Firazyr 30 mg, solution injectable en seringue pré-remplie, boîte de 1 seringue préremplie (+ 1 aiguille) de 3 ml

Firazyr est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de solution injectable à base de Icatibant acétate (30 mg).
Mis en vente le 11/07/2008 par SHIRE PHARMA IRELAND LTD. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Icatibant acétate

Excipients

• Sodium chlorure
• Acétique acide (E260)
• Sodium hydroxyde (E524)
• Eau pour préparations injectables

Classification ATC

• sang et organes hématopoiétiques

  • autres médicaments utilisés en hematologie

    • autres médicaments utilisés en hematologie

      • autres médicaments utilisés dans l'angio-oedème héréditaire

        • icatibant

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 11/07/2008.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Oedème angioneurotique héréditaire lié à un déficit congénital de l'inhibiteur de C1-INH

Indications thérapeutiques

Firazyr est indiqué dans le traitement symptomatique des crises aiguës d'angio-œdème héréditaire (AOH) chez l'adulte (présentant une carence en inhibiteur de la C1 estérase).

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.

 

Posologie et mode d'administration

Firazyr doit être administré sous la supervision d'un professionnel de santé.

Posologie

La dose recommandée est une injection unique de Firazyr 30 mg en sous-cutané.

Dans la majorité des cas, une seule injection de Firazyr suffit à traiter une crise. En cas de soulagement insuffisant ou de récurrence des symptômes, une deuxième injection de Firazyr peut être administrée

6 heures plus tard. Si la deuxième injection produit un soulagement insuffisant ou en cas de récurrence des symptômes, une troisième injection de Firazyr peut être administrée de nouveau 6 heures plus tard. Il convient de ne pas dépasser 3 injections de Firazyr sur une période de 24 heures.

Lors des essais cliniques, 8 injections de Firazyr par mois ont été administrées au maximum.

Populations spéciales

Patients âgés

Des données limitées sont disponibles sur les patients de plus de 65 ans.

Il a été démontré que les patients âgés présentent une exposition systémique accrue à l'icatibant. L'importance de ceci en termes de sécurité d'emploi de Firazyr est inconnue (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients souffrant d'insuffisance hépatiques.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients souffrant d'insuffisance rénale..

Population pédiatrique

La tolérance et l'efficacité de Firazyr chez l'enfant de 0 à 18 ans n'ont pas été établies. Il n'existe pas de données disponibles.

Mode d'administration

La voie d'administration de Firazyr est la voie sous-cutanée, de préférence dans la région abdominale.

En cas d'auto-administration ou d'administration par une tierce personne, une formation préalable sur la technique de l'injection sous-cutanée devra avoir été dispensée par un professionnel de santé.

La décision de recourir à l'auto-administration de Firazyr revient exclusivement au médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des angio-œdèmes héréditaires (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Chaque seringue de Firazyr est à usage unique.

Firazyr, solution injectable, doit être injecté lentement en raison du volume à administrer (3 ml).

La solution est un liquide transparent et incolore.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Œdème laryngé

Les patients souffrant d'œdèmes laryngés doivent être traités dans un établissement médical approprié après injection jusqu'à ce que le médecin estime qu'ils peuvent quitter l'établissement.

Cardiopathie ischémique

Dans des conditions ischémiques, une détérioration de la fonction cardiaque et une diminution du débit sanguin coronaire seraient théoriquement provoquées par l'antagonisme du récepteur de la bradykinine de type 2. Il convient donc d'être prudent lors de l'administration de Firazyr aux patients présentant une cardiopathie ischémique aiguë ou une angine de poitrine instable (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Accident vasculaire cérébral

Bien que certaines données prouvent un effet bénéfique du blocage du récepteur B2 immédiatement après un accident vasculaire cérébral, il existe une possibilité théorique que l'icatibant puisse atténuer les effets neuroprotecteurs positifs de phase tardive de la bradykinine. Ainsi, il conviendrait d'être prudent dans l'administration de l'icatibant aux patients dans les semaines suivant un accident vasculaire cérébral.

Auto-administration

Chez les patients n'ayant jamais utilisé Firazyr, il convient d'instaurer le premier traitement au sein d'un établissement médical ou sous la supervision d'un médecin.

