Revlimid 15 mg, gélule, boîte de 3 plaquettes de 7

À propos
Indications: pourquoi le prendre?
Contre indications: pourquoi ne pas le prendre?
Posologie et mode d'administration
Mises en garde et précautions d'emploi
Grossesse et allaitement
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effets indésirables
Surdosage
Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Propriétés pharmacologiques
Durée et précautions particulières de conservation

Revlimid est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de gélule (21) à base de Lénalidomide (15 mg).
Mis en vente le 14/06/2007 par CELGENE EUROPE LIMITED. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

À propos

Principes actifs

Lénalidomide

Excipients

Contenu de la gélule :
Lactose
Cellulose microcristalline (E460)
Croscarmellose sodique (E468)
Magnésium stéarate (E572)
Enveloppe de la gélule :
Gélatine
Titane dioxyde (E171)
Carmin d'indigo (E132)
Encre d'impression :
Gomme laque (E904)
Propylèneglycol (E1520)
Fer oxyde (E172)
Potassium hydroxyde (E525)

Classification ATC

antinéoplasiques et immunomodulateurs
- immunosuppresseurs
  - immunosuppresseurs
    - autres immunosuppresseurs
      - lénalidomide

Statut

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

Myélome multiple
Lymphome du manteau

Indications thérapeutiques

Myélome multiple

Revlimid est indiqué pour le traitement du myélome multiple non préalablement traité chez les patients adultes non éligibles à une greffe (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Revlimid est indiqué, en association avec la dexaméthasone, pour le traitement du myélome multiple chez les patients adultes ayant déjà reçu au moins un traitement antérieur.

Lymphome à cellules du manteau

Revlimid est indiqué pour le traitement des patients adultes présentant un lymphome à cellules du manteau en rechute ou réfractaire (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

• Femmes enceintes.

• Femmes en âge de procréer, à moins que toutes les conditions requises par le programme de prévention de la grossesse soient remplies (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Grossesse et allaitement).

Posologie et mode d'administration

Le traitement par Revlimid doit être administré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi. Caryotype).

Posologie

Myélome multiple non préalablement traité

Lénalidomide administré en association avec la dexaméthasone jusqu 'à la progression de la maladie chez les patients non éligibles à une greffe

Le traitement par le lénalidomide ne doit pas être initié si la numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) est < 1,0 x 10⁹/L et/ou si la numération plaquettaire est < 50 x 10⁹/L.

Posologie recommandée

La dose initiale recommandée est de 25 mg de lénalidomide par voie orale en une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours. La dose recommandée de dexaméthasone est de 40 mg en une prise par jour par voie orale les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours. Le traitement par le lénalidomide et la dexaméthasone peut être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité.

La posologie est maintenue ou modifiée en fonction des résultats des examens cliniques et des analyses biologiques (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Chez les patients âgés de 75 ans et plus, la dose initiale de dexaméthasone est de 20 mg par jour les jours 1,8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours. La dose recommandée de lénalidomide chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée est de 10 mg une fois par jour.

Ajustements de la posologie recommandés en cours de traitement et de reprise du traitement

Il est recommandé d'ajuster la posologie, comme indiqué ci-dessous, pour prendre en charge les thrombopénies ou neutropénies de grade 3 ou 4, ou autres effets toxiques de grade 3 ou 4 jugés en rapport avec le lénalidomide.

• Paliers de réduction de la posologie

	Lénalidomide	Dexaméthasone
Dose initiale	25 mg	40 mg
Palier de dose 1	20 mg	20 mg
Palier de dose 2	15 mg	12 mg
Palier de dose 3	10 mg	8 mg
Palier de dose 4	5 mg	4 mg
Palier de dose 5	2,5 mg	NA

• Thrombopénie

Numération plaquettaire

Action recommandée

Chute < 25 x 10⁹/L

Arrêter l'administration de

lénalidomide pendant le reste du cycle^a.

Retour > 50 x 10⁹/L

Reprendre le traitement lors

du cycle suivant en diminuant

la dose d'un palier.

“ En cas de toxicité dose-limitante (TDL) survenant à partir du 15 jour d'un cycle, le traitement par le lénalidomide doit être interrompu pendant au moins le reste du cycle de 28 jours en cours.

• Neutropénie

Numération des neutrophiles

Action recommandée

Première chute < 0,5 x 10⁹/L

Interrompre le traitement par

le lénalidomide.

Retour ≥ 1 x 10⁹/L, la

neutropénie étant la seule

toxicité observée

Reprendre le lénalidomide à la

dose initiale en une prise

par jour.

Retour ≥ 0,5 x 10⁹/L, en cas

de toxicités hématologiques

dépendantes de la dose autres

que la neutropénie

Reprendre le lénalidomide au

palier de dose 1 en une prise

par jour.

Pour toute nouvelle rechute

< 0,5 x 10⁹/L

Retour ≥ 0,5 x 10⁹/L

Interrompre le traitement par

le lénalidomide.

Reprendre le lénalidomide à la

dose immédiatement

inférieure en une prise par

jour.

En cas de neutropénie, l'utilisation de facteurs de croissance pour la prise en charge du patient devra être envisagée.

Si la dose de lénalidomide a été diminuée en raison d'une TDL hématologique, le traitement pourra être repris au palier de dose immédiatement supérieur (jusqu'à la dose initiale) à l'appréciation du médecin si la poursuite du traitement par lénalidomide/dexaméthasone a induit une amélioration de la fonction médullaire (absence de TDL pendant au moins deux cycles consécutifs et PNN ≥ 1,5 x 10⁹/L avec plaquettes ≥ 100 x 10⁹/L au début d'un nouveau cycle au palier de dose actuel).

Myélome multiple chez les patients ayant reçu au moins un traitement antérieur

Posologie recommandée

La dose initiale recommandée est de 25 mg de lénalidomide par voie orale en une prise par jour pendant les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours. La dose recommandée de dexaméthasone est de 40 mg en une prise par jour par voie orale les jours 1 à 4, 9 à 12 et 17 à 20 de chaque cycle de 28 jours pour les 4 premiers cycles de traitement, puis de 40 mg en une prise par jour les jours 1 à 4, tous les 28 jours pour les cycles suivants. La posologie est ensuite maintenue ou modifiée en fonction des résultats des examens cliniques et des analyses biologiques (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les médecins prescripteurs doivent déterminer avec précaution la dose de dexaméthasone à utiliser, en tenant compte de la pathologie et du statut de la maladie du patient.

Le traitement par le lénalidomide ne doit pas être initié si la numération des polunucléaires neutrophiles (PNN) est < 1,0 x 10⁹/L et/ou si la numération plaquettaire est < 75 x 10⁹/L ou, selon le niveau d'infiltration des plasmocytes dans la moelle osseuse, si la numération plaquettaire est < 30 x 10⁹/L.

Ajustements de la posologie recommandés en cours de traitement et de reprise du traitement

Il est recommandé d'ajuster la posologie, comme indiqué ci-dessous, pour prendre en charge les neutropénies ou thrombopénies de grade 3 ou 4, ou autres effets toxiques de grade 3 ou 4 jugés en rapport avec le lénalidomide.

• Paliers de réduction de la posologie

Dose initiale	25 mg
Palier de dose 1	15 mg
Palier de dose 2	10 mg
Palier de dose 3	5 mg

• Thrombopénie

Numération plaquettaire	Action recommandée
Première chute < 30 x 10⁹/L	Interrompre le traitement par le lénalidomide
Retour ≥ 30 x 10⁹/L	Reprendre le lénalidomide au palier de dose 1
Pour toute nouvelle rechute < à 30 x 10⁹/L	Interrompre le traitement par le lénalidomide
Retour ≥ 30 x 10⁹/L	Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement inférieure (palier de dose 2 ou 3) en une prise par jour. Ne pas descendre en dessous de 5 mg en une prise par jour.

• Neutropénie

Numération des neutrophiles

Action recommandée

Première chute < 0,5 x 10⁹/L

Interrompre le traitement par

le lénalidomide

Retour ≥ 0,5 x 10⁹/L, la

neutropénie étant la seule

toxicité observée

Reprendre le lénalidomide à la

dose initiale en une prise par jour

Retour ≥ 0,5 x 10⁹/L, en cas

de toxicités hématologiques

dépendantes de la dose autres

que la neutropénie

Reprendre le lénalidomide au

palier de dose 1 en une prise

par jour

Pour toute nouvelle rechute

< 0,5 x 10⁹/L

Interrompre le traitement par

le lénalidomide

Retour ≥ 0,5 x 10⁹/L

Reprendre le lénalidomide à la

dose immédiatement

inférieure (palier de dose 1, 2

ou 3) en une prise par jour. Ne

pas descendre en dessous de

5 mg en une prise par jour.

En cas de neutropénie, l'utilisation de facteurs de croissance pour la prise en charge du patient devra être envisagée.

Lymphome à cellules du manteau

Posologie recommandée

La dose initiale recommandée est de 25 mg de lénalidomide par voie orale en une prise par jour pendant les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours.

La posologie est ensuite maintenue ou modifiée en fonction des résultats des examens cliniques et des analyses biologiques (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Ajustements de la posologie recommandés en cours de traitement et de reprise du traitement

Il est recommandé d'ajuster la posologie, comme indiqué ci-dessous, pour prendre en charge les neutropénies ou thrombopénies de grade 3 ou 4 ou les autres effets toxiques de grade 3 ou 4 jugés en rapport avec le lénalidomide.

• Paliers de réduction de la posologie

Dose initiale	25 mg en une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours
Palier de dose 1	20 mg en une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours
Palier de dose 2	15 mg en une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours
Palier de dose 3	10 mg en une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours
Palier de dose 4	5 mg en une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours
Palier de dose 5	2,5 mg en une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours¹ 5 mg un jour sur deux les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours

¹Dans les pays où les gélules de 2,5 mg sont disponibles.

• Thrombopénie

Numération plaquettaire	Action recommandée
Chute < 50 x 10⁹/L	Interrompre le traitement par le lénalidomide et réaliser une numération formule sanguine (NFS) au moins tous les 7 jours
Retour ≥ 60 x 10⁹/L	Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement inférieure (palier de dose 1)
Pour toute nouvelle rechute < 50 x 10⁹/L	Interrompre le traitement par le lénalidomide et réaliser une NFS au moins tous les 7 jours
Retour > 60 x 10⁹/L	Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement inférieure (palier de dose 2, 3, 4 ou 5). Ne pas descendre en dessous du palier de dose 5

• Neutropénie

Numération des neutrophiles		Action recommandée
Chute < 1 x 10⁹/L pendant au moins 7 jours ou Chute < 1 x 10⁹/L accompagnée de fièvre		Interrompre le traitement par le lénalidomide et réaliser une NFS au moins tous les 7 jours
(température ≥ 38,5 °C) ou Chute < 0,5 x 10⁹/L
Retour ≥ 1 x 10⁹/L	Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement inférieure (palier de dose 1)
Pour toute nouvelle rechute < 1 x 10⁹/L pendant au moins 7 jours ou rechute < 1 x 10⁹/L accompagnée de fièvre (température ≥ 38,5 °C) ou rechute < 0,5 x 10⁹/L	Interrompre le traitement par le lénalidomide

Retour ≥ 1 x 10⁹/L	Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement inférieure (palier de dose 2, 3, 4,5). Ne pas descendre en dessous du palier de dose 5.

• Réaction de poussée tumorale

Le traitement par le lénalidomide peut être poursuivi à l'appréciation du médecin sans interruption ni modification chez les patients qui présentent une réaction de poussée tumorale (RPT) de grade 1 ou 2. Chez les patients présentant une RPT de grade 3 ou 4, le traitement par le lénalidomide doit être suspendu jusqu'à la résolution de la RPT à un grade ≤ 1 et un traitement symptomatique peut être administré conformément aux recommandations pour le traitement des RPT de grades 1 et 2 (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Chez tous les patients

En cas d'autres toxicités de grade 3 ou 4 jugées comme étant liées au lénalidomide, le traitement doit être interrompu et ne doit être repris à la dose immédiatement inférieure que lorsque la toxicité a atteint un grade ≤ 2 et selon l'appréciation du médecin.

Il convient d'envisager d'interrompre ou d'arrêter définitivement le traitement par le lénalidomide en cas d'éruption cutanée de grade 2 ou 3. Le traitement par le lénalidomide doit être suspendu en cas d'angioedème, d'éruption cutanée de grade 4, d'éruption exfoliative ou bulleuse ou de suspicion de nécrolyse épidermique toxique (TEN), syndrome de Stevens-Johnson (SJS) ou syndrome de Lyell, et ne doit pas être repris après la résolution de ces réactions.

Populations particulières

Population pédiatrique

Revlimid ne doit pas être utilisé chez les enfants et adolescents de la naissance à moins de 18 ans pour des raisons de sécurité (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Sujets âgés

Les données pharmacocinétiques disponibles actuellement sont présentées à la rubrique Propriétés pharmacocinétiques. Lors des études cliniques, le lénalidomide a été administré chez des patients atteints de myélomes multiples et âgés jusqu'à 91 ans, chez des patients présentant un syndrome myélodysplasique et âgés jusqu'à 95 ans et chez des patients présentant un lymphome à cellules du manteau âgés jusqu'à 88 ans (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Chez les patients présentant un myélome multiple non préalablement traité âgés de 75 ans et plus, traités par le lénalidomide, il a été observé une incidence plus élevée d'effets indésirables graves et d'effets indésirables ayant entraîné l'arrêt du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité âgés de 75 ans et plus doivent être évalués attentivement avant d'envisager le traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

• Myélome multiple non préalablement traité

Chez les patients âgés de plus de 75 ans traités par le lénalidomide en association avec la dexaméthasone, la dose initiale de dexaméthasone est de 20 mg par jour les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours.

Aucun ajustement de la posologie n'est recommandé chez les patients âgés de plus de 75 ans traités par le lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone.

Dans les études cliniques menées chez des patients présentant un myélome multiple non préalablement traité non éligibles à une greffe, le traitement par le lénalidomide en association a été moins bien toléré chez les patients âgés de plus de 75 ans que dans la population plus jeune. Chez ces patients, la proportion d'arrêt du traitement reliée à une toxicité (événements indésirables de grade 3 ou 4 et événements indésirables graves) a été plus élevée que chez les patients âgés de moins de 75 ans (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

• Myélome multiple chez les patients ayant reçu au moins un traitement antérieur

Le pourcentage de patients atteints d'un myélome multiple âgés de 65 ans ou plus était non significativement différent dans les groupes lénalidomide/dexaméthasone et placebo/dexaméthasone. Aucune différence n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes en termes de sécurité d'emploi et d'efficacité, mais on ne peut exclure une plus grande prédisposition des sujets âgés.

• Lymphome à cellules du manteau

Chez les patients atteints d'un lymphome à cellules du manteau traités par le lénalidomide, aucune différence en termes de sécurité et d'efficacité n'a été observée entre les patients âgés de plus de 65 ans et les patients de moins de 65 ans.

Une diminution de la fonction rénale étant plus fréquente chez les patients âgés, le choix de la posologie devra être fait avec précaution chez ces patients et il est recommandé de surveiller leur fonction rénale.

Patients présentant une insuffisance rénale

Le lénalidomide est essentiellement excrété par les reins ; la tolérance du traitement peut être diminuée chez les patients présentant un degré élevé d'insuffisance rénale. Le choix de la posologie devra être fait avec précaution et il est recommandé que la fonction rénale soit surveillée.

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints d'un myélome multiple, d'un syndrome myélodysplasique ou d'un lymphome à cellules du manteau présentant une insuffisance rénale légère. Les ajustements de posologie suivants sont recommandés en début de traitement et pendant tout le traitement en cas d'insuffisance rénale modérée ou sévère ou en cas d'insuffisance rénale terminale. Il n'existe pas de données d'étude de phase III chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) (ClCr < 30 mL/min, nécessitant une dialyse).

