Fluconazole kabi 2 mg/ml, solution pour perfusion, flacons de 100 ml

Fluconazole kabi est un médicament générique mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de solution injectable pour perfusion iv (10) à base de Fluconazole (2 mg/mL).
Mis en vente le 17/06/2010 par FRESENIUS KABI FRANCE. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Fluconazole

Excipients

• Sodium chlorure
• Eau pour préparations injectables
• Chlorhydrique acide (E507)
• Sodium hydroxyde (E524)
• Présence de :
• Sodium

Classification ATC

• anti-infectieux generaux à usage systémique

  • antimycosiques à usage systémique

    • antimycosiques à usage systémique

      • dérivés triazolés

        • fluconazole

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 17/06/2010.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Candidose systémique
• Candidose disséminée
• Candidose du péritoine
• Candidose oropharyngée
• Candidose oesophagienne
• Infection bronchopulmonaire mycosique
• Cryptococcose neuroméningée
• Prophylaxie de la candidose profonde en cas de neutropénie due à une greffe de moelle osseuse
• Prévention de candidose de l'enfant neutropénique due à un traitement cytotoxique ou radiothérapeutique

Indications thérapeutiques

Adultes

Traitement des mycoses dues à Candida, Cryptococcus et d'autres levures sensibles, notamment :

·         Candidoses systémiques (dont candidoses profondes disséminées et péritonite) ;

·         Candidoses des muqueuses sévères (dont candidose oropharyngée, candidose oesophagienne et candidose bronchopulmonaire non invasive), quand un traitement oral n'est pas possible ;

·         Cryptococcoses neuro-méningées ;

·         Prévention des candidoses profondes (particulièrement à Candida albicans) chez les patients neutropéniques consécutive à  une transplantation médullaire.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antifongiques. Avant d'initier un traitement, des analyses microbiologiques devront être effectuées, et la pertinence de la thérapie devra ensuite être confirmée (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques).

Chez certains patients atteints de méningite cryptococcique sévère, la réponse mycologique à un traitement par le fluconazole peut être plus lente qu'avec d'autres traitements.

Population pédiatrique

Traitement des mycoses dues à Candida et à d'autres levures sensibles, notamment :

·         Candidoses systémiques (dont candidoses profondes disséminées et péritonite) ;

·         Candidoses muqueuses sévères (dont candidose oropharyngée, candidose oesophagienne et  candidose bronchopulmonaire non invasive), quand un traitement oral n'est pas possible ;

Le fluconazole ne doit pas être utilisé pour le traitement des teignes du cuir chevelu.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antifongiques. Avant d'initier un traitement, des analyses microbiologiques devront être effectuées, et la pertinence de la thérapie devra ensuite être confirmée (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques).

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité au fluconazole, à un autre composé azolé ou à l'un des excipients.

Le fluconazole ne doit pas être conjointement administré avec des médicaments qui sont à la fois métabolisés par le cytochrome CYP3A4 et connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QT, notamment cisapride, astémizole, terfénadine, pimozide et quinidine (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi. et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Posologie et mode d'administration

Uniquement pour perfusion intraveineuse.

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté en matière de prise en charge thérapeutique des mycoses invasives. La dose dépend de la sévérité et du type de la mycose. Le traitement des infections nécessitant des administrations multiples doit être poursuivi jusqu'au moment où des paramètres cliniques ou des résultats d'analyses montreront que l'infection active a diminué. Une durée insuffisante de traitement peut entraîner la réapparition de l'infection.

Le fluconazole est également disponible pour traitement oral. La voie intraveineuse doit être remplacée par la voie orale dès que possible. Il n'est pas nécessaire de modifier la dose quotidienne de fluconazole à la suite du passage de la voie intraveineuse à la voie orale.

ADULTES

Voir le tableau 1 pour des recommandations posologiques spécifiques.

SUJETS AGES

La dose habituelle pour l'adulte doit être administrée s'il n'existe aucun signe d'insuffisance rénale.

Voir le tableau 1.

Tableau 1 - Recommandations posologiques chez l'adulte traité par voie intraveineuse

Le traitement par le fluconazole doit être instauré par un médecin expérimenté en matière de prise en charge thérapeutique des mycoses invasives.

Indication	Dose quotidienne initiale (mg)	Dose quotidienne d'entretien (mg)	Durée recommandée du traitement	Recommandations complémentaires
Tranche d'âge	Indication(s)	Posologie recommandée	Recommandations complémentaires
Nouveau-nés	Note : Il existe peu de données pharmacocinétiques à l'appui de la posologie mentionnée pour le nouveau-né (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
≤ 2 semaines	Toutes les indications mentionnées plus bas	6 - 12 mg/kg toutes les 72 heures	La dose maximale de 12 mg/kg toutes les 72 heures ne doit pas être dépassée chez les nourrissons âgés de moins de deux semaines.
3 à 4 semaines	Toutes les indications mentionnées plus bas	6 - 12 mg/kg toutes les 48 heures	La dose de 12 mg/kg toutes les 48 heures ne doit pas être dépassée chez les nourrissons âgés de 3 à 4 semaines
Enfants à partir de quatre semaines	Note : La dose maximale de 400 mg/jour ne doit jamais être dépassée chez l'enfant
	candidoses systémiques et infections cryptococciques	6 - 12 mg/kg par jour	En fonction de la sévérité de la maladie.
	Candidose de muqueuse	3 mg/kg par jour	Une dose de charge de 6 mg/kg peut être administrée le premier jour afin d'atteindre plus rapidement l'état d'équilibre.
	Prévention des mycoses chez les patients immunocompromis considérés comme à risque en raison d'une neutropénie consécutive à une chimiothérapie cytotoxique ou une radiothérapie	3-12 mg/kg par jour	En fonction de la profondeur et de la durée de la neutropénie induite (voir posologie chez l'adulte).

