Pamidronate de sodium hospira 3 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, boîte de 1 flacon de 10 ml

Pamidronate de sodium hospira est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de solution à diluer pour perfusion iv à base de Pamidronate de sodium (3 mg/mL).
Mis en vente le 22/07/2002 par PFIZER PFE FRANCE. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Pamidronate de sodium

Excipients

• Mannitol (E421)
• Phosphorique acide
• Sodium hydroxyde (E524)
• Eau pour préparations injectables

Classification ATC

• muscle et squelette

  • médicaments pour le traitement des désordres osseux

    • médicaments agissant sur la minéralisation

      • bisphosphonates

        • acide pamidronique

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 22/07/2002.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Hypercalcémie d'origine maligne
• Lésion ostéolytique des métastases osseuses asociées au cancer du sein
• Myélome multiple avec lésions osseuses

Indications thérapeutiques

- Traitement de l'hypercalcémie d'origine maligne.
- Prévention des complications osseuses (fractures pathologiques, compression médullaire, irradiation ou chirurgie osseuse, hypercalcémie) chez des patients atteints de cancer du sein avec métastases osseuses ou myélomes multiples avec lésions osseuses, en complément du traitement spécifique de la tumeur.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Antécédents d'hypersensibilité au pamidronate, aux autres bisphosphonates ou à l'un des constituants du médicament.

 

Posologie et mode d'administration

Pour perfusion intraveineuse uniquement

Le pamidronate de sodium ne doit jamais être administré en bolus (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). La solution doit être diluée avant utilisation (voir ci-dessous) et doit être perfusée lentement.

Pour les informations concernant la compatibilité avec les solutions pour perfusion, (voir rubrique Précautions particulières de conservation).

La vitesse de perfusion ne doit pas excéder 60 mg/heure (1mg/min) et la concentration de pamidronate de sodium dans la solution pour perfusion ne doit pas excéder 90 mg/250ml.

Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale établie ou suspectée (par exemple ceux ayant une hypercalcémie d'origine maligne ou un myélome multiple), il est recommandé que la vitesse de perfusion n'excède pas 22 mg/heure (voir aussi "Insuffisance rénale").

La perfusion doit être posée dans une veine de taille suffisante afin de minimiser les réactions locales au point de perfusion.

Une dose de 90 mg doit normalement être diluée dans 250 ml d'une solution pour perfusion et perfusée pendant 2 heures. Cependant chez les patients atteints de myélome multiple et chez ceux atteints d'hypercalcémie d'origine maligne, il est recommandé de ne pas administrer plus de 90 mg dans 500 ml sur une durée de 4 heures.

Il n'y a pas d'expérience clinique de l'utilisation de ce produit chez l'enfant et l'adolescent (moins de 18 ans).

Hypercalcémie d'origine maligne :

Il est recommandé d'hydrater le patient avec une solution de chlorure de sodium 0,9% p/v avant et  pendant le traitement.

La dose totale recommandée à utiliser pour une cure thérapeutique est fonction du chiffre de calcémie initiale.

Les indications suivantes découlent de données cliniques utilisant la calcémie non corrigée. Cependant, les posologies proposées sont également applicables pour des valeurs de calcémie corrigées en fonction de l'albuminémie ou de la protidémie chez des patients réhydratés.

Calcium sérique initial		Dose totale recommandée
(mmol/litre)	(mg %)	(mg)
Jusqu'à 3,0	Jusqu'à 12,0	15-30
3,0-3,5	12,0-14,0	30-60
3,5-4,0	14,0-16,0	60-90
>4,0	>16,0	90

La dose totale de pamidronate de sodium peut être administrée en une perfusion unique ou en plusieurs perfusions réparties sur 2 à 4 jours consécutifs.

La dose maximale par cure est de 90 mg que ce soit pour les cures initiales ou ultérieures.

Une diminution importante de la calcémie est généralement observée 24 à 48 heures après l'administration de pamidronate et la normalisation est obtenue normalement dans les 3 à 7 jours. Si la normalisation de la calcémie n'est pas obtenue dans ce délai, une autre dose peut être administrée. La durée de la réponse peut varier d'un patient à l'autre et le traitement peut être renouvelé lorsque l'hypercalcémie récidive.