• Myélome multiple

Fonction rénale (ClCr)	Ajustement de la posologie (Jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours)
Insuffisance rénale modérée	10 mg en une prise par jour¹
(30 < ClCr < 50 mL/min)
Insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min, ne nécessitant pas de dialyse)	7,5 mg en une prise par jour² 15 mg un jour sur deux
Insuffisance rénale terminale (IRT) (ClCr < 30 mL/min, nécessitant une dialyse)	5 mg en une prise par jour. Les jours de dialyse, la dose doit être administrée après la dialyse.

¹ La dose pourra être augmentée à 15 mg en une prise par jour au bout de 2 cycles si le patient ne répond pas au traitement et s'il le tolère.

² Dans les pays où les gélules de 7,5 mg sont commercialisées.

• Lymphome à cellules du manteau

Fonction rénale (ClCr)

Ajustement de la posologie

(Jours 1 à 21 de chaque cycle de

28 jours)

Insuffisance rénale modérée

(30 ≤ ClCr < 50 mL/min)

10 mg en une prise par jour¹

Insuffisance rénale sévère

(ClCr < 30 mL/min, ne nécessitant pas

de dialyse)

7,5 mg en une prise par jour²

15 mg un jour sur deux

Insuffisance rénale terminale (IRT)

(ClCr < 30 mL/min, nécessitant une

dialyse)

5 mg en une prise par jour. Les

jours de dialyse, la dose doit être

administrée après la dialyse

¹ La dose pourra être augmentée à 15 mg en une prise par jour au bout de 2 cycles si le patient ne répond pas au traitement et s'il le tolère.

² Dans les pays où les gélules de 7,5 mg sont commercialisées.

Après l'instauration du traitement par le lénalidomide, toute modification ultérieure de la dose de lénalidomide chez les patients présentant une insuffisance rénale doit reposer sur la tolérance au traitement de chaque individu, telle que décrite ci-dessus.

Patients présentant une insuffisance hépatique

L'utilisation du lénalidomide chez le sujet présentant une insuffisance hépatique n'a pas fait l'objet d'études formelles et aucune adaptation de la posologie particulière ne peut être recommandée.

Mode d'administration

Voie orale.

Les gélules de Revlimid doivent être prises environ à la même heure les jours prévus de chaque cycle. Les gélules ne doivent être ni ouvertes, ni cassées, ni mâchées. Elles doivent être avalées entières, de préférence avec de l'eau, au cours ou en dehors des repas. Si une prise a été oubliée depuis moins de 12 heures, le patient peut prendre la dose manquante. Au-delà de 12 heures après un oubli, la dose manquée ne doit pas être rattrapée. La dose suivante sera prise à l'heure normale, le lendemain.

Il est recommandé d’appuyer sur une extrémité seulement de la gélule pour la sortir de la plaquette, ce qui réduit le risque de déformation ou de rupture de la gélule.

Gélules bleu pâle/blanches de taille 0 de 21,7 mm portant l'inscription « REV 15 mg ».

Mises en garde et précautions d'emploi

Mise en garde relative à la grossesse

Le lénalidomide est structurellement proche du thalidomide. Le thalidomide est un tératogène humain connu, provoquant des anomalies congénitales graves, potentiellement létales chez l'enfant à naître. Le lénalidomide induit chez les singes des malformations similaires à celles décrites avec le thalidomide (voir rubriques Grossesse et allaitement et Données de sécurité précliniques). Si le lénalidomide est pris pendant la grossesse, un effet tératogène du lénalidomide est attendu chez l'être humain.

Les conditions du programme de prévention de la grossesse doivent être remplies par toutes les patientes, à moins de pouvoir affirmer avec certitude que la patiente est dans l'impossibilité de procréer.

Critères permettant de définir qu'une femme est dans l'impossibilité de procréer

Toute patiente ou partenaire de patient est considérée comme en âge de procréer, sauf si elle présente au moins l'un des critères suivants :

• âge ≥ 50 ans et aménorrhée naturelle depuis au moins 1 an*

• ménopause précoce confirmée par un gynécologue spécialisé

• salpingo-ovariectomie bilatérale ou hystérectomie

• génotype XY, syndrome de Turner, agénésie utérine.

* L'aménorrhée faisant suite au traitement d'un cancer ou pendant l'allaitement ne suffit pas à exclure un risque de grossesse.

Information des patients

Chez la femme en âge de procréer, l'utilisation du lénalidomide est contre-indiquée à moins que toutes les conditions suivantes soient remplies :

• la patiente comprend les risques tératogènes attendus pour l'enfant à naître en cas d'exposition au cours de la grossesse

• elle comprend la nécessité d'une contraception efficace, sans interruption, commencée 4 semaines avant le traitement, poursuivie pendant toute sa durée et jusqu'à 4 semaines après la fin de celui-ci

• même en cas d'aménorrhée, toute femme en âge de procréer doit suivre toutes les mesures de contraception efficace

• elle doit être en mesure de respecter des mesures de contraception efficace

• elle est informée et comprend les conséquences potentielles d'une grossesse et la nécessité de consulter rapidement un médecin s'il existe un risque de grossesse

• elle comprend la nécessité de commencer le traitement dès que le lénalidomide lui a été délivré suite à un test de grossesse négatif

• elle comprend la nécessité et accepte de faire un test de grossesse toutes les 4 semaines durant le traitement, sauf en cas de stérilisation tubaire confirmée

• elle confirme avoir bien compris les risques et les mesures de précaution nécessaires pour l'utilisation du lénalidomide.

Pour les hommes traités par le lénalidomide, les données pharmacocinétiques ont montré que le lénalidomide était présent dans le sperme humain à des concentrations extrêmement faibles pendant le traitement et qu'il était indétectable 3 jours après l'arrêt du médicament chez les sujets sains (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). À titre de précaution, tous les hommes traités par le lénalidomide doivent :

• comprendre les risques tératogènes attendus en cas de rapport sexuel avec une femme enceinte ou en âge de procréer

• comprendre qu'il est nécessaire d'utiliser des préservatifs en cas de rapport sexuel avec une femme enceinte ou une femme en âge de procréer n'utilisant pas une contraception efficace, pendant le traitement et pendant une semaine après l'interruption et/ou l'arrêt du traitement (même si le patient a subi une vasectomie).

• comprendre qu'en cas de survenue d'une grossesse chez leur partenaire pendant le traitement par Revlimid ou peu après l'arrêt de celui-ci, ils doivent informer immédiatement leur médecin traitant et qu'il est recommandé d'adresser la partenaire à un médecin spécialiste ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil.

Pour les femmes en âge de procréer, le médecin prescripteur doit s'assurer que :

• la patiente remplit les conditions requises par le programme de prévention de la grossesse, y compris une bonne compréhension du risque

• la patiente confirme avoir compris les conditions susmentionnées.

Contraception

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant 4 semaines avant le début du traitement, pendant toute la durée de celui-ci et jusqu'à 4 semaines après

l'arrêt du lénalidomide, même en cas d'interruption du traitement, à moins qu'elles ne déclarent une abstinence totale et continue, qui sera confirmée de façon mensuelle. Si la patiente n'utilise aucun moyen de contraception efficace, elle devra être orientée vers un médecin compétent pour être conseillée et afin qu'une contraception adaptée soit instaurée.

Voici des exemples de méthodes de contraception adaptées :

• implant contraceptif

• dispositif intra-utérin (DIU) au lévonorgestrel

• acétate de médroxyprogestérone retard

• stérilisation tubaire

• rapports sexuels exclusivement avec un partenaire vasectomisé ; la vasectomie doit avoir été confirmée par deux spermogrammes négatifs

• pilule progestative inhibant l'ovulation (c'est-à-dire désogestrel)

En raison du risque accru d'accidents thrombo-emboliques veineux chez les patients atteints de myélome multiple et traités par le lénalidomide en association et, dans une moindre mesure, chez les patients présentant un syndrome myélodysplasique ou un lymphome à cellules du manteau traités par le lénalidomide en monothérapie, l'utilisation de pilules contraceptives orales combinées n'est pas recommandée (voir également rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Si la patiente est sous contraceptif oral combiné, elle devra utiliser une des autres méthodes contraceptives efficaces citées ci-dessus. Le risque thromboembolique persiste pendant 4 à 6 semaines après l'arrêt du contraceptif oral oestroprogestatif. L'efficacité des contraceptifs stéroïdiens peut être diminuée en cas de traitement concomitant par la dexaméthasone (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Les implants contraceptifs et les dispositifs intra-utérins au lévonorgestrel sont associés à un risque accru d'infection lors de leur insertion et à des saignements vaginaux irréguliers. Le recours aux antibiotiques à titre prophylactique devra être envisagé lors de leur mise en place, en particulier en cas de neutropénie associée.

L'utilisation de dispositifs intra-utérins au cuivre n'est de manière générale pas recommandée en raison des risques d'infection lors de leur insertion et des règles abondantes qu'elle peut entraîner susceptibles de mettre en danger les patientes présentant une neutropénie ou une thrombopénie.

Tests de grossesse

Le type de test utilisé est fonction des pratiques locales mais il doit être d'une sensibilité d'au moins 25 mUI/mL et pratiqué chez les femmes en âge de procréer, sous la responsabilité d'un médecin comme indiqué ci-dessous. Cette obligation s'applique également aux femmes en âge de procréer pratiquant une abstinence totale et continue. Si possible, le test de grossesse, la prescription et la délivrance du médicament auront lieu le même jour. La délivrance du lénalidomide aux femmes en âge de procréer doit avoir lieu dans les 7 jours suivant la prescription.

Avant de commencer le traitement

Un test de grossesse doit être fait sous contrôle médical lors de la consultation ou dans les 3 jours précédant la consultation où le lénalidomide est prescrit si la patiente utilise une contraception efficace depuis au moins 4 semaines. Le test doit confirmer que la patiente n'est pas enceinte au moment où elle débute le traitement par le lénalidomide.

Suivi et arrêt du traitement

Un nouveau test de grossesse sous contrôle médical doit être effectué toutes les 4 semaines et jusqu'à 4 semaines après l'arrêt du traitement, sauf en cas de stérilisation tubaire confirmée. Ces tests de grossesse doivent être faits le jour de la consultation dédiée à la prescription ou dans les 3 jours précédents.

Chez l'homme

Le lénalidomide est présent dans le sperme humain à des concentrations extrêmement faibles pendant le traitement et il est indétectable 3 jours après l'arrêt du médicament chez les sujets sains (voir la rubrique Propriétés pharmacocinétiques). À titre de précaution, et en tenant compte de l'allongement du temps d'élimination dans les populations particulières telles que les patients présentant une insuffisance rénale, tous les hommes traités par le lénalidomide doivent donc utiliser des préservatifs pendant toute la durée du traitement, si leur partenaire est enceinte ou en âge de procréer et n'utilise pas de contraception efficace, y compris en cas d'interruption des prises, et pendant 1 semaine à l'issue du traitement (même si le patient a subi une vasectomie).

Précautions supplémentaires

Les patients doivent être informés de ne jamais donner leur médicament à quelqu'un d'autre et de rapporter les gélules non utilisées à leur pharmacien en fin de traitement.

Les patients ne doivent pas faire de don de sang pendant la prise de lénalidomide et pendant 1 semaine après la fin du traitement.

Guide d'aide à la prescription, restrictions de prescription et de délivrance

Afin d'aider les patients à éviter toute exposition foetale au lénalidomide, le Titulaire de l'Autorisation de Mise sur le marché fournira aux professionnels de la santé des documents qui renforcent les mises en garde relatives à la tératogénicité attendue du lénalidomide, qui proposent des conseils pour la mise en place d'une contraception préalable au traitement et qui fournissent des explications sur les tests de grossesse nécessaires. Le prescripteur doit informer les patients, hommes et femmes, du risque tératogène attendu et des mesures contraceptives strictes à prendre définies dans le programme de prévention de la grossesse et leur remettre la brochure appropriée d'information destinée aux patients, la carte-patient et/ou un document équivalent en fonction du système national de carte-patient utilisé. Un système national de distribution contrôlée a été mis en place en collaboration avec chaque autorité compétente nationale. Le système de distribution contrôlée inclut l'utilisation d'une carte-patient et/ou d'un document équivalent pour le contrôle des prescriptions et/ou des délivrances et le recueil de données détaillées relatives à l'indication afin de surveiller étroitement l'utilisation hors AMM sur le territoire national. Dans l'idéal, le test de grossesse, la prescription et la délivrance du médicament doivent avoir lieu le même jour. La délivrance du lénalidomide aux femmes en âge de procréer doit avoir lieu dans les 7 jours suivant la prescription et après un test de grossesse négatif effectué sous contrôle médical.

Autres mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Affections cardiovasculaires

Infarctus du myocarde

Des cas d'infarctus du myocarde ont été rapportés chez les patients recevant du lénalidomide, particulièrement chez ceux qui présentent des facteurs de risque connus et au cours des 12 premiers mois de traitement lorsque le lénalidomide est utilisé en association avec la dexaméthasone. Une surveillance étroite s'impose chez les patients présentant des facteurs de risque connus - y compris un antécédent de thrombose - et des mesures doivent être prises pour essayer de réduire au minimum tous les facteurs de risque modifiables (par exemple le tabagisme, l'hypertension et l'hyperlipidémie).

Evénements thrombo-emboliques artériels et veineux

Chez les patients atteints de myélome multiple, l'utilisation concomitante du lénalidomide et de la dexaméthasone est associée à un risque accru de thrombo-embolie veineuse (essentiellement thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire) et de thrombo-embolie artérielle (essentiellement infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral). Des thrombo-embolies veineuses ont été observées dans une moindre mesure chez les patients atteints de myélome multiple non préalablement traité traités par le lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone et chez les patients présentant un syndrome myélodysplasique traités par le lénalidomide en monothérapie. Voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Effets indésirables.

Chez les patients présentant un syndrome myélodysplasique ou un lymphome à cellules du manteau, le traitement par le lénalidomide en monothérapie est également associé à un risque de thrombo-embolie veineuse (essentiellement thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire), mais le risque est plus faible que chez les patients atteints d'un myélome multiple (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Effets indésirables).

Par conséquent, une surveillance étroite s'impose chez les patients présentant des facteurs de risque connus (parmi lesquels un antécédent de thrombose). Des mesures doivent être prises pour essayer de réduire au minimum tous les facteurs de risque modifiables (par exemple le tabagisme, l'hypertension et l'hyperlipidémie). L'administration concomitante d'érythropoïétine ou des antécédents d'événements thrombo-emboliques peuvent également augmenter les risques de thrombose veineuse chez ces patients. Par conséquent, l'érythropoïétine et les autres médicaments pouvant accroître les risques de thrombose, comme les traitements hormonaux substitutifs, doivent être utilisés avec précaution chez les patients atteints de myélome multiple traités par le lénalidomide et la dexaméthasone. Un taux d'hémoglobine supérieur à 12 g/dL doit conduire à l'arrêt de l'érythropoïétine.

Il est conseillé aux patients et à leurs médecins d'être attentifs aux signes et symptômes de thromboembolie. Il doit être recommandé aux patients de consulter un médecin en cas de survenue de symptômes tels qu'essoufflement, douleur thoracique, gonflement des bras ou jambes. La prescription d'antithrombotiques en prophylaxie est recommandée, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque de thrombose supplémentaires. La décision de mettre en place des mesures prophylactiques antithrombotiques devra être prise au cas par cas en fonction des facteurs de risque sous-jacents propres à chaque patient.