PATIENTS (ADULTES ET PÉDIATRIQUES) PRÉSENTANT UNE ALTÉRATION DE LA FONCTION RÉNALE

Le fluconazole est principalement éliminé par excrétion rénale sous forme inchangée.

La dose initiale de charge recommandée peut être administrée aux patients présentant une altération de la fonction rénale et recevant un traitement à doses multiples (voir tableau 1). Après la dose de charge, la dose quotidienne (en fonction de l'indication) est adaptée comme suit en fonction de la clairance de la créatinine :

Tableau 3 - Adaptations requises de la dose après la dose initiale chez les patients présentant une altération de la fonction rénale

(Des adaptations supplémentaires de la dose peuvent être requises en fonction de la situation clinique.)

Clairance de la créatinine (ml/minute)	Pourcentage de la dose recommandée
> 50	Posologie normale (100%)
11 - 50	La moitié de la dose quotidienne usuelle (50%)
Patient dialysé	Une dose après chaque séance de dialyse

La pharmacocinétique du fluconazole n'a pas été étudiée chez des enfants insuffisants rénaux.

PATIENTS INSUFFISANTS HÉPATIQUES

Pour les patients hépatiques, l'administration de fluconazole devra être réalisée sous étroite surveillance et avec des précautions particulières (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

INTERACTIONS NÉCESSITANT UNE ADAPTATION DE LA POSOLOGIE

Les modifications posologiques indiquées dans les tableaux 1 à 3 peuvent être requises si une administration concomitante de rifampicine ou d'hydrochlorothiazide est proposée.

Se reporter à la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions pour plus d'information.

DEBIT DE PERFUSION ET INSTRUCTIONS POUR L'UTILISATION

Le débit de perfusion intraveineuse ne doit pas excéder 10 ml/min (20 mg/min) chez l'adulte.

Le débit de perfusion intraveineuse ne doit pas excéder 5 ml/min (10 mg/min) chez l'enfant.

La durée de la perfusion doit être au minimum de 15 minutes chez le prématuré.

Le débit de perfusion doit être pris en considération chez les patients nécessitant une restriction sodique ou liquidienne, car la solution de FLUCONAZOLE KABI contient du chlorure de sodium. Dans ces cas, la perfusion doit être de plus longue durée.

La formulation de FLUCONAZOLE KABI comprend une solution de chlorure de sodium à 0,9% ; chaque 100 ml de solution pour perfusion contient 15 mmol de Na⁺ et 15 mmol de Cl^-. Le taux d'administration de liquide doit être pris en considération chez les patients nécessitant une restriction sodique ou liquidienne.

Le fluconazole peut être administré par voie orale ou intraveineuse. Le choix de la voie adéquate d'administration dépend de l'état clinique du patient.

Se reporter à la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination pour des instructions sur la manipulation du produit.

Solution limpide incolore.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Des données indiquent que la réponse mycologique au fluconazole peut être plus lente que celle à l'association amphotéricine B/flucytosine chez certains patients atteints de méningite cryptococcique. Ce point doit être pris en compte pour le choix du traitement chez les patients atteints de méningite streptococcique sévère.

Des anomalies des explorations fonctionnelles hépatiques et rénales, du bilan hématologique et de paramètres biochimiques ont été observées lors de traitements par une solution à 2 mg/ml de fluconazole pour perfusion intraveineuse chez des patients présentant une affection sous-jacente grave, notamment sida et cancer, mais la signification clinique et l'imputabilité au traitement restent incertaines.

Une relation de causalité avec le fluconazole ne peut cependant pas être exclue, et les patients présentant une anomalie des explorations fonctionnelles hépatiques au cours d'un traitement par ce produit doivent donc être étroitement suivis afin de déceler des signes d'une atteinte hépatique plus grave. L'administration du fluconazole doit être arrêtée en cas d'apparition de signes ou symptômes compatibles avec une atteinte hépatique au cours du traitement.

De rares cas d'hépatotoxicité sévère, dont certains fatals, ont été rapportés, le plus souvent chez des patients présentant une affection sous-jacente grave. Aucune relation claire entre l'hépatotoxicité et la dose quotidienne totale de fluconazole, la durée du traitement, le sexe ou l'âge du patient n'a été observée.

Les signes d'hépatotoxicité ont le plus souvent disparu à la suite de l'arrêt du traitement. Les bénéfices du traitement doivent être mis en balance avec le risque de lésions hépatiques graves si l'administration du fluconazole est poursuivie chez un patient dont le taux d'enzymes hépatiques est en augmentation.

La dose de fluconazole doit être réduite si la clairance de la créatinine est inférieure à 50 ml/min (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Des cas d'allongement de l'intervalle QT ont été décrits pour certains dérivés azolés dont le fluconazole. De rares cas de torsades de pointe ont été rapportés lors de traitements par le fluconazole. Aucune relation entre le fluconazole et un allongement de l'intervalle QT n'a été formellement confirmée, mais ce médicament doit être administré avec prudence chez les patients en situation potentiellement pro-arythmique, notamment:

·         Allongement congénital ou acquis et documenté du QT ;

·         Myocardiopathie, notamment en présence d'une insuffisance rénale ;

·         Bradycardie cliniquement significative, notamment sinusale ;

·         Troubles symptomatiques du rythme cardiaque ;

·         Anomalies de l'ionogramme ;

·         Administration concomitante d'un autre médicament connu pour allonger l'intervalle QT (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Toute anomalie de l'ionogramme, notamment hypokaliémie, hypomagnésémie et hypocalcémie, doit être corrigée avant l'instauration d'un traitement par le fluconazole.