En cas de soulagement insuffisant ou de récurrence des symptômes après une auto-administration, il est recommandé que le patient consulte un médecin et que les doses suivantes lui soient administrées au sein d'un établissement médical (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Les patients souffrant d'œdèmes laryngés doivent toujours consulter un médecin et être gardés sous observation au sein d'un établissement médical, même si l'injection a été administrée à domicile.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune donnée n'est disponible concernant l'exposition des femmes enceintes à l'icatibant. Des études menées chez l'animal ont mis en évidence des effets sur l'implantation utérine et la mise bas (voir rubrique Données de sécurité précliniques) mais le risque potentiel en clinique n'est pas connu.

Firazyr ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice escompté justifie le risque pour le fœtus (ex. : pour traiter des œdèmes laryngés susceptibles de mettre en jeu le pronostic vital).

Allaitement

L'icatibant est excrété dans le lait des rates allaitantes à des concentrations similaires à celles retrouvées dans le sang maternel. Aucun effet n'a été constaté dans le développement post-natal des rats nouveau-nés.

On ne sait pas si l'icatibant est excrété dans le lait maternel humain mais il est recommandé aux femmes allaitantes souhaitant prendre du Firazyr de ne pas allaiter pendant les 12 heures qui suivent l'administration du traitement.

Fertilité

Chez le rat et le chien, l'administration répétée d'icatibant a eu des effets sur les organes reproducteurs. L'icatibant n'a eu aucun effet sur la fertilité des souris mâles et des rats mâles (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Dans une étude menée chez 39 hommes et femmes adultes sains ayant reçu 3 doses de 30 mg à intervalle de 6 heures tous les 3 jours pour un total de 9 doses, aucune modification cliniquement significative des taux d'hormones sexuelles de base et après stimulation par la GnRH n'a été observée chez les femmes ou les hommes. L'icatibant n'a pas eu d'effets significatifs sur le taux de progestérone de la phase lutéale et la fonction lutéale ou sur la durée du cycle menstruel chez les femmes, ni sur le nombre, la motilité et la morphologie des spermatozoïdes chez les hommes. Il est peu probable que le schéma posologique utilisé dans cette étude soit maintenu en pratique clinique.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune interaction pharmacocinétique des médicaments impliquant le CYP450 ne devrait être observée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

La co-administration de Firazyr avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion (EC) n'a pas été étudiée. Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion sont contre-indiqués chez les patients souffrant d'AOH en raison de l'augmentation possible des taux de bradykinine.

 

Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Dans les études cliniques d'enregistrement, 999 crises d'AOH au total ont été traitées par 30 mg d'icatibant administré par voie sous-cutanée par un professionnel de santé. Firazyr 30 mg SC a été administré par un professionnel de santé à 129 volontaires sains et 236 patients atteints d'AOH.

La quasi-totalité des sujets ayant reçu de l'icatibant en injection sous-cutanée lors des études cliniques ont présenté des réactions au niveau du site d'injection (caractérisées par des irritations cutanées, un œdème, une douleur, des démangeaisons, un érythème, une sensation de brûlure). Ces réactions ont été généralement légères à modérées, transitoires et se sont résolues sans intervention.

Liste des réactions indésirables sous forme de tableau

La fréquence des effets indésirables figurant au Tableau 1 est définie à l'aide de la convention suivante :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (< 1/10 000).

Tableau 1 : Effets indésirables rapportés avec l'icatibant

Classe de système d'organes (catégorie de fréquence)	Terme préférentiel
Affections du système nerveux (Fréquent, ≥ 1/100 à < 1/10)	Sensation vertigineuse Céphalées
Affections gastro-intestinales (Fréquent, ≥1/100 à < 1/10)	Nausées
Affections de la peau et du tissu sous-cutané (Fréquent, ≥1/100 à < 1/10)	Rash Erythème Prurit
Troubles généraux et anomalies au site d'administration (Très fréquent, > 1/10)	Réactions au site d'injection*
(Fréquent, ≥1/100 à < 1/10)	Fièvre
Investigations (Fréquent, ≥1/100 à < 1/10)	Augmentation des transaminases
* Ecchymose au point d'injection, hématome au site d'injection, brûlure au point d'injection, érythème au point d'injection, hypoesthésie au site d'injection, irritation au point d'injection, engourdissement au site d'injection, œdème au point d'injection, douleur au point d'injection, sensation de pression au site d'injection, prurit au point d'injection, gonflement au point d'injection, urticaire au point d'injection et chaleur au niveau du site d'injection.