En cas d'événements thrombo-emboliques, le traitement du patient doit être interrompu et une thérapie anticoagulante standard doit être mise en oeuvre. Une fois le patient stabilisé sous traitement anticoagulant et toute complication éventuelle de l'événement thrombo-embolique écartée, le traitement par le lénalidomide peut être repris à la dose d'origine, en fonction de l'évaluation du rapport bénéfice-risque. Le patient doit poursuivre son traitement anticoagulant pendant toute la durée du traitement par le lénalidomide.

Neutropénie et thrombopénie

Les principales toxicités dose-limitantes du lénalidomide sont la neutropénie et la thrombopénie. Un hémogramme complet, avec formule leucocytaire, numération plaquettaire, hémoglobine et hématocrite, doit être réalisé avant le traitement, une fois par semaine pendant les 8 premières semaines de traitement par le lénalidomide, puis une fois par mois pour surveiller l'apparition de cytopénies. Chez les patients présentant un lymphome à cellules du manteau, les contrôles doivent être réalisés toutes les deux semaines pendant les cycles 3 et 4, puis au début de chaque cycle. Une réduction de la dose peut s'avérer nécessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration). En cas de neutropénie, le médecin devra envisager l'utilisation de facteurs de croissance. Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler rapidement tout épisode fébrile. L'administration concomitante de lénalidomide avec d'autres myélosuppresseurs doit être entreprise avec précaution.

• Myélome multiple non préalablement traité chez les patients traités par le lénalidomide en association avec la dexaméthasone à faible dose

La fréquence des neutropénies de grade 4 a été plus faible dans les bras lénalidomide en association avec la dexaméthasone à faible dose que dans le bras comparateur (8,5 % chez les patients traités par lénalidomide/dexaméthasone dans les bras Rd [traitement continu] et Rd18 [traitement pendant 18 cycles de 4 semaines] contre 15 % dans le bras melphalan/dexaméthasone/lénalidomide, voir rubrique Effets indésirables). La fréquence des épisodes de neutropénie fébrile de grade 4 a été similaire à celle observée dans le bras comparateur (0,6 % chez les patients traités par lénalidomide/dexaméthasone dans les bras Rd et Rd18 contre 0,7 % dans le bras melphalan/dexaméthasone/lénalidomide, voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler rapidement tout épisode fébrile et des réductions de dose peuvent s'avérer nécessaires (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

La fréquence des thrombopénies de grade 3 ou 4 a été plus faible dans les bras Rd et Rd18 que dans le bras comparateur (8,1 % contre 11,1 % respectivement). Il est conseillé aux patients et à leurs médecins d'être attentifs aux signes et symptômes évocateurs d'une hémorragie, y compris les pétéchies et épistaxis, notamment chez les patients recevant un traitement concomitant susceptible d'induire des saignements (voir rubrique Effets indésirables Troubles hémorragiques).

• Myélome multiple non préalablement traité chez les patients traités par le lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone

Dans les études cliniques menées chez les patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité, l'association du lénalidomide avec le melphalan et la prednisone est associée à une fréquence accrue de neutropénies de grade 4 (34,1 % dans les bras melphalan, prednisone et lénalidomide suivis du lénalidomide [MPR+R] et melphalan, prednisone et lénalidomide suivis du placebo [MPR+p] contre 7,8 % dans le bras MPp+p ; voir rubrique Effets indésirables). Des épisodes de neutropénie fébrile de grade 4 ont été observés peu fréquemment (1,7 % chez les patients traités par MPR+R/MPR+p contre 0.0 % chez les patients traités par MPp+p ; voir rubrique Effets indésirables).

L'association du lénalidomide avec le melphalan et la prednisone chez les patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité est associée à une fréquence accrue de thrombopénies de grade 3 et 4 (40,4 % chez les patients traités par MPR+R/MPR+p contre 13,7 % chez les patients traités par MPp+p ; voir rubrique Effets indésirables). Il est conseillé aux patients et à leurs médecins d'être attentifs aux signes et symptômes évocateurs d'une hémorragie, y compris les pétéchies et épistaxis, notamment chez les patients recevant un traitement concomitant susceptible d'induire des saignements (voir rubrique Effets indésirables Troubles hémorragiques).

• Myélome multiple chez les patients ayant reçu au moins un traitement antérieur

L'association du lénalidomide et de la dexaméthasone chez les patients atteints de myélomes multiples ayant reçu au moins un traitement antérieur est associée à une incidence accrue des neutropénies de grade 4 (5,1 % des patients traités par lénalidomide/dexaméthasone contre 0,6 % des patients traités par placebo/dexaméthasone ; voir rubrique Effets indésirables). Des épisodes neutropéniques fébriles de grade 4 ont plus rarement été observés (0,6 % des patients traités par lénalidomide/dexaméthasone contre 0,0 % des patients traités par placebo/dexaméthasone ; voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler rapidement tout épisode fébrile. Une réduction de la dose peut s'avérer nécessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration). En cas de neutropénie, le médecin devra envisager l'utilisation de facteurs de croissance pour la prise en charge du patient.

L'association du lénalidomide et de la dexaméthasone chez les patients atteints de myélome multiple est associée à une incidence accrue des thrombopénies de grade 3 et de grade 4 (respectivement 9,9 % et 1,4 % chez les patients traités par lénalidomide/dexaméthasone contre 2,3 % et 0,0 % chez les patients traités par placebo/dexaméthasone ; voir rubrique Effets indésirables). Il est conseillé aux patients et à leurs médecins d'être attentifs aux signes et symptômes évocateurs d'une hémorragie, y compris les pétéchies et épistaxis, notamment chez les patients recevant un traitement concomitant susceptible d'induire des saignements (voir rubrique Effets indésirables Troubles hémorragiques).

• Lymphome à cellules du manteau

Chez les patients présentant un lymphome à cellules du manteau, le traitement par le lénalidomide est associé à une fréquence accrue de neutropénie de grades 3 et 4 par rapport aux patients du bras contrôle (voir rubrique Effets indésirables).

Infection avec ou sans neutropénie

Les patients atteints de myélome multiple ont tendance à développer des infections, dont des pneumonies. Il a été observé une fréquence plus élevée d'infections chez les patients traités par le lénalidomide en association avec la dexaméthasone que chez les patients recevant l'association MPT. Des infections de grade ≥ 3 sont survenues dans le contexte d'une neutropénie chez moins d'un tiers des patients. Les patients présentant des facteurs de risque d'infection doivent être surveillés étroitement. Tous les patients doivent être informés qu'ils doivent consulter un médecin sans attendre au premier signe d'infection (par exemple toux, fièvre, etc.), ce qui permettra une prise en charge précoce pour en diminuer la sévérité.

Insuffisance rénale

Le lénalidomide est essentiellement éliminé par les reins. Chez les patients ayant une insuffisance rénale, la posologie devra être adaptée et il est recommandé de surveiller la fonction rénale chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Affections thyroïdiennes

Des cas d'hypothyroïdie et des cas d'hyperthyroïdie ont été rapportés. Un contrôle optimal des comorbidités influençant la fonction thyroïdienne est recommandé avant l'instauration du traitement. Un contrôle de la fonction thyroïdienne est recommandé avant le début du traitement et régulièrement ensuite.

Neuropathie périphérique

Le lénalidomide est structurellement proche du thalidomide, qui est connu pour entraîner des neuropathies périphériques sévères. Il n'a pas été observé d'augmentation de la fréquence de neuropathie périphérique lors de l'administration au long cours de lénalidomide dans le traitement du myélome multiple non préalablement traité.

Réaction de poussée tumorale et syndrome de lyse tumorale

Le lénalidomide ayant une activité antinéoplasique, des complications de type syndrome de lyse tumorale (SLT) peuvent survenir. Des cas de SLT et de réaction de poussée tumorale (RPT) ont été observés fréquemment chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) et peu fréquemment chez les patients atteints de lymphomes qui étaient traités par le lénalidomide. Des cas fatals de SLT ont été rapportés au cours du traitement par le lénalidomide. Les patients présentant des risques de SLT et de RPT sont ceux qui ont une charge tumorale élevée avant le traitement. Le traitement par le lénalidomide doit être instauré avec prudence chez ces patients. Ils doivent faire l'objet d'une surveillance étroite, en particulier pendant le premier cycle ou après une augmentation de la dose, et les précautions appropriées doivent être prises. De rares cas de SLT ont été rapportés chez des patients atteints de myélome multiple traités par le lénalidomide et il n'a pas été rapporté de cas chez les patients présentant un syndrome myélodysplasique traités par le lénalidomide.

Charge tumorale

• Lymphome à cellules du manteau

Le lénalidomide n'est pas recommandé dans le traitement des patients ayant une charge tumorale élevée si d'autres options thérapeutiques sont disponibles.

Décès prématurés

Dans l'étude MCL-002, il a été observé globalement une augmentation apparente des décès prématurés (au cours des 20 premières semaines). Les patients ayant une charge tumorale élevée avant l'initiation du traitement présentent un risque accru de décès prématuré : des décès prématurés ont été rapportés chez 16/81 patients (20 %) du bras lénalidomide et 2/28 patients (7 %) du bras contrôle. Les chiffres correspondants sur 52 semaines étaient de 32/81 patients (40 %) et 6/28 patients (21 %) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Evénements indésirables

Dans l'étude MCL-002, pendant le premier cycle de traitement, le traitement a été arrêté chez 11/81 patients (14 %) ayant une charge tumorale élevée du bras lénalidomide versus 1/28 patients (4 %) du bras contrôle. La survenue d'événements indésirables était la principale raison d'arrêt du traitement pendant le cycle 1 chez les patients ayant une charge tumorale élevée (7/11, 64 %). Les patients ayant une charge tumorale élevée doivent donc être surveillés étroitement pour détecter l'apparition d'effets indésirables (voir rubrique Effets indésirables), y compris des signes de réaction de poussée tumorale (RPT). Se reporter à la rubrique Posologie et mode d'administration pour les ajustements de la posologie en cas de RPT.

Une charge tumorale élevée était définie comme la présence d'au moins une lésion mesurant ≥ 5 cm de diamètre ou d'au moins 3 lésions mesurant ≥ 3 cm.

Réaction de _poussée tumorale

• Lymphome à cellules du manteau

Une surveillance étroite et une évaluation du patient afin de détecter une RPT sont recommandées. Les patients ayant un score MIPI (Mantle Cell International Prognostic Index) élevé lors du diagnostic ou une charge tumorale élevée (au moins une lésion mesurant ≥ 7 cm dans le plus grand diamètre) avant l'initiation du traitement peuvent présenter un risque de RPT. La réaction de poussée tumorale peut simuler une progression de la maladie (MP - maladie en progression). Dans les études MCL-002 et MCL-001, les patients qui présentaient une RPT de grade 1 ou 2 recevaient un traitement symptomatique de la RPT par des corticoïdes, des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et/ou des analgésiques opioïdes. La décision d'instaurer des mesures thérapeutiques pour la RPT doit être prise après une évaluation clinique attentive de chaque patient (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Réactions allergiques

Des cas de réaction allergique/réactions d'hypersensibilité ont été rapportés chez des patients traités par le lénalidomide (voir rubrique Effets indésirables). Les patients ayant présenté des réactions allergiques pendant un traitement antérieur par le thalidomide doivent être surveillés étroitement car la possibilité d'une réaction croisée entre le lénalidomide et le thalidomide a été rapportée dans la littérature.

Réactions cutanées sévères

Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et de syndrome de Lyell (SL) ont été rapportés. Le traitement par le lénalidomide doit être arrêté en cas d'éruption érythémateuse ou bulleuse ou de suspicion d'un syndrome de Stevens-Johnson ou d'un syndrome de Lyell. Le traitement ne doit pas être repris après la résolution de ces réactions. Une interruption ou l'arrêt du traitement par le lénalidomide doit être envisagé en cas d'autres formes de réaction cutanée. Les patients ayant des antécédents d'éruption sévère associée au traitement par le thalidomide ne doivent pas recevoir le lénalidomide.

Intolérance au lactose

Les gélules de Revlimid contiennent du lactose. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.

Gélules non utilisées

Les patients doivent être avertis qu'ils ne doivent jamais donner leur médicament à quelqu'un d'autre et qu'ils doivent rapporter les gélules non utilisées à leur pharmacien en fin de traitement.

Cancers secondaires au traitement

Dans les études cliniques menées chez des patients recevant l'association lénalidomide/dexaméthasone et ayant déjà reçu un traitement pour leur myélome, une augmentation de l'incidence de cancers secondaires (CS) a été observée chez les patients sous lénalidomide/dexaméthasone (3,98 pour 100 années-patients) par rapport aux témoins (1,38 pour 100 années-patients). Les CS non invasifs sont essentiellement des épithéliomas basocellulaire ou spinocellulaire. La majorité des CS invasifs étaient des tumeurs solides.

Dans les études cliniques menées chez des patients présentant un myélome multiple non préalablement traité non éligibles à une greffe, une incidence 4,9 fois plus élevée de CS hématologiques (cas de LAM et SMD) a été observée chez les patients recevant le lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone (9 cycles) suivi du lénalidomide jusqu'à la progression de la maladie (1,75 pour 100 années-patients) par rapport aux patients recevant le melphalan en association avec la prednisone (0,36 pour 100 années-patients).

Une incidence 2,12 fois plus élevée de tumeurs solides secondaires a été observée chez les patients recevant le lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone pendant 9 cycles (1,57 pour 100 années-patients) par rapport aux patients recevant le melphalan en association avec la prednisone (0,74 pour 100 années-patients).

Chez les patients recevant le lénalidomide en association avec la dexaméthasone jusqu'à la progression de la maladie ou pendant 18 mois, l'incidence de CS hématologiques (0,16 pour 100 années-patients) n'a pas été plus élevé que chez les patients traités par le thalidomide en association avec le melphalan et la prednisone (0,79 pour 100 années-patients).

Une incidence 1,3 fois plus élevée de tumeurs solides secondaires a été observée chez les patients recevant le lénalidomide en association avec la dexaméthasone jusqu'à la progression de la maladie ou pendant 18 mois (1,58 pour 100 années-patients) par rapport aux patients recevant le thalidomide en association avec le melphalan et la prednisone (1,19 pour 100 années-patients).

Dans les études cliniques menées chez des patients présentant un myélome multiple non préalablement traité éligibles à une greffe, une incidence plus élevée de CS hématologiques a été observée chez les patients recevant le lénalidomide immédiatement après le melphalan à forte dose et une autogreffe de cellules souches par rapport aux patients qui recevaient le placebo (1,27 à 1,56 contre 0,46 à 0,53 pour 100 années-patients respectivement). Les cas d'hémopathies malignes lymphoïdes B (dont le lymphome de Hodgkin) observés dans les études cliniques sont survenus chez les patients qui recevaient le lénalidomide après une autogreffe de cellules souches.

Le risque de survenue d'un cancer secondaire hématologique doit être pris en compte avant d'instaurer le traitement par Revlimid en association avec le melphalan ou immédiatement après le melphalan à forte dose et une autogreffe de cellules souches. Les médecins doivent évaluer soigneusement les patients avant et pendant le traitement en utilisant les méthodes habituelles de dépistage des cancers pour surveiller le développement de CS et instaurer un traitement s'il est indiqué.

Progression en d'autres cancers dans le lymphome à cellules du manteau

Dans le lymphome à cellules du manteau, la LAM, les hémopathies malignes lymphoïdes B et les cancers cutanées non mélanocytaires sont des risques potentiels.

Affections hépatiques

Une insuffisance hépatique, parfois d'issue fatale, a été rapportée chez des patients traités par le lénalidomide en association : des cas d'insuffisance hépatique aiguë, d'hépatite toxique, d'hépatite cytolytique, d'hépatite cholestatique et d'hépatite mixte cytolytique/cholestatique ont été rapportés.

Les mécanismes de cette hépatotoxicité sévère d'origine médicamenteuse restent inconnus, même si, dans certains cas, une hépatopathie virale préexistante, des enzymes hépatiques élevées préalablement à la mise en oeuvre du traitement et peut-être un traitement par des antibiotiques peuvent constituer des facteurs de risque.

