Multihance 0,5 mmol/ml injectable iv seringue préremplie de 20 ml

Multihance est un médicament sous forme de solution injectable iv à base de Acide gadobénique (0,5 mmol/mL).
Autorisation de mise sur le marché le 31/10/2008 par BRACCO IMAGING FRANCE au prix de 70,27€.

 

À propos

Principes actifs

• Gadobénate de diméglumine
• Correspondant à :
• Gadobénique acide
• Méglumine

Excipients

• Eau pour préparations injectables
• Résidus de stockage :
• Benzylique alcool

Classification ATC

• divers

  • produits de contraste

    • produits de contraste pour imagerie par résonance

      • produits de contraste paramagnétiques

        • gadobénique acide

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 31/10/2008.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Détection de lésion tumorale du foie en IRM
• IRM pour pathologie du SNC
• Détection de lésion tumorale du sein en IRM

Indications thérapeutiques

Ce médicament est à usage diagnostique uniquement.

MULTIHANCE est un produit de contraste paramagnétique, utilisé dans l'imagerie par résonance magnétique (IRM) indiqué dans le cadre de:

·         L'IRM du foie pour la détection des lésions hépatiques focales chez les patients chez lesquels un cancer hépatique secondaire ou primitif (hépatocarcinome) est suspecté ou connu.

·         L'IRM du cerveau et de la moelle épinière car il améliore la détection des lésions et apporte des informations diagnostiques supplémentaires comparativement à une IRM sans produit de contraste.

·         IRM du sein, pour la détection des lésions malignes chez les patients pour lesquels un cancer du sein est connu ou suspecté, sur la base des résultats disponibles de mammographie ou d'échographie.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

MULTIHANCE est contre indiqué chez :

·         les patients présentant une hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à  la rubrique Composition.

·         les patients ayant des antécédents d'allergie ou d'effets indésirables liés à d'autres chélates de gadolinium.

 

Posologie et mode d'administration

Posologie

IRM du foie :

La dose recommandée chez l'adulte est de 0,05 mmol/kg de poids corporel, soit 0,1 ml/kg de la solution 0,5 M.

IRM du système nerveux central :

La dose recommandée chez l'adulte et l'enfant de plus de 2 ans est de 0,1 mmol/kg de poids corporel, soit 0,2 ml/kg de la solution 0,5 M.

IRM du sein :

La dose recommandée chez l'adulte est de 0,1 mmol/kg de poids corporel, soit 0,2 mL/kg de la solution 0,5M.

Mode d'administration

MultiHance doit être utilisé immédiatement après ouverture et ne doit pas être dilué. Tout reliquat éventuel doit être jeté et ne doit pas être utilisé pour d'autres examens IRM.

Pour utiliser la seringue, l'extrémité filetée de la tige du piston doit être vissée dans le piston dans le sens des aiguilles d'une montre, puis enfoncée de quelques millimètres pour éliminer toute friction entre le piston et le corps de la seringue.

Tout en maintenant la seringue droite (capuchon de la canule vers le haut), retirer aseptiquement le capuchon de la canule de l'extrémité de la seringue et y fixer soit une aiguille jetable, stérile, soit une tubulure 5/6 compatible aux vis Luer en exerçant une poussée rotative.

La seringue toujours en position verticale, appuyer sur le piston pour évacuer l'air jusqu'à ce que le liquide perle à l'extrémité de l'aiguille ou que la tubulure soit complètement remplie.

L'injection doit être réalisée en respectant la procédure d'aspiration habituelle.

Pour diminuer le risque d'extravasation de MultiHance dans les tissus mous environnants, il est conseillé de s'assurer de la bonne disposition de l'aiguille ou de la canule dans la veine.

La solution doit être administrée par voie intraveineuse, soit en embol, soit en injection lente (10 ml/min), voir le tableau d'acquisition des images post-contraste.

L'injection doit être suivie d'un embol de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).

