Gardasil injectable boîte de 1 seringue préremplie (+ 2 aiguilles) de ½ ml

À propos
Indications: pourquoi le prendre?
Contre indications: pourquoi ne pas le prendre?
Posologie et mode d'administration
Mises en garde et précautions d'emploi
Grossesse et allaitement
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effets indésirables
Surdosage
Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Propriétés pharmacologiques
Durée et précautions particulières de conservation

Gardasil est un médicament sous forme de suspension injectable.
Autorisation de mise sur le marché le 20/09/2006 par SANOFI PASTEUR MSD au prix de 121,08€.

À propos

Principes actifs

Protéine L1 de Papillomavirus Humain(1) de type 6
Protéine L1 de Papillomavirus Humain(1) de type 11
Protéine L1 de Papillomavirus Humain(1) de type 16
Protéine L1 de Papillomavirus Humain(1) de type 18

Excipients

Sodium chlorure
L-histidine
Polysorbate 80 (E433)
Sodium borate
Eau pour préparations injectables
Adjuvant :
Aluminium hydroxyphosphate sulfate

Classification ATC

anti-infectieux generaux à usage systémique
- vaccins
  - vaccins viraux
    - vaccin contre papillomavirus
      - vaccin papillomavirus (humain type 6, 11, 16, 18)

Statut

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

Prévention des lésions précancéreuses du col de l'utérus dues aux HPV 6, 11, 16, 18
Prévention des lésions précancéreuses de la vulve et du vagin dues aux HPV 6, 11, 16, 18
Prévention des lésions précancéreuses anales dues aux HPV 6, 11, 16, 18
Prévention du cancer du col de l'utérus dû aux HPV 6, 11, 16, 18
Prévention du cancer de l'anus dû aux HPV 6, 11, 16, 18
Prévention du condylome acuminé dû aux HPV 6, 11, 16, 18

Indications thérapeutiques

Gardasil est un vaccin indiqué à partir de 9 ans pour la prévention des :

- lésions génitales précancéreuses (du col de l'utérus, de la vulve et du vagin), lésions anales précancéreuses, du cancer du col de l'utérus et du cancer anal dus à certains types oncogènes de Papillomavirus Humains (HPV).

- verrues génitales (condylomes acuminés) dues à des types HPV spécifiques.

Voir les rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques pour des informations importantes sur les données soutenant ces indications.

Gardasil doit être utilisé sur la base des recommandations officielles.

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients du vaccin.

Les sujets ayant présenté des symptômes indiquant une hypersensibilité après l'administration d'une dose de Gardasil ne doivent pas recevoir d'autres doses de Gardasil.

L'administration de Gardasil doit être différée chez les personnes souffrant d'une maladie fébrile aiguë sévère. Cependant, la présence d'une infection mineure, comme une infection benigne des voies respiratoires supérieures ou une fièvre peu élevée, n'est pas une contre-indication à la vaccination.

Posologie et mode d'administration

Posologie

Sujets âgés de 9 à 13 ans inclus

Gardasil peut être administré selon un schéma en 2 doses (0,5 ml à 0, 6 mois) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Si la deuxième dose de vaccin est administré moins de 6 mois après la première dose, une troisième dose devra toujours être administrée.

Gardasil peut également être administré selon un schéma en 3 doses (0,5 ml à 0, 2, 6 mois).

La deuxième dose doit être administrée au moins un mois après la première dose, et la troisième dose doit être administrée au moins 3 mois après la deuxième dose. Les trois doses doivent être administrées en moins d'un an.

Sujets âgés de 14 ans et plus

Gardasil doit être administré selon un schéma en 3 doses (0,5 ml à 0, 2, 6 mois). La deuxième dose doit être administrée au moins un mois après la première dose, et la troisième dose doit être administrée au moins 3 mois après la deuxième dose. Les trois doses doivent être administrées en moins d'un an.

Gardasil doit être utilisé selon les recommandations officielles.

Population pédiatrique

L'efficacité et la tolérance de Gardasil n'ont pas été évaluées chez les enfants de moins de 9 ans. Aucune donnée n'est disponible (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Il est recommandé aux sujets qui ont reçu une première dose de Gardasil de terminer le schéma de vaccination avec Gardasil (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

La nécessité d'une dose de rappel n'a pas été établie.

Mode d'administration

Le vaccin doit être administré par voie intramusculaire. Le vaccin doit être injecté de préférence dans la région deltoïdienne de la partie supérieure du bras ou dans la région antérolatérale supérieure de la cuisse.

Gardasil ne doit pas être injecté par voie intravasculaire. Les administrations sous-cutanée et intradermique n'ont pas été évaluées. Ces modes d'administration ne sont pas recommandés (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

Avant agitation, Gardasil peut apparaître comme un liquide clair avec un précipité blanc. Après une agitation minutieuse, le liquide est blanc, trouble.

