Fludarabine teva 25 mg/ml, solution à diluer pour injectable ou perfusion, flacon de 2 ml

Fludarabine teva est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de solution à diluer injectable ou pour perfusion iv à base de Fludarabine (25 mg/mL).
Mis en vente le 23/10/2007 par TEVA SANTE. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Fludarabine

Excipients

• Mannitol (E421)
• Sodium hydroxyde (E524)
• Eau pour préparations injectables

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • antinéoplasiques

    • antimetabolites

      • analogues de la purine

        • fludarabine

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 23/10/2007.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Leucémie lymphoïde chronique à cellules B

Indications thérapeutiques

Traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) à cellules B chez les patients ayant des réserves médullaires suffisantes.

 

Le traitement en première ligne par la fludarabine doit uniquement être initié chez les patients en stade avancé de la maladie, Raï stade III/IV (Binet stade C) ou Raï stade I/II (Binet stade A/B) lorsque le patient présente des symptômes associés à la maladie ou une maladie en progression.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

La fludarabine est contre-indiquée:

·         Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients;

·         Insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine < 30 ml/min;

·         Anémie hémolytique décompensée;

·         Grossesse et allaitement.

 

Posologie et mode d'administration

La fludarabine doit être administrée sous la surveillance d'un spécialiste expérimenté dans l'utilisation des agents antinéoplasiques.

Il est fortement recommandé d'administrer la fludarabine uniquement par voie intraveineuse. Il n'a été rapporté aucun cas de réaction locale sévère à la suite d'une administration de la fludarabine paraveineuse. Cependant, une administration paraveineuse accidentelle doit être évitée.

Adultes

La posologie recommandée est de 25 mg de phosphate de fludarabine /m² de surface corporelle, une fois par jour en cure de 5 jours consécutifs tous les 28 jours, administrée par voie intraveineuse. La dose nécessaire (calculée sur la base de la surface corporelle du patient) est prélevée à la seringue. Pour une injection intraveineuse en bolus, diluer ensuite cette dose dans 10 ml de chlorure de sodium à 0,9 %. Pour une perfusion intraveineuse d'environ 30 minutes, diluer la dose requise dans 100 ml de chlorure de sodium à 0,9 % (voir également rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

La durée optimale du traitement n'est pas clairement établie. Elle dépend de l'efficacité du traitement et de la tolérance au produit.

Il est recommandé d'administrer la fludarabine jusqu'à l'obtention d'une réponse maximale (en général 6 cycles), ensuite le traitement sera interrompu.

Populations spéciales

 

Patients présentant une insuffisance hépatique

Aucune donnée n'est disponible concernant l'usage de la fludarabine chez les patients insuffisants hépatiques. Chez ce groupe de patients, la fludarabine doit être utilisée avec précaution et administrée si le bénéfice attendu dépasse tout risque potentiel. Ces patients doivent être étroitement surveillés afin de déceler toute toxicité excessive; dans ce cas, la posologie devra alors être modifiée ou le traitement interrompu en fonction de la situation clinique (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Patients présentant une insuffisance rénale

La clairance totale du principal métabolite plasmatique 2F-ara-A est corrélée à celle de la créatinine sérique, ce qui démontre l'importance de l'excrétion rénale pour l'élimination du produit. Chez l'insuffisant rénal, une augmentation de l'exposition corporelle totale a été démontrée (AUC du 2F-ara-A). Peu de données cliniques sont disponibles chez l'insuffisant rénal (clairance de la créatine sérique < 70 ml/min). Il est donc nécessaire de mesurer la clairance de la créatinine si une insuffisance rénale est suspectée ou chez les patients de plus de 70 ans. Si la clairance de la créatinine sérique est comprise entre 30 et 70 ml/min, la posologie doit être réduite jusqu'à 50 % et une surveillance hématologique étroite doit être instaurée pour évaluer la toxicité. Le traitement par la fludarabine est contre-indiqué si la clairance de la créatinine sérique est inférieure à 30 ml/min.

Enfants

L'utilisation de la fludarabine chez l'enfant n'est pas recommandée du fait de l'absence de données sur la sécurité et/ou l'efficacité.