Acquisition des images post-contraste :

Foie	Imagerie dynamique	Immédiatement après l'injection en embol
	Imagerie retardée	Entre 40 et 120 minutes après l'injection (IRM retardée), en fonction du type d'imagerie nécessaire
Système nerveux central	Jusqu'à 60 minutes après administration
ARM	Immédiatement après l'administration, avec un délai d'acquisition calculé sur la base d'un embol test ou par la technique de détection automatique d'un embol. Si la détection automatique du contraste en séquence pulsée n'est pas utilisée, alors l'injection d'un embol test de 2 mL de produit au maximum devra être réalisée pour calculer le timing d'acquisition adéquat.
Sein	Une acquisition dynamique en séquence pondérée T1 avec une résolution temporelle de 2 minutes ou moins doit être réalisée avant l'injection du produit de contraste et répétée plusieurs fois sur une période de 5 à 8 minutes après l'injection rapide du produit de contraste en embol intraveineux.

Populations particulières

Insuffisants rénaux

L'administration de MultiHance doit être évitée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG < 30 mL/min/1,73 m²) et en période périopératoire de transplantation hépatique, sauf si les informations diagnostiques sont indispensables et ne peuvent être obtenues au moyen d'une IRM sans rehaussement du contraste (voir le paragraphe ‘‘Insuffisance rénale'' en rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Si l'administration de MultiHance ne peut être évitée, la dose ne doit pas excéder 0,1 mmol/kg de poids corporel lorsqu'elle est administrée pour une IRM du cerveau et de la moelle épinière ou une IRM du sein et la dose ne doit pas excéder 0,05 mmol/kg de poids corporel lorsqu'elle est administrée pour une IRM du foie. Ne pas administrer plus d'une dose au cours de l'examen. En raison du manque d'information sur des administrations répétées, les injections de MultiHance ne doivent pas être réitérées, sauf si l'intervalle entre les injections est d'au moins sept jours.

Insuffisants hépatiques

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique, car celle-ci a peu d'effet sur la pharmacocinétique de MultiHance.

Sujets âgés (à partir de 65 ans)

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Utiliser avec prudence chez les sujets âgés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Enfants

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

L'utilisation dans l'IRM du système nerveux central n'est pas recommandée chez l'enfant de moins de 2 ans.

L'utilisation dans l'IRM du foie, l'IRM du sein et l'ARM n'est pas recommandée chez l'enfant de moins de 18 ans.

Solution aqueuse transparente, incolore à jaune pâle.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

L'utilisation de produits de contraste diagnostiques doit être réservée aux établissements dont le personnel est formé à la prise en charge des urgences et dans lesquels le matériel de réanimation cardiorespiratoire est rapidement disponible.

Les patients doivent être maintenus sous surveillance étroite pendant les 15 minutes suivant l'injection, puisque la majorité des cas de réactions graves surviennent dans cette période. Le patient devra rester dans un environnement médical pendant l'heure suivant l'injection.

Les procédures habituelles de sécurité en imagerie par résonance magnétique doivent être appliquées lors de l'emploi de MultiHance, en particulier l'exclusion de tout patient porteur de matériel ferromagnétique (pace-makers ou clips vasculaires par exemple).

La prudence est recommandée chez les patients présentant une pathologie cardiovasculaire.

La probabilité de convulsions lors de l'examen peut être plus élevée chez des patients souffrant d'épilepsie ou de lésions au cerveau. La prudence est nécessaire lors de l'examen de ces patients (par exemple: surveillance du patient) et l'équipement et les médicaments nécessaires au traitement rapide de possibles convulsions doivent être disponibles.

Réaction d'hypersensibilité

Comme avec d'autres chélates de gadolinium, la possibilité d'une réaction, y compris les réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes graves, mortelles, ou fatales impliquant un ou plusieurs systèmes de l'organisme, essentiellement les systèmes respiratoires, cardio-vasculaires et / ou cutanéo-muqueux, doit toujours être envisagée, en particulier chez les patients ayant des antécédents d'asthme ou d'autres maladies allergiques.

Avant l'administration de MultiHance, veuillez-vous assurer de la disponibilité en personnel formé et médicaments pour traiter des réactions d'hypersensibilité.

Des quantités négligeables d'alcool benzylique (<0,2 %) peuvent être relarguées par le gadobénate de diméglumine durant son stockage. Néanmoins, MultiHance ne doit pas être administré aux patients présentant des antécédents d'allergie à l'alcool benzylique.