Dans de rares cas, des patients ont présenté des réactions cutanées exfoliatives, dont syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), au cours d'un traitement par le fluconazole.

Les patients atteints de Sida sont exposés à un risque plus élevé de réactions cutanées graves à divers médicaments. L'administration du fluconazole doit être arrêtée chez les patients atteints d'une mycose mineure qui présentent une éruption cutanée paraissant imputable à ce produit.

Un patient traité en raison d'une mycose invasive ou systémique et présentant une éruption cutanée doit être étroitement surveillé, et le traitement doit être arrêté en cas de survenue d'une réaction cutanée bulleuse ou d'un érythème polymorphe.

Le fluconazole est un puissant inhibiteur de l'isoenzyme 2C9 du cytochrome P450 (CYP) et un inhibiteur modéré du CYP3A4. Les patients conjointement traités par le fluconazole et un médicament dont la marge thérapeutique est étroite (par exemple warfarine, phénytoïne) et qui est métabolisé par le CYP2C9 et/ou le CYP3A4 doivent être étroitement surveillés (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Le fluconazole peut allonger le temps de prothrombine à la suite de l'administration de warfarine. Une étroite surveillance du temps de prothrombine est recommandée.

De rare cas de réactions anaphylactiques ont été rapportés (voir rubrique Effets indésirables).

La prudence est nécessaire chez l'insuffisant rénal (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Des mesures contraceptives adéquates doivent être envisagées chez les femmes aptes à procréer en cas de traitement à long terme (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Les données sur l'efficacité et la tolérance du fluconazole chez l'enfant et l'adolescent de moins de 16 ans sont encore limitées. Les bénéfices du traitement par le fluconazole doivent donc être soigneusement mis en balance avec les risques.

Les patients recevant conjointement le fluconazole à une dose inférieure à 400 mg/jour et la terfénadine doivent être étroitement surveillés (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Ce médicament contient 15,4 mmol (354 mg) de sodium par 100 ml de solution. Cette quantité est à prendre en compte chez les patients suivant un régime alimentaire avec apport contrôlé de sodium et dans les cas où une restriction liquidienne est nécessaire. Se reporter à la rubrique 2 pour la teneur en sodium dans chaque taille de conditionnement.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Des données recueillies chez plusieurs centaines de femmes enceintes traitées par une dose standard de fluconazole (moins de 200 mg/jour) en administration unique ou réitérée au cours du premier trimestre de la grossesse n'ont indiqué aucun effet indésirable sur le foetus.

Des anomalies congénitales multiples (notamment brachycéphalie, dysplasie auriculaire, fontanelle antérieure géante, fémur arqué et synostose radio-humérale) ont été constatées chez des enfants dont la mère avait reçu pendant au moins 3 mois de fortes doses (de 400 à 800 mg/jour) de fluconazole pour le traitement d'une coccidioïdomycose. La relation entre le fluconazole et ces effets est mal élucidée.

Des études menées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques.), mais le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu.

Le fluconazole, même à dose standard et en traitement à court terme, ne doit pas être administré au cours de la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. Le fluconazole en traitement prolongé ou à dose élevée ne doit pas être administré au cours de la grossesse, sauf en cas de mycose engageant le pronostic vital.

En raison d'effets tératogènes potentiels, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.

Allaitement

Les concentrations de fluconazole retrouvées dans le lait sont inférieures à celles du plasma. L'allaitement peut être poursuivi après une dose unique inférieure ou égale à 200 mg de fluconazole. L'allaitement n'est pas recommandé si le fluconazole est administré de façon réitérée ou à dose élevée.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Outre les interactions mentionnées ci-dessous, il existe un risque d'élévation de la concentration sérique d'autres médicaments métabolisés par les isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4 en cas d'administration concomitante de fluconazole. Le fluconazole est un puissant inhibiteur de l'isoenzyme 2C9 du cytochrome P450 (CYP) et un inhibiteur modéré du CYP3A4. La prudence est donc constamment nécessaire en cas d'administration conjointe d'un médicament de ce type, et le patient doit être étroitement surveillé. Les effets peuvent persister pendant quatre ou cinq jours en raison de la longue demi-vie du fluconazole.

Les interactions suivantes ont été rapportées après administration de fluconazole.

Les associations suivantes sont contre-indiquées (voir rubrique Contre-indications) :

Astémizole (substrat de CYP3A4) :

Des surdosages en astémizole ont entraîné un allongement de l'intervalle QT, des arythmies ventriculaires sévères, des torsades de pointe et un arrêt cardiaque. L'administration conjointe d'astémizole et de fluconazole est contre-indiquée en raison d'un risque d'effets cardiaques graves potentiellement fatals.

Cisapride (substrat de CYP3A4) :

Des effets cardiovasculaires, dont des torsades de pointe, ont été rapportés chez des patients ayant conjointement reçu le fluconazole et le cisapride. L'administration conjointe de 200 mg de fluconazole une fois par jour et de 20 mg de cisapride quatre fois par jour a entraîné une augmentation significative de la concentration plasmatique du cisapride et un allongement de l'intervalle QTc. L'administration concomitante de fluconazole et de cisapride est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

Terfénadine (avec 400 mg ou plus de fluconazole et plus, substrat de CYP3A4) :

Des troubles graves du rythme cardiaque secondaires à l'allongement de l'intervalle QTc sont survenus chez des patients traités conjointement par des antifongiques, dont des dérivés thiazolés, et la terfénadine. Un traitement concomitant par 200 mg/jour de fluconazole n'a pas prolongé l'intervalle QTc. La concentration plasmatique de terfénadine a significativement augmenté avec des doses de 400 et 800 mg/jour de fluconazole. Un traitement concomitant par 400 mg/jour de fluconazole ou plus est contre-indiqué. Le patient doit être étroitement surveillé lors d'un traitement concomitant à une dose inférieure à 400 mg/jour.