Mises en garde et précautions d'emploi

La décision de vacciner un sujet doit prendre en compte son risque d'avoir été précédemment exposé aux HPV et le bénéfice potentiel de la vaccination.

Comme avec tous les vaccins injectables, un traitement médical approprié doit toujours être disponible immédiatement, en raison de rares réactions anaphylactiques survenant après l'administration du vaccin.

Une syncope (évanouissement), parfois associée à des chutes, peut survenir après toute vaccination, voire même avant, en particulier chez les adolescents, comme réaction psychogène à l'injection avec une aiguille. Ceci peut s'accompagner de plusieurs signes neurologiques comme un trouble transitoire de la vision, des paresthésies et des mouvements tonico-cloniques durant la phase de récupération. Par conséquent, les personnes vaccinées doivent être suivies pendant environ 15 minutes après

l'administration du vaccin. Il est important que des mesures soient mises en place afin d'éviter toute blessure en cas d'évanouissement.

Comme tous les vaccins, Gardasil peut ne pas protéger tous les sujets vaccinés.

Gardasil protège uniquement contre les maladies provoquées par les HPV de types 6, 11, 16 et 18 et dans une certaine mesure contre les maladies provoquées par certains types d'HPV apparentés (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Par conséquent, les mesures de précaution appropriées vis-à-vis des maladies sexuellement transmissibles doivent continuer à être prises.

Gardasil doit être utilisé uniquement en prévention et n'a pas d'effet sur les infections HPV en cours ni sur des maladies cliniques préexistantes dues aux HPV. Gardasil n'a pas démontré d'effet thérapeutique. Le vaccin n'est donc pas indiqué pour le traitement du cancer du col de l'utérus, des dysplasies de haut grade du col de l'utérus, de la vulve et du vagin ou des verrues génitales. De la même façon, Gardasil n'est pas destiné à prévenir la progression d'autres lésions préexistantes associées aux HPV.

Gardasil ne prévient pas la survenue de lésions dues à un type d' HPV ciblé par le vaccin chez les sujets infectés par ce type d'HPV au moment de la vaccination (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

L'utilisation de Gardasil chez des femmes adultes devra prendre en compte la variabilité de la prévalence des types d'HPV dans les différentes zones géographiques.

La vaccination ne remplace pas le dépistage en routine du cancer du col de l'utérus. Etant donné qu'aucun vaccin n'est efficace à 100%, que Gardasil ne protège pas contre tous les types d'HPV ou contre des infections déjà existantes dues aux HPV, le dépistage en routine du cancer du col de l'utérus reste très important et doit se faire selon les recommandations locales.

La tolérance et l'immunogénicité du vaccin ont été évaluées chez des sujets âgés de 7 à 12 ans infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les sujets ayant une réponse immunitaire altérée suite à l'utilisation d'un traitement immunosuppresseur puissant, une anomalie génétique, ou pour d'autres causes, peuvent ne pas répondre au vaccin.

Ce vaccin doit être administré avec prudence chez les sujets présentant une thrombocytopénie ou tout trouble de la coagulation en raison de l'apparition possible d'un saignement chez ces sujets lors de l'administration par voie intramusculaire.

Des études de suivi à long terme sont actuellement en cours pour déterminer la durée de protection (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Aucune donnée de tolérance, d'immunogénicité ou d'efficacité n'est disponible pour permettre le remplacement de Gardasil au cours du schéma vaccinal par un autre vaccin HPV ne couvrant pas les mêmes types de HPV. Par conséquent, il est important que le même vaccin soit prescrit pour l’intégralité du schéma vaccinal.

Grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune étude spécifique n'a été conduite chez la femme enceinte. Lors du programme de développement clinique, 3 819 femmes ont déclaré au moins une grossesse (vaccin =1 894 vs. placebo = 1 925). Il n'y a pas eu de différence significative entre les sujets ayant reçu Gardasil et les sujets ayant reçu le placebo, sur les types d'anomalies ou la proportion de grossesses avec une issue défavorable. Ces données chez la femme enceinte (plus de 1 000 grossesses exposées) n'indiquent aucune malformation ni toxicité foetale ou néonatale.

Aucun signal relatif à la sécurité du vaccin n'a été détecté lors de l'administration de Gardasil pendant la grossesse. Cependant, les données sont insuffisantes pour recommander l'utilisation de Gardasil pendant la grossesse. La vaccination doit être reportée après le terme de la grossesse.

Allaitement

Au cours des essais cliniques chez les mères allaitant et ayant reçu Gardasil ou le placebo pendant la période de vaccination, les taux d'effets indésirables chez la mère et le nourrisson allaité étaient comparables entre les groupes vaccin et placebo. De plus, l'immunogénicité était comparable chez les mères allaitant et les femmes n'allaitant pas pendant l'administration du vaccin.