Comme avec les autres chélates de gadolinium, un délai de 7 heures devra être respecté avant toute nouvelle IRM avec produit de contraste afin de permettre l'élimination de MultiHance par l'organisme.

Soyez prudent afin d'éviter une extravasation locale lors de l'administration intraveineuse de MultiHance. Si une extravasation a lieu, évaluer et traiter si nécessaire en cas de réactions locales (voir rubrique Effets indésirables Effets Indésirables).

Insuffisance rénale :

Avant l'administration de MultiHance, des examens de laboratoire afin de rechercher une altération de la fonction rénale sont  recommandés chez tous les patients.

Des cas de fibrose néphrogénique systémique (FNS) ont été rapportés après injection de certains produits de contraste contenant du gadolinium chez des patients ayant une insuffisance rénale sévère aiguë ou chronique (clairance de la créatinine < 30 mL/min/1,73m²). Les patients devant bénéficier d'une transplantation hépatique sont particulièrement à risque, car l'incidence de l'insuffisance rénale aiguë est élevée dans ce groupe. Etant donné qu'il est possible que des cas de FNS surviennent avec MultiHance, l'administration de ce produit doit être évitée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et chez les patients durant la période pré ou post-opératoire d'une transplantation hépatique, sauf si le diagnostic ne peut être obtenu par d'autres moyens que l'IRM avec injection de gadolinium.

La réalisation d'une hémodialyse peu de temps après l'administration de MultiHance pourrait faciliter l'élimination de ce produit de l'organisme. Il n'est pas établi que l'instauration d'une hémodialyse puisse prévenir ou traiter la FNS chez les patients qui ne sont pas hémodialysés.

Sujets âgés :

L'élimination rénale de gadobénate de diméglumine pouvant être altérée chez les sujets âgés, il est particulièrement important de rechercher un dysfonctionnement rénal chez les sujets âgés de 65 ans et plus.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de gadobénate de diméglumine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à des doses répétées élevées (voir rubrique Données de sécurité précliniques.). MULTIHANCE ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la patiente ne nécessite l'administration de gadobénate de diméglumine.

Allaitement

Les produits de contraste contenant du gadolinium sont excrétés dans le lait maternel en très petites quantités (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Aux doses cliniques, aucun effet n'est prévu chez le nourrisson allaité en raison de la petite quantité excrétée dans le lait et de la faible absorption intestinale. Le médecin et la mère allaitante doivent décider s'il faut poursuivre l'allaitement ou le suspendre pendant les 24 heures suivant l'administration de MULTIHANCE.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Au cours du développement clinique de MULTIHANCE, aucune étude spécifique d'interaction n'a été menée. Cependant, il n'a pas été rapporté d'interaction entre MULTIHANCE et d'autres médicaments durant les essais cliniques.

 

Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés au cours du développement clinique de MultiHance