Des anomalies des paramètres hépatiques ont fréquemment été rapportées. Ces anomalies étaient généralement asymptomatiques et réversibles après l'interruption du traitement. Une fois les paramètres revenus aux valeurs initiales, la reprise du traitement à une dose plus faible peut être envisagée.

Le lénalidomide est éliminé par voie rénale. Il est important d'adapter la posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale afin de rester en deçà des taux plasmatiques susceptibles de majorer l'hématotoxicité ou l'hépatotoxicité. Il est recommandé de surveiller la fonction hépatique, en particulier en cas d'antécédents ou de présence d'une infection hépatique d'origine virale ou lorsque le lénalidomide est associé à des médicaments connus pour induire une toxicité hépatique.

Patients atteints de myélome multiple non préalablement traité

La proportion d'événements indésirables (de grade 3 ou 4, événements indésirables graves, arrêts du traitement) a été plus élevée chez les patients âgés de plus de 75 ans présentant une maladie de stade ISS (International staging system) III et ayant un indice de performance ECOG ≤ 2 ou une ClCr < 60 mL/min lorsque le lénalidomide était administré en association. La capacité des patients à tolérer le lénalidomide en association doit être évaluée attentivement en en tenant compte de l'âge, le stade ISS III, l'indice de performance ECOG ≤ 2 ou la ClCr < 60 mL/min (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Cataracte

Des cas de cataracte ont été rapportés à une fréquence plus élevée chez les patients recevant le lénalidomide en association avec la dexaméthasone, en particulier en cas de traitement au long cours. Des contrôles de l'acuité visuelle à intervalles réguliers sont recommandés.

Alerte ANSM du 09/11/2016 :

Des cas de réactivation virale ont été rapportés à la suite du traitement par le lénalidomide, en particulier chez des patients ayant des antécédents d’infection par le virus de la varicelle et du zona (VZV) ou le virus de l’hépatite B (VHB).

Certains cas de réactivation du VHB ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë et ont eu une issue fatale.
La sérologie VHB doit être déterminée avant l’instauration du traitement par le lénalidomide.
Chez les patients présentant un résultat positif au dépistage du virus de l’hépatite B, une consultation chez un médecin spécialisé dans le traitement de l’hépatite B est recommandée.
Les patients ayant des antécédents d’infection doivent être étroitement surveillés tout au long du traitement afin de détecter des signes et symptômes de réactivation virale, y compris d’infection active par le VHB.

Grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent recourir à une méthode de contraception efficace. En cas de survenue d'une grossesse chez une femme traitée par le lénalidomide, le traitement doit être arrêté et la patiente doit être adressée à un médecin spécialiste ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil. En cas de survenue d'une grossesse chez la partenaire d'un homme traité par le lénalidomide, il est recommandé d'adresser la femme à un médecin spécialiste ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil.

Le lénalidomide est présent dans le sperme humain à des concentrations extrêmement faibles pendant le traitement et il est indétectable 3 jours après l'arrêt du médicament chez les sujets sains (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). À titre de précaution, et en tenant compte de l'allongement du temps d'élimination dans les populations particulières telles que les patients présentant une insuffisance rénale, tous les hommes traités par le lénalidomide doivent donc utiliser des préservatifs pendant toute la durée du traitement, y compris en cas d'interruption des prises, et pendant 1 semaine à l'issue du traitement si leur partenaire est enceinte ou en âge de procréer et n'utilise pas de méthode contraceptive.

Grossesse

Le lénalidomide est structurellement proche du thalidomide. Le thalidomide est un tératogène connu, provoquant des anomalies congénitales graves, potentiellement létales chez l'enfant à naître après exposition pendant la grossesse.

Le lénalidomide induit chez les singes des malformations similaires à celles décrites avec le thalidomide (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Par conséquent, un effet tératogène du lénalidomide est attendu et l'utilisation du lénalidomide au cours de la grossesse est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

Allaitement

On ignore si le lénalidomide est excrété dans le lait maternel. L'allaitement doit donc être interrompu pendant le traitement par le lénalidomide.

Fertilité

Dans une étude de fertilité chez le rat, des doses de lénalidomide allant jusqu'à 500 mg/kg (environ 200 à 500 fois respectivement les doses humaines de 25 mg et 10 mg sur la base de la surface corporelle) n'ont pas entraîné d'effets indésirables sur la fertilité, ni de toxicité parentale.

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les agents érythropoïétiques et les autres agents pouvant accroître les risques de thrombose, comme les traitements hormonaux de substitution, doivent être utilisés avec précaution chez les patients atteints de myélomes multiples prenant du lénalidomide en association avec de la dexaméthasone (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Contraceptifs oraux

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée concernant les contraceptifs oraux. Le lénalidomide n'est pas un inducteur enzymatique. Lors d'une étude in vitro sur des hépatocytes humains, le lénalidomide, aux diverses concentrations testées, n'a pas eu d'effet inducteur sur les enzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4/5. Par conséquent, aucune induction entraînant une réduction d'efficacité des médicaments, notamment des contraceptifs hormonaux, n'est attendue en cas d'administration de lénalidomide seul. La dexaméthasone est néanmoins connue pour être un inducteur faible à modéré du CYP3A4 et risque probablement d'affecter d'autres enzymes ainsi que des protéines de transport. Il ne peut être exclu que l'efficacité des contraceptifs oraux se trouve réduite lors du traitement. Les mesures efficaces nécessaires doivent être prises pour éviter toute grossesse (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Grossesse et allaitement).

Warfarine

L'administration concomitante de doses multiples de 10 mg de lénalidomide n'a eu aucun effet sur les caractéristiques pharmacocinétiques d'une dose unique de warfarine R et S. L'administration concomitante d'une dose unique de 25 mg de warfarine n'a eu aucun effet sur les caractéristiques pharmacocinétiques du lénalidomide. On ignore toutefois s'il existerait des interactions dans le cadre d'une utilisation clinique (en association avec la dexaméthasone). La dexaméthasone est un inducteur enzymatique faible à modéré ; ses effets sur la warfarine ne sont pas connus. Une surveillance étroite de la concentration de la warfarine est conseillée pendant le traitement.

Digoxine

L'administration concomitante du lénalidomide à 10 mg/jour a accru l'exposition plasmatique à la digoxine (0,5 mg, dose unique) de 14 % avec un IC (intervalle de confiance) à 90 % [0,52-28,2 %]. On ignore si les effets seraient différents dans un contexte thérapeutique (doses du lénalidomide plus élevées et administration concomitante de dexaméthasone). Il est donc conseillé de surveiller la concentration de la digoxine pendant le traitement par le lénalidomide.

Statines

Il existe un risque accru de rhabdomyolyse lorsque les statines sont administrées avec le lénalidomide, qui peut être simplement additif. Une surveillance clinique et biologique renforcée est nécessaire, en particulier pendant les premières semaines de traitement.

Dexaméthasone

L'administration concomitante de doses uniques ou répétées de dexaméthasone (40 mg/jour) n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique à doses répétées du lénalidomide (25 mg/jour).

Interactions avec les inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp)

In vitro, le lénalidomide est un substrat faible de la P-gp mais pas un inhibiteur de la P-gp. L'administration concomitante de doses répétées de quinidine, un inhibiteur puissant de la P-gp (600 mg deux fois par jour) ou de temsirolimus,un inhibiteur/substrat modéré de la P-gp (25 mg) n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du lénalidomide (25 mg). L'administration concomitante de lénalidomide ne modifie pas la pharmacocinétique du.temsirolimus.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Myélome multiple non préalablement traité chez les patients traités par le lénalidomide en association avec la dexaméthasone à faible dose

Les effets indésirables graves observés plus fréquemment (≥ 5 %) avec l'association lénalidomide + dexaméthasone à faible dose (Rd et Rd18) qu'avec l'association melphalan, prednisone et thalidomide (MPT) ont été :

• pneumonie (9,8 %) ;

• insuffisance rénale (y compris aiguë) (6,3 %).

Les effets indésirables observés plus fréquemment dans les bras Rd ou Rd18 que dans le bras MPT ont été : diarrhée (45,5 %), fatigue (32,8 %), dorsalgies (32,0 %), asthénie (28,2 %), insomnies (27,6 %), rash (24,3 %), diminution de l'appétit (23,1 %), toux (22,7 %), pyrexie (21,4 %) et spasmes musculaires (20,5 %).

Myélome multiple non préalablement traité chez les patients traités par le lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone

Les effets indésirables graves observés plus fréquemment (≥ 5 %) avec l'association melphalan, prednisone et lénalidomide suivie du lénalidomide en traitement d'entretien (MPR+R) ou melphalan, prednisone et lénalidomide suivie du placebo (MPR+p) qu'avec l'association melphalan, prednisone et placebo suivie du placebo (MPp+p) ont été :

• neutropénie fébrile (6,0 %) ;

• anémie (5,3 %).

Les effets indésirables observés plus fréquemment dans les bras MPR+R ou MPR+p que dans le bras MPp+p ont été : neutropénie (83,3 %), anémie (70,7 %), thrombopénie (70,0 %), leucopénie (38,8 %), constipation (34,0 %), diarrhée (33,3 %), éruptions cutanées (28,9 %), pyrexie (27,0 %), oedème périphérique (25,0 %), toux (24,0 %), diminution de l'appétit (23,7 %) et asthénie (22,0 %).

Myélome multiple chez les patients ayant reçu au moins un traitement antérieur

Lors de deux essais de phase III contrôlés par placebo, 353 patients atteints de myélomes multiples ont été traités par l'association lénalidomide/dexaméthasone tandis que 351 ont reçu l'association placebo/dexaméthasone.

Les effets indésirables les plus graves observés plus fréquemment avec l'association lénalidomide/dexaméthasone qu'avec l'association placebo/dexaméthasone ont été :

• les accidents thrombo-emboliques veineux (thromboses veineuses profondes, embolies pulmonaires) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

• les neutropénies de grade 4 (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Dans les essais cliniques combinés menés dans le myélome multiple (MM-009 et MM-010), les effets indésirables observés plus fréquemment avec le lénalidomide + dexaméthasone qu'avec le placebo + dexaméthasone ont été : fatigue (43,9 %), neutropénie (42,2 %), constipation (40,5 %), diarrhée (38,5 %), spasmes musculaires (33,4 %), anémie (31,4 %), thrombopénie (21,5 %) et éruptions cutanées (21,2 %).

Syndromes myélodysplasiques

Le profil de sécurité global de Revlimid chez les patients présentant un syndrome myélodysplasique est issu des données de 286 patients au total ayant participé à une étude de phase II et à une étude de phase III (voir la rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Dans l'étude de phase II, 148 patients ont reçu le lénalidomide. Dans l'étude de phase III, 69 patients ont été traités par le lénalidomide à 5 mg, 69 patients par le lénalidomide à 10 mg et 67 patients ont reçu du placebo dans la phase en double aveugle de l'étude.

La majorité des effets indésirables ont tendance à survenir au cours des 16 premières semaines de traitement par le lénalidomide.

Les effets indésirables graves ont été :

• des accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

• des neutropénies de grade 3 ou 4, neutropénies fébriles et thrombopénies de grade 3 ou 4 (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Dans l'étude de phase III, les effets indésirables observés le plus fréquemment dans les groupes traités par le lénalidomide par rapport au groupe contrôle ont été : la neutropénie (76,8 %), la thrombopénie (46,4 %), la diarrhée (34,8 %), la constipation (19,6 %), les nausées (19,6 %), le prurit (25,4 %), l'éruption cutanée (18,1 %), la fatigue (18,1 %) et les spasmes musculaires (16,7 %).

Lymphome à cellules du manteau

Le profil de sécurité global de Revlimid chez les patients présentant un lymphome à cellules du manteau est issu des données de 254 patients ayant participé à l'étude de phase II randomisée contrôlée MCL-002 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

De plus, les effets indésirables rapportés dans l'étude de confirmation MCL-001 ont été inclus dans le tableau 3.

Les effets indésirables graves observés plus fréquemment (avec une différence d'au moins 2 %) dans le bras traité par le lénalidomide que dans le bras contrôle dans l'étude MCL-002 ont été :

• neutropénie (3,6 %)

• embolie pulmonaire (3,6 %)

• diarrhée (3,6 %)

Les effets indésirables les plus fréquents survenus plus fréquemment dans le bras traité par le lénalidomide que dans le bras contrôle dans l'étude MCL-002 ont été : neutropénie (50,9 %), anémie (28,7 %), diarrhée (22,8 %), fatigue (21,0 %), constipation (17,4 %), pyrexie (16,8 %) et éruption cutanée (y compris dermatite allergique) (16,2 %).

Dans l'étude MCL-002, il a été globalement observé une augmentation apparente des décès prématurés (au cours des 20 premières semaines). Les patients ayant une charge tumorale élevée avant l'initiation du traitement présentent un risque accru de décès prématuré : des décès prématurés ont été rapportés chez 16/81 patients (20 %) du bras lénalidomide et 2/28 patients (7 %) du bras contrôle. Les chiffres correspondants sur 52 semaines étaient de 32/81 patients (39,5 %) et 6/28 patients (21 %) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Pendant le premier cycle de traitement, le traitement a été arrêté chez 11/81 patients (14 %) ayant une charge tumorale élevée du bras lénalidomide versus 1/28 patients (4 %) du bras contrôle. La survenue d'événements indésirables était la principale raison d'arrêt du traitement pendant le cycle 1 chez les patients ayant une charge tumorale élevée (7/11, 64 %).

Une charge tumorale élevée était définie comme la présence d'au moins une lésion mesurant ≥ 5 cm de diamètre ou d'au moins 3 lésions mesurant ≥ 3 cm.

Liste tabulée des effets indésirables

Résumé tabulé pour le traitement en association

Les effets indésirables observés chez les patients traités pour un myélome multiple sont présentés ci- dessous, classés par systèmes d'organes et par fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Le tableau suivant résulte des données collectées lors des études menées dans le myélome multiple avec le traitement en association non préalablement traité. Les données n'ont pas été corrigées en fonction de la durée de traitement plus longue dans les bras de traitement par lénalidomide poursuivi jusqu'à progression de la maladie par rapport aux bras contrôles dans les études pivots menées dans le myélome multiple (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Les effets indésirables ont été inclus dans la catégorie appropriée dans le tableau ci-dessous en fonction de la fréquence la plus élevée observée dans l'une des études cliniques principales.