Solution claire, incolore ou légèrement brune jaunâtre, ne contenant pratiquement aucune particule.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

·         Myélosuppression

 

Des myélosuppressions sévères ont été rapportées, en particulier une anémie, une thrombocytopénie, et une neutropénie chez les patients traités par phosphate de fludarabine. Au cours d'une étude de phase I, en administration intraveineuse, chez des patients atteints de tumeurs solides, le délai moyen pour atteindre le nadir a été de 13 jours (de 3 à 25 jours) pour les polynucléaires neutrophiles et de 16 jours (de 2 à 32 jours) pour les plaquettes. La plupart des patients avaient préalablement présenté des perturbations hématologiques soit en raison de leur maladie soit en raison d'une chimiothérapie myélosuppressive antérieure.

Un effet cumulatif sur la myélosuppression peut se manifester. Bien que la myélosuppression induite par la chimiothérapie soit souvent réversible, l'administration de phosphate de fludarabine nécessite une surveillance hématologique étroite.

Le phosphate de fludarabine est un agent antinéoplasique puissant pouvant induire des effets indésirables sévères. Les signes de toxicité hématologique ou non hématologique doivent être étroitement surveillés chez les patients en cours de traitement. Une surveillance régulière de la NFS est recommandée, pour détecter la survenue éventuelle d'une anémie, d'une neutropénie ou d'une thrombocytopénie.

Plusieurs cas d'hypoplasie ou d'aplasie médullaire ayant entrainé une pancytopénie, et parfois le décès on été rapportés chez des patients adultes. Pour les cas signalés, la durée des cytopénies, cliniquement significatives a varié entre 2 mois et environ 1 an. Ces épisodes ont été observés à la fois chez les patients ayant bénéficié d'un traitement antérieur et chez les sujets non traités.

Comme avec d'autres agents cytotoxiques, des précautions doivent être prises lorsqu'un recueil des cellules souches hématopoïétiques est envisagé.

 

·         Affections auto-immunes

 

Indépendamment de tout antécédent d'affections auto-immunes et des résultats du test de Coombs, des troubles auto-immuns (voir rubrique Effets indésirables) parfois fatals ou mettant en jeu le pronostic vital, ont été rapportés pendant ou après le traitement avec le phosphate de fludarabine. La majorité des patients ayant présenté une anémie hémolytique a développé à nouveau un processus hémolytique lors de la ré-administration de fludarabine. Les patients traités par la fludarabine doivent être étroitement surveillés quant à la survenue de signes d'hémolyse.

En cas d'hémolyse, l'interruption du traitement par fludarabine est recommandée. Transfusions sanguines (sang irradié, voir ci-dessus) et corticoïdes constituent le traitement le plus usuel de l'anémie hémolytique auto-immune.

 

·         Neurotoxicité

 

Les effets sur le système nerveux central d'une administration chronique de fludarabine ne sont pas connus. Cependant, des patients ont toléré la dose recommandée dans des études à long terme (jusqu'à 26 cures). Les patients doivent faire l'objet d'une étroite surveillance à la recherche d'éventuels effets neurologiques.

Au cours des études de recherche de dose à doses élevées, chez des patients souffrant de leucémies aiguës, des effets indésirables neurologiques sévères ont été constatés tels que cécité, coma et décès. Les symptômes sont apparus entre 21 et 60 jours après administration de la dernière dose. Cette toxicité sévère sur le système nerveux central est apparue chez 36 % des patients traités avec des doses approximativement 4 fois plus élevées (96 mg/m²/j pendant 5 à 7 jours) que la dose recommandée dans les leucémies lymphoïdes chroniques. Chez des patients atteints de LLC traités aux doses recommandées, une toxicité neurologique sévère a été décrite, rarement (coma, crises convulsives et agitation) ou de façon peu fréquente (confusion mentale). (Voir rubrique Effets indésirables)

L'expérience recueillie depuis la mise sur le marché montre une neurotoxicité plus précoce ou plus tardive par rapport à celle constatée lors des essais cliniques.

 

·         Syndrome de lyse tumorale

 

Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté chez des patients atteints de LLC traités qui présentaient une importante masse tumorale. La fludarabine pouvant induire une réponse précoce dès la première semaine de traitement, des précautions devront être prises chez les patients ayant un risque de développer cette complication.