Ainsi, Gardasil peut être utilisé pendant l'allaitement.

Fertilité

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Aucun effet sur la fertilité n'a été observé chez les rats males (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Dans toutes les études cliniques, les sujets qui avaient reçu des immunoglobulines ou des produits dérivés du sang au cours des 6 mois précédant la première dose du vaccin ont été exclus.

Utilisation avec d'autres vaccins

L'administration concomitante (mais, pour les vaccins injectables, en des sites d'injection différents) de Gardasil et d'un vaccin hépatite B (recombinant) n'a pas modifié la réponse immunitaire vis-à-vis des types d'HPV. Les taux de séroprotection (proportion de sujets atteignant un titre d'anti-HBs ≥10 mUI/ml) n'ont pas été modifiés (96,5% pour la vaccination concomitante et 97,5% pour le vaccin hépatite B lorsqu'il est administré seul). Les moyennes géométriques des titres d'anticorps anti-HBs étaient inférieures lors de la co-administration, mais la signification clinique de cette observation n'est pas connue.

Gardasil peut être administré de façon concomitante avec un vaccin combiné de rappel diphtérique (d) et tétanique (T) ainsi que coquelucheux [acellulaire] (ca) et/ou poliomyélitique [inactivé] (P) (vaccins dTca, dTP, dTPca) sans interférence significative avec la réponse en anticorps vis-à-vis des composants de chaque vaccin. Cependant, une tendance à une plus faible moyenne géométrique des titres en anticorps anti-HPV a été observée dans le groupe recevant une administration concomitante. La signification clinique de cette observation n'est pas connue. Ceci est basé sur les résultats d'une étude clinique dans laquelle un vaccin combiné dTPca a été administré de façon concomitante avec la première dose de Gardasil (voir rubrique Effets indésirables)

L'administration concomitante de Gardasil et des vaccins autres que ceux mentionnés ci-dessus n'a pas été étudiée.

Utilisation avec des contraceptifs hormonaux

Dans les études cliniques, 57,5% des femmes de 16 à 26 ans et 31,2% des femmes de 24 à 45 ans ayant reçu Gardasil utilisaient des contraceptifs hormonaux au moment de la vaccination. L'utilisation de contraceptifs hormonaux ne semble pas modifier la réponse immunitaire à Gardasil.

Effets indésirables

A. Résumé du profil de tolérance

Dans 7 études cliniques (dont 6 contrôlées contre placebo), les sujets ont reçu Gardasil ou le placebo le jour de leur inclusion et approximativement 2 mois et 6 mois plus tard. Peu de sujets (0,2%) sont sortis d'étude en raison d'effets indésirables. La tolérance a été évaluée soit sur toute la population de l'étude (6 études) soit sur un sous-groupe prédéfini de la population de l'étude ( 1 étude) en utilisant des carnets de surveillance pendant 14 jours après chaque injection de Gardasil ou du placebo. 10 088 sujets ayant reçu Gardasil (6 995 femmes âgées de 9 à 45 ans et 3 093 hommes âgés de 9 à 26 ans lors de l'inclusion) et 7 995 sujets ayant reçu le placebo ont été suivis à l'aide de carnets de surveillance (5 692 femmes et 2 303 hommes).

Les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été des réactions au site d'injection (77,1% des sujets vaccinés dans les 5 jours suivant chaque dose vaccinale) et des céphalées (16,6% des vaccinés). Ces effets indésirables étaient en général d'intensité légère ou modérée.

B. Résumé tabulé des effets indésirables

Etudes cliniques

Le tableau 1 décrit les effets indésirables associés au vaccin qui ont été observés chez les sujets ayant reçu Gardasil, à une fréquence d'au moins 1%, et à une fréquence plus élévée que celle qui a été observée chez les sujets ayant reçu le placebo. Ils sont classés en fonction de leur fréquence selon la convention suivante :

[Très fréquent (≥ 1/10), Fréquent (≥ 1/100 à <1/10), Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), Très rare (<1/10 000)]

Expérience après la mise sur le marché

Le tableau 1 décrit également d'autres événements indésirables qui ont été spontanément rapportés lors de l'utilisation après la mise sur le marché de Gardasil dans le monde entier. Comme ces événements ont été rapportés volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ni d'établir un lien de cause à effet avec la vaccination. Par conséquent, la fréquence de ces évènements est classée comme "indéterminée".