L'expérience clinique actuelle suggère une diminution de l'efficacité thérapeutique en cas d'administration réitérée du produit.

Myélomes multiples de stade III

La dose recommandée est de 90 mg toutes les 4 semaines.

Lésions ostéolytiques avec métastases osseuses associées au cancer du sein

La dose recommandée est de 90 mg toutes les 4 semaines. Cette dose peut être administrée aussi à des intervalles de 3 semaines pour coïncider avec la chimiothérapie si nécessaire.

Insuffisance rénale

Les études de pharmacocinétique indiquent qu'aucun ajustement thérapeutique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale faible (clairance de la créatinine de 61 à 90 ml/min) à modérée (clairance de la créatinine de 30 à 60 ml/min) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques. « Propriétés pharmacocinétiques »). Pour ces patients, le débit de perfusion ne doit pas excéder 90 mg/4 h (approximativement 22 mg/h).

Le pamidronate de sodium ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30ml/min) sauf dans le cas d'une hypercalcémie d'origine tumorale engageant le pronostic vital où le bénéfice surpasse le risque potentiel (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.).

Comme tous les autres biphosphonates I.V., le contrôle de la fonction rénale est recommandé avec mesure de la créatininémie avant chaque dose de pamidonate de sodium. Chez les patients recevant du pamidronate de sodium pour des métastases osseuses ou myélome multiple qui présentent une altération de la fonction rénale, le traitement par pamidronate de sodium doit être suspendu jusqu'à ce que la fonction rénale revienne à un niveau ne différent pas de plus de 10% de la valeur de base. Cette recommandation est basée sur une étude clinique, dans laquelle l'altération de la fonction rénale était définie comme suit :

·         chez les patients avec un taux initial de créatinine normal, augmenter de 0,5 mg/dL ;

·         chez les patients avec un taux initial de créatinine anormal, augmenter de 1,0 mg/dL.

Insuffisance hépatique

Une étude pharmacocinétique montre qu'aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients ayant une fonction hépatique anormale légère à modérée. Le pamidronate de sodium n'a pas été étudié chez les patients avec une détérioration sévère de la fonction hépatique, c'est pourquoi, aucune recommandation ne peut être donnée pour ces patients (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Solution incolore, limpide, exempte de particules visibles.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Général

Le pamidronate doit être administré sous le contrôle d'un médecin disposant de l'équipement adapté à la surveillance des paramètres cliniques et biochimiques.

Ce produit apporte moins de 1 mmol de sodium (23 mg) pour la dose maximum (90 mg), soit essentiellement exempt de sodium.

Le pamidronate peut induire une irritation des yeux.

Le pamidronate ne doit jamais être perfusé en bolus car cela peut causer des réactions locales sévères, notamment des thrombophlébites. Le pamidronate doit toujours être dilué et administré en perfusion intraveineuse lente (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Il est essentiel que le traitement initial d'une hypercalcémie d'origine tumorale comporte une réhydratation intraveineuse pour maintenir le débit urinaire. Les patients doivent être hydratés correctement pendant le traitement mais il faut éviter une sur-hydratation ; ceci est particulièrement important chez les patients recevant un traitement par des diurétiques. Chez les patients présentant une maladie cardiaque, en particulier chez les personnes âgées, une surcharge en solution saline peut accélérer le développement d'une insuffisance cardiaque (insuffisance ventriculaire gauche ou insuffisance cardiaque congestive). La fièvre (syndrome pseudo grippal) peut aussi contribuer à cette aggravation.

La surveillance de l'hypercalcémie standard lié aux paramètres métaboliques incluant la calcémie et la phosphorémie doit être réalisée après l'initiation du traitement par pamidronate de sodium.

Les patients ayant subi une chirurgie thyroïdienne sont particulièrement susceptibles de développer une hypocalcémie due à un hypoparathyroïdisme relatif.

Les patients avec une anémie, une leucopénie ou une thrombocytopénie doivent avoir un contrôle hématologique régulier.

Insuffisance rénale

Le pamidronate ne doit pas être administré avec d'autres bisphosphonates. Si d'autres agents hypocalcémiants sont utilisés avec le pamidronate, il peut se produire une hypocalcémie importante.