 

·         Réaction du greffon contre l'hôte post-transfusionnelle

 

Une réaction post-transfusionnelle du greffon contre l'hôte (réaction des lymphocytes immunocompétents transfusés contre l'hôte) a été observée après transfusion de sang non irradié chez des patients traités par la fludarabine. Il a été rapporté de façon très fréquente que l'évolution de ce phénomène avait été fatale. C'est pourquoi, afin de minimiser le risque de réaction post-transfusionnelle du greffon contre l'hôte, les patients traités ou ayant été traités par la fludarabine et nécessitant une transfusion doivent être transfusés uniquement avec des produits sanguins irradiés.

 

·         Cancer de la peau

 

Une aggravation ou une poussée de lésions dermatologiques cancéreuses préexistantes, ou encore l'apparition de nouvelles lésions dermatologiques cancéreuses a été rapportée pendant ou après un traitement par la fludarabine.

 

·         Mauvais état de santé

 

Chez les patients présentant un mauvais état général, la fludarabine doit être administrée avec précaution et après avoir pris en compte le rapport bénéfice/risque. Ceci s'applique particulièrement aux patients ayant une insuffisance médullaire grave (thrombocytopénie, anémie et/ou granulocytopénie), une immunodéficience ou des antécédents d'infection opportuniste.

 

·         Insuffisance rénale

 

Il existe une corrélation entre  la clairance corporelle totale du principal métabolite plasmatique (2-F-ara-A) et la clairance de la créatinine, ce qui montre l'importance de l'excrétion rénale pour l'élimination du produit. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, on a observé une augmentation de l'exposition corporelle totale (ASC du 2F-ara-A). Il n'existe que peu de données cliniques concernant les patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine inférieure à 70 ml/min).

La fludarabine doit être administré avec précaution chez les patients insuffisants rénaux. Chez un patient présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 70 ml/min), la dose doit être réduite jusqu'à 50% et le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Le traitement par la fludarabine est contre-indiqué si la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min (voir rubrique Contre-indications).  

 

·         Insuffisance hépatique

 

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la fludarabine doit être utilisée avec précaution, car elle est susceptible d'entraîner une toxicité hépatique. La fludarabine ne doit être administrée que si les bénéfices apportés sont supérieurs aux risques potentiels. Ces patients doivent être étroitement surveillés afin de déceler toute toxicité excessive. Dans cette éventualité, la posologie devra alors être modifiée ou le traitement interrompu en fonction de la situation clinique. Voir également rubrique Posologie et mode d'administration.

·         Sujets âgés

 

Les données cliniques étant limitées chez les patients âgés (> 75 ans), l'administration de fludarabine doit se faire avec précaution chez ce type de patients.

Pour les patients âgés de 65 ans ou plus, la clairance de la créatinine doit être évaluée avant de commencer le traitement, voir rubrique « Insuffisance rénale » et la rubrique Posologie et mode d'administration.

 

·           Enfants

Il n'existe pas de données concernant l'utilisation de la fludarabine chez l'enfant. Par conséquent, le traitement de l'enfant par la fludarabine est déconseillé.

 

·         Grossesse

 

La fludarabine ne doit pas être administrée pendant la grossesse à moins que ce ne soit clairement nécessaire, (par exemple situation mettant en danger le pronostic vital, absence d'alternatives thérapeutiques plus sûres sans compromettre le bénéfice clinique, traitement ne pouvant être évité). La fludarabine peut être néfaste pour foetus (voir les rubriques Grossesse et allaitement et Données de sécurité précliniques). Les médecins pourront envisager l'utilisation de la fludarabine que si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels pour le foetus.

Les femmes doivent éviter toute grossesse durant le traitement par fludarabine.

Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel pour le foetus.

 

·         Contraception

 

Chez les femmes en âge de procréer ou chez l'homme, des mesures contraceptives devront être prises pendant le traitement et au moins 6 mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique Grossesse et allaitement).

·         Vaccination

 

Pendant et après le traitement par la fludarabine, une vaccination avec des virus vivants doit être évitée.

 

·         Options de traitement après un traitement initial avec Fludarabine TEVA

 

Les patients qui n'ont pas répondu initialement à un traitement par Fludarabine TEVA ne doivent pas être traités ultérieurement par le chlorambucil, car la majorité des patients résistants à la fludarabine ont montré une résistance au chlorambucil.

 

·         Excipients

 

Chaque flacon de 50 mg de poudre de fludarabine, solution à diluer injectable ou pour perfusion contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par ml, il est par considéré comme « sans sodium ».