Tableau 1: Evénements indésirables rapportés suite à la vaccination par Gardasil pendant les études cliniques et/ou après mise sur le marché

Classe de Système organe	Fréquence	Effets indésirables
Infections et infestations	Indéterminée	Cellulite au site d'injection*
Affections hématologiques et du système lymphatique	Indéterminée	Purpura thrombopénique idiopathique, adénopathie
Affections du système immunitaire	Indéterminée	Réactions d'hypersensibilité incluant des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes*
Affections du système nerveux	Très fréquent	Céphalées
Affections du système nerveux	Indéterminée	Encéphalomyélite aiguë disséminée, Sensation de vertige¹, syndrome de Guillain- Barré, syncope parfois accompagnée de mouvements tonico-cloniques
Affections gastro-intéstinales	Fréquent	Nausées
Affections gastro-intéstinales	Indéterminée	Vomissements*
Affections musculo- squelettiques et systémiques	Fréquent	Douleur des extrémités
Affections musculo- squelettiques et systémiques	Indeterminée	Arthralgies, myalgies
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Très fréquent	Au site d'injection: érythème, douleur, gonflement
	Fréquent	Fièvre Au site d'injection: ecchymose, prurit
	Indéterminée	Asthénie, frissons, fatigue, malaise

*Evénements indésirables observes apres la mise sur le marché (leur fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

¹ Au cours des essais cliniques, la sensation de vertige a été observée comme un effet indésirable fréquent chez les femmes. Chez les hommes, la sensation de vertige n'a pas été observée à une fréquence supérieure chez les sujets vaccinés par rapport aux sujets ayant reçu le placebo

De plus, au cours des études cliniques, des effets indésirables qui ont été jugés par l'investigateur en relation avec le vaccin ou avec le placebo, ont été observés à des fréquences inférieures à 1% :

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Très rare : bronchospasme.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Rare : urticaire.

Neuf cas (0,06%) d'urticaire ont été rapportés dans le groupe Gardasil et 20 cas (0,15%) dans le groupe placebo contenant l'adjuvant.

Dans les études cliniques, les sujets faisant l'objet d'un suivi de tolérance ont rapporté tous les nouveaux événements médicaux pendant la période de suivi. Parmi les 15 706 sujets ayant reçu Gardasil et les 13 617 sujets ayant reçu le placebo, 39 cas d'arthrites non spécifiques ont été rapportés, 24 dans le groupe Gardasil et 15 dans le groupe placebo.

Dans une étude clinique conduite chez 843 adolescents, filles et garçons âgés de 11 à 17 ans, l'administration concomitante de la première dose de Gardasil avec un vaccin combiné de rappel diphtérique, tétanique, coquelucheux [acellulaire] et poliomyélitique [inactivé] a montré qu'il y avait plus de gonflements au site d'injection et de céphalées rapportés suite à l'administration concomitante. Les différences observées étaient < 10% et chez la majorité des sujets, les événements indésirables étaient rapportés avec une intensité faible à modérée.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Surdosage

Des cas d'administration de Gardasil à des doses plus élevées que celles qui sont recommandées ont été rapportés.

En général, le profil des événements indésirables rapportés dans les cas de surdosage a été comparable à celui des doses uniques de Gardasil.

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Vaccin Viral, Code ATC : J07BM01.

Mécanisme d'action

Gardasil est un vaccin adjuvé quadrivalent recombinant non-infectieux préparé à partir de pseudo particules virales (VLP pour Virus Like Particles) hautement purifiées de la principale protéine L1 de la capside des HPV de types 6, 11, 16 et 18. Les VLP ne contiennent pas d'ADN viral, elles ne peuvent pas infecter les cellules, se multiplier, ni provoquer de maladie. Le HPV infecte seulement les humains, mais des études chez l'animal avec des Papillomavirus analogues suggèrent que l'efficacité des vaccins VLP L1 résulte d'une réponse immunitaire à médiation humorale.

Les HPV de types 16 et 18 sont estimés responsables d'environ 70% des cancers du col de l'uterus et de 75 à 80% des cancers de l'anus; 80% des adénocarcinomes in situ (AIS) ; 45-70 % des dysplasies de haut grade du col de l'utérus (CIN 2/3) ; 25% des dysplasies de bas grade du col de l'utérus (CIN 1) ; environ 70% des dysplasies de haut grade de la vulve (VIN 2/3) et du vagin (VaIN 2/3), et 80% des dysplasies de haut grade de l'anus (néoplasies anales intraépithéliales de haut grade, AIN 2/3), liées aux HPV. Les HPV de types 6 et 11 sont responsables d'environ 90% des verrues génitales et 10 % des dysplasies de bas grade du col de l'utérus (CIN 1).

Les CIN 3 et AIS ont été reconnus comme étant les précurseurs immédiats du cancer invasif du col de l'utérus.

Le terme "lésions génitales précancéreuses" dans la rubrique Indications thérapeutiques correspond aux néoplasies cervicales intra-épithéliales de haut grade (CIN 2/3), aux néoplasies vulvaires intra-épithéliales de haut grade (VIN 2/3) et aux néoplasies vaginales intra-épithéliales de haut grade (VaIN 2/3).

