Vinorelbine mylan 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, boîte de 1 flacon de 5 ml

Vinorelbine mylan est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de solution à diluer pour perfusion iv à base de Vinorelbine (10 mg/mL).
Mis en vente le 04/03/2008 par MYLAN et retiré du marché le 27/06/2012. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Vinorelbine

Excipients

• Eau pour préparations injectables

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • antinéoplasiques

    • alcaloides végétaux et autres médicaments d'origine naturelle

      • vinca-alcaloïdes et analogues

        • vinorelbine

Statut

Ce médicament a été autorisé sur le marché entre le 04/03/2008 et le 27/06/2012.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Cancer du poumon non à petites cellules
• Cancer du sein métastatique

Indications thérapeutiques

·         Cancer du poumon non à petites cellules.

·         Cancer du sein métastatique.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :

·       hypersensibilité connue à la vinorelbine ou à d'autres vinca-alcaloïdes,

·       taux de neutrophiles inférieur à 1500/mm³ ou infection sévère actuelle ou récente (dans les 2 semaines),

·       femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Grossesse et allaitement),

·       grossesse et allaitement,

·       en association avec le vaccin anti-amarile (fièvre jaune).

Ce médicament est généralement déconseillé en association avec les vaccins vivants atténués, la phénytoïne et l'itraconazole.

 

Posologie et mode d'administration

Voie intraveineuse stricte.

En monothérapie, la dose habituelle est de 25 à 30 mg/m² administrée à fréquence hebdomadaire.

En polychimiothérapie, la dose et la fréquence sont fonction du protocole. La dose injectée doit être diluée dans un soluté physiologique (125 ml par exemple) et perfusée sur une courte période (6 à 10 minutes). L'administration devra être suivie d'un rinçage abondant de la veine par le soluté physiologique.

Insuffisance hépatique (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Insuffisance rénale (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

- La tolérance et l'efficacité de vinorelbine n'ont pas été étudiées chez l'enfant.

Attention : il est extrêmement important de s'assurer que l'aiguille est correctement introduite dans la voie d'abord avant de commencer l'injection. En cas d'extravasation, il peut survenir une cellulite voire une nécrose. Il convient alors d'interrompre immédiatement l'injection et d'aspirer le maximum de produit extravasé, la quantité restante doivent être administrée par une autre veine. L'application de chaleur modérée facilite la diffusion du produit et semble réduire le risque de cellulite.

En cas de contact accidentel avec l'oeil, faire immédiatement un lavage abondant de l'oeil.

Modalités de manipulation

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé.

L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N°98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Mises en garde

Vinorelbine doit être administrée par voie intraveineuse stricte.

Précautions d'emploi

La conduite du traitement doit être effectuée sous contrôle hématologique rigoureux avant toute nouvelle injection (détermination du taux d'hémoglobine, du nombre de leucocytes, neutrophile et plaquettes).

La toxicité limitante est la neutropénie. Cet effet non cumulatif voit son nadir entre le 7^ème et le 14^ème jour suivant l'administration et est rapidement réversible dans les 5 à 7 jours qui suivent l'arrêt du traitement.

Si le taux de neutrophiles est inférieur à 1500/mm³ et/ou si le nombre de plaquettes inférieur à 75000/mm³, l'administration doit être retardée jusqu'à normalisation de ces paramètres.

En cas de signes ou symptômes évocateurs d'une infection, il faut procéder sans tarder à des examens.

Dans une étude de phase I, la pharmacocinétique de vinorelbine n'a pas été modifiée chez 6 patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée recevant une dose maximale de 25 mg/m² et chez 8 patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère recevant une dose maximale de 20 mg/m². Néanmoins par mesure de précaution, en cas d'insuffisance hépatique sévère, réduire la posologie et surveiller étroitement les paramètres hématologiques (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). 

Etant donné que la vinorelbine n'est éliminée qu'en faible partie par voie rénale, une réduction de la dose de vinorelbine ne se justifie pas sur le plan pharmacocinétique chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

Une prudence accrue est recommandée chez tous les patients présentant une pathologie cardiaque ischémique (voir rubrique Effets indésirables).

Eviter toute contamination accidentelle de l'oeil : risque d'irritation sévère, voire ulcération de la cornée si le produit est projeté sous pression (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Vinorelbine ne doit pas être administrée en même temps qu'une radiothérapie dont les champs incluent le foie.

Femmes en âge de procréer:

Il importe de vérifier par un test de grossesse, l'absence de grossesse avant l'administration de vinorelbine (voir rubrique Grossesse et allaitement).

 

Grossesse et allaitement

Ce médicament est contre-indiqué (voir rubrique Contre-indications).