Tableau 1 : Effets indésirables rapportés lors des études cliniques chez les patients atteints de myélome multiple traités par le lénalidomide en association avec la dexaméthasone ou avec le melphalan et la prednisone

Classe de systèmes

d'organes

/ Terme préférentiel

Effets indésirables de tous

grades / Fréquence

Effets indésirables

de grade 3-4 /

Fréquence

Infections et

infestations

Très fréquent

Pneumonie, infection des voies

respiratoires supérieures, infections

bactériennes, virales et fongiques (y

compris infections opportunistes),

rhinopharyngite, pharyngite,

bronchite

Fréquent

Septicémie, sinusite

Fréquent

Pneumonie, infections

bactériennes, virales et

fongiques (y compris infections

opportunistes), sepsis, bronchite

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)

Peu fréquent

Épithélioma basocellulaire

Épithélioma spinocellulaire^ᴧ*

Fréquent

Leucémie aiguë myéloblastique,

syndrome myélodysplasique,

épithélioma spinocellulaire**

Peu fréquent

leucémie aiguë à cellules T,

épithélioma basocellulaire,

syndrome de lyse tumorale

Affections

hématologiques et du

système lymphatique

Très fréquent

Neutropénie^ᴧ, thrombopénie^ᴧ,

anémie, troubles hémorragiques^ᴧ,

leucopénie

Fréquent

Neutropénie fébrile, pancytopénie

Peu fréquent

Hémolyse, anémie hémolytique

auto-immune, anémie hémolytique

Très fréquent

Neutropénie^ᴧ, thrombopénie^ᴧ,

anémie, leucopénie

Fréquent

Neutropénie fébrile^ᴧ,

pancytopénie, anémie

hémolytique

Peu fréquent

Hypercoagulation,

coagulopathie

Affections du système

immunitaire

Peu fréquent

Hypersensibilité^ᴧ

Affections

endocriniennes

Fréquent

Hypothyroïdie,

Troubles du

métabolisme et de

la nutrition

Très fréquent

Hypokaliémie, hyperglycémie,

hypocalcémie, diminution de

l'appétit, perte de poids

Fréquent

Hypomagnésémie, hyperuricémie,

déshydratation,

Fréquent

Hypokaliémie, hyperglycémie,

hypocalcémie, diabète,

hypophosphatémie,

hyponatrémie, hyperuricémie,

goutte, diminution de l'appétit,

perte de poids

Affections

psychiatriques

Très fréquent

Dépression, insomnie

Peu fréquent

Perte de libido

Fréquent

Dépression, insomnie

Affections du système nerveux

Très fréquent

Neuropathies périphériques (à

l'exclusion de la neuropathie

motrice), vertiges, tremblements,

dysgueusie, céphalées

Fréquent

Ataxie, troubles de l'équilibre

Fréquent

Accident vasculaire cérébral, vertiges, syncope

Peu fréquent

Hémorragie intracrânienne^ᴧ, accident ischémique transitoire, ischémie cérébrale

Affections oculaires

Très fréquent

Cataracte, vision trouble

Fréquent

Diminution de l'acuité visuelle

Fréquent

Cataracte

Peu fréquent

Cécité

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquent

Surdité (y compris hypoacousie), acouphènes

Affections

cardiaques

Fréquent

Fibrillation auriculaire, bradycardie

Peu fréquent

Arythmie, allongement de

l'intervalle QT, flutter auriculaire,

extrasystoles ventriculaires

Fréquent

Infarctus du myocarde (y compris aigu)^ᴧ, fibrillation

auriculaire, insuffisance

cardiaque congestive,

tachycardie, insuffisance

cardiaque, ischémie

myocardique

Affections

vasculaires

Très fréquent

Événements thrombo-emboliques

veineux, essentiellement thrombose

veineuse profonde et embolie

pulmonaire^ᴧ

Fréquent

Hypotension, hypertension,

ecchymoses^ᴧ,

Très fréquent

Événements thrombo-

emboliques veineux,

essentiellement thrombose

veineuse profonde et embolie

pulmonaire^ᴧ

Fréquent

Vascularite

Peu fréquent

Ischémie, ischémie

périphérique, thrombose du

sinus veineux intracrânien

Affections

respiratoires,

thoraciques et

médiastinales

Très fréquent

Dyspnée, épistaxis^ᴧ

Fréquent

Détresse respiratoire, dyspnée

Affections gastrointestinales

Très fréquent

Diarrhée, constipation, douleur

abdominale, nausées, vomissements,

dyspepsie

Fréquent

Hémorragie gastro-intestinale (y

compris hémorragie rectale,

hémorragie hémorroïdaire, ulcère

gastro-duodénal hémorragique et

saignement gingival)^ᴧ, sécheresse de

la bouche, stomatite, dysphagie

Peu fréquent

Colite, inflammation du caecum

Fréquent

Diarrhée, constipation, douleur

abdominale, nausées,

vomissements

Affections

hépatobiliaires

Fréquent

Perturbation du bilan hépatique

Peu fréquent

Insuffisance hépatique^ᴧ

Fréquent

Cholestase, perturbation du

bilan hépatique

Peu fréquent

Insuffisance hépatique^ᴧ

Affections de la peau

et du tissu sous-

cutané

Très fréquent

Éruptions cutanées, prurit

Fréquent

Urticaire, hyperhidrose, sécheresse

cutanée, hyperpigmentation de la

peau, eczéma, érythème

Peu fréquent

Anomalie de la coloration cutanée,

réaction de photosensibilité

Fréquent

Éruptions cutanées

Affections musculo-

squelettiques et

systémiques

Très fréquent

Spasmes musculaires, douleur

osseuse, douleur et gêne musculo-

squelettique et systémique,

arthralgies

Fréquent

Faiblesse musculaire, gonflement

articulaire, myalgies

Fréquent

Faiblesse musculaire, douleur

osseuse

Peu fréquent

Gonflement articulaire

Affections du rein et

des voies urinaires

Très fréquent

Insuffisance rénale (y compris aiguë)

Fréquent

Hématurie^ᴧ, rétention urinaire,

incontinence urinaire

Peu fréquent

Syndrome de Fanconi acquis

Peu fréquent

Nécrose tubulaire rénale

Affections des

organes de

reproduction et du

sein

Fréquent

Dysfonctionnement érectile

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

Fatigue, oedème (y compris oedème

périphérique), pyrexie, asthénie,

syndrome pseudo-grippal (y compris

pyrexie, toux, myalgie, douleur

musculo-squelettique, céphalées et

raideurs)

Fréquent

Douleur thoracique, léthargie

Fréquent

Fatigue, pyrexie, asthénie

Investigations

Fréquent

Augmentation de la protéine C

réactive

Lésions,

intoxications et

complications liées

aux procédures

Fréquent

Chute, contusion^ᴧ

^ᴧ Voir rubrique Effets indésirables Description de certains effets indésirables.

* Des épithéliomas spinocellulaires ont été rapportés dans les études cliniques chez les patients atteints de myélome multiple préalablement traité recevant le lénalidomide en association avec la dexaméthasone par rapport aux témoins.

** Des épithéliomas spinocellulaires ont été rapportés dans une étude clinique chez des patients présentant un myélome multiple non préalablement traité recevant le lénamidomide en association avec la dexaméthasone par rapport aux témoins.

Résumé tabulé pour le traitement en monothérapie

Les effets indésirables observés chez les patients traités pour des syndromes myélodysplasiques ou un lymphome à cellules du manteau sont présentés ci-dessous, classés par systèmes d'organes et par fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Les tableaux suivants résultent des données collectées lors des principales études du lénalidomide en monothérapie dans les syndromes myélodysplasiques et le lymphome à cellules du manteau.

Les effets indésirables ont été inclus dans la catégorie appropriée dans les tableaux ci-dessous en fonction de la fréquence la plus élevée observée dans l'une des études cliniques principales.

Tableau 2 : Effets indésirables rapportés lors des études cliniques chez les patients présentant des syndromes myélodysplasiques traités par le lénalidomide

Classe de systèmes

d'organes

/ Terme préférentiel

Effets indésirables de tous grades /

Fréquence

Effets indésirables de grade 3-4

/ Fréquence

Infections et

infestations

Très fréquent

Infections bactériennes, virales et

fongiques (y compris infections

opportunistes)

Très fréquent

Pneumonie^◊

Fréquent

Infections bactériennes, virales et

fongiaues (y compris infections

opportunistes)^◊, bronchite

Affections

hématologiques et du

système lymphatique

Très fréquent

Thrombopénie^ᴧ, neutropénie^ᴧ, leucopénie

Très fréquent

Thrombopénie^ᴧ◊, neutropénie^ᴧ◊,

leucopénie

Fréquent

Neutropénie fébrile^ᴧ◊

Affections

endocriniennes

Très fréquent

Hypothyroïdie

Troubles du

métabolisme et de la

nutrition

Très fréquent

Diminution de l'appétit

Fréquent

Surcharge martiale, perte de poids

Fréquent

Hyperglycémie^◊, diminution de

l'appétit

Affections

psychiatriques

Fréquent

Troubles de l'humeur^◊~

Affections du système nerveux

Très fréquent

Étourdissements, céphalées

Fréquent

Paresthésies

Affections cardiaques

Fréquent

Infarctus du myocarde aigu^ᴧ◊, fibrillation auriculaire^◊,

insuffisance cardiaque^◊

Affections vasculaires

Fréquent

Hypertension, hématomes

Fréquent

Événements thrombo-emboligues veineux, essentiellement thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire^ᴧ◊

Affections

respiratoires,

thoraciques et

médiastinales

Très fréquent

Épistaxis^ᴧ

Affections gastro-

intestinales

Très fréquent

Diarrhée, douleur abdominale (y

compris douleur abdominale haute),

nausées, vomissements, constipation

Fréquent

Sécheresse de la bouche, dyspepsie

Fréquent

Diarrhée^◊, nausées, odontalgie

Affections

hépatobiliaires

Fréquent

Perturbation du bilan hépatique

Fréquent

Perturbation du bilan hépatique

Affections de la peau

et du tissu sous-

cutané

Très fréquent

Éruptions cutanées, sécheresse cutanée, prurit

Fréquent

Éruptions cutanées, prurit

Affections musculo-

squelettiques et

systémiques

Très fréquent

Spasmes musculaires, douleur

musculo-squelettique (incluant

dorsalgies et douleurs dans les

membres), arthralgies, myalgies

Fréquent

Dorsalgies⁰

Affections du rein et

des voies urinaires

Fréquent

Insuffisance rénale^◊

Troubles généraux et

anomalies au site

d'administration

Très fréquent

Fatigue, oedème périphérique,

syndrome pseudo-grippal (y compris

pyrexie, toux, pharyngite, myalgie,

douleur musculo-squelettique,

céphalées)

Fréquent

Pyrexie

Lésions, intoxications

et complications liées

aux procédures

Fréquent

Chute

^ᴧ Voir rubrique Effets indésirables Description de certains effets indésirables.

^◊ Effets indésirables rapportés comme graves dans les études cliniques menées dans les syndromes myélodysplasiques.

^~ Les troubles de l'humeur ont été un événement indésirable grave fréquent dans l'étude de phase III dans les syndromes myélodysplasiques ; aucun événement de grade 3 ou 4 n'a été rapporté. Algorithme utilisé pour l'inclusion dans le RCP : tous les effets indésirables enregistrés à l'aide de l'algorithme de l'étude de phase III sont répertoriés dans le RCP européen. Pour ces effets indésirables, un contrôle supplémentaire de la fréquence des effets indésirables enregistrés à l'aide de l'algorithme de l'étude de phase II a été effectué ; si la fréquence de l'effet indésirable dans l'étude de phase II était supérieure à celle rapportée dans l'étude de phase III, l'événement a été répertorié dans le RCP européen dans la catégorie de fréquence observée dans l'étude de phase II.

Algorithme utilisé pour les syndromes myélodysplasiques :

• Étude de phase III dans les syndromes myélodysplasiques (population étudiée en tolérance en double aveugle, différence entre les groupes lénalidomide 5/10 mg et placebo, en fonction du schéma posologique initial, survenus chez au moins 2 patients)

o Tous les effets indésirables apparus sous traitement rapportés chez ≥ 5 % des patients traités par le lénalidomide et avec une différence d'au moins 2 % entre le lénalidomide et le placebo.

o Tous les effets indésirables apparus sous traitement de grade 3 ou 4 rapportés chez 1 % des patients traités par le lénalidomide et avec une différence d'au moins 1 % entre le lénalidomide et le placebo.

o Tous les effets indésirables graves apparus sous traitement rapportés chez 1 % des patients traités par le lénalidomide et avec une différence d'au moins 1 % entre le lénalidomide et le placebo.

• Étude de phase II dans les syndromes myélodysplasiques

o Tous les effets indésirables apparus sous traitement rapportés chez ≥ 5 % des patients traités par le lénalidomide.

o Tous les effets indésirables apparus sous traitement de grade 3 ou 4 rapportés chez 1 % des patients traités par le lénalidomide.

o Tous les effets indésirables graves apparus sous traitement rapportés chez 1 % des patients traités par le lénalidomide.

Tableau 3 : Effets indésirables rapportés lors des études cliniques chez les patients présentant un lymphome à cellules du manteau traités par le lénalidomide

Classe de systèmes

d'organes

/ Terme préférentiel

Effets indésirables de tous grades /

Fréquence

Effets indésirables de grade 3-4 /

Fréquence

Infections et infestations

Très fréquent

Infections bactériennes, virales et

fongiques (y compris infections

opportunistes), rhinopharyngite,

pharyngite, pneumonie

Fréquent

Sinusite

Fréquent

Infections bactériennes, virales et

fongiques (y compris infections

opportunistes)^◊, pneumonie^◊

Tumeurs bénignes,

malignes et non

précisées (incluant

kystes et polypes)

Fréquent

Réaction de poussée tumorale

Fréquent

Réaction de poussée tumorale, épithélioma spinocellulaire^ᴧ◊, épithélioma basocellulaire^◊

Affections

hématologiques et d

système lymphatique

Très fréquent

Thrombopénie^ᴧ, neutropénie^ᴧ,

leucopénie, anémie

Fréquent

Neutropénie fébrile

Très fréquent

Thrombopénie^ᴧ, neutropénie^ᴧ◊,

anémie^◊

Fréquent

Neutropénie fébrile^ᴧ◊, leucopénie^◊

Troubles du

métabolisme et de la

nutrition

Très fréquent

Diminution de l'appétit, perte de

poids, hypokaliémie

Fréquent

Déshydratation

Fréquent

Déshydratation^◊, hyponatrémie,

hypocalcémie

Affections

psychiatriques

Fréquent

Insomnie

Affections du système nerveux

Très fréquent

Dysgueusie, céphalées, neuropathie

périphérique

Fréquent

Neuropathie sensitive

périphérique, léthargie

Affections de l'oreille

et du labyrinthe

Fréquent

Vertiges

Affections cardiaques

Fréquent

Infarctus du myocarde (y compris

aigu)^ᴧ◊, insuffisance cardiaque

Affections vasculaires

Fréquent

Hypotension

Fréquent

Thrombose veineuse profonde^◊,

embolie pulmonaire^ᴧ◊, hypotension^◊

Affections

respiratoires,

thoraciques et

médiastinales

Très fréquent

Dyspnée

Fréquent

Dyspnée

Affections gastro-

intestinales

Très fréquent

Diarrhée, nausées^◊, vomissements^◊,

constipation

Fréquent

Douleur abdominale

Fréquent

Diarrhée^◊, douleur abdominale^◊,

constipation

Affections de la peau

et du tissu sous-

cutané

Très fréquent

Éruptions cutanées (y compris

dermatite allergique), prurit

Fréquent

Sueurs nocturnes, sécheresse cutanée

Fréquent

Éruptions cutanées

Affections musculo-

squelettiques et

systémiques

Très fréquent

Spasmes musculaires, dorsalgies

Fréquent

Arthralgies, douleurs dans les

extrémités, faiblesse musculaire

Fréquent

Dorsalgies, faiblesse musculaire^◊,

arthralgies, douleurs dans les

extrémités

Affections du rein et

des voies urinaires

Fréquent

Insuffisance rénale^◊

Troubles généraux et

anomalies au site

d'administration

Très fréquent

Fatigue, asthénie, oedème

périphérique, syndrome

pseudo-grippal (y compris pyrexie,

toux)

Fréquent

Frissons

Fréquent

Pyrexie^◊, asthénie^◊, fatigue

^ᴧ Voir rubrique Effets indésirables Description de certains effets indésirables.

^◊ Effets indésirables rapportés comme graves dans les études cliniques menées dans le lymphome à cellules du manteau.

Algorithme utilisé pour le lymphome à cellules du manteau :

• Étude de phase II contrôlée dans le lymphome à cellules du manteau

o Tous les effets indésirables apparus sous traitement rapportés chez ≥ 5 % des patients du bras lénalidomide et avec une différence d'au moins 2 % entre le bras lénalidomide et le bras contrôle.

o Tous les effets indésirables apparus sous traitement de grade 3 ou 4 rapportés chez ≥ 1 % des patients du bras lénalidomide et avec une différence d'au moins 1 % entre le bras lénalidomide et le bras contrôle.

o Tous les effets indésirables graves apparus sous traitement rapportés chez ≥ 1 % des patients du bras lénalidomide et avec une différence d'au moins 1 % entre le bras lénalidomide et le bras contrôle.