Les biphosphonates, incluant le pamidronate de sodium ont été associés à des manifestations rénales toxiques comme une altération de la fonction rénale et potentiellement une  insuffisance rénale. Une altération rénale progressive jusqu'à l'insuffisance rénale et une dialyse ont été rapportés chez des patients après la dose initiale ou une dose unique de pamidronate de sodium. En cas d'altération de la fonction rénale pendant le traitement, la perfusion devra être arrêtée. L'altération de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale) a été rapportée après un traitement à long terme de pamidronate chez des patients ayant un myélome multiple. Cependant, compte tenu de la progression d'une maladie sous-jacente et/ou des complications concomitantes, aucune relation cause-effet n'a été établie avec le pamidronate. A cause du risque d'une atteinte rénale cliniquement significative qui peut progresser en insuffisance rénale, les doses de pamidronate de sodium ne doivent pas excéder 90 mg et le temps de perfusion recommandé doit être observé (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Le pamidronate de sodium est excrété sous forme inchangée par les reins (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques), le risque d'effets indésirables rénaux peut donc être plus élevé chez les patients ayant une insuffisance rénale.

Le pamidronate de sodium ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30ml/min) sauf dans le cas d'une hypercalcémie d'origine tumorale engageant le pronostic vital où le bénéfice surpasse le risque potentiel. Dans de tels cas, le pamidronate doit être administré avec précaution et la fonction rénale doit être soigneusement surveillée.

Les examens normaux de laboratoire (créatininémie et azote uréique du sang) et les paramètres cliniques de la fonction rénale doivent être évalués  avant chaque injection de pamidronate de sodium en particulier chez les patients recevant fréquemment les perfusions de pamidronate sur une période prolongée et chez ceux ayant une altération préalable de la fonction rénale ou une prédisposition à des troubles rénaux (par exemple les patients ayant un myélome multiple et / ou une hypercalcémie d'origine maligne).

L'équilibre des liquides physiologiques (production d'urine, pesées quotidiennes) doit également être suivi attentivement.

Insuffisance hépatique

L'utilisation de pamidronate de sodium n'a pas été étudiée chez les patients ayant des problèmes hépatiques sévères, par conséquent aucune recommandation ne peut être donnée pour cette population (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Supplémentation en calcium et vitamine D

En l'absence d'hypercalcémie, les patients présentant des métastases osseuses à prédominance lytique ou un myélome multiple avec un risque de carence en calcium ou en vitamine D doivent être supplémentés en calcium et en vitamine D par voie orale afin de minimiser le risque d'hypocalcémie.

Ostéonécrose de la mâchoire 

Une ostéonécrose de la mâchoire a été rapportée principalement chez des patients atteints d'un cancer et traités par les biphosphonates. Chez beaucoup de ces patients, le traitement comportait aussi une chimiothérapie ou des corticostéroïdes. La majorité des cas rapportés étaient associés à des interventions dentaires telles qu'une extraction dentaire. Beaucoup présentaient des signes d'infection localisée, y compris une ostéomyélite.

L'expérience post-marketing et la littérature montrent une fréquence plus élevée d'ostéonécrose de la mâchoire selon le type de tumeur (cancer du sein avancé, myélome multiple) et l'état dentaire (extraction dentaire, maladie parodontale, traumatisme local incluant lésions dues aux prothèses dentaires mal adaptées).

Les patients atteints de cancer doivent avoir une bonne hygiène dentaire et doivent avoir un examen dentaire avec des soins dentaires préventifs avant l'instauration d'un traitement par les biphosphonates

Au cours du traitement, ces patients devront éviter dans la mesure du possible toutes interventions dentaires invasives. Pour les patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire au cours d'un traitement par les biphosphonates, une chirurgie dentaire peut aggraver cette atteinte. Pour les patients nécessitant une intervention dentaire, il n'y a pas de donnée disponible suggérant que l'arrêt des biphosphonates diminuerait le risque d'ostéonécrose de la mâchoire. L'appréciation clinique du médecin traitant devrait orienter la prise en charge de chaque patient en se basant sur l'évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.