Effets d'autres médicaments sur le fluconazole

Hydrochlorothiazide :

La concentration plasmatique de fluconazole a augmenté de 40% lors d'une étude d'interaction pharmacocinétique chez des volontaires sains recevant conjointement le fluconazole et des doses multiples d'hydrochlorothiazide. Un effet de cet ordre de grandeur ne devrait pas être à l'origine de la nécessité d'une modification de la dose de fluconazole chez les patients conjointement traités par un diurétique, mais le prescripteur doit être conscient de ce phénomène.

Rifampicine (inducteur de CYP450) :

Un traitement concomitant par fluconazole (200 mg) et rifampicine (600 mg/jour) a réduit de 23% l'ASC du fluconazole chez des volontaires sains. Une augmentation de la dose de fluconazole doit être envisagée en cas d'association avec la rifampicine.

Effets possibles du fluconazole sur le métabolisme d'autres médicaments

Alfentanil (substrat de CYP3A4) :

A la suite de l'administration simultanée de 400 mg de fluconazole et de 20 microgrammes/kg d'alfentanil chez des volontaires sains, l'ASC10 de l'alfentanil a doublé et sa clairance a diminué de 55%, probablement en raison d'une inhibition de CYP3A4. Cette association peut nécessiter une adaptation de la dose.

Amitriptyline :

Plusieurs notifications ont décrit une élévation de la concentration de l'amitriptyline et des signes de toxicité des tricycliques lors d'un traitement conjoint avec le fluconazole. Une augmentation de la concentration de la nortriptyline, le métabolite actif de l'amitriptyline, a été décrite à la suite d'une perfusion conjointe de ce produit et du fluconazole. En raison du risque de toxicité de l'amitriptyline, la surveillance de la concentration plasmatique de ce produit doit être envisagée, et sa dose doit être adaptée selon besoin.

Anticoagulants (substrat de CYP2C9) :

Le temps de prothrombine a augmenté, jusqu'à être doublé, lors d'un traitement conjoint par le fluconazole et la warfarine, probablement en raison d'une inhibition du métabolisme de la warfarine par l'intermédiaire de CYP2C9. Le temps de prothrombine doit être étroitement surveillé chez les patients conjointement traités par le fluconazole et un anticoagulant de la famille de la coumarine.

Antirétroviraux (substrats de CYP3A4) :

Une augmentation de la concentration sérique a été décrite à la suite de l'administration conjointe du fluconazole et d'antirétroviraux tels que la névirapine.

Benzodiazépines (substrats de CYP3A4) :

Le fluconazole peut inhiber le métabolisme des benzodiazépines métabolisées par l'intermédiaire de CYP3A4, par exemple le midazolam et le triazolam. L'administration concomitante de 400 mg de fluconazole et de 7,5 mg de midazolam (dose orale unique) provoque une multiplication de 3,7 pour l'ASC du midozolam et de 2,2 pour sa demi-vie. Cette association doit être évitée. Si un traitement concomitant est considéré nécessaire, une réduction de la dose de midazolam doit être envisagée et le patient doit être étroitement surveillé. Lors d'un traitement concomitant par fluconazole (100 mg/jour pendant quatre jours) et triazolam (0,25 mg), l'ASC et la demi-vie du triazolam ont été multipliées par respectivement 2,5 et 1,8. Une prolongation et un accroissement des effets du triazolam ont été observés. Cette association peut nécessiter une réduction de la dose de triazolam.

Antagonistes calciques (substrats de CYP3A4) :

Certains antagonistes calciques dihydropyridiniques, comprenant la nifédipine, l'isradipine, la nicardipine, l'amlodipine et la félodipine, sont métabolisés par l'intermédiaire de CYP3A4. Des cas d'oedèmes périphériques étendus, de vertiges, d'hypotension, de céphalées, d'érythème facial et/ou d'élévation de la concentration sérique d'un antagoniste calcique ont été décrits à la suite de l'administration conjointe de l'itraconazole (dérivé azolé) et de la félodipine, de l'isradipine ou de la nifédipine Une interaction pourrait également survenir avec le fluconazole.

Carbamazépine (substrat de CYP3A4) :

Une augmentation de la concentration sérique de la carbamazépine a été décrite à la suite de l'administration conjointe avec le fluconazole.

Célécoxib (substrat de CYP2C9) :

Lors d'un traitement concomitant par le fluconazole (200 mg/jour) et le célécoxib (200 mg), la Cmax et l'ASC du célécoxib ont augmenté de respectivement 68% et 134%. Une diminution de 50% de la dose de célécoxib est recommandée en cas d'administration conjointe avec le fluconazole.

Ciclosporine (substrat de CYP3A4) :

Lors d'un traitement concomitant par le fluconazole (200 mg/jour) et la ciclosporine (2,7 mg/kg/jour), l'ASC de la ciclosporine a augmenté d'environ 1,8 fois et sa clairance a diminué d'environ 55%.

Cependant, lors d'une autre étude à doses multiples de 100 mg/jour, le fluconazole n'a pas modifié la concentration de la ciclosporine chez des patients ayant reçu une transplantation médullaire. La concentration plasmatique de la ciclosporine doit être surveillée en cas d'administration conjointe de fluconazole.

Didanosine :

L'administration conjointe de la didanosine et du fluconazole paraît sûre et exerce peu d'effet sur la pharmacocinétique ou l'efficacité de la didanosine. Il est cependant important de suivre la réponse au fluconazole. Il peut être avantageux d'administrer le fluconazole avant la didanosine.

Halofantrine (substrat de CYP3A4) :

Les médicaments inhibiteurs de CYP3A4 inhibent le métabolisme de l'halofantrine et peuvent induire un allongement de l'intervalle QT. L'administration conjointe du fluconazole et de l'halofantrine n'est pas recommandée.

Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (substrats de CYP2C9 ou de CYP3A4) :

Le risque de myopathie augmente en cas d'administration concomitante du fluconazole et d'un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase métabolisé par l'intermédiaire de CYP3A4, par exemple atorvastatine ou simvastatine, ou de la CYP2C9, par exemple fluvastatine. L'aire sous la courbe (ASC) de la fluvastatine peut augmenter jusqu'à 200% à la suite d'une interaction avec le fluconazole. Un patient traité par 80 mg/jour de fluvastatine peut être exposé à une augmentation considérable de la concentration de ce produit s'il reçoit conjointement le fluconazole à dose élevée. La prudence est requise quand un traitement concomitant par le fluconazole et un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase paraît nécessaire.

Cette association peut nécessiter une réduction de la dose de l'inhibiteur de l'HMG-CoA réductase. Le patient doit être suivi à la recherche de signes de myopathie ou de rhabdomyolyse et d'une augmentation du taux de créatine kinase (CK). L'administration de l'inhibiteur de l'HMG-CoA réductase doit être arrêtée si le taux de créatine kinase (CK) augmente fortement ou en cas de diagnostic ou de suspicion d'une myopathie ou d'une rhabdomyolyse.

Losartan (substrat de CYP2C9) :

Le fluconazole inhibe la conversion du losartan en son métabolite actif (E-3174), qui est responsable de la plus grande partie de l'effet antagoniste de ce produit sur le récepteur de l'angiotensine II. Un traitement simultané par le fluconazole peut entraîner une augmentation de la concentration du losartan et une diminution de celle de son métabolite actif. Il est recommandé de vérifier périodiquement le maintien du contrôle de la tension chez les patients conjointement traités par le fluconazole et le losartan.

Méthadone (substrat de CYP3A4) :

Une intensification de l'effet de la méthadone a été décrite à la suite de l'administration conjointe de fluconazole. Une étude pharmacocinétique a montré une augmentation moyenne de 35% de l'ASC de la méthadone.

Contraceptifs oraux :

Deux études pharmacocinétiques ont été menées chez des sujets recevant conjointement un contraceptif oral combiné et le fluconazole en administration réitérée. Aucun effet pertinent de l'administration de 50 mg de fluconazole n'a été observé sur le taux des hormones. Le fluconazole administré à raison de 200 mg/jour a augmenté l'ASC de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel de 40% et 24% respectivement. Il est donc peu probable que l'administration réitérée de fluconazole influence l'effet d'un contraceptif oral combiné.

Phénytoïne (substrat de CYP2C9) :

A la suite de l'administration intraveineuse de 200 mg de fluconazole et de 250 mg de phénytoïne, l'ASC₂₄ et la Cmax de la phénytoïne ont respectivement augmenté de 75% et 128%. En cas d'administration conjointe de fluconazole, la concentration plasmatique de la phénytoïne doit être surveillée et sa dose doit être adaptée.

Prednisone (substrat de CYP3A4 et métabolisé en prednisolone) :

Un patient traité par prednisone à la suite d'une transplantation hépatique a présenté une crise addisonienne à l'arrêt d'un traitement de trois mois par le fluconazole. L'arrêt du fluconazole a probablement entraîné une augmentation de l'activité de CYP3A4, ce qui a accru la dégradation de la prednisone. Les patients recevant un traitement à long terme par le fluconazole et la prednisone (ou un autre corticoïde) doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes d'insuffisance surrénale à l'arrêt du fluconazole.

Rifabutine (substrat de CYP3A4) :

La concentration sérique de la rifabutine a augmenté lors d'un traitement conjoint avec le fluconazole. Des cas d'uvéite ont été décrits. Les patients conjointement traités par la rifabutine et le fluconazole doivent être étroitement surveillés.

Sulfonylurées (substrats de CYP2C9) :

Une prolongation de la demi-vie sérique du fluconazole a été observée lors de l'administration concomitante d'une sulfonylurée (glibencamide, glipizide, chlorpropamide et tolbutamide) chez des volontaires sains. Le fluconazole peut être conjointement administré avec une sulfonylurée chez un patient diabétique, mais le risque d'hypoglycémie doit être pris en compte. La glycémie doit être étroitement surveillée.

Tacrolimus et sirolimus (substrat de CYP3A4) :

Lors d'un traitement oral par fluconazole et tacrolimus (0,15 mg/kg deux fois par jour), la concentration plasmatique du tacrolimus à la vallée a été multipliée par 1,4 et 3,1 avec une dose quotidienne de fluconazole 100 mg et 200 mg respectivement. Des cas de néphrotoxicité ont été décrits. Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec le fluconazole et le sirolimus, mais une interaction similaire est prévisible. En cas de traitement conjoint par le fluconazole et le tacrolimus ou le sirolimus, le patient doit être étroitement surveillé et un ajustement de la dose doit être envisagé.

Théophylline :

L'administration de 200 mg de fluconazole pendant 14 jours a diminué de 18% la clairance plasmatique moyenne de la théophylline conjointement administrée. Les patients recevant la théophylline à dose élevée ou exposés à un risque accru de toxicité liée à la théophylline doivent être surveillés à la recherche de signes de toxicité de la théophylline en cas de traitement conjoint par le fluconazole ; le traitement devra être modifié de façon adéquate en cas d'apparition de ces signes.

Trimétrexate :

Le fluconazole peut inhiber le métabolisme du trimétrexate, ce qui entraîne une augmentation de la concentration plasmatique de ce produit. Si cette association ne peut être évitée, la concentration sérique et la toxicité du trimétrexate (dépression médullaire, dysfonctionnement hépatique et rénal et ulcération gastro-intestinale) doivent être étroitement surveillées.