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Les données précliniques sur le rat ont démontré un passage de la fludarabine et/ou ses métabolites dans le placenta. Les résultats des études d'embryotoxicité effectuées chez le rat et le lapin, par voie intraveineuse, ont indiqué un potentiel embryolétal et tératogène potentiel aux doses thérapeutiques (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Les données sur l'utilisation de la fludarabine chez la femme enceinte au cours du premier trimestre sont très limitées.

La fludarabine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse à moins que cela ne soit clairement nécessaire (par exemple : situation mettant en danger le pronostic vital, absences d'alternatives thérapeutiques plus sures, sans compromettre le bénéfice clinique, traitement ne pouvant être évité).

La fludarabine peut être néfaste pour foetus (voir les rubriques Grossesse et allaitement et Données de sécurité précliniques). Les médecins pourront envisager l'utilisation de la fludarabine que si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels pour le foetus.

Les femmes doivent éviter toute grossesse durant le traitement par fludarabine.

Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel pour le foetus.

Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces durant le traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Allaitement

L'existence d'un passage du Fludarabine et de ses métabolite dans le lait maternel n'est pas connue.

Cependant, les études précliniques ont montré que le phosphate de fludarabine et ses métabolites passaient dans le lait maternel.

En raison de possibles effets indésirables graves de la fludarabine chez l'enfant allaité, Fludarabine TEVA est contre-indiqué durant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications).

Fertilité

Chez l'homme, il n'existe aucune donnée relative aux effets de la fludarabine sur la fertilité. Chez l'animal, la fludarabine a affecté de manière négative le système reproductif chez le mâle (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Au cours d'un essai clinique utilisant la fludarabine en association avec la pentostatine (déoxycoformycine) dans le traitement des LLC réfractaires, on a observé une fréquence inacceptable d'accidents pulmonaires mortels. En conséquence, l'association de fludarabine et de pentostatine n'est pas recommandée.

 

L'association du dipyramidole et d'autres inhibiteurs du captage de l'adénosine peut diminuer l'efficacité thérapeutique de Fludarabine TEVA.

 

Des études cliniques et des essais in vitro ont montré que l'association de fludarabine avec la cytarabine pouvait augmenter la concentration et l'exposition intracellulaire (pic) à l'Ara-CTP (métabolite de la cytarabine) dans les cellules leucémiques. Les concentrations plasmatiques d'Ara-C et les taux d'élimination d'Ara-CTP n'ont pas été modifiées.

 

Effets indésirables

D'après l'expérience acquise avec la fludarabine, les effets indésirables les plus fréquents sont la myélosuppression (neutropénie, thrombocytopénie et anémie), les infections incluant des pneumonies, la toux, la fièvre, la fatigue, la faiblesse, les nausées, les vomissements et les diarrhées. Les autres effets indésirables fréquemment rapportés sont notamment les frissons, les oedèmes, les malaises, les neuropathies périphériques, les troubles visuels, l'anorexie, les mucosités, les stomatites et les rash cutanés.

Des infections opportunistes sévères sont survenues chez des patients traités par la fludarabine. Des décès résultant d'effets indésirables graves ont été rapportés.

Le tableau ci-dessous répertorie les effets indésirables selon la classe de système d'organes MedDRA (MedDRA SOCs).

Leur fréquence a été établie à partir de données cliniques indépendamment d'une relation causale avec la fludarabine. Les effets indésirables rares ont été principalement identifiés au cours de l'expérience après commercialisation.