Le terme "lésions anales précancéreuses" dans la rubrique Indications thérapeutiques correspond aux néoplasies anales intraépithéliales de haut grade (AIN2/3).

L'indication est fondée sur la démonstration de l'efficacité de Gardasil chez les femmes de 16 à 45 ans et chez les hommes de 16 à 26 ans et sur la démonstration de l'immunogénicité de Gardasil chez les enfants et adolescent de 9 à 15 ans.

Etudes cliniques

Efficacité chez les femmes de 16 à 26 ans

L'efficacité de Gardasil chez les femmes de 16 à 26 ans a été évaluée au cours de 4 études cliniques contrôlées contre placebo, en double aveugle, randomisées, de phase II et III incluant au total 20 541 femmes qui ont été incluses et vaccinées sans dépistage préalable d'une infection aux HPV.

Les critères d'évaluation d'efficacité principaux étaient les lésions de la vulve et du vagin (verrues génitales, VIN, VaIN), les CIN de tout grade et les cancers du col de l'utérus associées aux HPV de types 6, 11, 16 ou 18 (Protocole 013 ou FUTURE I) , les CIN 2/3, les AIS et les cancers du col de l'utérus associés aux HPV de types 16 ou 18 (Protocole 015 ou FUTURE II), les infections persistantes et maladies associées aux HPV de types 6, 11, 16 ou 18 (Protocole 007), et les infections persistantes associées au HPV de type 16 (Protocole 005). Les analyses principales d'efficacité associée aux types d'HPV ciblés par le vaccin (HPV 6, 11, 16 ou 18) ont été conduites dans la population d'efficacité per protocole (PPE pour Per Protocol Efficacy) (c'est-à-dire les 3 doses du schéma vaccinal réalisées dans l'année suivant l'inclusion, pas de déviation majeure au protocole d'étude et sujets non infectés par l'un ou les type(s) d'HPV contenu(s) dans le vaccin avant la première dose et jusqu'à 1 mois après la troisième dose (7^ème mois)).

Les résultats d'efficacité sont présentés pour l'analyse combinée des protocoles d'études. L'efficacité sur les CIN 2/3 et les AIS, dus aux HPV de types 16 ou 18, est fondée sur les données issues des protocoles 005 (critères d'évaluation associés au type 16 uniquement), 007, 013 et 015. L'efficacité pour tous les autres critères d'évaluation est fondée sur les protocoles 007, 013 et 015. La durée médiane de suivi de ces études a été respectivement de 4,0 ; 3,0 ; 3,0 et 3,0 ans pour les protocoles 005, 007, 013 et 015. La durée médiane de suivi pour l'analyse combinée des protocoles (005, 007, 013 et 015) a été de 3,6 ans. Les résultats des études individuelles soutiennent les résultats de l'analyse combinée. Gardasil était efficace en prévention des maladies dues à chacun des quatre types d'HPV ciblés par le vaccin. En fin d'étude, les sujets inclus dans les deux études de phase III (protocoles 013 et 015) avaient été suivi jusqu'à 4 ans (médiane de 3,7 ans).

Les néoplasies cervicales intra-épithéliales (CIN) de grade 2/3 (dysplasie modérée à sévère) et les adénocarcinomes in situ (AIS) ont été utilisés comme marqueurs de substitution du cancer du col de l'utérus.

Dans l'extension à long terme de l'étude du Protocole 015, 1 984 femmes âgées de 16 à 23 ans au moment de la vaccination avec Gardasil en début d'étude ont été suivies. Parmi la population PPE, aucun cas de maladies dues aux HPV (CIN de haut grade dues aux HPV de types 6/11/16/18) n'a été observé au cours d'un suivi allant jusqu'à environ 10 ans. Dans cette étude, une protection durable a été statistiquement démontrée jusqu'à environ 8 ans.

Efficacité chez les femmes non infectées par l'un ou les type(s) de HPV contenu(s) dans le vaccin

L'efficacité a été mesurée à partir de la visite du 7^ème mois. Au total au moment de l'inclusion, 73% des femmes étaient non infectées (test PCR négatif et sujets séronégatifs) à l'un des 4 types d'HPV.

Les résultats d'efficacité selon les critères d'évaluation pertinents dans la population per-protocole, analysés 2 ans après inclusion et en fin d'étude (durée médiane de suivi = 3,6 ans), sont présentés dans le Tableau 2.

Dans une analyse complémentaire, l'efficacité de Gardasil a été évaluée en prévention des CIN 3 et des AIS, associés aux HPV de types 16 ou 18.