Base xanthiques, autres antiépileptiques et isoniazide :

Des examens de suivi doivent être réalisés en cas d'administration conjointe du fluconazole et d'une base xanthique, d'un antiépileptique ou de l'isoniazide.

Zidovudine :

Des études d'interaction ont montré que l'administration conjointe de 200 ou 400 mg/jour de fluconazole pouvait augmenter de 20 à 70% l'ASC de la zidovudine, sans doute en raison d'une inhibition de sa conversion en glucuronide. Les patients recevant cette association doivent être surveillés à la recherche d'effets indésirables de la zidovudine.

Autres interactions médicamenteuses

Amphotéricine B :

Des études in vitro et in vivo chez l'animal ont montré un antagonisme entre l'amphotéricine B et des dérivés azolés. Les imidazoles agissent en inhibant la synthèse de l'ergostérol dans la membrane des cellules fongiques. L'amphotéricine B agit en se liant aux stérols dans la membrane cellulaire et en modifiant la perméabilité de celle-ci. L'effet clinique de cet antagonisme est encore inconnu, et un effet similaire pourrait survenir avec le complexe amphotéricine B/sulfate de cholestérol.

Médicaments induisant un allongement de l'intervalle QT :

Des études de cas indiquent que le fluconazole pourrait induire un allongement du QT provoquant des troubles graves du rythme cardiaque. Les patients conjointement traités par le fluconazole et un autre médicament allongeant l'intervalle QT doivent être attentivement suivis, car un effet additif ne peut être exclu.

Des études d'interaction ont montré que l'absorption du fluconazole n'était pas significativement modifiée après son administration avec des aliments, avec la cimétidine ou un antiacide ou encore à la suite d'une irradiation complète du corps entier dans le cadre d'une transplantation médullaire.

Le médecin doit savoir que des interactions du fluconazole avec d'autres médicaments n'ont pas été étudiées mais ne peuvent être exclues.

 

Effets indésirables

Les effets indésirables associés au fluconazole observés lors d'essais cliniques et d'études après commercialisation sont mentionnés ci-dessous.

Les fréquences sont définies de la façon suivante :

Très fréquent	(≥ 1/10)
Fréquent	(≥ 1/100 à < 1/10)
Peu fréquent	(≥ 1/1 000 à < 1/100)
Rare	(≥ 1/10 000 à < 1/1 000)
Très rare	(< 1/10 000)
Fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles)

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.

Aucun effet indésirable très fréquent (≥ 1/10) n'a été identifié à ce jour.

 

Classes de systèmes d'organes	Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)	Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)	Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)	Très rare (<1/10 000)	Inconnue (les informations disponibles ne permettent pas d'évaluer la fréquence).
Infections et infestations					Infection due à un micro-organisme résistant.
Affections hématologiques et du système lymphatique		Anémie.	Agranulocytose, leucopénie, neutropénie, thrombopénie.
Affections du système immunitaire			Réactions anaphylactiques	Œdème de Quincke, Œdème facial.
Troubles du métabolisme et de la nutrition			Hypercholestérolémie, Hypertriglycéridémie, Hypokaliémie.
Affections psychiatriques		Insomnie, somnolence.
Affections du système nerveux	Céphalées.	Convulsions, sensations vertigineuses, paresthésies, dysgueusie, tremblements, vertige.
Affections cardiaques			Troubles du rythme ventriculaire (allongement du QT, torsades de pointe) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Affections gastro-intestinales	Vomissements, nausées, douleurs abdominales, diarrhée.	Dyspepsie, flatulences, anorexie, constipation, sécheresse buccale.
Affections hépatobiliaires	Augmentation sérique des enzymes hépatiques, par exemple PAL, ALAT et ASAT.	Cholestase, augmentation cliniquement pertinente de la bilirubine totale, ictère, hépatotoxicité.	Hépatite, nécrose des hépatocytes, insuffisance hépatique fatale dans certains cas isolés. Les paramètres biologiques correspondants doivent être très étroitement surveillés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Érythème maculopapuleux, éruption.	Urticaire, prurit Augmentation de la sudation.	Troubles cutanés exfoliatifs (syndrome de Stevens-Johnson), alopécie.	Troubles cutanés exfoliatifs (nécrolyse épidermique toxique ou syndrome de Lyell).	Pustulose exanthémateuse aiguë généralisée, éruption liée à une allergie médicamenteuse.
Troubles musculo -squelettiques, du tissu conjonctif et des os		Myalgies.
Affections du rein et des voies urinaires		Modification des résultats des explorations fonctionnelles rénales.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration		Fatigue, malaise, asthénie, fièvre.

Des effets indésirables ont été rapportés plus fréquemment chez des patients infectés par le VIH (21%) que chez des patients non infectés par ce virus (13%). Les profils des effets indésirables ont été cependant similaires entre les patients infectés ou non par le VIH.

Population pédiatrique :

Des effets indésirables ont été plus fréquemment rapportés chez les enfants que chez les autres populations de patients. De plus, certains effets tels que l'irritabilité et l'anémie ont été rapportés spécifiquement chez l'enfant.

 

Surdosage

Un surdosage entraîne des troubles digestifs et des réactions cutanées (prurit, éruption, etc.) chez la plupart des patients. Dans un cas décrit de surdosage, un patient âgé de 42 ans infecté par le VIH a présenté des hallucinations et un comportement paranoïde après avoir apparemment ingéré 8 200 mg de fluconazole sans supervision médicale. Le patient a été hospitalisé et ses symptômes ont disparu en 48 heures.

Traitement

En cas de surdosage, des mesures de soutien, un traitement symptomatique et un lavage gastrique, si nécessaire, peuvent être recommandés.