Douleur musculo-squelettique

L'expérience post-marketing de douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires sévères et occasionnellement incapacitante ont été rapportées chez les patients sous biphosphonates. Cependant, de tels rapports ne sont pas fréquents. Cette catégorie de médicament inclut le pamidronate de sodium pour perfusion. Le temps jusqu'à apparition des symptômes varie d'un jour à plusieurs mois après le début de la prise du médicament. Les symptômes disparaissent chez la plupart des patients après arrêt du traitement. Certains d'entre eux ont eu une recrudescence des symptômes après avoir été traités avec le même produit ou un autre biphosphonate.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ont été rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patients traités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliques courtes peuvent survenir sur n'importe quelle partie du fémur du dessous du petit trochanter jusqu'au-dessus de la zone supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certains patients présentent une douleur dans la cuisse ou l'aine, souvent associée à des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des mois avant la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée. L'arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction de l'évaluation du bénéfice/risque pour le patient.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent être informés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l'aine doit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.

Le pamidronate n'est pas recommandé pendant la grossesse.

Il n'y a pas d'expérience clinique de l'utilisation du pamidronate chez l'enfant et l'adolescent (moins de 18 ans).

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données correspondantes sur l'administration de pamidronate chez les femmes enceintes. Il n'y a pas de preuve  équivoque d'une tératogénicité chez l'animal. Le pamidronate peut conduire à  un risque chez le foetus ou le nouveau-né par son action pharmacologique sur l'hémostasie calcique.

Lorsqu'il est administré pendant toute la gestation chez l'animal, pamidronate est à l'origine de  défauts de minéralisation osseuse, touchant principalement les os longs et se traduisant par des déformations angulaires.

Le risque potentiel chez l'homme est inconnu ; c'est pourquoi le pamidronate ne doit pas être administré chez la femme enceinte sauf dans les cas d'hypercalcémie engageant le pronostic vital.

Allaitement

Des données très limitées montrent des taux de pamidronate dans le lait maternel sous le seuil de détection. De plus, la biodisponibilité orale étant faible il est peu probable que le pamidronate soit absorbé totalement par le nourrisson allaité. Cependant, du fait de données insuffisantes et l'impact important du pamidronate sur la minéralisation osseuse, l'allaitement durant le traitement n'est pas recommandé.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

L'utilisation concomitante d'autres biphosphonates, d'autres agents antihypercalcémiques et de la calcitonine peut conduire à une hypocalcémie avec symptômes cliniques (paresthésie, tétanie, hypotension).

Chez les patients atteints d'hypercalcémie sévère, le pamidronate a été utilisé en association avec la calcitonine et la mithramycine pour accélérer et potentialiser l'abaissement de la calcémie.

Le pamidronate, du fait de son affinité pour l'os, peut en théorie interférer avec la scintigraphie osseuse.

Le pamidronate a été administré avec d'autres produits antinéoplasiques sans qu'il y ait d'interactions significatives.

Le pamidronate de sodium doit être utilisé avec précaution s'il est prescrit avec d'autres médicaments potentiellement néphrotoxiques.

Chez les patients ayant un myélome multiple, le risque de dysfonctionnement rénal peut être augmenté lorsque le pamidronate de sodium est utilisé en association avec le thalidomide.

 

Effets indésirables

Les effets secondaires sont généralement modérés et transitoires.

Les effets les plus courants sont des hypocalcémies asymptomatiques, avec le syndrome pseudo grippal et une fièvre (une augmentation de la température corporelle de 1°C à 2°C qui peut durer jusqu'à 48 heures). La fièvre disparaît spontanément et ne nécessite pas de traitement. Des réactions pseudo grippales aiguës apparaissent le plus souvent à la première perfusion de pamidronate. L'hypocalcémie symptomatique est  courante. Une inflammation locale des tissus mous au site d'injection peut survenir, en particulier à la plus forte dose. Occasionnellement des cas d'ostéonécrose touchant essentiellement la mâchoire ont été rapportés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Estimation de la fréquence: Très fréquente (≥1/10); fréquente (≥1/100, <1/10), peu fréquent  (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000) ; inconnu (ne pouvant être estimé sur la base des données disponibles).

Les effets secondaires suivants ont été rapportés par les études cliniques et l'expérience post-marketing avec le pamidronate.