• Étude de phase II en un seul bras dans le lymphome à cellules du manteau

o Tous les effets indésirables apparus sous traitement rapportés chez ≥ 5 % des patients.

o Tous les effets indésirables apparus sous traitement de grade 3 ou 4 rapportés chez au moins 2 patients.

o Tous les effets indésirables graves apparus sous traitement rapportés chez au moins 2 patients.

Résumé tabulé des effets indésirables rapportés après la mise sur le marché

En plus des effets indésirables ci-dessus identifiés dans les études cliniques pivots, le tableau ci-dessous résulte des données collectées après la mise sur le marché.

Tableau 4 : Effets indésirables rapportés après la mise sur le marché chez les patients traités par le

lénalidomide

Classe de systèmes

d'organes

/ Terme

préférentiel

Effets indésirables de tous grades / Fréquence

Effets indésirables de grade 3-4

/ Fréquence

Tumeurs malignes,

bénignes et non

précisées (incluant

kystes et polypes)

Rare

Syndrome de lyse tumorale

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquance indéterminée

Hémophilie acquise

Affections

endocriniennes

Fréquent

Hyperthyroïdie

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquence indéterminée

Pneumopathie interstitielle

Affections gastro-

intestinales

Fréquence indéterminée

Pancréatite, perforation gastro-

intestinale (incluant perforation

diverticulaire, intestinale et

colique)^ᴧ

Affections

hépatobiliaires

Fréquence indéterminée

Insuffisance hépatique aiguë^ᴧ, hépatite toxique^ᴧ,

hépatite cytolytique^ᴧ, hépatite cholestatique^ᴧ,

hépatite mixte cytolytique/cholestatique^ᴧ

Fréquence indéterminée

Insuffisance hépatique aiguë^ᴧ,

hépatite toxique^ᴧ

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent

Œdème de Quincke

Rare

Syndrome de Stevens-Johnson^ᴧ,

syndrome de Lyell^ᴧ

Fréquence indéterminée

Vascularite leucocytoclasique

^ᴧ Voir rubrique Effets indésirables Description de certains effets indésirables.

Description de certains effets indésirables

Tératogénicité

Neutropénie et thrombopénie

• Myélome multiple non préalablement traité chez les patients traités par le lénalidomide en association avec la dexaméthasone à faible dose

L'association du lénalidomide avec la dexaméthasone à faible dose chez les patients atteints de myélome multiple non préalablement traité est associée à une fréquence plus faible de neutropénie de grade 4 (8,5 % dans les bras Rd et Rd18 contre 15 % dans le bras MPT). Une neutropénie fébrile de grade 4 a été observée peu fréquemment (0,6 % contre 0,7 % dans le bras MPT).

L'association du lénalidomide avec la dexaméthasone à faible dose chez les patients atteints de myélome multiple non préalablement traité est associée à une fréquence plus faible de thrombopénie de grade 3 et 4 (8,1 % dans les bras Rd et Rd18 contre 11 % dans le bras MPT).

• Myélome multiple non préalablement traité chez les patients traités par le lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone

L'association du lénalidomide avec le melphalan et la prednisone chez les patients atteints de myélome multiple non préalablement traité est associée à une fréquence plus élevée de neutropénie de grade 4 (34,1 % dans les bras MPR+R et MPR+p contre 7,8 % dans le bras MPp+p). Une fréquence plus élevée de neutropénie fébrile de grade 4 a été observée (1,7 % dans les bras MPR+R et MPR+p contre 0,0 % dans le bras MPp+p)

L'association du lénalidomide avec le melphalan et la prednisone chez les patients atteints de myélome multiple non préalablement traité est associée à une fréquence plus élevée de thrombopénie de grade 3 et 4 (40,4 % chez les patients des bras MPR+R/MPR+p contre 13,7 % chez les patients des bras MPp+p)

• Myélome multiple chez les patients ayant reçu au moins un traitement antérieur

L'association du lénalidomide et de la dexaméthasone chez les patients atteints de myélome multiple est associée à une fréquence accrue de neutropénies de grade 4 (5,1 % des patients traités par lénalidomide/dexaméthasone contre 0,6 % des patients traités par placebo/dexaméthasone). Des épisodes neutropéniques fébriles de grade 4 ont plus rarement été observés (0,6 % des patients traités par lénalidomide/dexaméthasone contre 0,0 % des patients traités par placebo/dexaméthasone).

L'association du lénalidomide et de la dexaméthasone chez les patients atteints de myélomes multiples est associée à une incidence accrue des thrombopénies de grade 3 et de grade 4 (respectivement 9,9 % et 1,4 % chez les patients traités par lénalidomide/dexaméthasone contre 2,3 % et 0,0 % chez les patients traités par placebo/dexaméthasone).

• Syndromes myélodysplasiques

Chez les patients atteints d'un syndrome myélodysplasique, le lénalidomide est associé à une fréquence accrue de neutropénie de grade 3 ou 4 (74,6 % des patients traités par le lénalidomide versus 14,9 % des patients recevant le placebo dans l'étude de phase III). Des épisodes de neutropénie fébrile de grade 3 ou 4 ont été observés chez 2,2 % des patients traités par le lénalidomide versus 0,0 % des patients sous placebo. Le lénalidomide est associé à une fréquence accrue de thrombopénie de grade 3 ou 4 (37 % chez les patients traités par le lénalidomide versus 1,5 % des patients recevant le placebo dans l'étude de phase III).

• Lymphome à cellules du manteau

Chez les patients atteints d'un lymphome à cellules du manteau, le lénalidomide est associé à une fréquence accrue de neutropénie de grade 3 ou 4 (43,7 % des patients traités par le lénalidomide versus 33,7 % des patients du bras contrôle dans l'étude de phase II). Des épisodes de neutropénie fébrile de grade 3 ou 4 ont été observés chez 6,0 % des patients traités par le lénalidomide versus 2,4 % des patients du bras contrôle.

Thrombo-embolie veineuse

Le risque de thrombose veineuse profonde (TVP) et d'embolie pulmonaire (EP) est majoré chez les patients atteints d'un myélome multiple traités par le lénalidomide en association avec la dexaméthasone, et, dans une moindre mesure, chez les patients traités par le lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone ou chez les patients présentant des syndromes myélodysplasiques ou un lymphome à cellules du manteau traités par le lénalidomide en monothérapie (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). L'administration concomitante d'érythropoïétine ou des antécédents de TVP peuvent également augmenter les risques de thrombose veineuse chez ces patients.

Infarctus du myocarde

Des cas d'infarctus du myocarde ont été rapportés chez les patients recevant du lénalidomide, particulièrement chez ceux qui présentent des facteurs de risque connus.

Troubles hémorragiques

Les troubles hémorragiques sont listés dans plusieurs catégories de classes d'organe : affections du sang et du système lymphatique ; affections du système nerveux (hémorragie intracrânienne) affections respiratoires, thoraciques et médiastinales (épistaxis) ; affections gastro-intestinales (saignement gingival, hémorragie hémorroïdaire, rectorragie) ; affections du rein et des voies urinaires (hématurie) ; lésions, intoxications et complications liées aux procédures (contusion) ; et affections vasculaires (ecchymoses).

Réactions allergiques

Des cas de réaction allergique/réactions d'hypersensibilité ont été rapportés. Une réaction croisée possible entre le lénalidomide et le thalidomide a été rapportée dans la littérature.

Réactions cutanées sévères

Des cas de SJS et de syndrome de Lyell ont été rapportés. Les patients ayant des antécédents d'éruption sévère associée au traitement par le thalidomide ne doivent pas recevoir le lénalidomide.

Cancers secondaires au traitement

*Dans les essais cliniques menés chez des patients atteints d'un myélome, traités antérieurement par l'association lénalidomide/dexaméthasone, comparés aux témoins, les cas consistant principalement en épithélioma basocellulaire ou spinocellulaire.

Leucémie aiguë myéloblastique

• Myélome multiple

Des cas de LAM ont été observés dans les études cliniques menées dans le myélome multiple non préalablement traité chez les patients traités par le lénalidomide en association avec le melphalan ou immédiatement après le melphalan à forte dose et autogreffe de cellules souches (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Cette augmentation n'a pas été observée dans les études cliniques menées dans le myélome multiple non préalablement traité chez les patients recevant le lénalidomide en association avec la dexaméthasone à faible dose par rapport aux patients recevant le thalidomide en association avec le melphalan et la prednisone.

• Syndromes myélodysplasiques

La présence au bilan initial d'anomalies cytogénétiques complexes ou d'une mutation de TP53 est associée à une progression en LAM chez les patients dépendants des transfusions et porteurs d'une anomalie del 5q (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Le risque estimé cumulé à 2 ans de progression en LAM était de 13,8 % chez les patients porteurs d'une anomalie del 5q isolée versus 17,3 % chez les patients porteurs de la délétion 5q et d'une autre anomalie cytogénétique et 38,6 % chez les patients présentant un caryotype complexe.

Dans une analyse post hoc d'une étude clinique de Revlimid dans les syndromes myélodysplasiques, le taux estimé à 2 ans de progression en LAM était de 27,5 % chez les patients IHC-p53 positif et de 3,6 % chez les patients IHC-p53 négatif (p = 0,0038). Chez les patients IHC-p53 positif, un taux plus faible de progression en LAM a été observé chez ceux qui avaient obtenu une réponse d'indépendance transfusionnelle (IT) (11,1 %) que chez les non-répondeurs (34,8 %).

Affections hépatiques

Les effets indésirables suivants ont été rapportés après la mise sur le marché (fréquence indéterminée) : insuffisance hépatique aiguë et cholestase (potentiellement fatales toutes les deux), hépatite toxique, hépatite cytolytique et hépatite mixte cytolytique/cholestatique.

Rhabdomyolyse

De rares cas de rhabdomyolyse ont été observés, dont certains lorsque le lénalidomide est administré avec une statine.

Affections thyroïdiennes

Des cas d'hypothyroïdie et des cas d'hyperthyroïdie ont été rapportés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi Affections thyroïdiennes).

Réaction de poussée tumorale et syndrome de lyse tumorale

Dans l'étude MCL-002, environ 10 % des patients traités par le lénalidomide ont présenté une RPT versus 0 % dans le bras contrôle. Les événements sont survenus en majorité pendant le cycle 1, ils ont tous été évalués comme étant liés au traitement et étaient de grade 1 ou 2 dans la majorité des cas. Les patients ayant un score MIPI élevé lors du diagnostic ou une charge tumorale élevée (au moins une lésion mesurant ≥ 7 cm dans le plus grand diamètre) avant le traitement peuvent présenter un risque de RPT. Dans l'étude MCL-002, un SLT a été rapporté chez un patient de chacun des deux bras de traitement. Dans l'étude supportive MCL-001, environ 10 % des patients ont présenté une RPT ; tous les cas étaient de sévérité de grade 1 ou 2 et ils ont tous été évalués comme étant liés au traitement.

Les événements sont survenus en majorité pendant le cycle 1. Il n'a pas été rapporté de cas de SLT dans l'étude MCL-001 (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Affections gastro-intestinales

Des perforations gastro-intestinales ont été rapportées pendant le traitement par le lénalidomide. Les perforations gastro-intestinales peuvent entraîner des complications infectieuses et peuvent avoir une issue fatale.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voirAnnexe V.

Surdosage

On ne dispose d'aucune expérience spécifique de la prise en charge d'un surdosage en lénalidomide chez les patients atteints de myélomes multiples, bien que certains patients des études d'évaluation de doses aient été exposés à des doses allant jusqu'à 150 mg et dans les études menées avec une seule dose, certains patients ont été exposés à des doses allant jusqu'à 400 mg. Lors de ces études, le principal facteur de toxicité pouvant limiter la dose utilisée était d'ordre hématologique. En cas de surdosage, un traitement symptomatique sera conseillé.

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le lénalidomide a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des cas de fatigue, étourdissements, somnolence, vertiges et vision trouble ont été signalés lors de l'utilisation du lénalidomide. La conduite de véhicules ou l'utilisation de machines devront donc se faire avec précaution.

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Autres immunosuppresseurs. Code ATC : L04AX04.

Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action du lénalidomide s'appuie sur des propriétés anti-néoplasiques, anti- angiogènes, pro-érythropoïétiques, et immunomodulatrices. En particulier, le lénalidomide inhibe la prolifération de certaines cellules malignes hématopoïétiques (y compris les plasmocytes malins de MM et celles présentant des délétions sur le chromosome 5), renforce l'immunité impliquant les lymphocytes T et les cellules tueuses naturelles (NK) et accroît le nombre des cellules NKT, inhibe l'angiogenèse en bloquant la migration et l'adhésion des cellules endothéliales et la formation des micro-vaisseaux, amplifie la production d'hémoglobine foetale par les cellules souches hématopoïetiques CD34+, et inhibe la production des cytokines pro-inflammatoires (TNF-α et IL-6, par exemple) par les monocytes.

Le lénalidomide se lie directement à la protéine céréblon, une composante du complexe enzymatique ubiquitine ligase E3 de type culline-RING constitué des protéines DDB1 (DNA [deoxyribonucleic acid]damage-bindingprotein 1), CUL4 (cullin 4) et Roc1 (regulator of cullins 1). En présence de lénalidomide, céréblon lie les protéines substrats Aiolos et Ikaros, qui sont des facteurs de transcription de la lignée lymphoïde, ce qui entraîne leur ubiquitination puis leur dégradation, avec pour résultat des effets cytotoxiques et immunomodulateurs.

Efficacité et sécurité cliniques

Le lénalidomide a été évalué dans deux études de phase III menées dans le myélome multiple non préalablement traité et deux études de phase III menées dans le myélome multiple en rechute ou réfractaire, qui sont décrites ci- dessous.

Myélome multiple non préalablement traité

Lénalidomide administré en association avec la dexaméthasone chez les patients non éligibles à une greffe de cellules souches

La sécurité et l'efficacité du lénalidomide ont été évaluées dans une étude de phase III multicentrique, randomisée en ouvert, en trois bras (MM-020), menée chez des patients âgés de 65 ans ou plus ou chez les patients âgés de moins de 65 ans, qui n'étaient pas éligibles à une greffe de cellules souches parce qu'ils l'avaient refusée ou ne pouvaient pas en bénéficier en raison du coût ou pour d'autres motifs.

L'étude (MM-020) visait à comparer l'association de lénalidomide et dexaméthasone (Rd) administrée pendant deux durées différentes (jusqu'à la progression de la maladie [bras Rd] ou pendant un maximum de 18 cycles de 28 jours [72 semaines, bras Rd18] à l'association de melphalan, prednisone et thalidomide (MPT) administrée pendant un maximum de 12 cycles de 42 jours (72 semaines). Les patients ont été randomisés (1:1:1) dans l'un des trois bras de traitement. Les patients ont été stratifiés au moment de la randomisation en fonction de l'âge (≤ 75 ans versus > 75 ans), du stade (stades ISS I et II versus stade III) et du pays.

Les patients des bras Rd et Rd18 ont pris 25 mg de lénalidomide une fois par jour les jours 1 à 21 des cycles de 28 jours conformément au bras de l'étude. La dexaméthasone 40 mg était prise une fois par jour les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours. Dans les bras Rd et Rd18, la dose initiale et le schéma posologique étaient ajustés en fonction de l'âge et de la fonction rénale (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les patients âgés de plus de 75 ans ont reçu une dose de 20 mg de dexaméthasone une fois par jour les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours. Tous les patients ont reçu une thromboprophylaxie (héparine de bas poids moléculaire, warfarine, héparine, aspirine à faible dose) pendant l'étude.