Le fluconazole est principalement excrété par voie urinaire. Une séance d'hémodialyse de trois heures réduit la concentration plasmatique d'environ 50%. Aucune donnée n'est disponible sur l'effet d'une diurèse forcée.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L'influence de FLUCONAZOLE KABI 2 mg/ml, solution pour perfusion sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines est négligeable. Il faut cependant savoir que des sensations vertigineuses, des convulsions et d'autres effets indésirables peuvent survenir (voir rubrique Effets indésirables).

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Antimycosiques à usage systématique.

Code ATC : J02A C01

Mécanisme d'action

Le fluconazole appartient à la classe des antifongiques triazolés, dont l'action est principalement fongistatique.

Il inhibe puissamment et sélectivement la synthèse de l'ergostérol chez les champignons, ce qui entraîne des anomalies de leur membrane cellulaire. Le fluconazole est très spécifique des enzymes du cytochrome P450 fongique.

Mécanisme des résistances

En fonction de l'espèce de la levure concernée, les principaux mécanismes des résistances au fluconazole, commun avec d'autres antifongiques azolés, consistent à empêcher l'accumulation du médicament dans la cellule par :

1) l'altération de la composition en acides aminés de la lanostérol 14α-déméthylase,

2) en augmentant l'élimintation du produit et

3) en modifiant des voies de biosynthèse de l'ergostérol.

Chez Candida albicans, le blocage des voies de synthèse de l'ergostérol paraît principalement dû à une inhibition de la stérol C5,6-désaturase encodée par ERG3. Chez Candida glabrata, espèce plus résistante, la voie prédominante n'a pas été totalement identifiée, mais paraît être liée à une surrégulation des gènes CDR (CDR1, CDR2 et MMDR1) responsables de l'efflux de la substance active à partir des cellules.

Une résistance au fluconazole confère donc habituellement une résistance aux autres antifongiques azolés.

Des études ont démontré l'existence des mêmes mécanismes principaux de résistance chez Cryptococcus neoformans, et ont établi qu'ils pouvaient être influencés par une exposition précédente à des antifongiques azolés.

Avec le fluconazole comme avec tout autre antimicrobien, les bénéfices de la dose envisagée doivent donc être soigneusement mis en balance avec le risque d'émergence de résistances.

Concentrations critiques :

Selon l'EUCAST, les concentrations critiques suivantes s'appliquent au fluconazole :

Champignon	Concentrations critiques EUCAST (µg/ml)
	S £	R >
Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida tropicalis	2	4
Seuils de sensibilité non liés à une espèce	2	4

Le spectre antifongique du fluconazole recouvre divers agents pathogènes, dont les espèces Candida albicans, non-Candida albicans et Cryptococcus et les dermatophytes.

La prévalence des résistances acquises peut varier géographiquement et avec le temps pour des espèces particulières, et des informations locales sur les résistances sont souhaitables, particulièrement pour le traitement de mycoses sévères. Si nécessaire, un avis d'expert doit être demandé quand la prévalence locale des résistances est telle que l'utilité de l'antifongique peut être remise en cause, au moins dans certains types de mycoses.

Espèces habituellement sensibles

C.  albicans C. kefyr C. lusitaniae, C. parapsilosis

Espèces pour lesquelles une résistance acquise peut créer des difficultés

C. dubliniensis C. famata C. guillermondii C. pelliculosa C. tropicalis

Espèces résistantes de façon constitutive

C. glabrata C. krusei

Des souches résistantes de Candida albicans ont été isolées chez des patients atteints de sida qui avaient reçu un traitement à long terme par le fluconazole.

Les mycoses dues à des espèces d'Aspergillus, des Zygomycetes dont Mucor et Rhizopus, des Microsporum et des espèces de Trichophyton ne doivent pas être traitées par le fluconazole, car celui-ci n'est que peu ou pas actif sur ces champignons.

L'efficacité du fluconazole dans le traitement de teignes du cuir chevelu a été comparée à celle de la griséofulvine lors de deux essais randomisés et contrôlés menés au total chez 878 patients. Le fluconazole (6 mg/kg/jour pendant 6 semaines) n'a pas été supérieur à la griséofulvine (11 mg/kg/jour pendant 6 semaines).

Le taux de succès global à six semaines a été bas dans les deux groupes de traitement (fluconazole 6 semaines : 18,3% ; fluconazole 3 semaines : 14,7% ; griséofulvine : 17,7%). Ces résultats ne sont pas incompatibles avec l'évolution naturelle des teignes du cuir chevelu sans traitement.

Absorption

Les propriétés pharmacocinétiques du fluconazole sont équivalentes pour une administration orale ou intraveineuse.

Le fluconazole est bien absorbé à la suite d'une prise orale. La biodisponibilité absolue est supérieure à 90%. L'absorption digestive n'est pas affectée par la prise simultanée d'aliments. La concentration plasmatique à jeun atteint sa valeur maximale 0,5 à 1,5 h après l'administration de la dose. 90% de la concentration à l'état d'équilibre sont atteints au bout de quatre à cinq jours de traitement par une prise quotidienne.

La concentration plasmatique est proportionnelle à la dose. Après l'administration de 200 mg de fluconazole, la Cmax est d'environ 4,6 mg/l et la concentration plasmatique à l'état d'équilibre au bout de 15 jours est d'environ 10 mg/l. Après l'administration de 400 mg de fluconazole, la Cmax est d'environ 9 mg/l et la concentration plasmatique à l'état d'équilibre au bout de 15 jours est d'environ 18 mg/l. La prise d'une dose double au jour 1 se traduit par des concentrations plasmatiques d'environ 90% des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre au jour 2.

Distribution

Le volume apparent de distribution du fluconazole correspond à l'eau corporelle totale. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est faible (11 - 12%).