Classe de système d'organes	Très fréquent ³1/10	Fréquent ≥ 1/100 to <1/10	Peu fréquent ≥ 1/1000 to <1/100	Rare ³1/10 000 to <1/1000	Non connu
Infections et infestations	Infections / infections opportunistes (comme la réactivation d'une infection virale latente, par exemple leucoencéphalopathie progressive multifocale,virus de l'herpès, virus d'Epstein-Barr), Pneumonie			Affection lymphoprolifératif (liée à l'EBV)
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (dont kystes et polypes)		Syndrome myélodysplasique et leucémie aigüe myéloide, (principalement associés à un traitement préalable, concomitant ou subséquent par des agents alkylants, des inhibiteurs de la topo-isomérase ou des radiations)
Affections  hématologiques et du système lymphatique	Neutropénie, Anémie, Thrombocytopénie	Myelosuppression
Affections du système immunitaire			Affections auto-immunes (dont anémie hémolytique autoimmune syndrome d'Evans, purpura thrombocytopénique, hémophilie acquise pemphigus)
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Anorexie	Syndrome de lyse tumorale (dont insuffisance rénale, acidose métabolique, hyperkaliémie, hypocalcémie, hyperuricémie, hématurie, excrétion de cristaux d'urate, hyperphosphatémie)
Affections du système nerveux		Neuropathies périphériques	Confusion	Coma, crises convulsives, agitation	Hémorragies cérébrales
Affections oculaires		Troubles visuels		Cécité, névrite optique, neuropathie optique
Affections cardiaques				Insuffisance cardiaque, arythmie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Toux		Toxicité pulmonaire (dont fibrose pulmonaire, pneumopathie, dyspnée)		Hémorragie pulmonaire
Affections gastro-intestinales	Vomissements, diarrhée, nausée	Stomatite	Hémorragie gastro-intestinale,  taux anormal d'enzymes pancréatiques
Affections hépatobiliaires			Taux anormal d'enzymes hépatiques
Affections de la peau  et du tissu sous-cutané		Rash		Cancer de la peau, épidermolyse (type Lyell) , Syndrome de Stevens-Johnson
Affections du rein et des voies urinaires					Cystites hémorragiques
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fièvre, fatigue, faiblesse	Œdème, mucite, frissons, malaise

 

Le tableau ci-dessus utilise le terme MedDRA le plus approprié pour décrire une réaction donnée. Les synonymes et les états associés ne sont pas répertoriés, mais doivent être également pris en compte. Les termes MedDRA utilisés sont basés sur la version 12.0 de la classification MedDRA.

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

 

Surdosage

De fortes doses de fludarabine ont été accompagnées d'une toxicité irréversible du système nerveux central, caractérisée par une cécité retardée, un coma, et le décès. Les fortes doses ont également été associées à des thrombocytopénies sévères et neutropénies dues à une myélosuppression. Il n'existe pas d'antidote connu du surdosage par la fludarabine. Le traitement des manifestations de surdosage est limité à l'arrêt du traitement et à la mise en oeuvre d'une thérapeutique symptomatique.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Fludarabine TEVA peut diminuer la capacité à conduire ou à utiliser des machines, dans la mesure où il peut entraîner fatigue, asthénie, troubles visuels, confusion, agitation et crises convulsives.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique: antinéoplasiques.

Code ATC: L01BB05

La fludarabine se présente sous forme de phosphate de fludarabine, un nucléotide hydrosoluble fluoré analogue de l'agent antiviral vidarabine, 9-β-D-arabinofuranosyladénine (ara-A) qui est relativement résistant à la désamination par l'adénosine désaminase.

Le phosphate de fludarabine est rapidement déphosphorylé en 2-F-ara-A qui est incorporé dans la cellule, puis subit une phosphorylation intracellulaire par la déoxycytidine kinase en triphosphate actif, le 2-F-ara-ATP. Il a été montré que ce métabolite agit en inhibant la ribonucléotide réductase, l'ADN polymérase α/δ et ε, l'ADN primase et l'ADN ligase, inhibant ainsi la synthèse de l'ADN. De plus, en raison d'une inhibition partielle de l'ARN polymérase II, il se produit une importante inhibition de la synthèse des protéines.

Bien que certains aspects du mécanisme d'action de la 2-F-ara-ATP soient encore obscurs, il est établi que ses effets sur l'ADN, l'ARN et la synthèse des protéines contribuent tous à l'inhibition de la prolifération cellulaire, l'inhibition de la synthèse de l'ADN étant le facteur prédominant. De plus, des études in vitro ont montré que l'exposition de lymphocytes de LLC au 2F-ara-A déclenche une fragmentation importante de l'ADN et une mort cellulaire caractéristique de l'apoptose.

