Hycamtin 0,25 mg, gélule, boîte de 10

Hycamtin est un médicament sous forme de gélule (10) à base de Topotécan (0,25 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 18/03/2008 par NOVARTIS PHARMA SA au prix de 212,24€.

 

À propos

Principes actifs

• Topotécan

Excipients

• Huile végétale
• Glycérol monostéarate
• Enveloppe :
• Gélatine
• Titane dioxyde (E171)
• Scellage :
• Gélatine
• Encre d'impression noire :
• Fer oxyde (E172)
• Laque
• Alcool
• Propylèneglycol (E1520)
• Isopropylique alcool
• Butylique alcool
• Ammoniaque
• Potassium hydroxyde (E525)

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • antinéoplasiques

    • autres antinéoplasiques

      • autres antinéoplasiques

        • topotécan

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 18/03/2008.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Cancer du poumon à petites cellules

Indications thérapeutiques

Les gélules d'HYCAMTIN sont indiquées en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints d'un cancer du poumon à petites cellules (CPPC) en rechute, chez lesquels la réintroduction de la première ligne de traitement n'est pas appropriée (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

HYCAMTIN est contre-indiqué en cas :

-           d'antécédents de réactions sévères d'hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients,

-           d'allaitement (voir rubrique Grossesse et allaitement),

-           de myélosuppression sévère antérieure au début de la première cure avec un nombre de polynucléaires neutrophiles < 1,5 x 10⁹/l et/ou de plaquettes < 100 x 10⁹/l.

 

Posologie et mode d'administration

Mode d'administration

HYCAMTIN, gélules doit être uniquement prescrit et le traitement surveillé par un médecin expérimenté dans l'utilisation d'agents chimiothérapiques.

 

Posologie

Posologie initiale

La dose recommandée d'HYCAMTIN gélules est de 2,3 mg/m² de surface corporelle/jour administrée pendant cinq jours consécutifs, avec un intervalle de trois semaines entre le début de chaque cure. S'il est bien toléré, le traitement pourra être poursuivi jusqu'à progression de la maladie (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).

 

La/les gélule(s) doivent être avalée(s) entière(s), et ne doivent pas être mâchée(s), écrasée(s) ou coupée(s).

Les gélules d'Hycamtin peuvent être prises pendant ou en dehors des repas (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Avant l'administration de la première cure de topotécan, les patients doivent avoir un nombre de polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5x10⁹/l, un nombre de plaquettes ≥100 x 10⁹/l et un taux d'hémoglobine ≥ 9 g/dl (après transfusion si nécessaire).

 

Posologie ultérieure

Le topotécan ne doit pas être ré administré à moins que le nombre de neutrophiles soit ≥ 1 x 10⁹/l, le nombre de plaquettes ≥ 100 x 10⁹/l et si le taux d'hémoglobine ≥ 9 g/dl (après transfusion si nécessaire).

La pratique médicale usuelle en oncologie pour la prise en charge d'une neutropénie est soit d'administrer le topotécan avec d'autres médicaments (par exemple G-CSF) soit de réduire la dose pour maintenir le nombre de neutrophiles.

 

Si l'on choisit de réduire la dose pour les patients ayant eu une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 0,5 x 10⁹/l) pendant sept jours ou plus, ou une neutropénie sévère associée à de la fièvre ou à une infection, ou dont le traitement a été retardé en raison d'une neutropénie, la dose doit être réduite de 0,4 mg/m²/jour pour obtenir 1,9 mg/m²/jour (voire une réduction ultérieure à 1,5 mg/m²/jour si nécessaire)

 

Les doses doivent être réduites de la même manière si le nombre de plaquettes est inférieur à 25 x 10⁹/l. Au cours des essais cliniques, le topotécan était arrêté s'il était nécessaire de réduire la dose à moins de 1,5 mg/m².