Infections et infestations :
Très rare :	Réactivation de Herpes simplex et Herpes zoster.
Troubles sanguins et lymphatiques :
Fréquent :	Anémie, thrombocytopénie, lymphocytopénie.
Très rare :	Leucopénie
Troubles du système immunitaire :
Peu fréquent :	Réactions allergiques, réactions anaphylactiques, bronchospasme (dyspnée)  oedème de Quincke (angioneurotique).
Très rare :	Choc anaphylactique
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Très fréquent :	Hypocalcémie, hypophosphatémie.
Fréquent:	Hypokaliémie, hypomagnésémie.
Très rare:	Hyperkaliémie, hypernatrémie.
Troubles du système nerveux :
Fréquent:	Hypocalcémie symptomatique (paresthésie, tétanie), maux de tête, insomnie, somnolence.
Peu fréquent :	Convulsions, agitation, vertiges, léthargie.
Très rare:	Confusion, hallucinations visuelles.
Troubles visuels :
Fréquent : Peu fréquent : Très rare: Inconnu :	Conjonctivite. Uvéite (iritis, iridocyclite). Sclérite, épisclérite, xanthopsie. Inflammation de l'orbite.
Troubles cardiaques :
Très rare : Inconnu :	Défaillance ventriculaire gauche (dyspnée, oedème pulmonaire), insuffisance cardiaque congestive (oedème) liée à une surcharge hydrique. Fibrillation auriculaire
Troubles vasculaires :
Fréquent : Peu fréquent :	Hypertension. Hypotension.
Troubles respiratoires et médiastinaux :
Très rare :	Syndrome de détresse respiratoire chez l'adulte, maladie interstitielle du poumon.
Troubles gastrointestinaux :
Fréquent :	Nausées, vomissements, anorexie, douleur abdominale, diarrhée, constipation, gastrite.
Peu fréquent :	Dyspepsie.
Troubles cutanés et sous-cutanés :
Fréquent : Peu fréquent :	Rash. Prurit.
Troubles du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif :
Fréquent :	Douleur osseuse transitoire, arthralgie, myalgie, douleur généralisée.
Peu fréquent :	Crampe musculaire, ostéonécrose.
Troubles urinaires et rénaux :
Peu fréquent : Rare :	Insuffisance rénale aigüe. Glomérulosclérose segmentale focale incluant le collapsus, syndrome néphrotique.
Très rare :	Hématurie, détérioration d'une insuffisance rénale préexistante, trouble rénal tubulaire, néphrite tubulo-interstitielle, glomérulonéphropathie.
Troubles généraux et au site d'administration :
Très fréquent :	Fièvre et syndrome pseudo-grippal parfois accompagné de malaise, rigidité, fatigue et réactions vaso-motrices.
Fréquent :	Réaction au point d'administration (douleur, rougeur, tuméfaction, induration, phlébite, thrombophlébite).
Tests de laboratoire :
Fréquent : Peu fréquent :	Augmentation de la créatininémie. Bilan hépatique anormal, augmentation de l'urémie.

La survenue d'un grand nombre de ces effets indésirables peut être liée à la maladie sous-jacente.

Lors d'un essai clinique comparant les effets de l'acide zolédronique (4 mg) et du pamidronate (90 mg), le nombre de fibrillations auriculaires observées à titre d'effets indésirables a été plus élevé dans le groupe pamidronate (12/556 ; 2,2%) que dans le groupe acide zolédronique (3/563 ; 0,5%). Précédemment, il avait été observé, dans un essai clinique conduit chez des patientes ménopausées atteintes d'ostéoporose, une augmentation du taux de fibrillations auriculaires classées comme effets indésirables graves chez les patientes traitées par l'acide zolédronique par rapport au groupe placebo (1,3% versus 0,6%). Le mécanisme à l'origine de l'augmentation des fibrillations auriculaires en association avec le traitement par l'acide zolédronique et le pamidronate n'est pas connu.