Une étude de phase III comparant la fludarabine au chlorambucil (40 mg/m² toutes les 4 semaines) a été conduite chez respectivement 195 et 199 patients atteints de LLC à cellules B, non antérieurement traités. Les résultats de cette étude ont été les suivants: des taux de réponse globale et de réponse complète significativement plus élevés avec la fludarabine en première ligne comparativement au chlorambucil (respectivement 61,1 % contre 37,6 % et 14,9 % contre 3,4 %); une durée de réponse (19 contre 12,2 mois) et un délai avant progression (17 contre 13,2 mois) significativement plus longs pour les patients du groupe de la fludarabine. La survie médiane des 2 groupes de patients a été de 56,1 mois pour la fludarabine et de 55,1 mois pour chlorambucil. Une différence non significative a également été observée concernant l'état général des patients. La proportion des patients pour lesquels des effets toxiques ont été rapportés a été comparable entre le bras fludarabine (89,7 %) et le bras chlorambucil (89,9 %). Alors que l'incidence globale des effets hématotoxiques n'a pas été significativement différente entre les 2 groupes de traitement, des effets toxiques sur les leucocytes (p = 0,0054) et les lymphocytes (p = 0,0240) ont été rapportés dans une proportion significativement plus importante de patients traités par la fludarabine par rapport au chlorambucil. La proportion de patients ayant souffert de nausées, de vomissements et de diarrhée a été significativement plus faible dans le bras fludarabine (respectivement p < 0,0001, p < 0,0001 et p= 0,0489) par rapport au bras chlorambucil. De même, des effets hépatotoxiques ont été rapportés dans une proportion significativement moindre dans le groupe de la fludarabine (p = 0,0487).

Les patients qui répondent initialement à la fludarabine ont une chance de répondre à nouveau à une monothérapie par la fludarabine.

Une étude clinique randomisée comparant la fludarabine à l'association cyclophosphamide, adriamycine (doxorubicine) et prednisolone (CAP) chez 208 patients atteints de LLC stade B ou C selon Binet a montré les résultats suivants dans un sous-groupe de 103 patients antérieurement traités: le taux de réponse globale et le taux de réponse complète ont été plus élevés avec la fludarabine comparativement à l'association CAP (respectivement 45 % contre 26 % et 13 % contre 6 %); la durée de la réponse et la survie globale ont été similaires avec la fludarabine et l'association CAP. Au cours de la période de traitement de 6 mois, le nombre de décès a été de 9 avec la fludarabine et de 4 avec l'association CAP.

Les analyses post-hoc utilisant uniquement les données jusqu'à 6 mois après le début du traitement ont montré une différence entre les courbes de survie de la fludarabine et de l'association CAP en faveur de l'association CAP dans le sous-groupe des patients pré-traités stade C de Binet.

Pharmacocinétique plasmatique et urinaire de la fludarabine (2-F-ara-A)

Les propriétés pharmacocinétiques de la fludarabine (2F-ara-A) ont été étudiées après administration intraveineuse en bolus, en perfusion de courte durée ou en perfusion continue, de phosphate de fludarabine (fludarabine, 2F-ara-AMP).

Le 2F-ara-AMP est une prodrogue hydrosoluble, qui est rapidement et abondamment déphosphorylée chez l'homme en nucléoside fludarabine (2F-ara-A). Après perfusion d'une dose unique pendant 30 mn de 25 mg/m² de 2F-ara-AMP à des patients cancéreux, le 2F-ara-A atteint une concentration plasmatique maximum moyenne de 3,5 - 3,7 µM à la fin de la perfusion.

Après une cinquième dose, les concentrations de 2F-ara-A montrent une accumulation modérée avec des valeurs de 4,4-4,8 µM à la fin de la perfusion. Pendant un traitement de 5 jours, les concentrations plasmatiques minimales de 2F-ara-A augmentent d'un facteur 2 environ. Une accumulation de 2F-ara-A au cours de plusieurs cycles de traitement peut être exclue. Après la C_max, les concentrations diminuent en 3 phases, avec une demi-vie initiale d'à peu près 5 min, une demi-vie intermédiaire de 1 à 2 heures et une demi-vie terminale d'environ 20 heures.

Une comparaison inter-études des propriétés pharmacocinétiques du 2F-ara-A montre une clairance plasmatique totale moyenne (CL) de 79 ± 40 ml/min/m² (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) et un volume moyen de distribution (Vss) de 83 ± 55 l/m² (2,4 ± 1,6 l/kg). Les données montrent une grande variabilité interindividuelle. Les taux plasmatiques de 2F-ara-A et les aires sous la courbe augmentent de façon linéaire avec la dose alors que les demi-vies, la clairance plasmatique et les volumes de distribution sont indépendants de la dose, indiquant une pharmacocinétique dose-linéaire.