Système classe-organe	Essais cliniques			Surveillance après commercialisation
	Fréquent (≥1/100 - <1/10)	Peu fréquent (≥1/1.000 - <1/100)	Rare (≥1/10.000 - <1/1.000)	Fréquence indéterminée**
Affections du système immunitaire			Réaction anaphylactique/ anaphylactoïde, Réaction d'hypersensibilité	Choc anaphylactique
Manifestations neurologiques	Céphalées	Paresthésies, Hypoesthésie, Sensations vertigineuses, Dysgueusie	Convulsions, Syncope, Tremblements, Parosmie	Perte de conscience
Troubles oculaires			Troubles visuels	Conjonctivite
Troubles cardiaques		Bloc auriculo-ventriculaire du 1e degré, Tachycardie	Ischémie myocardique, Bradycardie	Arrêt cardiaque, Cyanose
Manifestations vasculaires		Hypertension artérielle, Hypotension, Bouffées congestives
Manifestations respiratoires, thoraciques et médiastinales			Dyspnée, Laryngospasme, Sifflements respiratoires, Rhinite, Toux	Insuffisance respiratoire, Œdème laryngé, Hypoxie, Bronchospasme, Œdème pulmonaire
Troubles gastro-intestinaux	Nausée	Diarrhée, Vomissement, Douleur abdominale	Incontinence fécale, Pancréatite nécrosante Hypersialorrhée, Sécheresse buccale	Œdème de la bouche
Manifestations cutanées et sous-cutanées		Urticaire, Eruption cutanée y compris éruption érythémateuse, maculaire, maculo-papuleuse et éruption papuleuse, Prurit, Hypersudation	Œdème de la face	Angioedème
Manifestations musculaires, ostéoarticulaires et du tissu conjonctif			Myalgies
Troubles rénaux et manifestations urinaires		Protéinurie
Manifestations générales et au point d'injection	Réaction au point d'injection : Douleur au site d'injection, Inflammation, Brûlure, Chaleur, Froid, Gêne, Erythème, Paresthésie et Prurit Sensation de chaleur	Douleur thoracique, Fièvre, Sensation de chaleur	Asthénie, Malaise, Frissons	Gonflement au point d'injection
Anomalies des examens paracliniques		Anomalies de l'électrocardiogramme*, Augmentation de la bilirubine sanguine, Augmentation du fer sanguin, Augmentation des taux sériques des transaminases, de la gamma glutamyl transférase, de la lactico-déshydrogénase et de la créatinine	Diminution de l'albumine sanguine, Augmentation des phosphatases alcalines

*Les anomalies de l'électrocardiogramme comprennent l'allongement de l'intervalle QT, le raccourcissement de l'intervalle QT, l'inversion de l'onde T, la prolongation de l'intervalle PR, le complexe QRS prolongé.

**Étant donné que les réactions n'ont pas été observées durant les essais cliniques réalisés sur 4956 patients, la meilleure estimation est que leur fréquence relative est rare (≥ 1 / 10.000 à <1/1000).

Le terme MedDRA (version 16.1) le plus approprié est utilisé pour décrire une réaction et ses symptômes et affections apparentées.

Les anomalies biologiques ont été essentiellement observées chez des patients présentant une insuffisance hépatique connue ou une maladie métabolique sous-jacente.

Dans la plupart des cas, il s'agissait d'événements non-graves, transitoires et qui ont régressé spontanément sans séquelle. Aucune corrélation n'a pu être établie avec l'âge, le sexe ou la dose administrée.

Comme avec les autres chélates de gadolinium, des cas de réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes / d'hypersensibilité ont été rapportés. Ces réactions se manifestent avec différents degrés de sévérité, pouvant aller jusqu'au choc anaphylactique et aux décès, et mettent en jeux un ou plusieurs systèmes du corps, principalement les sytèmes respiratoires, cardiovasculaires, et/ou cutanéo-muqueux.

Chez les patients ayant des antécédents de convulsions, de tumeurs cérébrales ou de métastases, ou d'autres troubles cérébraux, des convulsions ont été rapportées après administration de MultiHance. (voir Mises en garde et précautions d'emploi Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Des réactions au point d'injection, consécutives à une extravasation du produit de contraste, entraînant localement une douleur ou une sensation de brûlure, voire une tuméfaction, un décollement cutané, ou dans de rares cas de tuméfaction locale sévère, une nécrose ont également été rapportées.

Une thrombophlébite locale a également été reportée dans de rares cas (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Des cas isolés de fibrose néphrogénique systémique (FNS) ont été rapportés avec MULTIHANCE, chez des patients ayant également reçu d'autres produits de contraste à base de gadolinium (voir chapitre Mises en garde et précautions d'emploi).

Population pédiatrique:

Système classe-organe	Effets indésirables
	Essais cliniques
	Fréquent (>1/100 - <1/10)	Peu fréquent (>1/1.000 - <1/100)
Manifestations neurologiques		Sensations vertigineuses
Troubles oculaires		Douleurs oculaires, Œdème des paupières
Manifestations vasculaires		Bouffées congestives
Troubles gastro-intestinaux	Vomissements	Douleurs abdominales
Manifestations cutanées et sous-cutanées		Éruption cutanée, Hypersudation
Manifestations générales et au point d'injection		Douleur thoracique, Douleur au site d'injection, Fièvre

Les effets indésirables rapportés chez les patients pédiatriques traités par MultiHance au cours des essais cliniques et présentés sous forme de tableaux ci-dessus n'étaient pas graves. Les effets indésirables identifiés lors de la surveillance post-commercialisation indiquent que le profil de sécurité de MultiHance est similaire chez les enfants et les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet: ansm.sante.fr.