La pénétration du fluconazole est bonne dans tous les liquides corporels étudiés. Les concentrations de fluconazole dans la salive et les expectorations sont comparables à celles des concentrations plasmatiques. Chez des patients atteints de méningite mycosique, la concentration de fluconazole dans le liquide céphalorachidien (LCR) est d'environ 80% de la concentration plasmatique correspondante.

Les concentrations de fluconazole dans la couche cornée, l'épiderme/derme et la sueur exocrine sont plus élevées que dans le sérum. Le fluconazole s'accumule dans la couche cornée. Après deux doses hebdomadaires de 150 mg, par exemple, la concentration de fluconazole dans la couche cornée était de 23,3 microgrammes/g. Elle était encore de 7,1 microgrammes/g sept jours après la fin du traitement.

Biotransformation

Le fluconazole est modérément catabolisé. Seuls 11% d'une dose radiomarquée ont été excrétés sous forme de métabolites urinaires.

Élimination

Le fluconazole est principalement excrété par voie rénale. Environ 80% de la dose sont excrétés sous forme non métabolisée dans l'urine. La clairance du fluconazole est proportionnelle à celle de la créatinine. Aucun métabolite circulant n'a été détecté.

La demi-vie plasmatique moyenne est d'environ 30 heures. Cette longue demi-vie plasmatique permet un traitement par une dose quotidienne unique dans toutes les indications.

Pharmacocinétique chez l'enfant

Des paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés chez 113 patients pédiatriques lors de cinq études (deux à dose unique, deux à doses multiples et une chez des prématurés). Les données d'une étude n'ont pas été interprétables en raison d'une modification de la formulation en cours d'étude. Des données additionnelles provenant d'une étude en utilisation compassionnelle ont été disponibles.

Après l'administration de 2 à 8 mg de fluconazole chez des enfants âgés de 9 mois à 15 ans, l'ASC est d'environ 38 µg.h/ml par unité de dose de 1 mg/kg. La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne du fluconazole varie de 15 à 18 heures et le volume de distribution est d'environ 880 ml/kg après des doses répétées. La demi-vie d'élimination plasmatique du fluconazole est plus longue (environ 24 heures) après une dose unique. Cette valeur est similaire à celle observée après une administration unique de 3 mg/kg par voie intraveineuse chez des enfants âgés de 11 jours à 11 mois. Le volume de distribution est voisin de 950 ml/kg dans cette tranche d'âge.

Les données relatives au fluconazole chez le nouveau-né sont limitées à celles obtenues lors des études pharmacocinétiques chez des prématurés. L'âge moyen à la première dose était de 24 heures (extrêmes : 9 et 36 heures) et le poids moyen de naissance de 0,9 kg (extrêmes : 0,75 et 1,10 kg) chez 12 prématurés nés à environ 28 semaines d'aménorrhée. Sept patients ont achevé l'étude ; un nombre maximal de cinq perfusions intraveineuses de 6 mg/kg de fluconazole a été administré à des intervalles de 72 heures. La demi-vie moyenne (en heures) était de 74 (extrêmes 44-185) le jour 1 et a diminué au cours du temps à une valeur moyenne de 53 (extrêmes 30-131) le jour 7 et de 47 (extrêmes 27-68) le jour 13. L'aire sous la courbe (en microgrammes.h/ml) était de 271 (extrêmes 173-385) le jour 1 et a augmenté à une valeur moyenne de 490 (extrêmes 292-734) le jour 7 et diminué à une valeur moyenne de 360 (extrêmes 167-566) le jour 13. Le volume de distribution (ml/kg) était de 1183 (extrêmes 1070-1470) le jour 1 et a augmenté au cours du temps à une valeur moyenne de 1184 (extrêmes 510-2130) le jour 7 et de 1328 (extrêmes 1040-1680) le jour 13.

Les propriétés pharmacocinétiques du fluconazole n'ont pas été étudiées chez des enfants insuffisants rénaux.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

Avant ouverture du flacon

Flacon en Polyéthylène Basse densité (KabiPac^®) : 3 ans.

Poche en polyoléfine (Freeflex^®) : 2 ans.

Après ouverture et avant dilution

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après ouverture sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à (2-8°C) sauf si la reconstitution / dilution a été réalisé dans des conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

Après dilution

La dilution n'est pas obligatoire avant administration.

La stabilité physicochimique de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures à 25°C. Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

Précautions particulières de conservation :

Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après ouverture ou après dilution, voir rubrique Durée de conservation.

Poche en polyoléfine (Freeflex^®) : ne pas conserver à une température supérieure à 25°C.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination : soluté glucosé à 20 %, solution de Ringer, solution de Hartmann, chlorure de potassium en soluté glucosé, bicarbonate de sodium, solution de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %).

La solution doit être examinée visuellement avant utilisation; seules les solutions limpides exemptes de particules doivent être utilisées. Ne pas utiliser si le flacon ou la poche est endommagée.

Seulement à usage unique. Après utilisation, jeter le flacon ou la poche et le reste de la solution.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

La solution doit être administrée avec un matériel stérile en respectant les règles d'asepsie. Le matériel doit être purgé pour éviter toute entrée d'air dans le système.

La solution peut être administrée de façon concomitante avec:

·         le soluté glucosé à 20 %,

·         la solution de Ringer,

·         la solution de Hartmann,

·         le chlorure de potassium en soluté glucosé,

·         le bicarbonate de sodium,

·         solution de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %).

La solution diluée doit être examinée visuellement avant l'administration, à la recherche de particules et d'une coloration anormale. Seule une solution limpide et incolore doit être utilisée.

La solution pour perfusion est présentée en flacon en Polyéthylène Basse densité (Kabipac^®) de 100 ml en boîte de 10.