Tableau 2 : Analyse de l'efficacité de Gardasil en prévention des lésions de haut grade du col de l'utérus dans la population PPE

	Gardasil	Placebo	% Efficacité à 2 ans (IC à 95%)	Gardasil	Placebo	% Efficacité* en fin d'étude (IC à 95%)**
Nombre de cas	Nombre de cas	Nombre de cas	Nombre de cas
Nombre de sujets*	Nombre de sujets*	Nombre de sujets*	Nombre de sujets*
CIN 2/3 ou AIS associés aux HPV de types 16/18	0	53	100,0 (92,9 - 100,0)	2**	112	98,2 (93,5 - 99,8)
8487	8460	8493	100,0 (92,9 - 100,0)	8464
CIN 3 associés aux HPV de types 16/18	0	29	100 (86,5 - 100,0)	2**	64	96,9 (88,4 - 99,6)
8487	8460	8493	100 (86,5 - 100,0)	8464
AIS associés aux HPV de types 16/18	0	6	100 (14,8 - 100,0)	0	7	100 (30,6 - 100,0)
8487	8460	8493	8464

*Nombre de sujets avec au moins une visite de suivi après le 7^ème mois

**Sur la base de résultats de virologie, un cas de CIN 3 chez une patiente infectée de façon chronique par HPV 52 semble être dû à HPV 52. HPV 16 n'a été retrouvé que dans 1 prélèvement sur 11 (au mois 32,5) et n'a pas été détecté dans la pièce de conisation à l'anse diathermique. Dans le second cas de CIN 3 observé chez une patiente infectée par HPV 51 au Jour 1 (dans 2 prélèvements sur 9), HPV 16 a été détecté dans une biopsie au mois 51 (dans 1 prélèvement sur 9) et HPV 56 a été détecté dans 3 prélèvements sur 9 au mois 52 dans la pièce de conisation à l'anse diathermique.

*** Les sujets ont été suivis jusqu'à 4 ans (médiane de 3,6 ans).

Note : Les valeurs et les intervalles de confiance sont ajustés par personne-années à risque.

A fin d'étude et dans l'analyse combinée des protocoles,

• l'efficacité de Gardasil en prévention des CIN 1 associés aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 était de 95,9% (IC à 95% : 91,4- 98,4).

• l'efficacité de Gardasil en prévention des CIN (1, 2, 3) ou des AIS associés aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 était de 96,0% (IC à 95% : 92,3 - 98,2).

• l'efficacité de Gardasil en prévention des VIN 2/3 et des VaIN 2/3 associés aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 était respectivement de 100% (IC à 95% : 67,2 - 100) et de 100% (IC à 95% : 55,4 - 100).

• l'efficacité de Gardasil en prévention des verrues génitales associées aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 était de 99,0% (IC à 95% : 96,2 - 99,9).

Dans le protocole 012, l'efficacité de Gardasil en prévention des infections persistantes, sur la base d'une définition à 6 mois [échantillons positifs sur au moins deux visites consécutives à six mois d'intervalle (± 1 mois) ou plus], dues au HPV de type 16 ou 18 était respectivement de 98,7% (IC à 95% : 95,1 - 99,8) et de 100,0% (IC à 95% : 93,2 - 100,0), après un suivi jusqu'à 4 ans (moyenne de 3,6 ans). Concernant les infections persistantes, sur la base d'une définition 12 mois, l'efficacité contre les HPV de type 16 ou 18 était respectivement de 100,0% (IC à 95% : 93,9 - 100,0) et de 100,0% (IC à 95% : 79,9 - 100,0).

Efficacité chez les femmes avec une infection ou une maladie due aux HPV de types 6, 11, 16 ou 18 au Jour 1

Il n'a pas été démontré de protection contre la maladie due aux types d'HPV ciblés par le vaccin pour lesquels les femmes incluses étaient PCR positif au Jour 1. Celles qui étaient déjà infectées avant la vaccination par un ou plusieurs types d'HPV du vaccin ont été protégées des manifestations cliniques dues aux autres types vaccinaux.

Efficacité chez les femmes avec ou sans infection ou maladie antérieure dus aux HPV de types 6, 11, 16 ou 18

La population en intention de traiter (ITT) modifiée incluait des femmes, quel que soit leur statut HPV au Jour 1, ayant reçu au moins une dose de vaccin et dont on comptait les cas à partir du mois suivant la première dose. Cette population, à l'inclusion, est un reflet de la population générale des femmes quant à la prévalence des infections ou des maladies dues aux HPV.

Les résultats sont résumés dans le Tableau 3.