 

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. Par conséquent, les signes et les symptômes du surdosage n'ont pas été identifiés. Des doses allant jusqu'à 0,4 mmol/kg ont été administrées chez le volontaire sain sans qu'aucun événement indésirable grave ne soit constaté. Cependant, l'emploi de doses supérieures aux doses recommandées est déconseillé. En cas de surdosage, une surveillance médicale étroite et un traitement symptomatique doivent être mis en place.

MULTIHANCE peut être éliminé de l'organisme par hémodialyse. Toutefois, il n'est pas démontré que l'hémodialyse soit appropriée dans la prévention de la fibrose néphrogénique systémique (FNS).

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

MULTIHANCE n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

 

Propriétés pharmacologiques

Produit de contraste paramagnétique code ATC V08CA08

Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques

Le chélate du gadolinium, gadobénate de diméglumine, raccourcit le temps de relaxation longitudinale (T1) et celui de la relaxation transversale (T2) des protons de l'eau des tissus.

Les relaxivités du gadobénate de diméglumine en solution aqueuse sont r₁=4,39 et r₂=5,56 mM^-1.s^-1 à 20 MHz.

Lors du passage d'une solution aqueuse à une solution contenant des protéines sériques, la relaxivité du gadobénate de diméglumine s'accentue de façon importante : dans le plasma humain, r₁ et r₂ atteignent des valeurs respectivement égales à 9,7 et  à 12,5 mM^-1.s^-1.

Efficacité et sécurité clinique

Dans l'imagerie hépatique, MultiHance permet de détecter des lésions non visualisées lors de l'examen IRM sans contraste, chez des patients atteints ou suspectés d'être porteurs de carcinome hépatique primitif ou secondaire. La nature des lésions visualisées après rehaussement du contraste par MultiHance n'a pas été contrôlée par examen anatomo-pathologique. De plus, lors de l'évaluation de la prise en charge du patient, la mise en évidence des lésions après administration du produit n'a pas toujours conduit à une modification de la prise en charge.

MultiHance entraîne une augmentation importante et durable de l'intensité du signal sur les images T1 pondérées dans le parenchyme hépatique normal. L'augmentation de l'intensité du signal persiste à des niveaux élevés pendant au moins deux heures après l'administration de doses de 0,05 ou de 0,10 mmol/kg.

Le contraste entre les lésions hépatiques focalisées et le parenchyme normal s'observe presque immédiatement après l'injection en embol (dans les 2 - 3 minutes) sur les images dynamiques T1 pondérées. Ensuite, le contraste tend à diminuer aux temps tardifs, à cause de l'augmentation de l'intensité non spécifique de la lésion.

On estime toutefois que la disparition progressive de MultiHance des lésions, associée à la persistance d'une intensité élevée du signal dans le parenchyme hépatique normal, permet d'obtenir une meilleure visualisation des lésions et un seuil de détection plus bas de la localisation des lésions, durant la période comprise entre 40 et 120 minutes après l'administration de MultiHance.

Les données des études pivots de phase II et III chez des patients atteints d'un cancer du foie montrent que, comparativement à d'autres modalités d'imagerie (par ex. ultrasonographie peropératoire, angio-portographie scannérisée (CTAP) ou tomographie numérisée après administration intra-artérielle de produit iodé), les images obtenues avec MultiHance en IRM avaient une sensibilité moyenne de 95% et une spécificité moyenne de 80% en ce qui concerne la détection d'un cancer hépatique ou de métastases chez les patients suspects d'en être porteurs.

Dans l'imagerie du SNC,MultiHance accroît le contraste des tissus sains dépourvus de barrière hémato-encéphalique, des tumeurs extra-axiales et des régions dont la barrière hémato-encéphalique est rompue. Au cours des essais cliniques pivots de phase III réalisés chez l'adulte dans cette indication, et réalisés sur groupes parallèles, les lecteurs (hors site) ont rapporté une amélioration du degré d'information diagnostique de 32 à 69 % pour les images obtenues avec MultiHance, et de 35 à 69 % pour les images obtenues avec le produit actif de comparaison.