 

Pour les patients présentant une diarrhée de grade 3 ou 4, la dose doit être réduite de 0,4 mg/m²/j pour les cures suivantes (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Pour les patients présentant une diarrhée de grade 2, la dose pourra être réduite selon les mêmes modalités.

 

Une prise en charge précoce de la diarrhée à l'aide de médicaments anti-diarrhéiques est importante. En cas de diarrhée sévère, une réhydratation hydro-électrolytique orale ou intraveineuse peut s'avérer nécessaire avec interruption du traitement par topotécan (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

 

Posologie chez les patients insuffisants rénaux

Chez les patients ayant un carcinome du poumon à petites cellules et une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 49 ml/min, la dose recommandée de topotécan oral en monothérapie est de 1,9 mg/m²/jour pendant cinq jours consécutifs. Si cette dose a été bien tolérée, elle pourra être augmentée à 2,3 mg/m²/jour pour les cures suivantes (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Les données limitées issues de patients Coréens avec une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min suggèrent qu'une réduction supplémentaire de la dose peut s'avérer nécessaire (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Les données disponibles sont insuffisantes pour établir une recommandation chez les patients avec une clairance de la créatinine < 30 ml/min.

 

Posologie chez les patients insuffisants hépatiques

La pharmacocinétique d'HYCAMTIN, gélules n'a pas été spécifiquement étudiée chez les patients ayant une fonction hépatique diminuée. Les données disponibles sont insuffisantes avec HYCAMTIN, gélules pour établir une recommandation de dose pour ce groupe de patients (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Population pédiatrique

Les données chez l'enfant sont limitées, c'est pourquoi aucune recommandation de traitement par HYCAMTIN dans la population pédiatrique ne peut être apportée (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

 

Sujets âgés

Aucune différence d'efficacité n'a été observée entre les patients de plus de 65 ans et les adultes plus jeunes. Toutefois, dans les deux études où le topotécan était administré à la fois par voie orale et intraveineuse, les patients âgés de plus de 65 ans recevant du topotécan oral ont présenté une augmentation des diarrhées chimio-induites par rapport aux patients âgés de moins de 65 ans (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Les gélules sont opaques, blanches à blanc cassé et portant les impressions « HYCAMTIN» et « 0,25 mg ».

 

Mises en garde et précautions d'emploi

La toxicité hématologique est liée à la dose et l'hémogramme complet incluant les plaquettes doit être surveillé régulièrement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Comme avec d'autres médicaments cytotoxiques, le topotécan peut entraîner une myélosuppression sévère. Une myélosuppression conduisant à des sepsis et des décès liés à des sepsis ont été rapportés chez des patients traités par topotécan (voir rubrique Effets indésirables).

Les neutropénies induites par le topotécan peuvent être à l'origine de colites neutropéniques. Des colites neutropéniques d'évolution fatale ont été rapportées au cours d'essais cliniques réalisés avec le topotécan. Une colite neutropénique doit être suspectée chez les patients présentant une fièvre, une neutropénie et des douleurs abdominales évocatrices de cette pathologie.

Le topotécan a été associé à des cas de pathologie pulmonaire interstitielle), certaines ayant eu une évolution fatale (voir rubrique Effets indésirables). Les facteurs de risque sous-jacents comprennent : antécédents de pathologie pulmonaire interstitielle, fibrose pulmonaire, cancer du poumon, irradiations thoraciques et prise de médicaments pneumotoxiques et/ou de facteurs de croissance. Les patients doivent être suivis pour des symptômes pulmonaires révélateurs d'une pathologie pulmonaire interstitielle (par exemple toux, fièvre, dyspnée et/ou hypoxie), et le topotécan doit être arrêté si un nouveau diagnostic de pathologie pulmonaire interstitielle est confirmé.

Le topotécan seul et le topotécan en association avec le cisplatine est couramment associé à des thrombocytopénies cliniquement significatives. Cela doit être pris en compte lors de la prescription d'HYCAMTIN, par exemple dans le cas où l'on envisage de traiter des patients présentant un risque accru de saignement de la tumeur.