Description de réactions indésirables sélectionnées

Immunogénicité

Pendant le traitement en administrations répétées dans les études de phase III contrôlées, une positivité transitoire pour les anticorps anti-icatibant a été observée dans de rares cas. L'efficacité a été maintenue chez tous les patients. Un patient traité par Firazyr était positif pour les anticorps

anti-icatibant avant et après le traitement par Firazyr. Ce patient a été suivi pendant 5 mois et la recherche d'anticorps anti-icatibant a été négative lors des prélèvements ultérieurs. Aucune réaction d'hypersensibilité ou anaphylactique n'a été rapportée avec Firazyr.

Déclaration des effets indésirables suspectés

 

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

 

Surdosage

Aucune donnée clinique concernant le surdosage n'est disponible.

Une dose de 3,2 mg/kg administrée par voie intraveineuse (environ 8 fois la dose thérapeutique) a provoqué un érythème, des démangeaisons ou une hypotension transitoires chez des sujets sains. Aucune intervention thérapeutique n'a été nécessaire.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Firazyr a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une fatigue, une léthargie, une fatigabilité, une somnolence et des vertiges ont été rapportés après l'administration de Firazyr. Ces symptômes peuvent survenir à la suite d'une crise d'AOH. Il convient de recommander aux patients de ne pas conduire ni utiliser de machines s'ils se sentent fatigués ou ressentent des vertiges.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Autres agents hématologiques, médicaments utilisés pour traiter l'angio-œdème héréditaire, code ATC B06AC02.

Mécanisme d'action

L'AOH (une maladie autosomique dominante) est provoqué par une absence ou un dysfonctionnement de l'inhibiteur de C1 estérase. Les crises d'AOH s'accompagnent d'une libération accrue de bradykinine, qui constitue le principal médiateur dans le développement des symptômes cliniques.

L'AOH se manifeste par des crises intermittentes d'œdème sous-cutané et/ou sous-muqueux touchant les voies respiratoires supérieures, la peau et l'appareil gastro-intestinal. Une crise dure généralement de 2 à 5 jours.

L'icatibant est un antagoniste compétitif sélectif des récepteurs de la bradykinine de type 2 (B2). C'est un décapeptide de synthèse ayant une structure similaire à celle de la bradykinine, mais comportant 5 acides aminés non protéinogènes. Dans l'AOH, les concentrations accrues de bradykinine constituent le principal médiateur dans le développement des symptômes cliniques.

Effets pharmacodynamiques

Chez des volontaires sains jeunes recevant l'icatibant aux doses de 0,8 mg/kg en 4 heures, de 1,5 mg/kg/jour ou 0,15 mg/kg/jour pendant 3 jours, le développement de l'hypotension, de la vasodilatation et de la tachycardie réflexe induites par la bradykinine a pu être prévenu. L'icatibant a été un antagoniste compétitif lorsque la dose de provocation de bradykinine a été multipliée par quatre.

Efficacité et sécurité clinique

Les données d'efficacité sont issues d'une étude de phase II en ouvert initiale et de trois études de phase III contrôlées.

Les études cliniques de phase III (FAST-1 et FAST-2) étaient des études randomisées en double aveugle contrôlées, dont le plan expérimental était identique à l'exception du comparateur (une étude contrôlée versus acide tranexamique oral et une étude versus placebo). Au total, 130 patients ont été randomisés pour recevoir une dose de 30 mg d'icatibant (63 patients) ou le comparateur (acide tranexamique, 38 patients ou placebo, 29 patients). Les épisodes ultérieurs d'AOH ont été traités dans le cadre d'une extension en ouvert. Les patients présentant des symptômes d'angio-œdème laryngé ont reçu un traitement en ouvert par l'icatibant. Le critère d'efficacité primaire était le délai jusqu'au début du soulagement des symptômes, évalué à l'aide d'une échelle visuelle analogique (EVA). Le tableau 2 présente les résultats d'efficacité de ces études.

L'étude FAST-3 était une étude randomisée, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles, menée chez 98 patients adultes (âge médian, 36 ans). Les patients ont été randomisés pour recevoir l'icatibant 30 mg ou le placebo en injection sous-cutanée. Un sous-groupe de patients de cette étude présentait des crises aiguës d'AOH malgré l'administration d'androgènes, d'antifibrinolytiques ou d'inhibiteurs de C1. Le critère d'évaluation principal était le délai jusqu'au début du soulagement des symptômes, évalué par le score composite en 3 items d'une échelle visuelle analogique (EVA-3), consistant en évaluations de l'œdème cutané, de la douleur cutanée et de la douleur abdominale. Le tableau 3 présente les résultats d'efficacité de l'étude FAST-3.