Au cours de deux études en intra-patients selon un schéma croisé comparant 0,1 mmol/kg de poids corporel de MultiHance à 0,1 mmol/kg de poids corporel de deux comparateurs actifs (gadopentétate de diméglumine ou gadodiamide), menées chez des patients ayant une pathologie connue ou suspectée du cerveau ou de la moelle épinière nécessitant une IRM du système nerveux central (SNC), MultiHance a produit une amélioration significative (p <0,001) de l'intensité du signal de la lésion, du rapport contraste-bruit et du rapport lésion-cerveau, ainsi que l'amélioration de la visualisation p<0,001 des lésions du SNC sur des images obtenues avec les appareils de 1,5 Tesla, comme indiqué dans le tableau ci-dessous.

Critères en termes de visualisation des lésions du SNC	Amélioration apportée par MultiHance par rapport au gadopentétate de diméglumine (Etude  MH-109, n=151)	Valeur de p	Amélioration apportée par MultiHance par rapport au gadodiamide (Etude MH-130, n=113)	Valeur de p
Définition de l'étendue des lésions du SNC	25% à 30%	<0,001	24% à 25%	<0,001
Visualisation de la morphologie interne des lésions	29% à 34%	<0,001	28% à 32%	<0,001
Délimitation des contours des lésions intra-et extra-axiales	37% à 44%	<0,001	35% à 44%	<0,001
Amélioration du contraste des lésions	50% à 66%	<0,001	58% à 67%	<0,001
Préférence diagnostique globale	50% à 68%	<0,001	56% à 68%	<0,001

Dans les essais MH-109 et MH-130, l'impact de l'amélioration de la visualisation des lésions du SNC obtenue avec MultiHance, par rapport au gadodiamide ou au gadopentétate de diméglumine, sur la conclusion diagnostique et la prise en charge des patients, n'a pas été étudié.

En ARM,MultiHance améliore la qualité des images en augmentant le rapport signal / bruit du sang par la réduction du temps T1 du sang, réduit les artéfacts en raccourcissant le temps d'acquisition et élimine les artéfacts dus au flux. Dans les études cliniques de phase III en ARM des artères allant du territoire supra-aortique jusqu'à la circulation des pieds, les lecteurs hors-site ont noté avec MultiHance une amélioration de la précision diagnostique allant de 8 à 28% pour la détection des maladies sténo-occlusives cliniquement significatives (c'est-à-dire sténose de plus de 51% ou de plus de  60% selon le territoire vasculaire) comparativement au temps de vol (TOF), sur la base des résultats de l'angiographie conventionnelle.

En IRM du sein chez la femme, MultiHance accroît le contraste entre les tissus néoplasiques du sein et les tissus normaux adjacents, améliorant ainsi la visualisation des tumeurs du sein.

L'étude pivotale de phase III a consisté en une comparaison en intra-individuelle croisée (cross-over intra-patient) de 0,1 mmol/kg de poids corporel de MultiHance versus 0,1 mmol/kg de poids corporel d'un comparateur actif (gadopentétate de diméglumine) approuvé chez des patients avec un cancer du sein connu ou suspecté, sur la base des résultats disponibles d'échographie et de mammographie. Les images ont été lues hors-site en aveugle par trois lecteurs sans aucun lien avec les sites investigateurs.

La sensibilité pour la détection des lésions bénignes et malignes était comprise entre 91,7 et 94,4 % pour MultiHance et entre 79,9 et 83,3 % pour le comparateur (p<0,003 pour tous les lecteurs).

Les résultats en termes de spécificité pour la détection des lésions bénignes et malignes n'ont pas été statistiquement significatifs et allaient de 59,7 à 66,7 % pour MultiHance et de 30,6 à 58,3 % pour le comparateur (p< 0,157 pour tous les lecteurs).

Une amélioration statistiquement significative a été observée à la fois pour la sensibilité et la spécificité dans l'analyse menée au niveau des régions anatomiques.