Comme attendu, les patients avec un faible indice de performance (PS > 1) ont un taux de réponse plus faible et une incidence plus élevée de complications, telles qu'une fièvre, une infection et un sepsis (voir rubrique Effets indésirables). Une évaluation précise de l'indice de performance au moment où le traitement est administré est importante, afin de s'assurer que l'état des patients ne s'est pas dégradé en indice de performance 3.

Le topotécan est en partie éliminé par voie rénale et une insuffisance rénale peut entraîner une augmentation de l'imprégnation en topotécan. La dose recommandée pour les patients recevant du topotécan oral avec une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min n'a pas été établie. Il n'est pas recommandé d'utiliser le topotécan chez ces patients.

Un faible nombre de patients insuffisants hépatiques (bilirubinémie comprise entre 1,5 et 10 mg/dl) ont reçu une dose de topotécan par voie intra-veineuse de 1,5 mg/m² pendant 5 jours, toutes les 3 semaines. Une réduction de la clairance du topotécan a été observée.Cependant, il n'existe pas de données suffisantes pour recommander une posologie chez ces patients. Il n'existe pas de données sur l'utilisation de topotécan chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubinémie ≥ 10 mg/dl). Il n'est pas recommandé d'utiliser topotécan chez ces patients.

Des diarrhées, incluant des diarrhées sévères nécessitant une hospitalisation, ont été rapportées au cours d'un traitement par topotécan oral. Les diarrhées liées au topotécan oral peuvent survenir au même moment que les neutropénies chimio-induites et leurs séquelles. Une communication avec les patients sur ces effets indésirables, avant l'administration du produit et une prise en charge précoce de tous les premiers signes et symptômes de la diarrhée sont importants. Les diarrhées chimio-induites sont associées à une morbidité significative et peuvent menacer le pronostic vital. En cas de diarrhées survenant en cours de traitement par topotécan oral, il est conseillé aux médecins de prendre en charge de manière intensive les diarrhées. Les recommandations cliniques décrivant la prise en charge intensive des diarrhées chimio-induites incluent des recommandations spécifiques pour l'information et la sensibilisation des patients, la prise en compte des premiers signes annonciateurs, l'utilisation d'agents antidiarrhéiques et d'antibiotiques, les modifications concernant l'hydratation et le régime alimentaire, et la nécessité d'une hospitalisation (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

L'administration intraveineuse du topotécan doit être envisagée dans les situations cliniques suivantes : vomissements incontrôlés, difficulté à avaler, diarrhées incontrôlées, état clinique et prise de médicament pouvant altérer la mobilité gastro-intestinale et l'absorption du médicament.

 

Grossesse et allaitement

Contraception chez les hommes et les femmes

Comme avec les autres médicaments cytotoxiques, des méthodes de contraception efficaces doivent être conseillées lorsque l'un des partenaires est traité par topotécan.

 

Femmes en âge d'avoir des enfants

Les études précliniques ont montré que le topotécan est responsable de malformations et de mortalité embryo-foetale (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Comme avec les autres médicaments cytotoxiques, le topotécan peut entraîner une souffrance foetale et il est donc conseillé aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse durant le traitement par le topotécan.

 

Grossesse

Si le topotécan est utilisé durant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte durant le traitement par le topotécan, elle doit être avertie des dangers probables pour le foetus.

 

Allaitement

Le topotécan est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications). En l'absence de données relatives au passage du topotécan dans le lait maternel humain, l'allaitement doit être interrompu dès le début du traitement.

 

Fécondité

Aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine n'a été observé dans les études de toxicité de la reproduction chez le rat (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Cependant, comme d'autres produits cytotoxiques, le topotécan est génotoxique et des effets sur la fertilité, y compris la fertilité masculine, ne peuvent être exclus.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude de pharmacocinétique d'interaction in vivo chez l'homme n'a été réalisée.