La survenue d'une neutropénie et de modifications de l'hématocrite témoignent d'une toxicité dose dépendante du phosphate de fludarabine sur l'hématopoïèse.

L'élimination de la 2F-ara-A se fait principalement par voie rénale. Quarante à soixante pour cent de la dose IV administrée a été excrétée dans les urines. Des études d'équilibre des masses (« masse balance ») chez l'animal avec du 3H-2F-ara AMP ont montré une complète restitution des substances radiomarquées dans les urines. Un autre métabolite, la 2F-ara-hypoxanthine, métabolite principal chez le chien, a été retrouvé en faible quantité chez l'homme. Chez certains sujets dont la fonction rénale était altérée, il a été montré une réduction de la clairance corporelle totale, indiquant la nécessité d'une réduction des posologies. Les études in vitro n'ont pas mis en évidence une forte liaison aux protéines plasmatiques humaines du 2F-ara-A.

Pharmacocinétique cellulaire du triphosphate de fludarabine

Le 2F-ara-A est transporté activement dans les cellules leucémiques, où il est rephosphorylé en monophosphate puis en di-et tri-phosphate. Le triphosphate 2F-ara-ATP est le principal métabolite intracellulaire et le seul métabolite connu pour avoir une activité cytotoxique. Les taux maximum de 2F-ara-ATP dans les lymphocytes leucémiques des patients atteints de LLC ont été observés après un délai médian de 4 heures et ont montré une variabilité considérable avec un pic de concentration médian approximativement égal à 20 µM. Les taux de 2F-ara-ATP dans les cellules leucémiques ont toujours été considérablement plus élevés que les taux maximums de 2F-ara-A dans le plasma, indiquant une accumulation au niveau des sites cibles. L'incubation in vitro de lymphocytes leucémiques montre une relation linéaire entre l'exposition au 2F-ara-A (résultant de la concentration en 2F-ara-A et de la durée de l'incubation) et l'enrichissement intracellulaire en 2F-ara-ATP. L'élimination du 2F-ara-ATP des cellules cibles se fait selon une demi-vie médiane de 15 à 23 heures.

Il n'a pas été montré de corrélation claire entre les propriétés pharmacocinétiques du 2F-ara-A et l'efficacité du traitement chez les patients.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

Avant dilution

3 ans.

Après dilution

La stabilité physico-chimique de la solution à diluer injectable ou pour perfusion a été démontrée pendant 3 jours à 25°C, et entre 2 et 8°C lorsqu'elle est diluée dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou dans une solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5 %).

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après dilution. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

Précautions particulières de conservation :

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Ne pas congeler.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Seules les solutions claires et incolores exemptes de particules doivent être utilisées.

Dilution

La dose nécessaire (calculée en fonction de la surface corporelle du patient) doit être prélevée dans une seringue.

Pour une injection intraveineuse en bolus, cette dose doit être ensuite diluée dans 10 ml de chlorure de sodium à 0,9 %. Dans le cas d'une perfusion, la dose nécessaire doit être diluée dans 100 ml de chlorure de sodium à 0,9 %, et perfusée pendant environ 30 minutes.

Dans les études cliniques, la fludarabine a été diluée dans 100 ml ou 125 ml de solution de dextrose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 %.

Mirage avant utilisation

Seules les solutions claires et incolores exemptes de particules doivent être utilisées. Le produit ne doit pas être utilisé si le récipient est endommagé.

Manipulation et élimination

La fludarabine ne doit pas être manipulée par des femmes enceintes.

Les procédures de manipulation appropriée doivent être suivies conformément à la réglementation en vigueur pour les médicaments cytotoxiques.

Des précautions doivent être prises lors de la manipulation de la solution de fludarabine. Le port de gants en latex et de lunettes de sécurité est recommandé pour éviter une exposition au produit si le flacon est brisé ou se renverse accidentellement. En cas de contact accidentel avec la peau ou les muqueuses, laver abondamment les zones atteintes avec de l'eau et du savon. En cas de contact avec les yeux, rincez abondamment à l'eau. L'inhalation du produit doit être évitée.

Le médicament est à usage unique. Tout produit inutilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Flacon en verre de type I avec un bouchon en caoutchouc bromobutyle, un opercule en aluminium et un bouchon snap-cap contenant 2 ml de solution.