Au cours de l'expérience post-marketing les réactions suivantes ont été rapportées (fréquence occasionnelle): des cas  d'ostéonécrose (touchant essentiellement la mâchoire) principalement chez des patients atteints de cancer traités par les biphosphonates. Beaucoup présentaient des signes d'infection locale dont une ostéomyélite. La majorité des cas concernait des patients cancéreux, à la suite d'extractions ou d'autres chirurgies dentaires. L'ostéonécrose de la mâchoire a de multiples facteurs de risques bien documentés comprenant le cancer, les thérapeutiques associées (par exemple chimiothérapie, radiothérapie, corticostéroïdes) et les co-morbidités (par exemple anémie, troubles de la coagulation, infections, maladies de la bouche préexistantes). Malgré l'absence de lien de causalité démontré, il est prudent d'éviter toute chirurgie dentaire tant que la guérison n'est pas établie de façon prolongée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les données montrent une fréquence plus élevée d'ostéonécrose de la mâchoire selon le type de tumeur (cancer du sein avancé, myélome multiple).

Au cours de l'expérience post-marketing, les réactions suivantes ont été rapportées (fréquence rare) : fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires (effets indésirables de classe des bisphosphonates).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet : www.ansm.sante.fr.

 

Surdosage

- Il n'y a pas d'information disponible sur un surdosage en pamidronate.
- Les patients qui ont reçu des doses supérieures à celles recommandées sont à surveiller attentivement. En cas d'hypocalcémie importante entraînant une paresthésie, une tétanie et une hypotension, celle-ci peut être traitée par des perfusions de gluconate de calcium. Une hypocalcémie aiguë est peu probable sous pamidronate puisque la calcémie diminue progressivement pendant plusieurs jours après le traitement.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients doivent être avertis qu'une somnolence et/ou des vertiges peuvent, survenir après une perfusion de pamidronate et que, dans ce cas, ils ne doivent pas conduire de véhicules, utiliser des machines potentiellement dangereuses ou effectuer des activités pouvant être dangereuses à cause d'une diminution de l'attention.

 

Propriétés pharmacologiques

MEDICAMENTS AGISSANT SUR LA MINERALISATION - BISPHOSPHONATE.
Code ATC : M05BA03.
- Le pamidronate de sodium est un inhibiteur puissant de la résorption osseuse ostéoclastique. Il se lie fortement aux cristaux d'hydroxyapatite et inhibe in vitro la formation et la dissolution de ces cristaux. In vivo, l'inhibition de la résorption osseuse ostéoclastique pourrait être due à la liaison du médicament au minéral de l'os.
- Le pamidronate empêche l'accession des précurseurs de l'ostéoclaste à l'os.
- L'effet antirésorptif local et direct du bisphosphonate lié à l'os semble cependant être le mode d'action prédominant in vitro et in vivo.
- Les études expérimentales ont démontré que le pamidronate inhibe I'ostéolyse induite par la tumeur lorsqu'il est administré avant ou au moment de l'inoculation ou de la transplantation des cellules tumorales. Les modifications biochimiques reflétant l'effet d'inhibition du pamidronate disodique sur l'hypercalcémie d'origine maligne sont caractérisées par une diminution de la calcémie et de la phosphatémie puis par une diminution de la calciurie, phosphaturie et hydroxyprolinurie.
- L'hypercalcémie peut provoquer une déplétion du volume de liquide physiologique extracellulaire et une réduction du taux de filtration glomérulaire (TFG). En contrôlant l'hypercalcémie, le pamidronate disodique améliore le TFG et diminue les taux élevés de créatininémie chez la plupart des patients.
- Les essais cliniques chez des patients atteints d'un cancer du sein traité par chimiothérapie et principalement de métastases osseuses lytiques ou de myélome multiple de stade III avec lésions ostéolytiques associées ont montré que le pamidronate prévient ou retarde les complications osseuses (hypercalcémie, fractures, radiothérapie, chirurgie osseuse, compression médullaire) et diminue la douleur osseuse.

Absorption :

Le pamidronate de sodium est administré par perfusion intraveineuse. Par définition, l'absorption est complète à la fin de la perfusion.

Distribution :

Les concentrations plasmatiques de pamidronate augmentent rapidement dès le début de la perfusion et chutent rapidement lorsque l'on arrête la perfusion. La demi-vie plasmatique apparente de distribution est d'environ 0,8 heures. Aussi, les niveaux d'équilibre apparent sont atteints lorsque les perfusions durent plus de 2 à 3 heures. Des pics plasmatiques d'environ 10 nmoles/ml de pamidronate sont obtenus après perfusion de 60 mg sur 1 heure et la clairance plasmatique apparente est d'environ 180 ml/min.