 

Le topotécan n'inhibe pas chez l'homme les enzymes P450 (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Au cours d'une étude de population avec la forme intraveineuse, la pharmacocinétique du topotécan total (forme active et inactive) ne semble pas avoir été significativement modifiée par l'association au granisétron, à l'ondansétron, à la morphine ou aux corticostéroïdes.

 

Le topotécan est un substrat de l'ABCB1 (glycoprotéine P) et de l'ABCG2 (BCRP). Les inhibiteurs de l'ABCB1 et ABCG2 administrés avec le topotécan oral ont entraîné une augmentation de l'exposition au topotécan.

 

La cyclosporine A (un inhibiteur de l'ABCB1, ABCC1 [MRP-1], et le CYP3A4) administré avec le topotécan oral a augmenté d'environ 2 à 2,5 fois l'ASC du topotécan par rapport au contrôle.

La survenue de réactions indésirables doit être étroitement surveillée chez les patients lorsque le topotécan oral est administré avec un médicament connu pour inhiber l'ABCB1 ou de l'ABCG2 (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Lorsque le topotécan est utilisé en association avec d'autres produits de chimiothérapie, les doses de chacun de ces médicaments peuvent être réduites afin d'améliorer leur tolérance. Cependant, il existe une interaction distincte et séquence-dépendante en cas d'association à des dérivés du platine. Cette interaction dépend du jour d'administration du dérivé du platine : jour 1 ou jour 5 de l'administration du topotécan. Si le cisplatine ou le carboplatine est donné au premier jour d'administration du topotécan, une dose plus faible de chacun des produits doit être administrée afin d'améliorer la tolérance, en comparaison avec la dose de chacun des produits qui doit être donnée si le dérivé du platine est administré le 5^ème jour de l'administration du topotécan. Les données sur l'association de topotécan avec d'autres chimiothérapies sont actuellement insuffisantes.

 

La pharmacocinétique du topotécan est généralement inchangée lorsqu'il est co-administré avec la ranitidine.

 

Effets indésirables

Au cours des essais cliniques réalisés chez des patients atteints de cancer du poumon à petites cellules en rechute, la toxicité hématologique du topotécan oral en monothérapie était dose limitante. La toxicité était prévisible et réversible. Il n'y avait pas de signes de toxicité cumulative hématologique ou non-hématologique.

Les fréquences associées aux effets indésirables hématologiques et non-hématologiques présentés sont celles des effets indésirables considérés comme étant liés/possiblement liés au traitement par topotécan oral.

Les effets indésirables sont classés ci-dessous par classe d'organe et par fréquence absolue (à partir de tous les effets indésirables rapportés). Les fréquences sont définies comme : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), y compris les cas isolés et les fréquences non connues (ne pouvant être estimées à partir des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité :

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent : neutropénie fébrile, neutropénie (voir Affections gastro-intestinales), thrombocytopénie, anémie, leucopénie

Fréquent : pancytopénie

Fréquence indéterminée : saignements sévères (associés à la thrombocytopénie)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rare : pathologie pulmonaire interstitielle (dont certains cas d'évolution fatale)

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : nausées, vomissements et diarrhées (pouvant tous être sévères), pouvant entraîner une déshydratation (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi),

Fréquent : douleurs abdominales¹, constipation, mucite, dyspepsie

¹ Des colites neutropéniques, d'évolution parfois fatale, ont été rapportées comme complication d'une neutropénie induite par le topotécan (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent : alopécie

Fréquent : prurit

Troubles de la nutrition et du métabolisme

Très fréquent : anorexie (qui peut être sévère)

Infections et infestations

Très fréquent : infection

Fréquent : sepsis²

² Des décès dus à une septicémie ont été rapportés chez des patients traités avec topotécan (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent : fatigue

Fréquent : asthénie, pyrexie, malaise

Affections du système immunitaire

Fréquent : réaction d'hypersensibilité, dont rash

Non connue : réaction anaphylactique, angioedème, urticaire

Affections hépatobiliaires

Fréquent : hyperbilirubinémie

L'incidence des effets indésirables listés ci-dessus peut potentiellement être plus élevée chez les patients ayant un faible indice de performance.