Tableau 3 : Efficacité de Gardasil en prévention des lésions de haut grade du col de l'utérus dans la nonulation ITT modifiée quel que soit leur statut HPV initial

	Gardasil	Placebo	% Efficacité à 2 ans (IC à 95%)**	Gardasil	Placebo	% Efficacité à fin d'étude (IC à 95%)**
Nombre de cas	Nombre de cas	Nombre de cas	Nombre de cas
Nombre de sujets*	Nombre de sujets*	Nombre de sujets*	Nombre de sujets*
CIN 2/3 ou AIS associés aux HPV de types 16 ou 18	122	201	39,0 (23,3 - 51,7)	146	303	51,8 (41,1 - 60,7)
9831	9896	9836	9904
CIN 3 associés aux HPV de types 16/18	83	127	34,3 (12,7 - 50,8)	103	191	46 (31,0 - 57,9)
9831	9896	9836	9904
AIS associés aux HPV de types 16/18	5	11	54,3 (<0 - 87,6)	6	15	60 (<0 - 87,3)
9831	9896	9836	9904

*Nombre de sujets avec au moins une visite de suivi après 30 jours après le Jour 1.

**Le pourcentage d'efficacité est calculé à partir des protocoles combinés. L'efficacité sur les CIN 2/3 ou les AIS, dus aux HPV de types 16 ou 18, est fondée sur les données fournies par les protocoles 005 (critères d'évaluation pour les paramètres associés au type 16 uniquement), 007, 013 et 015. Les sujets ont été suivis jusqu'à 4 ans (médiane de 3,6 ans).

Note : les valeurs et les intervalles de confiance sont ajustés par personne-années à risque.

L'efficacité de Gardasil en prévention des VIN 2/3 associés aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 était de 73,3% (IC à 95% : 40,3 - 89,4), en prévention des VaIN 2/3 associés aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 était de 85,7% (IC à 95% : 37,6 - 98,4) et en prévention des verrues génitales associées aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 était de 80,3% (IC à 95% : 73,9 - 85,3) dans les protocoles combinés à fin d'étude.

Au total, dans les études combinées, 12% des femmes avaient un frottis cervical anormal suggérant un CIN au Jour 1. L'efficacité du vaccin est restée élevée chez les femmes, qui au Jour 1, avaient un frottis cervical anormal et qui n'étaient pas infectées par l'un ou les type(s) d'HPV correspondants à ceux du vaccin. Aucune efficacité n'a été observée chez les femmes qui, au Jour 1, avaient un frottis anormal et qui étaient infectées par les types d'HPV correspondants à ceux du vaccin.

Protection vis-à-vis du poids global des maladies du col de l'utérus dues aux HPV chez les femmes de 16 à 26 ans

L'impact de Gardasil sur le risque global des maladies du col de l'utérus dues aux HPV (c'est-à-dire les maladies dues à tout type d'HPV) a été évalué à partir de 30 jours après la première dose au cours de deux études cliniques de phase III (protocoles 013 et 015) incluant 17 599 sujets. Parmi les femmes n'ayant jamais été infectées par 14 type(s) d'HPV courants et qui avaient un frottis cervical négatif au Jour 1, l'administration de Gardasil a réduit l'incidence des CIN 2/3 ou des AIS dus aux types d'HPV ciblés ou non par le vaccin de 42,7% (IC à 95% : 23,7 - 57,3) et des verrues génitales de 82,8% (IC à 95% : 74,3 - 88,8) à fin d'étude.

Dans la population ITT modifiée, le bénéfice du vaccin sur l'incidence globale des CIN 2/3 ou des AIS (dus à tout type d'HPV) et des verrues génitales a été plus faible, avec une réduction respectivement de 18,4% (IC à 95% : 7,0 - 28,4) et de 62,5% (IC à 95% : 54,0 - 69,5) étant donné que Gardasil n'a pas d'effet sur l'évolution des infections ou des maladies en cours au moment de la vaccination.

Impact sur les conisations

L'impact de Gardasil sur les taux de conisation quels que soient les types d'HPV en cause a été évalué dans les protocoles 007, 013 et 015, incluant 18 150 sujets. Dans la population qui n'était infectée par aucun type d'HPV (femmes naïves à 14 types d'HPV courants et qui avaient un frottis cervical négatif au Jour 1), Gardasil a réduit à fin d'étude la proportion des femmes ayant subi une conisation (conisation à l'anse diathermique ou au bistouri) de 41,9% (IC à 95% : 27,7 - 53,5). Dans la population ITT, la réduction correspondante était de 23,9% (IC à 95% : 15,2 - 31,7).

Efficacité due à une protection croisée

L'efficacité de Gardasil en prévention des CIN (de tout grade) et des CIN 2/3 ou AIS dus à 10 types d'HPV non ciblés par le vaccin (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) et structurellement apparentés aux HPV de type 16 ou 18, a été évaluée à partir des données combinées d'efficacité de Phase III (N=17 599) après un suivi médian de 3,7 ans (fin d'étude). L'efficacité a été mesurée sur des critères composites prédéfinis incluant des lésions associées à différents types d'HPV non ciblés par le vaccin. Les études n'avaient pas la puissance nécessaire pour évaluer séparément l'efficacité contre les maladies dues à un type d'HPV donné.

