmentation du poids corporel.

Population pédiatrique

Les concentrations maximales de canakinumab ont été atteintes 2 à 7 jours après l'administration sous-cutanée d'une dose unique de 150 mg ou de 2 mg/kg de canakinumab chez des patients pédiatriques. La demi-vie terminale était comprise dans l'intervalle de 22,9 jours à 25,7 jours, similaire aux paramètres pharmacocinétiques observés chez l'adulte. Etablie à partir de l'analyse modèle pharmacocinétique de population, la pharmacocinétique du canakinumab chez les enfants âgés de 2 à moins de 4 ans a été similaire à celle observée chez les patients âgés de 4 ans ou plus.

Population âgée

Aucune modification des paramètres pharmacocinétiques basée sur la clairance ou le volume de distribution n'a été observée entre les patients âgés et les patients adultes âgés < 65 ans.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation:

3 ans

D'un point de vue microbiologique, le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement. Si le produit n'est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation avant et pendant l'utilisation sont la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser plus de 24 heures entre 2°C et 8°C.

Précautions particulières de conservation :

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique Durée de conservation.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
En opérant dans des conditions d'aseptie, reconstituer chaque flacon d'Ilaris à température ambiante en injectant lentement 1,0 ml d'eau pour préparations injectables à l'aide d'une seringue de 1 ml et d'une aiguille 18G x 2 pouce (50 mm).
Le produit ne doit pas être utilisé en cas de particules dans la solution.
La solution ne doit pas présenter de particules visibles et doit être limpide à opalescente. La solution doit être incolore ou peut avoir une légère teinte jaune-brunâtre. Si la solution présente clairement une décoloration brune, elle ne doit pas être utilisée

Ilaris 150 mg poudre pour solution injectable est fourni en flacon à usage unique pour utilisation individuelle. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Instructions pour la reconstitution

En opérant dans des conditions d'aseptie, reconstituer chaque flacon d'Ilaris à température ambiante en injectant lentement 1,0 ml d'eau pour préparations injectables à l'aide d'une seringue de 1 ml et d'une aiguille 18G x 2 pouce (50 mm). Faire tourner doucement le flacon selon un angle d'environ 45° pendant une minute environ et laisser reposer pendant 5 minutes environ. Retourner ensuite doucement le flacon à l'envers dix fois. Eviter, si possible, de toucher le bouchon en caoutchouc avec les doigts. Laisser reposer à température ambiante pendant 15 minutes environ jusqu'à obtention d'une solution limpide à opalescente. Ne pas agiter. Le produit ne doit pas être utilisé en cas de particules dans la solution.

Tapoter le côté du flacon pour éliminer tout le liquide résiduel du bouchon. La solution ne doit pas présenter de particules visibles et doit être limpide à opalescente. La solution doit être incolore ou peut avoir une légère teinte jaune-brunâtre. Si la solution présente clairement une décoloration brune, elle ne doit pas être utilisée. Si elle n'est pas utilisée immédiatement après reconstitution, la solution doit être conservée à une température comprise entre 2°C et 8°C et utilisée dans les 24 heures après reconstitution.

Instructions pour l'administration

Prélever avec précaution le volume nécessaire en fonction de la dose à administrer (0,2 ml à 1,0 ml) et injecter par voie sous-cutanée à l'aide d'une aiguille 27G x 0,5 pouce (13 mm).

Les sites d'injection suivants sont appropriés : haut de la cuisse, abdomen, haut du bras ou la fesse. Une peau lésée ou des zones qui présentent des ecchymoses ou un rash cutané doivent être évitées. Eviter d'injecter dans du tissu cicatriciel car cela pourrait entraîner une exposition insuffisante à Ilaris.

Elimination

Les patients ou une personne de leur entourage doivent être informés sur la procédure appropriée d'élimination des ampoules, seringues et aiguilles, conformément à la réglementation en vigueur.

150 mg de poudre pour solution injectable dans un flacon (verre de type I) avec bouchon (recouvert de caoutchouc chlorobutyle) et capsule flip-off (aluminium).

Boîte contenant 1 flacon.