Les données de sécurité présentées sont basées sur des données intégrant un groupe de 682 patients avec un cancer du poumon en rechute, à qui ont été administrées 2536 cures de topotécan en monothérapie par voie orale (275 patients avec CPPC en rechute et 407 avec un cancer du poumon non à petites cellules en rechute).

Hématologiques

Neutropénie : des neutropénies sévères (Grade 4 - nombre de neutrophiles < 0,5 x 10⁹/l) sont survenues chez 32 % des patients, au cours de 13 % des cures. Le délai médian d'apparition d'une neutropénie sévère était de 12 jours avec une durée médiane de 7 jours. Dans 34% des cures avec neutropénie sévère, la durée était > à 7 jours. Lors de la cure 1, l'incidence était de 20 %, à la quatrième cure, l'incidence était de 8 %. Une infection, un sepsis et une neutropénie fébrile sont survenues chez 17 %, 2 % et 4 % des patients. Un décès lié à un sepsis est survenu chez 1 % des patients. Une pancytopénie a été rapportée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Des facteurs de croissance ont été administrés chez 19 % des patients au cours de 8 % des cures (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Thrombocytopénie : des thrombocytopénies sévères (Grade 4 - plaquettes inférieures à 10 x 10⁹/l) sont survenues chez 6 % des patients, au cours de 2 % des cures. Le délai médian d'apparition d'une thrombocytopénie sévère était de 15 jours avec une durée médiane de 2,5 jours. Au cours de 18 % des cures avec thombocytopénie sévère, la durée était > 7 jours. Les thrombocytopénies modérées (Grade 3 - plaquettes entre 10,0 et 50,0 x 10⁹/l) sont survenues chez 29 % des patients au cours de 14 % des cures. Une transfusion de plaquettes a été effectuée chez 10 % des patients au cours de 4 % des cures. Des cas de séquelles significatives liées à la thrombocytopénie incluant des décès dus à des saignements de la tumeur ont été peu fréquemment rapportés.

Anémie : des anémies modérées à sévères (Grade 3 et 4 - Hb ≤ 8,0 g/dl) survenant chez 25 % des patients (12 % des cures). Le délai médian d'apparition d'une anémie modérée à sévère était de 12 jours avec une durée médiane de 7 jours. Dans 46 % des cures avec anémie modérée à sévère, la durée était > 7 jours. Une transfusion de globules rouges a été effectuée chez 30 % des patients (13 % des cures). De l'érythropoïétine a été administrée chez 10 % des patients dans 8 % des cures.

Non-hématologiques

Les effets non-hématologiques le plus souvent rapportés, quelle que soit la causalité, ont été des nausées (37 %), diarrhée (29 %), fatigue (26 %), vomissements (24 %), alopécies (21 %) et anorexie (18 %). Pour les cas sévères (CTC grade 3/4) rapportés comme étant liés / possiblement liés à l'administration de topotécan, l'incidence était de 5 % pour les diarrhées (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), de 4 % pour la fatigue, de 3 % pour les vomissements, de 3 % pour les nausées et de 2 % pour l'anorexie.

L'incidence totale des diarrhées induites par le topotécan était de 22 %, dont 4 % de grade 3 et 0,4 % de grade 4. Les diarrhées induites par le topotécan étaient plus fréquentes chez les patients de plus de 65 ans (28 %) que chez les moins de 65 ans (19 %).

Une alopécie complète liée / possiblement liée à l'administration de topotécan a été observée chez 9 % des patients et une alopécie partielle liée / possiblement liée à l'administration de topotécan chez 11 % des patients.