Le critère d'efficacité principal dans l'étude était la survie sans progression (SSP). Au total, 1 623 patients ont été inclus dans l'étude, dont 535 patients randomisés dans le bras Rd, 541 patients dans le bras Rd18 et 547 patients dans le bras MPT. Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales des patients étaient bien équilibrées dans les trois bras. En général, les patients de l'étude présentaient une maladie de stade avancé : sur la population totale de l'étude, 41 % présentaient une maladie de stade ISS III et 9 % une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine [ClCr] < 30 mL/min). L'âge médian était de 73 ans dans les trois bras.

Les résultats de l'étude selon une analyse actualisée de la SSP, de la SSP2 et de la SG avec gel des données le 3 mars 2014 dans laquelle la durée médiane de suivi de l'ensemble des patients survivants était de 45,5 mois sont présentés dans le tableau 5.

Tableau 5 : Synthèse des données d'efficacité globales

	Rd (N = 535)	Rd18 (N = 541)	MPT (N = 547)
Survie sans progression évaluée par les investigateurs - (mois)
SSP médiane^a, mois (IC à 95 %)^b	26,0 (20,7 ; 29,7)	21,0 (19,7 ; 22,4)	21,9 (19,8 ; 23,9)
RR [IC à 95 %]^c ; valeur p^d
Rd vs MPT	0,69 (0,59 ; 0,80) ; < 0,001
Rd vs Rd18	0,71 (0,61 ; 0,83) ; < 0,001
Rd18 vs MPT	0,99 (0,86 ; 1,14) ; 0,866
SSP2^e - (mois)
SSP2 médiane^a, mois (IC à 95 %)^b	42,9 (38,1 ; 47,4)	40,0 (36,2 ; 44,2)	35,0 (30,4 ; 37,8)
RR [IC à 95 %]^c ; valeur p^d
Rd vs MPT	0,74 (0,63 ; 0,86) ; < 0,001
Rd vs Rd18	0,92 (0,78 ; 1,08) ; 0,316
Rd18 vs MPT	0,80 (0,69 ; 0,93) ; 0,004
Survie globale (mois)
SG médiane^a, mois (IC à 95 %)^b	58,9 (56,0 ; NE)	56,7 (50,1 ; NE)	48,5 (44,2 ; 52,0)
RR [IC à 95 %]^c ; valeur p^d
Rd vs MPT	0,75 (0,62 ; 0,90) ; 0,002
Rd vs Rd18	0,91 (0,75 ; 1,09) ; 0,305
Rd18 vs MPT	0,83 (0,69 ; 0,99) ; 0,034
Suivi (mois)
Médiane^f (min, max) : tous patients	40,8 (0,0 ; 65,9)	40,1 (0,4 ; 65,7)	38,7 (0,0 ; 64,2)
Taux de réponse globale^g, n (%)
RC	81 (15,1)	77 (14,2)	51 (9,3)
TBRP	152 (28,4)	154 (28,5)	103 (18,8)
RP	169 (31,6)	166 (30,7)	187 (34,2)
Réponse globale : RC, TBRP ou RP	402 (75,1)	397 (73,4)	341 (62,3)
Durée de la réponse - (mois)^h
Médiane^a (IC à 95 %)^b	35,0 (27,9 ; 43,4)	22,1 (20,3 ; 24,0)	22,3 (20,2 ; 24,9)

TAM = traitement antimyélome ; IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète ; d = dexaméthasone à faible dose ; RR = rapport de risque ; IMWG = International Myeloma Working Group ; IRAC = Independent Response Adjudication Committee (comité indépendant d'évaluation de la réponse) ; M = melphalan ; max = maximum ; min = minimum ; NE = non estimable ; SG = survie globale ; P = prednisone ; SSP =survie sans progression ; RP = réponse partielle ; R = lénalidomide ; Rd = Rd administrés jusqu'à la documentation de la progression de la maladie ; Rd18 = Rd administrés pendant ≥ 18 cycles ; ES = erreur standard ; T = thalidomide ; TBRP = très bonne réponse partielle ; vs = versus.

^a La médiane est basée sur l'estimation de Kaplan-Meier.

^b IC à 95 % de la médiane.

^c Basé sur un modèle pour risques proportionnels de Cox comparant les fonctions de risque associées aux bras de traitement indiqués.

^d Valeur p déterminée par le test log-rank non stratifié des différences de la courbe de Kaplan-Meier entre les bras de traitement indiqués.

^e Critère exploratoire (SSP2).

^f La médiane est la statistique univariée sans ajustement pour censure.

^g Meilleure réponse évaluée par le comité indépendant pendant la phase de traitement de l'étude (pour les définitions de chaque catégorie de réponse, date de gel des données : 24 mai 2013).

^h Date de gel des données : 24 mai 2013.

Lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone suivis d'une monothérapie d'entretien chez les patients non éligibles à une greffe

La sécurité et l'efficacité du lénalidomide ont été évaluées dans une étude de phase III multicentrique randomisée en double aveugle, contrôlée par placebo en trois bras (MM-015), menée chez des patients qui étaient âgés de 65 ans et plus et qui avaient une créatininémie < 2,5 mg/dL. L'étude visait à comparer l'association de lénalidomide plus melphalan et prednisone (MPR) avec ou sans traitement d'entretien par le lénalidomide en monothérapie jusqu'à la progression de la maladie à l'association de melphalan et prednisone administrées pendant 9 cycles au maximum. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1:1 dans l'un des trois bras de traitement. Les patients ont été stratifiés au moment de la randomisation en fonction de l'âge (≤ 75 ans versus > 75 ans) et du stade (ISS ; stades I et II versus stade III).

Cette étude visait à évaluer l'utilisation de l'association MPR (melphalan 0,18 mg/kg par voie orale les jours 1 à 4 de chaque cycle de 28 jours, prednisone 2 mg/kg par voie orale les jours 1 à 4 de chaque cycle de 28 jours et lénalidomide 10 mg/jour par voie orale les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours) en traitement d'induction pendant 9 cycles au maximum. Les patients qui avaient terminé les 9 cycles ou qui ne pouvaient pas les terminer en raison d'une toxicité ont poursuivi par une monothérapie d'entretien : lénalidomide 10 mg par voie orale les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours jusqu'à la progression de la maladie.

Le critère d'efficacité principal dans l'étude était la survie sans progression (SSP). Au total, 459 patients ont été inclus dans l'étude, dont 152 patients randomisés dans le bras MPR+R, 153 patients dans le bras MPR+p et 154 patients dans le bras MPp+p. Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales des patients étaient bien équilibrées entre les trois bras ; en particulier, environ 50 % des patients inclus dans chaque bras présentaient les caractéristiques suivantes : stade ISS III et clairance de la créatinine < 60 mL/min. L'âge médian était de 71 ans dans les bras MPR+R et MPR+p et de 72 ans dans le bras MPp+p.

Les résultats de l'étude selon une analyse de la SSP, de la SSP2 et de la SG avec gel des données en avril 2013 dans laquelle la durée médiane de suivi de l'ensemble des patients survivants était de 62,4 mois sont présentés dans le tableau 6.

Tableau 6 : Synthèse des données d'efficacité globales

	MPR+R (N = 152)	MPR+p (N = 153)	MPp +p (N = 154)
Survie sans progression évaluée par les investigateurs - (mois)
SSP médiane^a, mois (IC à 95 %)	27,4 (21,3 ; 35,0)	14,3 (13,2 ; 15,7)	13,1 (12,0 ; 14,8)
RR [IC à 95 %], valeur p
MPR+R vs MPp+p	0,37 (0,27 ; 0,50) ; < 0,001
MPR+R vs MPR+p	0,47 (0,35 ; 0,65) ; < 0,001
MPR+p vs MPp +p	0,78 (0,60 ; 1,01) ; 0,059
SSP2 - (mois) ^◊
SSP2 médiane^a, mois (IC à 95 %)	39,7 (29,2 ; 48,4)	27,8 (23,1 ; 33,1)	28,8 (24,3 ; 33,8)
RR [IC à 95 %] ; valeur p
MPR+R vs MPp+p	0,70 (0,54 ; 0,92) ; 0,009
MPR+R vs MPR+p	0,77 (0,59 ; 1,02) ; 0,065
MPR+p vs MPp +p	0,92 (0,71 ; 1,19) ; 0,051
Survie globale (mois)
SG médiane^a, mois (IC à 95 %)	55,9 (49,1 ; 67,5)	51,9 (43,1 ; 60,6)	53,9 (47,3 ; 64,2)
RR [IC à 95 %] ; valeur p
MPR+R vs MPp+p	0,95 (0,70 ; 1,29) ; 0,736
MPR+R vs MPR+p	0,88 (0,65 ; 1,20) ; 0,43
MPR+p vs MPp +p	1,07 (0,79 ; 1,45) ; 0,67
Suivi (mois)
Médiane (min, max) : tous patients	48,4 (0,8 ; 73,8)	46,3 (0,5 ; 71,9)	50,4 (0,5 ; 73,3)
Taux de réponse globale évaluée par les investigateurs, n (%)
RC	30 (19,7)	17 (11,1)	9 (5,8)
RP	90 (59,2)	99 (64,7)	75 (48,7)
Maladie stable (MS)	24 (15,8)	31 (20,3)	63 (40,9)
Réponse non évaluable (NE)	8 (5,3)	4 (2,6)	7 (4,5)
Durée de la réponse évaluée par les investigateurs (RC + RP) - (mois)
Médiane^a (IC à 95 %)	26,5 (19,4 ; 35,8)	12,4 (11,2 ; 13,9)	12,0 (9,4 ; 14,5)

IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète ; RR = rapport de risque ; M = melphalan ; NE = non estimable ; SG = survie globale ; p = placebo ; P = prednisone ; MP = maladie en progression ; RP = réponse partielle ; R = lénalidomide ; MS = maladie stable ; TBRP = très bonne réponse partielle.

^a La médiane est basée sur l'estimation de Kaplan-Meier.

^◊ La SSP2 (un critère exploratoire) était définie pour tous les patients randomisés (population ITT) comme le délai entre la randomisation et le début d'un traitement antimyélome (TAM) de 3^e ligne ou le décès.

Études de confirmation dans le myélome multiple non préalablement traité

Une étude de phase III multicentrique, randomisée, en ouvert, (ECOG E4A03) a été menée chez 445 patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité ; 222 patients ont été randomisés dans le bras lénalidomide/dexaméthasone à faible dose et 223 patients dans le bras lénalidomide/dexaméthasone à dose standard. Les patients randomisés dans le bras lénalidomide/dexaméthasone à dose standard ont reçu 25 mg par jour de lénalidomide des jours 1 à 21 de cycles de 28 jours et 40 mg par jour de dexaméthasone les jours 1 à 4, 9 à 12 et 17 à 20 pendant les quatre premiers cycles de 28 jours. Les patients randomisés dans le bras lénalidomide/dexaméthasone à faible dose ont reçu 25 mg par jour de lénalidomide des jours 1 à 21 de cycles de 28 jours et une dose faible de dexaméthasone (40 mg par jour les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours). Dans le bras lénalidomide/dexaméthasone à faible dose, 20 patients (9,1 %) ont eu au moins une interruption de traitement contre 65 patients (29,3 %) dans le groupe lénalidomide/dexaméthasone à dose standard.

Une analyse post hoc a montré une mortalité plus faible dans le bras lénalidomide/dexaméthasone à faible dose (6,8 %, 15/220) que dans le bras lénalidomide/dexaméthasone à dose standard (19,3 %, 43/223) dans la population de patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité, avec un suivi médian de 72,3 semaines.

Cependant, avec un suivi plus long, la différence de survie globale en faveur de l'association lénalidomide/dexaméthasone à faible dose a tendance à diminuer.

Myélome multiple chez les patients ayant reçu au moins un traitement antérieur

L'efficacité et la sécurité d'emploi du lénalidomide ont été évaluées lors de deux études de phase III, multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo, en groupes parallèles (MM-009 et MM-010), ayant comparé l'association lénalidomide/dexaméthasone à la dexaméthasone en monothérapie chez des patients ayant déjà été traités, atteints de myélome multiple. Parmi les 353 patients des études MM-009 et MM-010 ayant reçu l'association lénalidomide/dexaméthasone, 45,6 % étaient âgés de 65 ans ou plus. Sur l'ensemble des 704 patients évalués lors des études MM-009 et MM-010, 44,6 % étaient âgés de 65 ans ou plus.

Lors des deux études, les patients du groupe lénalidomide/dexaméthasone (lén/dex) ont pris 25 mg de lénalidomide par voie orale en une prise par jour les jours 1 à 21 et une gélule de placebo correspondante en une prise par jour les jours 22 à 28 de chaque cycle de 28 jours. Les patients du groupe placebo/dexaméthasone (placebo/dex) ont pris 1 gélule placebo les jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours. Les patients des deux groupes ont pris 40 mg de dexaméthasone par voie orale en une prise par jour les jours 1 à 4, 9 à 12 et 17 à 20 de chaque cycle de 28 jours pendant les 4 premiers cycles de 28 jours. La dose de dexaméthasone a ensuite été réduite à 40 mg par voie orale en une prise par jour les jours 1 à 4 uniquement des cycles suivants de 28 jours (après les 4 premiers cycles du traitement). Lors des deux études, le traitement devait être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie. Dans les deux études, des ajustements posologiques étaient autorisés en fonction des résultats cliniques et des analyses biologiques.

Le critère d'évaluation principal d'efficacité des deux études était le temps sans progression (time to progression, TTP). Au total, 353 patients ont été évalués dans le cadre de l'étude MM-009, 177 dans le groupe lénalidomide/dexaméthasone et 176 dans le groupe placebo/dexaméthasone et, au total, 351 patients ont été évalués dans le cadre de l'étude MM-010, 176 dans le groupe lénalidomide/dexaméthasone et 175 dans le groupe placebo/dexaméthasone.

Lors des deux études, les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales des patients étaient comparables dans les deux groupes (lénalidomide/dexaméthasone et placebo/dexaméthasone). Les populations étudiées présentaient dans les deux cas un âge médian de 63 ans, avec une proportion hommes/femmes comparable. Les indices de performance tels que définis par l'ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) étaient comparables dans les deux groupes, comme l'étaient le nombre et le type des traitements antérieurs.

Les analyses intermédiaires préalablement planifiées pour les deux études ont montré que l'association lénalidomide/dexaméthasone donnait un résultat significativement supérieur en termes statistiques (p < 0,00001) à celui obtenu par la dexaméthasone en monothérapie sur le critère principal d'évaluation de l'efficacité, le TTP (suivi médian de 98,0 semaines). Les taux de réponses complètes et de réponses globales lénalidomide/dexaméthasone ont également été significativement supérieurs à ceux du groupe placebo/dexaméthasone dans les deux études. Les résultats de ces analyses ont eu pour conséquence la levée de l'aveugle, dans les deux études, de façon à ce que les patients du groupe placebo/dexaméthasone puissent bénéficier du traitement par l'association lénalidomide/dexaméthasone.

Une analyse de l'efficacité après un suivi prolongé a été menée avec un suivi médian de 130,7 semaines. Le tableau 7 récapitule les résultats d'efficacité issus des analyses de suivi des études MM-009 et MM-010 groupées.