Les femmes en âge de procréer sous vinorelbine doivent éviter toute grossesse et informer immédiatement le médecin si elles venaient à être enceintes.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interactions communes à tous les cytotoxiques

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

Associations contre-indiquées

+ Vaccin anti-amarile (la fièvre jaune) : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Associations déconseillées

+ Vaccins vivants atténués (sauf la fièvre jaune).

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Associations à prendre en compte

+ Ciclosporine

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

+ Tacrolimus

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

Interactions spécifiques aux vinca-alcaloïdes

Association déconseillée

+ Itraconazole

Majoration de la neurotoxicité de l'antimitotique par diminution de son métabolisme hépatique.

Association à prendre en compte

+ Mitomycine C

Risque de majoration de la toxicité pulmonaire de la mitomycine.

 

Effets indésirables

Système hématopoïétique

·       neutropénie : c'est la toxicité limitante (grade 3 : 24,3% et grade 4 : 27,8% en monothérapie), elle est réversible dans les 5 à 7 jours qui suivent l'arrêt du traitement et est non cumulative. Le nadir survient généralement entre le 7ème et le 14ème jour après l'administration de vinorelbine.

·       anémie : (grade 3-4 : 7,4% en monothérapie) et thrombopénie (grade 3-4 : 2,5% en monothérapie) ont été observées mais ont été rarement sévères.

Système nerveux

·       périphérique : les troubles neurologiques (grade 3-4 : 2,7%) sont généralement limités à l'abolition des réflexes ostéotendineux. Les paresthésies sévères avec troubles de la sensibilité et/ou moteurs sont peu fréquentes. Après un traitement prolongé, des cas de faiblesse des membres inférieurs ont été rapportés. Ces effets sont généralement réversibles à l'arrêt du traitement.

·       végétatif : des troubles neuromoteurs ont été observés. La manifestation principale est la parésie intestinale entraînant une constipation (grade 3-4 : 2,7% en monothérapie et grade 3-4 : 4,1% lorsque vinorelbine est administrée en association) évoluant rarement jusqu'à l'iléus paralytique.

L'incidence de ces effets peut être augmentée lorsque vinorelbine est associée à d'autres chimiothérapies.

Système gastrointestinal

·       Nausées, vomissements : l'incidence de ces effets est relativement faible mais elle peut être augmentée lorsque vinorelbine est associée à d'autres produits de chimiothérapie (grade 3-4 : 2,2% en monothérapie).

·       Des stomatites et des diarrhées généralement légères et modérées peuvent survenir.

·       Une constipation évoluant rarement jusqu'à l'iléus paralytique.

·       De rares cas de pancréatites ont été rapportés.

Un traitement prophylactique tels que les setrons par voie orale ou le metoclopramide peut réduire la fréquence de survenue des vomissements.

Appareil respiratoire

·       comme les autres vinca-alcaloïdes, vinorelbine est susceptible d'entraîner des états dyspnéiques et un bronchospasme. Ces réactions débutent dans les minutes qui suivent l'injection, mais elles peuvent survenir plusieurs heures après.

·       de rares cas de pneumopathies interstitielles ont été rapportées, en particulier chez des patients traités avec vinorelbine en association avec la mitomycine C.

Appareil cardiovasculaire

Quelques rares cas d'ischémie myocardique (infarctus du myocarde, angor et/ou modifications transitoires de l'électrocardiogramme) ont été rapportés.

Peau

·       alopécie généralement d'intensité légère chez 21% des patients (grade > 2 : 4,1% en monothérapie) pouvant apparaître progressivement lors d'un traitement prolongé.

·       dans de rares cas, des réactions cutanées généralisées.

Foie

Des élévations transitoires des paramètres hépatiques sans symptôme clinique ont été rapportées.

Réactions locales

Comme les autres vinca-alcaloïdes, vinorelbine possède un pouvoir vésicant modéré. Les réactions observées au point d'injection peuvent être des érythèmes, des sensations de brûlures, une décoloration de la veine, des phlébites localisées. Dans de rares cas, des nécroses locales ont été observées. Ces effets peuvent être limités par un bon positionnement de l'aiguille ou du cathéter dans le veine (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Autres effets indésirables

Ont été observées :

·       fatigue, fièvre,

·       arthralgies incluant les douleurs de la mâchoire,

·       myalgies et douleurs de localisation variée (douleurs de la poitrine, douleurs au site tumoral),

·       hyponatrémies sévères rares.

 

Surdosage

La conséquence majeure d'un surdosage est l'apparition d'une granulopénie sévère avec son risque de surinfection pouvant mettre en cause le pronostic vital.

Conduite à tenir en cas de surdosage chez l'homme :

Les mesures générales de soutien associées à une transfusion sanguine, l'administration de facteurs de croissance ou d'antibiotiques doivent être instaurées à la libre appréciation du médecin, il n'existe aucun antidote connu en cas de surdosage en vinorelbine.

 

Propriétés pharmacologiques

L01CA04 : VINCA-ALCALOIDES ET ANALOGUES

(L - Antinéoplasiques et immunomodulateurs)

Antinéoplasique cytostatique de la famille des Vinca-Alcaloïdes.