La prise en charge thérapeutiques des effets indésirables non-hématologiques a inclus des agents anti émétiques, donnés à 47% des patients au cours de 38 % des cures, et des agents anti diarrhéiques, donnés à 15 % des patients au cours 6 % des cures. Un antagoniste 5HT3 a été administré à 30 % des patients au cours de 24 % des cures. Le lopéramide a été administré à 13 % des patients dans 5 % des cures. Le délai médian de l'apparition des diarrhées de grade 2 ou plus était de 9 jours.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voirAnnexe V.

 

Surdosage

Des cas de surdosage ont été rapportés chez des patients traités par topotécan administré sous formes de gélules (jusqu'à 5 fois la dose recommandée) ou par voie intraveineuse (jusqu'à 10 fois la dose recommandée). Les signes et symptômes observés lors d'un surdosage étaient similaires aux effets indésirables associés au topotécan (voir rubrique Effets indésirables). Les complications principales d'un surdosage sont une myélosuppression et une mucite. De plus, des cas d'élévation des enzymes hépatiques ont été rapportés lors de surdosage en topotécan administré par voie intraveineuse.

 

Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage en topotécan. Toute prise en charge complémentaire doit être définie en fonction du tableau clinique ou des recommandations des centres antipoisons, lorsqu'elles sont disponibles.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude n'a été conduite sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Toutefois, au cas où une fatigue ou une asthénie persiste, l'attention doit être attirée sur les risques liés à la conduite ou à l'utilisation de machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Groupe pharmaco-thérapeutique : Autre agent antinéoplasique: code ATC : L01XX17

L'activité anti-tumorale du topotécan se caractérise par l'inhibition de la topoisomérase I, enzyme qui joue un rôle essentiel dans la réplication de l'ADN, en levant la contrainte de torsion en aval de la fourche de réplication. Topotécan inhibe la topoisomérase I en stabilisant le complexe covalent enzyme/ADN (ayant une cassure monobrin), étape intermédiaire du mécanisme catalytique. L'inhibition de la topoisomérase I par topotécan se traduit au niveau cellulaire par l'induction de lésions simple-brin de l'ADN.

Cancer du poumon à petites cellules en rechute

Une étude de phase III (étude 478) comparait le topotécan oral et le traitement symptomatique optimal [BSC] (n=71) avec le BSC seul (n=70) chez des patients ayant eu une rechute après un traitement de première ligne (le temps médian de progression [TMP] après traitement de première ligne : 84 jours pour topotécan oral + BSC, 90 jours pour BSC seul) et chez qui la réintroduction de la première ligne de chimiothérapie intraveineuse n'était pas appropriée. Le groupe topotécan oral + BSC présentait une amélioration significative de la survie globale comparé au groupe BSC seul (Log-rank p=0,0104). Le hazard ratio non ajusté du groupe topotécan oral + BSC comparé au groupe BSC seul était de 0,64 (95 % IC : 0,45 – 0,90). La médiane de survie des patients traités avec topotécan + BSC était de 25,9 semaines (95% I.C. 18,3 ; 31,6) contre 13,9 semaines (95% I.C. 11,1 ; 18,6) pour les patients recevant le BSC seul (p=0,0104).

L'auto évaluation des symptômes des patients utilisant une évaluation ouverte montre une tendance à l'amélioration des symptômes avec le topotécan oral + BSC.

Une étude de phase II (étude 065) et une étude de phase III (étude 396) ont été menées pour évaluer l'efficacité du topotécan oral versus le topotécan intraveineux chez des patients en rechute depuis plus de 90 jours après la fin d'un premier traitement par chimiothérapie (voir tableau 1). Le topotécan oral et intraveineux montre une palliation des symptômes similaires chez les patients ayant un CPPC en rechute sensible auto évaluant leurs symptômes sur une échelle ouverte dans chacune de ces deux études.