Dans ces études, le délai médian jusqu'au début du soulagement des symptômes a été plus court chez les patients traités par l'icatibant (2,0 2,5 et 2,0 heures, respectivement) par rapport à l'acide tranexamique (12,0 heures) et au placebo (4,6 et 19,8 heures). L'effet du traitement par l'icatibant a été confirmé par les critères d'efficacité secondaires.

Dans une analyse intégrée de ces études de phase III contrôlées, le délai jusqu'au début du soulagement des symptômes et le délai jusqu'au début du soulagement du symptôme primaire ont été similaires quels que soient la tranche d'âge, le sexe, les particularités ethniques, le poids et l'utilisation ou non d'androgènes ou d'antifibrinolytiques.

La réponse a également été uniforme lors des crises répétées dans les études de phase III contrôlées. Au total, 237 patients ont été traités par 1386 doses d'icatibant 30 mg pour 1278 crises aiguës d'AOH. Pour les 15 premières crises traitées par Firazyr (1114 doses pour 1030 crises), on a décrit un délai médian jusqu'au début du soulagement des symptômes similaire entre les crises (2,0 à 2,5 heures).

92,4 % de ces crises d'AOH ont été traitées par une dose unique de Firazyr.

Tableau 2. Résultats d'efficacité des études FAST-1 et FAST-2

Etude clinique contrôlée de FIRAZYR versus acide tranexamique ou placebo : résultats d'efficacité
FAST-2			FAST-1
	Icatibant	Acide tranexamique		Icatibant	Placebo
Nombre de patients de la population ITT	36	38	Nombre de patients de la population ITT	27	29
Score EVA initial (mm)	63,7	61,5	Score EVA initial (mm)	69,3	67,7
Modification après 4 heures par rapport au score initial	-41,6	-14,6	Modification après 4 heures par rapport au score initial	-44,8	-23,5
Différence entre traitements (IC à 95 %, valeur P)	-27,8 (-39,4, -16,2) P < 0,001			Différence entre les traitements (IC à 95 %, valeur P)	-23,3 (-37,1, -9,4) P = 0,002
Modification après 12 heures par rapport au score initial	-54,0	-30,3	Modification après 12 heures par rapport au score initial	-54,2	-42,4
Différence entre les traitements (IC à 95 %, valeur P)	-24,1 (-33,6, -14,6) P < 0,001			Différence entre les traitements (IC à 95 %, valeur P)	-15,2 (-28,6, -1,7) P = 0,028
Délai médian jusqu'au début du soulagement des symptômes (heures)				Délai médian jusqu'au début du soulagement des symptômes (heures)
Tous épisodes (N = 74)	2,0	12,0	Tous épisodes (N = 56)	2,5	4,6
Taux de réponse (%, IC) 4 heures après le début du traitement			Taux de réponse (%, IC) 4 heures après le début du traitement
Tous épisodes (N = 74)	80,0 (63,1, 91,6)	30,6 (16,3, 48,1)	Tous épisodes (N = 56)	66,7 (46,0, 83,5)	46,4 (27,5, 66,1)

Etude clinique contrôlée de FIRAZYR versus acide tranexamique ou placebo : résultats d'efficacité
FAST-2			FAST-1
	Icatibant	Acide tranexamique		Icatibant	Placebo
Délai médian			Délai médian jusqu'au début du soulagement des symptômes : tous symptômes (heures) : Douleur abdominale Œdème cutané Douleur cutanée
jusqu'au début du
soulagement des
symptômes : tous
symptômes
(heures) :
Douleur	1,6	3,5		2,0	3,3
abdominale
Œdème cutané	2,6	18,1		3,1	10,2
Douleur cutanée	1,5	12,0		1,6	9,0
Délai médian			Délai médian
jusqu'au			jusqu'au
soulagement quasi			soulagement quasi
complet des			complet des
symptômes			symptômes
(heures)			(heures)
Tous épisodes (N = 74)	10,0	51,0	Tous épisodes (N = 56)	8,5	19,4
Délai médian			Délai médian
jusqu'à la			jusqu'à la
régression des			régression des
symptômes,			symptômes,
évaluation par le			évaluation par le
patient (heures)			patient (heures)
Tous épisodes (N = 74)	0,8	7,9	Tous épisodes (N = 56)	0,8	16,9
Délai médian			Délai médian
jusqu'à			jusqu'à
l'amélioration			l'amélioration
globale du patient,			globale du patient,
évaluation par le			évaluation par le
médecin (heures)			médecin (heures)
Tous épisodes (N = 74)	1,5	6,9	Tous épisodes (N = 56)	1,0	5,7