Dans cette analyse du suivi prolongé, le TTP médian était de 60,1 semaines (IC à 95 % : 44,3-73,1) chez les patients traités par lénalidomide/dexaméthasone (N = 353) contre 20,1 semaines (IC à 95 % : 17,7-20,3) chez les patients traités par placebo/dexaméthasone (N = 351). La durée médiane de survie sans progression de la maladie a été de 48,1 semaines (IC à 95 % : 36,4-62,1) chez les patients traités par lénalidomide/dexaméthasone contre 20,0 semaines (IC à 95 % : 16,1-20,1) chez les patients traités par placebo/dexaméthasone. La durée médiane de traitement a été de 44,0 semaines (min : 0,1 ; max : 254,9) dans le bras lénalidomide/dexaméthasone, et de 23,1 semaines (min : 0,3 ; max : 238,1) dans le bras placebo/dexaméthasone. Dans les deux études, les taux de réponses complètes (RC), de réponses partielles (RP) et de réponses globales (RC+RP) sont restés significativement plus élevés dans le groupe lénalidomide/dexaméthasone que dans le groupe placebo/dexaméthasone. Le taux médian de survie globale dans l'analyse du suivi prolongé des études groupées est de 164,3 semaines (IC à 95 % : 145,1-192,6) chez les patients traités par lénalidomide/dexaméthasone contre 136,4 semaines (IC à 95 % : 113,1-161,7) chez les patients ayant reçu l'association placebo/dexaméthasone. Bien que 170 des 351 patients randomisés dans le groupe placebo/dexaméthasone aient finalement reçu le traitement par le lénalidomide après progression de la maladie ou une fois l'insu levé, l'analyse groupée de la survie globale a permis de montrer une différence statistiquement significative concernant la survie en faveur de l'association lénalidomide/dexaméthasone par rapport à l'association placebo/dexaméthasone (hazard ratio = 0,833 ; IC à 95 % : 0,687-1,009 ; p = 0,045).

Tableau 7 : Résumé des résultats des analyses de l'efficacité à la date de fin de collecte des données après suivi prolongé — études MM-009 et MM-010 regroupées (dates de fin de collecte des données respectives, 23 juillet 2008 et 2 mars 2008)

Critère d'évaluation

lén/dex

(N = 353)

placebo/dex

(N = 351)

Délai avant événement

Hazard ratio [IC à 95 %],

p^a

Temps sans progression

médiane [IC à 95 %],

semaines

60,1

[44,3 ; 73,1]

20,1

[17,7 ; 20,3]

0,350 [0,287 ; 0,426],

p < 0,001

Survie sans progression

médiane [IC à 95 %],

semaines

48,1

[36,4 ; 62,1]

20,0

[16,1 ; 20,1]

0,393 [0,326 ; 0,473],

p < 0,001

Survie globale

médiane [IC à 95 %],

semaines

Taux de survie globale à 1 an

164,3

[145,1 ; 192,6]

82 %

136.4

[113,1 ; 161,7]

75 %

0,833 [0,687 ; 1,009],

p = 0,045

Taux de réponse

Odds ratio [IC à 95 %], p^b

Réponses globales [n, %] Réponses complètes [n, %]

212 (60,1)

58 (16,4)

75 (21,4)

11 (3,1)

5,53 [3,97 ; 7,71], p < 0,001 6,08 [3,13 ; 11,80],

p < 0,001

a : lest bilateral du log-rank comparant les courbes de survie entre les groupes de traitement.

b : Test bilatéral du X² corrigé en fonction de la continuité.

Lymphome à cellules du manteau

L'efficacité et la sécurité du lénalidomide ont été évaluées chez des patients présentant un lymphome à cellules du manteau dans une étude de phase II multicentrique, randomisée en ouvert, par rapport à une monothérapie choisie par l'investigateur, chez des patients qui étaient réfractaires à leur dernier traitement ou avaient rechuté une à trois fois (étude MCL-002).

Des patients âgés d'au moins 18 ans qui présentaient un lymphome à cellules du manteau confirmé par histologie et une maladie mesurable par TDM ont été inclus. Les patients devaient avoir reçu préalablement un traitement adéquat avec au moins un protocole de polychimiothérapie. De plus, les patients ne devaient pas être éligibles à une chimiothérapie intensive et/ou à une greffe au moment de l'inclusion dans l'étude. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 dans le bras lénalidomide ou dans le bras contrôle. Le traitement choisi par l'investigateur était sélectionné avant la randomisation et consistait en une monothérapie par chlorambucil, cytarabine, rituximab, fludarabine ou gemcitabine.

Le lénalidomide était administré par voie orale à la dose de 25 mg en une prise par jour pendant les 21 premiers jours (J1 à J21) de chaque cycle de 28 jours jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable. Les patients présentant une insuffisance rénale modérée devaient recevoir une dose initiale plus faible de 10 mg de lénalidomide par jour selon le même schéma.

Les caractéristiques démographiques initiales étaient comparables entre le bras lénalidomide et le bras contrôle. L'âge médian était de 68,5 ans dans les deux populations de patients et le rapport hommes/femmes était comparable. L'indice de performance ECOG était comparable dans les deux groupes, ainsi que le nombre de traitements antérieurs.

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité dans l'étude MCL-002 était la survie sans progression (SSP).

Les résultats d'efficacité dans la population en intention de traiter (ITT) étaient évalués par le Comité d'évaluation indépendant (IRC) et sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Tableau 8 : Synthèse des résultats d'efficacité - étude MCL-002. population en intention de traiter

	Bras lénalidomide N = 170	Bras contrôle N = 84

SSP SSP, médiane^a [IC à 95 %]^b (semaines)	37,6 [24,0 ; 52,6]	22,7 [15,9 ; 30,1]
RR séquentiel [IC à 95 %]^c	0,61 [0,44 ; 0,84]
Test du log-rank séquentiel, valeur p^e	0,004
Réponse^a n (%)
Réponse complète (RC)	8 (4,7)	0 (0,0)
Réponse partielle (RP)	60 (35,3)	9 (10,7)
Maladie stable (MS)^b	50 (29,4)	44 (52,4)
Maladie en progression (MP)	34 (20,0)	26 (31,0)
Non évaluée/Données manquantes	18 (10,6)	5 (6,0)
TRG (RC, RCnc, RP), n (%) [IC à 95 %l^c	68 (40,0) [32,58 ; 47,78]	9 (10,7)^d [5,02 ; 19,37]
Valeur p^e	< 0,001
Taux de RC (RC, RCnc), n (%) [IC à 95 %]^c	8 (4,7) [2,05 ; 9,06]	0 (0,0) [95,70; 100,00]
Valeur p^e	0,043
Durée de la réponse, médiane^a [IC à 95 %l (semaines)	69,6 [41,1 ; 86,7]	45,1 [36,3; 80,9]
Survie globale
RR [IC à 95 %]^c	0,89 [0,62 ; 1,28]
Valeur p, test du log-rank	0,520

IC = intervalle de confiance ; Taux de RC = taux de réponse complète ; RC = réponse complète ; RCnc = réponse complète non confirmée ; CSI = Comité de surveillance indépendant ; ITT = intention de traiter ; RR = rapport de risque ; KM = Kaplan-Meier ; MIPI = Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index ; S/O = sans objet ; TRG = taux de réponse globale ; MP = maladie en progression ; SSP = survie sans progression ; RP = réponse partielle ; GCS = greffe de cellules souches ; MS = maladie stable ; ES = erreur standard.

^a La médiane était basée sur l'estimation de KM.

^b L'intervalle était calculé comme les IC à 95 % de la durée de survie médiane.

^c La moyenne et la médiane sont les statistiques univariées sans ajustement pour censure.

^d Les variables de stratification étaient le délai entre le diagnostic et la première dose (< 3 ans et ≥ 3 ans), le délai entre le dernier traitement systémique antérieur du lymphome et la première dose (< 6 mois et ≥ 6 mois), les antécédents de GCS (oui ou non) et le score MIPI lors de l'inclusion (risque faible, intermédiaire et élevé).

^e Le test séquentiel était basé sur une moyenne pondérée des statistiques d'un test du log-rank en utilisant le test du log-rank non stratifié pour l'augmentation de la taille de l'effectif et le test du log-rank non stratifié de l'analyse principale. Les pondérations sont basées sur les événements observés au moment de la troisième réunion du CSI et sur la différence entre les événements attendus et observés au moment de l'analyse principale. Le RR séquentiel associé et l'IC à 95 % correspondant sont présentés.

Dans la population ITT de l'étude MCL-002, il a été observé une augmentation apparente globale des décès au cours des 20 premières semaines dans le bras lénalidomide (22/170 patients [13 %]) par rapport au bras contrôle (6/84 patients [7 %]). Chez les patients ayant une charge tumorale élevée, les chiffres correspondants étaient de 16/81 patients (20 %) et 2/28 patients (7 %) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Revlimid dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les indications du myélome multiple, des syndromes myélodysplasiques et du lymphome à cellules du manteau (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Le lénalidomide présente un atome de carbone asymétrique et peut donc exister sous les formes optiquement actives S(-) et R(+). Le lénalidomide est produit sous la forme d'un mélange racémique.

De façon générale, le lénalidomide est plus soluble dans les solvants organiques mais la solubilité maximale est observée avec une solution tampon de HCl 0,1 N.

Absorption

Le lénalidomide est rapidement absorbé après administration orale chez les volontaires sains à jeun ; les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes entre 0,5 et 2 heures après la prise. Chez les patients, ainsi que chez les volontaires sains, la concentration maximale (C_max) et l'aire sous la courbe de concentration en fonction du temps (ASC) augmentent proportionnellement à l'augmentation de la dose. Aucune accumulation notable du médicament n'est notée en cas de prises multiples. Dans le plasma, la disponibilité systémique relative approximative des énantiomères R et S est respectivement de 56 % et 44 %.

Chez les volontaires sains, l'administration au cours d'un repas hyperlipidique et hypercalorique diminue la quantité absorbée, ce qui entraîne une diminution d'environ 20 % de l'aire sous la courbe de concentration en fonction du temps (ASC) et une réduction de 50 % de la C_max plasmatique.

Cependant, dans les principales études d'enregistrement menées dans le myélome multiple et les syndromes myélodysplasiques ayant permis d'établir l'efficacité et la sécurité du lénalidomide, le médicament a été administré indépendamment de la prise d'aliments. Le lénalidomide peut donc être administré pendant ou en dehors des repas.

Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que le taux d'absorption du lénalidomide administré par voie orale est comparable chez les patients présentant un myélome multiple, un syndrome myélodysplasique ou un lymphome à cellules du manteau.

Distribution

In vitro, le lénalidomide marqué (¹⁴C) s'est faiblement lié aux protéines plasmatiques, le taux de liaison moyen avec les protéines plasmatiques ayant été respectivement de 23 % et 29 % chez les patients atteints de myélomes multiples et chez les volontaires sains.

Après administration de 25 mg/jour, le lénalidomide est présent dans le sperme humain (< 0,01 % de la dose) et il est indétectable dans le sperme d'un sujet sain trois jours après l'arrêt du médicament (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Biotransformation et élimination

D'après les résultats des études in vitro du métabolisme humain, le lénalidomide n'est pas métabolisé par les enzymes du cytochrome P450, ce qui permet de penser que l'administration de lénalidomide avec des médicaments inhibant les enzymes du cytochrome P450 ne devrait pas entraîner d'interactions médicamenteuses métaboliques chez l'homme. Les études in vitro ne mettent en évidence aucun effet inhibiteur du lénalidomide sur les enzymes CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ou UGT1A1. Par conséquent, il est peu probable que le lénalidomide provoque des interactions cliniquement significatives en cas d'administration concomitante avec des substrats de ces enzymes.

Les études in vitro indiquent que le lénalidomide n'est pas un susbtrat de la protéine BCRP (Breast cancer résistance protein) humaine, des transporteurs de la famille MRP (multidrug résistance protein) MRP1, MRP2 ou MRP3, des transporteurs d'anions organiques (OAT) OAT1 et OAT3, du polypeptide 1B1 de transport des anions organiques (OATP1B1), des transporteurs de cations organiques (OCT) OCT1 et OCT2, de la protéine MATE1 de la famille multidrug and toxin extrusion protein (MATE) et des nouveaux types de transporteurs de cations organiques (OCTN - organic cation transporters novel) OCTN1 et OCTN2.

Les études in vitro indiquent que le lénalidomide n'a pas d'effet inhibiteur sur les protéines humaines BSEP (bile sait exportpump - pompe d'exportation des sels biliaires), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 et OCT2.

La majorité du lénalidomide est éliminée par excrétion rénale. La contribution de l'excrétion rénale à la clairance totale chez un sujet à la fonction rénale normale était de 90 %, 4 % du lénalidomide étant éliminés dans les fèces.

Le lénalidomide est peu métabolisé car 82 % de la dose sont excrétés dans l'urine sous forme inchangée. L'hydroxy-lénalidomide et le N-acétyl-lénalidomide représentent respectivement 4,59 % et 1,83 % de la dose excrétée. La clairance rénale du lénalidomide est supérieure au taux de filtration glomérulaire, le lénalidomide est donc, au moins, secrété activement dans une certaine mesure.

Aux doses de 5 à 25 mg/jour, la demi-vie plasmatique est d'environ 3 heures chez les volontaires sains et de 3 à 5 heures chez les patients atteints de myélome multiple, de syndromes myélodysplasiques ou de lymphome à cellules du manteau.

Sujets âgés

Il n'a pas été mené d'études cliniques spécifiques pour évaluer la pharmacocinétique du lénalidomide chez les sujets âgés. Les analyses pharmacocinétiques de population incluaient des patients âgés de 39 à 85 ans et indiquent que l'âge n'a pas d'effet sur l'élimination du lénalidomide (exposition plasmatique). Une diminution de la fonction rénale étant plus fréquente chez les patients âgés, le choix de la posologie devra être fait avec précaution chez ces patients et il est recommandé de surveiller leur fonction rénale.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du lénalidomide a été étudiée chez des sujets présentant une insuffisance rénale due à des pathologies non malignes. Deux méthodes ont été utilisées dans cette étude pour classifier la fonction rénale : la clairance de la créatinine urinaire mesurée sur 24 heures et la clairance de la créatinine estimée selon la formule de Cockcroft-Gault. Les résultats indiquent que la clairance totale du lénalidomide décroît proportionnellement quand la fonction rénale s'affaiblit (< 50 mL/min), ce qui entraîne une augmentation de l'ASC. Par rapport au groupe combinant les sujets ayant une fonction rénale normale et une insuffisance rénale légère, l'ASC a été multipliée par environ 2,5, 4 et 5 chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée, une insuffisance rénale sévère et une insuffisance rénale terminale, respectivement. La demi-vie du lénalidomide a augmenté de 3,5 heures environ pour une clairance de la créatinine > 50 mL/min à plus de 9 heures en cas d'insuffisance rénale avec une clairance < 50 mL/min. Cependant, l'insuffisance rénale n'a pas eu d'incidence sur l'absorption orale du lénalidomide. La C_max a été similaire chez les sujets sains et chez les patients présentant une insuffisance rénale. Environ 30 % du médicament absorbé ont été éliminés au cours d'une séance de dialyse unique de 4 heures. Les ajustements posologiques recommandés en cas d'insuffisance rénale sont décrits dans la rubrique Posologie et mode d'administration.

Insuffisance hépatique

Les analyses pharmacocinétiques de population incluaient des patients présentant une insuffisance hépatique légère (N = 16, bilirubine totale > 1 et ≤ 1,5 x LSN ou ASAT > LSN) ; elles indiquent que l'insuffisance hépatique légère n'a pas d'effet sur l'élimination du lénalidomide (exposition plasmatique). Il n'existe pas de données chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère.

Autres facteurs intrinsèques

Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que le poids (33 à 135 kg), le sexe, la race et le type d'hémopathie maligne (myélome multiple, syndrome myélodysplasique ou lymphome à cellules du manteau) n'ont pas d'effet cliniquement pertinent sur l'élimination du lénalidomide chez les patients adultes.

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

3 ans.

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Plaquettes en polychlorure de vinyle (PVC) / polychlorotrifluoréthylène (PCTFE) / feuille d'aluminium contenant 7 gélules.

Boîte de 21 gélules.

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