Tableau 1. Résumé de la survie, du taux de réponse et du temps de progression chez des patients atteints d'un CPPC traités par HYCAMTIN oral ou HYCAMTIN intraveineux

 

	Etude 065		Etude 396
topotécan oral	topotécan intraveineux	topotécan oral	topotécan intraveineux
(N = 52)	(N = 54)	(N = 153)	(N = 151)
Médiane de survie (semaines) (IC 95 %)	32,3 (26,3 - 40.9)	25,1 (21,1 - 33,0)	33,0 (29,1 - 42,4)	35,0 (31,0 - 37,1)
Hazard ratio (IC 95 %)	0,88 (0,59 - 1,31)		0,88 (0,7 - 1,11)
Taux de réponse (%) (IC 95 %)	23,1 (11,6 - 34,5)	14,8 (5,3 - 24,3)	18,3 (12,2 - 24,4)	21,9 (15,3 - 28,5)
Différence entre les taux de réponse (IC 95 %)	8,3 (-6,6 - 23,1)		-3,6 (-12,6 - 5,5)
Temps median de progression (semaines) (IC 95 %)	14,9 (8,3 - 21,3)	13,1 (11,6 - 18,3)	11,9 (9,7 - 14,1)	14,6 (13,3 - 18,9)
Hazard ratio (IC 95 %)	0,90 (0,60 - 1,35)		1,21 (0,96 - 1,53)

N = nombre total de patients traités
IC = intervalle de confiance

Pédiatrie

La tolérance et l'efficacité du topotécan oral n'ont pas été étudiées dans la population pédiatrique.

La pharmacocinétique du topotécan après administration orale a été évaluée chez les patients atteints de cancer après administration de doses de 1,2 à 3,1 mg/m²/jour et 4 mg/m²/jour pendant 5 jours. La biodisponibilité du topotécan oral (sous forme totale et lactone) chez l'homme est d'environ 40 %. Les concentrations plasmatiques du topotécan total (i.e. formes lactone et carboxylate) et du topotécan lactone (forme active) présentent un pic respectivement à environ 2 heures et 1,5 heures, et diminuent de manière bi-exponentielle avec une demi-vie moyenne terminale d'environ 3,0 à 6,0 heures.

L'imprégnation totale (ASC) augmente à peu près proportionnellement avec la dose. Il n'y a pas ou peu d'accumulation du topotécan lors de l'administration de doses répétées journalières et il n'a pas été mis en évidence de modification de la PK après administration de doses multiples. Les études pré cliniques indiquent une faible liaison du topotécan aux protéines plasmatiques (35 %) et une distribution entre les cellules sanguines et le plasma assez homogène.

La voie principale de clairance du topotécan est l'hydrolyse du cycle lactone pour former un carboxylate à cycle ouvert. A part l'hydrolyse, le topotécan est principalement éliminé par les reins, dont une petite partie est métabolisée en un métabolite N-déméthylé (SB-209780) identifié dans le plasma, les urines et les fèces. La quantité totale de molécules apparentées au topotécan après 5 jours de traitement quotidine retrouvées représente 49 à 72 % de la dose de topotécan administrée par voie orale. Approximativement 20 % est éliminé sous forme de topotécan total et 2 % sous forme de N- déméthyl-topotécan dans l'urine. L'élimination fécale du topotécan sous forme totale représente 33 % alors que l'élimination fécale du N-déméthyl-topotécan est de 1,5 %. Au total, le métabolite N- démethylé représente en moyenne moins de 6 % (intervalle entre 4 et 8 %) de l'ensemble des molécules apparentées au médicament retrouvées dans l'urine et les fèces. Les dérivés O-glucurono- conjugué du topotécan et du N-déméthyl-topotécan ont été retrouvés dans les urines. Le rapport moyen des ASC métabolite/molécule mère était inférieur à 10 % à la fois pour le topotécan total et le topotécan lactone.