Tableau 3. Résultats d'efficacité de l'étude FAST-3

Résultats d'efficacité : FAST-3 ; phase contrôlée -- population ITT
Critère	Statistique	Firazyr	Placebo	Valeur P
		(n = 43)	(n = 45)
Critère principal
Délai jusqu'au début du soulagement des symptômes - Score EVA composite (heures)	Médiane	2,0	19,8	< 0,001
Autres critères

Résultats d'efficacité : FAST-3 ; phase contrôlée -- population ITT
Critère	Statistique	Firazyr	Placebo	Valeur P
		(n = 43)	(n = 45)
Délai jusqu'au début du soulagement du symptôme primaire (heures)	Médiane	1,5	18,5	< 0,001
Variation du score EVA composite 2 heures après le traitement	Moyenne	-19,74	-7,49	< 0,001
Variation du score composite de symptômes évalués par le patient 2 heures après le traitement	Moyenne	-0,53	-0,22	< 0,001
Variation du score composite de symptômes évalués par l'investigateur 2 heures après le traitement	Moyenne	-0,44	-0,19	< 0,001
Délai jusqu'au soulagement quasi-complet des symptômes (heures)	Médiane	8,0	36,0	0,012
Délai jusqu'à la régression initiale des symptômes, évaluation par le patient (heures)	Médiane	0,8	3,5	< 0,001
Délai jusqu'à la régression initiale des symptômes, évaluation visuelle par l'investigateur (heures)	Médiane	0,8	3,4	< 0,001

Au total, 66 patients présentant des crises d'AOH touchant le larynx ont été traités dans ces études cliniques de phase III contrôlées. Les résultats ont été similaires à ceux observés chez les patients ayant présenté des crises d'AOH non laryngé en termes de délai jusqu'au début du soulagement des symptômes.

La pharmacocinétique de l'icatibant a été caractérisée de manière approfondie par des études utilisant à la fois l'administration intraveineuse et sous-cutanée à des volontaires sains et à des patients. Le profil pharmacocinétique de l'icatibant chez les patients souffrant d'AOH était similaire à celui des volontaires sains.

Absorption

Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité absolue de l'icatibant est de 97 %. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale est d'environ 30 minutes.

Distribution

Le volume de distribution de l'icatibant (Vss) est d'environ 20-25 litres. La liaison aux protéines plasmatiques est de 44 %.

Elimination

L'icatibant est principalement éliminé par le métabolisme avec moins de 10 % de la dose excrétée dans les urines sous forme non modifiée. La clairance est d'environ 15 à 20 l/h et est indépendante de la dose. La demi-vie terminale plasmatique est d'environ 1 à 2 heures.

Biotransformation

L'icatibant est métabolisé de façon importante par les enzymes protéolytiques en métabolites inactifs qui sont principalement excrétés dans les urines.

Des études in vitro ont confirmé que l'icatibant n'est pas dégradé par les voies métaboliques oxydatives et qu'il n'est pas un inhibiteur des principales isoenzymes (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4) du cytochrome P450 (CYP) et qu'il n'est pas un inducteur des CYP 1A2 et 3A4.

Populations particulières

Les données suggèrent une diminution, liée à l'âge, de la clairance, qui entraîne une exposition supérieure d'environ 50 à 60% chez les patients âgés (75-80 ans) par rapport aux patients de 40 ans. Les données laissent également à penser que la pharmacocinétique de l'icatibant n'est pas affectée significativement par le poids et par le sexe.

Des données limitées suggèrent que l'exposition à l'icatibant n'est pas influencée par une insuffisance hépatique ou rénale. L'influence des particularités ethniques sur la pharmacocinétique de l'icatibant n'a pas été évaluée. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez l'enfant.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

  2 ans

Précautions particulières de conservation :

  A conserver à une température ne dépassant pas 25 ºC. Ne pas congeler.

La solution doit être transparente, incolore et sans particules visibles. Exclusivement à usage unique. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

1. 3 ml de solution dans une seringue préremplie de 3 ml (verre de type I) avec bouchon piston (enduit de bromobutyle avec polymère fluorocarbone).

Une aiguille hypodermique (25G; 16 mm) est incluse dans l'emballage.

Conditionnement unitaire contenant une seringue préremplie et une aiguille.