La pharmacocinétique humaine a été décrite en utilisant un modèle de décroissance biexponentielle.

Les demi-vies apparentes de distribution et d'élimination sont respectivement comprises entre 0,085 et 0,117 heure, et entre 1,17 et 1,68 heures. Le volume total apparent de distribution, compris entre 0,170 et 0,248 L/kg de masse corporelle, indique que le composé se distribue dans le plasma et dans l'espace extracellulaire.

L'ion gadobénate est rapidement éliminé du plasma et excrété essentiellement dans les urines et, dans une moindre mesure, dans la bile.

La clairance plasmatique totale, comprise entre 0,098 et 0,133 L/h.kg de poids corporel, et la clairance rénale, comprise entre 0,082 et 0,104 L/h.kg de poids corporel, indiquent que le composé est principalement éliminé par filtration glomérulaire. La concentration plasmatique et les valeurs de l'aire sous la courbe (ASC) montrent une relation linéaire statistiquement significative avec la dose administrée. 78-94% de la dose injectée d'ion gadobénate sont excrétés sous forme inchangée dans les urines dans les 24 heures qui suivent l'administration intraveineuse. 2 à 4% de la dose sont éliminés dans les fèces.

L'ion gadobénate ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique intacte ; de fait, il ne s'accumule pas dans le tissu cérébral sain, ni dans les lésions avec barrière hémato-encéphalique intacte. Cependant, la rupture de la barrière hémato-encéphalique ou une vascularisation anormale permettent la pénétration de l'ion gadobénate dans la lésion.

L'analyse pharmacocinétique a porté sur les données de concentration systémique du produit en fonction du temps chez 80 sujets (40 adultes volontaires sains et 40 enfants) âgés de 2 à 47 ans, après administration intraveineuse de gadobénate de diméglumine. La cinétique du gadolinium, jusqu'à l'âge de 2 ans peut être décrite par un modèle bicompartimental avec des coefficients allométriques standards et un effet de covariance de la clairance à la créatinine (reflétant le taux de filtration glomérulaire) sur la clairance du gadolinium. Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques (rapportées au poids corporel d‘un adulte) sont cohérentes avec les valeurs précédemment rapportées pour MultiHance et avec la physiologie sous-jacente de distribution et d'élimination de MultiHance considérée : distribution dans le liquide extracellulaire (environ 1,5 L chez l'adulte ou 0,2 L/kg) et élimination par filtration glomérulaire (environ 130 mL de plasma par minute chez l'adulte ou 7,8 L/h et 0,11 L/h/kg). La clairance et le volume de distribution diminuent progressivement chez le sujet jeune du fait de la moindre taille corporelle. Cet effet peut être largement pris en compte en normalisant les  paramètres pharmacocinétiques en fonction du poids corporel. Sur cette base, la posologie de MultiHance chez l'enfant, en fonction du poids corporel, entraîne une exposition systémique (ASC) et une concentration maximale (Cmax) similaires à celles rapportées pour l'adulte et confirme qu'il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie chez l'enfant dans la tranche d'âge proposée (2 ans et plus).

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

3 ans.

D'un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement après ouverture.

Précautions particulières de conservation :

Ne pas congeler.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Avant utilisation, contrôler le produit et s'assurer que la solution n'a pas jauni et qu'aucune particule n'est visible.

Pour usage unique.

Avant utilisation, contrôler le produit et s'assurer que le récipient et le système de fermeture n'ont pas été endommagés et que la solution n'a pas jauni et qu'aucune particule n'est visible.

L'étiquette détachable de traçabilité placée sur les seringues doit être collée dans le dossier du patient afin de permettre un suivi précis du produit de contraste à base de gadolinium administré. La dose administrée doit également être enregistrée. En cas de dossier patient électronique, le nom du produit, le numéro de lot et la dose doivent y être enregistrés.

Tout produit non utilisé ou déchet devra être éliminé conformément aux exigences locales.

20 mL de solution contenue dans une seringue de plastique transparent (polyoléfine cyclique)  à usage unique munie d'un piston en caoutchouc chlorobutyle et d'un capuchon.