In vitro, le topotécan n'a pas inhibé chez l'homme ni les enzymes P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A ou CYP4A, ni les enzymes cytosoliques (la dihydropyrimidine ou la xanthine oxydase).

Après la co-administration de l'inhibiteur de ABCB1 (P-gp) et ABCG2 (BCRP), d'elacridar (GF120918), à 100 à 1 000 mg avec du topotécan oral, l'ASC_(0-∞) du topotécan lactone et du topotécan total augmentait d'environ 2,5 fois (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions pour conseil).

L'administration de cyclosporine A (15 mg/kg) par voie orale, un inhibiteur des transporteurs ABCB1 (P-gp) et ABCC1 (MRP-1), également métabolisé par l'enzyme CYP3A4, dans les 4 heures suivant la prise de topotécan oral a augmenté l'ASC normalisée à la dose du topotécan lactone et du topotécan totale respectivement d'environ 2,0 et 2,5 fois (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

La mesure de l'imprégnation était similaire après un repas riche en graisse et à jeun alors que le t max était retardé de 1,5 à 3 heures (topotécan lactone) et de 3 à 4 heures (topotécan total).

La pharmacocinétique du topotécan oral n'a pas été étudiée chez les patients avec une insuffisance hépatique (voir rubrique Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Les résultats d'une analyse croisée suggèrent qu'une exposition au topotécan lactone, forme active du topotécan après administration, augmente avec la diminution de la fonction rénale. La moyenne géométrique des valeurs de l'ASC_(0-∞) à dose normalisée de topotécan lactone était de 9,4 ; 11,1 et 12,0 ng*h/ml chez des sujets dont la valeur de la clairance de la créatinine était respectivement, supérieure à 80 ml/min, de 50 à 80 ml/min et de 30 à 49 ml/min. Dans cette analyse, la clairance de la créatinine était calculée en utilisant la formule de Cockcroft-Gault. Des résultats similaires ont été obtenus en utilisant le débit de filtration glomérulaire (ml/min) estimé par la formule MDRD corrigée pour le poids. Les patients avec une clairance de la créatinine > 60 ml/min ont été inclus dans les études d'efficacité/tolérance du topotécan. Par conséquent, l'utilisation d'une dose initiale normale chez les patients présentant une insuffisance rénale légère est considérée comme établie (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

A un même degré d'insuffisance rénale, les patients Coréens insuffisants rénaux sont généralement plus exposés que les patients non-Asiatiques. La signification clinique de ces observations n'est pas totalement élucidée. Chez les patients Coréens, les moyennes géométriques des valeurs de l'ASC_(0-∞) à dose normalisée de topotécan lactone étaient de 7,9 ; 12,9 et 19,7 ng*h/ml chez les sujets dont les valeurs de la clairance de la créatinine étaient respectivement supérieures à 80 ml/min, de 50 à 80 ml/min et de 30 à 49 ml/min (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi). Il n'y a pas d'autres données sur les patients asiatiques insuffisants rénaux que celles disponibles sur les patients Coréens.

Une analyse croisée incluant 217 patients avec des tumeurs solides à un stade avancé indiquait que le sexe ne modifiait pas la pharmacocinétique d'HYCAMTIN gélule de manière cliniquement pertinente.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

3 ans.

Précautions particulières de conservation :

Conserver au froid (entre 2°C et 8°C)

Conserver les plaquettes thermoformées dans leur emballage extérieur afin de protéger ce médicament de la lumière.

Ne pas congeler.

Les gélules d'HYCAMTIN ne doivent pas être ouvertes ou écrasées.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Chlorure de polyvinyle blanc / plaquette thermoformée en polychlorotrifluoroéthylène scellée avec de l'aluminium / Polyethylenterephtalate (PET) / couche de papier additionnelle.

Les plaquettes thermoformées sont scellées avec un système de protection enfant nécessitant de retirer une pellicule externe avant de pouvoir extraire la gélule.

Chaque plaquette thermoformée contient 10 gélules.