La cible moléculaire de l'activité de vinorelbine est l'équilibre dynamique tubuline/microtubule. Vinorelbine inhibe la polymérisation de la tubuline. Elle agit préférentiellement sur les microtubules mitotiques, et n'affecte les microtubules axonaux qu'à forte concentration. Son pouvoir spiralisant de la tubuline est inférieur à celui de la vincristine.

Vinorelbine bloque la mitose en phase G2+M et provoque la mort cellulaire en interphase ou à la mitose suivante.

Après injection intraveineuse en bolus ou en perfusion, les concentrations sanguines de la vinorelbine décroissent de façon tri-exponentielle avec une phase terminale d'élimination lente.

Les paramètres pharmacocinétiques moyen de la vinorelbine sont évalués dans le sang total. La demi-vie d'élimination est d'environ 38 h. La clairance totale est élevée : 0.72 l/h/kg (extrêmes : 0.32-1.26 l/h/kg) et proche du débit sanguin hépatique. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est grand : 21.2 l/kg (extrêmes : 7.5-39.7 l/kg) caractérisant une large distribution tissulaire. En particulier, la pénétration de la vinorelbine dans les tissus pulmonaires semble importante, comme en témoigne le rapport moyen des concentrations tissu/plasma, détecté par biopsie chirurgicale pulmonaire, qui est supérieur à 300. La vinorelbine n'a pas été détectée au niveau du système nerveux central.

L'exposition sanguine augmente proportionnellement à la dose. La linéarité de la pharmacocinétique de la vinorelbine a été démontrée jusqu'au niveau de dose 45 mg/m².

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est faible (13,5 %). La vinorelbine est fortement liée aux cellules sanguines, en particulier aux plaquettes (78 %).

La vinorelbine est métabolisée essentiellement par l'isoforme CYP3A4 des cytochromes P450. Tous les métabolites ont été identifiés et aucun n'est actif, à l'exception de la 4-O-déacétyl-vinorelbine, qui est le principal métabolite détecté dans le sang.

Le métabolisme de la vinorelbine ne fait intervenir ni glucuroconjugaison ni sulfoconjugaison.

L'excrétion biliaire est la voie d'élimination prédominante, sous forme de vinorelbine et de métabolites. La vinorelbine inchangée est le composé majoritaire.

L'élimination rénale est faible (< 20% de la dose) et se fait essentiellement sous forme inchangée.

Bien que l'impact des dysfonctions rénales sur l'élimination de la vinorelbine n'ait pas été évalué, il n'y a pas lieu de réduire la posologie chez les patients insuffisants rénaux car l'élimination rénale de vinorelbine est faible.

L'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de la vinorelbine a tout d'abord été étudié chez des patients atteints de métastases hépatiques consécutives à un cancer du sein. L'étude concluait qu'une modification de la clairance était observée uniquement lorsque le taux d'envahissement hépatique était supérieur à 75%. Par ailleurs, une étude de phase I a été menée chez des patients à fonction hépatique altérée : 6 patients en insuffisance modérée (bilirubinémie £ 2 fois la LSN et taux de transaminases £ 5 fois la LSN) traités à la dose maximale de 25 mg/m² et 8 patients en insuffisance sévère (bilirubinémie > 2 fois la LSN et/ou taux de transaminases > 5 fois la LSN) traités à la dose maximale de 20 mg/m². La clairance totale chez ces patients était similaire à celle de patients à fonction hépatique normale et démontrait que la pharmacocinétique de la vinorelbine n'est pas modifiée en cas d'insuffisance hépatique, quel qu'en soit le degré.

Une forte corrélation a été établie entre l'exposition sanguine à la vinorelbine et la leucopénie ainsi que la neutropénie.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

Avant ouverture : 3 ans.

Après ouverture : le produit doit être utilisé immédiatement.

La stabilité physico-chimique de la solution seule ou diluée a été démontrée pour 24 heures à 25°C. Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

Précautions particulières de conservation :

A conserver au réfrigérateur à une température comprise entre +2°C et +8°C, dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation : la solution peut être diluée dans du sérum physiologique ou glucosé en flacon verre pour perfusion ou poche PVC.

La solution peut être diluée dans du sérum physiologique ou glucosé en flacon verre pour perfusion ou poche PVC.

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

En cas de contact du produit avec l'oeil, faire immédiatement un lavage abondant et prolongé. En cas de projection cutanée accidentelle, procéder à un lavage abondant à l'eau puis au savon doux suivi d'un rinçage abondant et prolongé.

Avant d'être administrées, les solutions injectables doivent faire l'objet d'une inspection visuelle pour détecter la présence éventuelle de particules ou d'une décoloration.

5 ml en flacon (verre de type I). Boîte de 1 flacon.