Le pourcentage de la dose retenu dans le corps après l'administration de chaque dose de pamidronate disodique est similaire chez l'animal et chez l'homme. L'accumulation de pamidronate dans l'os n'est donc pas limitée par sa capacité de liaison osseuse et dépend uniquement de la dose totale cumulée administrée.

Le pourcentage de pamidronate circulant lié aux protéines plasmatiques est relativement faible (environ 54 %) et augmente lorsque les concentrations de calcium atteignent des niveaux pathologiquement élevés.

Elimination :

Le pamidronate ne semble pas être éliminé par biotransformation. Après une perfusion intraveineuse, environ 20 à 55 % de la dose se retrouvent sous forme de pamidronate inchangé dans les urines au bout de 72 heures, le restant se répartissant entre les os et les tissus mous. Le pourcentage de pamidronate restant ne dépend pas de la dose (de 15 à 180 mg) et de la vitesse de perfusion (de 1,25 à 60 mg/h). A partir de l'élimination urinaire de pamidronate, on a pu observer deux phases de décomposition avec des demi-vies apparentes d'environ 1,6 et 27 heures. La clairance rénale apparente est d'environ 54 ml/min et il pourrait y avoir une corrélation entre la clairance rénale et la clairance de la créatinine.

Caractéristiques selon les patients :

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale même sévère, aucune accumulation plasmatique de pamidronate susceptible d'avoir une conséquence clinique n'a été observée. Aucun ajustement thérapeutique n'est nécessaire chez ces patients, quel que soit le degré de l'insuffisance rénale (cependant l'expérience chez les insuffisants rénaux sévères est limitée (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi. et Posologie et mode d'administration).

Une étude pharmacocinétique conduite chez des patients cancéreux n'a pas montré de différence dans l'AUC plasmatique de pamidronate entre les patients à fonction rénale normale et les patients insuffisants rénaux légers à modérés. Chez les patient insuffisants rénaux sévères (clairance à la créatinine < 30 ml/min), l'AUC du pamidronate a été approximativement 3 fois plus importante que chez les patients à fonction rénale normale (clairance à la créatinine > 90 ml/min).

Les études pharmacocinétiques indiquent qu'aucun ajustement thérapeutique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale même sévère. Cependant, en l'absence de données supplémentaires, le débit de perfusion ne doit pas dépasser 22 mg/heure chez les insuffisants rénaux.

Les clairances hépatiques et métaboliques du pamidronate sont non significatives.

Les troubles de la fonction hépatique ne devraient donc pas influencer la pharmacocinétique du pamidronate. De ce fait, il y a peu de risques d'interactions médicamenteuses dues au métabolisme ou à la liaison protéique (voir « Distribution »).

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :
3 ans.
Précautions particulières de conservation :
- A conserver à une température ne dépassant pas + 25°C.
- La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée dans du chlorure de sodium à 0,9% et dans du glucose à 5% pendant 24 heures à une température comprise entre + 2°C et + 8°C.
- D'un point de vue microbiologique, le produit dilué est à utiliser immédiatement.
- En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre + 2°C et + 8°C sauf dilution réalisée en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

- Le pamidronate forme des complexes avec les cations divalents et ne doit pas être mélangé aux solutions intraveineuses contenant du calcium.
- La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée dans du chlorure de sodium à 0,9% et dans du glucose à 5% pendant 24 heures à une température comprise entre + 2°C et + 8°C.

- A diluer avant l'administration.
- Pour des informations sur la compatibilité avec des solutions de perfusion, voir rubrique durée de conservation et précautions particulières de conservation Précautions particulières de conservation.
- La concentration de pamidronate de sodium dans la solution injectable ne doit pas excéder 90 mg/250 ml.
- Seules des solutions pratiquement exemptes de particules peuvent être utilisées.
- A usage unique. Toute solution non utilisée doit être jetée.

Flacon en verre incolore de 30 mg/10 ml ; boîte de 1.