L'analyse principale a été réalisée chez des femmes négatives vis-à-vis du type analysé, mais qui pouvaient être positives pour d'autres types d'HPV (96% de la population totale). L'analyse principale après 3 ans n'a atteint la significativité statistique pour aucun des critères d'évaluation prédéfinis. Les résultats de fin d'étude pour l'incidence combinée des CIN 2/3 et des AIS dans cette population après un suivi médian de 3,7 ans sont présentés dans le tableau 4. Pour les critères composites, une efficacité statistiquement significative sur la prévention de la maladie a été démontrée contre les types d'HPV apparentés au HPV de type 16 (principalement HPV de type 31) alors qu'aucune efficacité statistiquement significative n'a été observée pour les types d'HPV apparentés au HPV de type 18 (incluant le HPV de type 45). Pour chacun des 10 types d'HPV, la significativité statistique individuelle n'a été atteinte que pour le HPV de type 31.

Tableau 4 : résultats pour les CIN 2/3 ou les AIS chez des sujets naïfs au type d'HPV spécifique^† (résultats à fin d'étude)

Naïves à ≥ 1 type d'HPV
Critères composites d'évaluation	Gardasil	Placebo	Efficacité (%)	IC à 95%
Nombre de cas	Nombre de cas
(HPV 31/45) ^‡	34	60	43,2%	12,1 - 63,9
(HPV 31/33/45/52/58) §	111	150	25,8%	4,6 - 42,5
10 types d'HPV non ciblés par le vaccin ‖	162	211	23,0%	5,1- 37,7
Types apparentés au HPV de type 16 (espèce A9)	111	157	29,1%	9,1 - 44,9
HPV 31	23	52	55,6%	26,2 - 74,1^†
HPV 33	29	36	19,1%	<0 - 52,1^†
HPV 35	13	15	13,0%	<0 - 61,9^†
HPV 52	44	52	14,7%
HPV 58	24	35	31,5%	<0 - 61,0^†
Types apparentés au HPV de type 18 (espèce A7)	34	46	25,9%	<0 - 53,9
HPV 39	15	24	37,5%	<0 - 69,5^†
HPV 45	11	11	0,0%	<0 - 60,7^†
HPV 59	9	15	39,9%
Espèce A5 (HPV 51)	34	41	16,3%	<0 - 48,5^†
Espèce A6 (HPV 56)	34	30	-13,7%	<0 - 32,5^†

^† Les études n'avaient pas la puissance nécessaire pour évaluer séparément l'efficacité contre les maladies dues à un type d'HPV donné.

^‡ L'efficacité a été basée sur les réductions de CIN 2/3 ou AIS dus au HPV de type 31

§ L'efficacité a été basée sur les réductions de CIN 2/3 ou AIS dus aux HPV de type 31, 33, 52 et 58

‖ Inclut les types d'HPV non ciblés par le vaccin et génotypés: 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 et 59

Efficacité chez les femmes de 24 à 45 ans

L'efficacité de Gardasil chez les femmes de 24 à 45 ans a été évaluée dans une étude clinique de phase III contrôlée contre placebo, randomisée en double aveugle, (Protocole 019, FUTURE III), incluant un total de 3 817 femmes, qui ont été incluses et vaccinées sans dépistage préalable d'une infection HPV.

Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité incluaient l'incidence combinée d'infection persistante (définie comme persistante à 6 mois), de verrues génitales, de lésions de la vulve et du vagin, de CIN de tout grade, d'AIS ou de cancers du col de l'utérus associés à HPV de types 6, 11, 16 ou 18 d'une part et associés à HPV de types 16 ou 18 d'autre part. La durée médiane de suivi de cette étude a été de 4,0 ans.

Dans l'extension à long terme de l'étude du Protocole 019, 684 femmes âgées de 24 à 45 ans au moment de la vaccination avec Gardasil en début d'étude ont été suivies. Parmi la population PPE, aucun cas de maladies dues aux HPV (CIN de tout grade dues aux HPV de types 6/11/16/18 et verrues génitales) n'a été observé pendant une période de 8,4 ans (suivi médian de 7,2 ans).

Efficacité chez les femmes non infectées par l'un ou les type(s) de HPV contenu(s) dans le vaccin

Les analyses principales d'efficacité du vaccin ont été conduites dans la population d'efficacité per protocole (PPE pour Per Protocol Efficacy) (i.e. 3 doses de vaccin dans l'année de l'inclusion, pas de déviation majeure au protocole d'étude et sujets non infectés par l'un ou les type(s) d'HPV concerné(s) avant la première dose et jusqu'à 1 mois après la troisième dose (7^ème mois)). L'efficacité a été mesurée à partir de la visite du 7^ème mois. Au total à l'inclusion, 67% des sujets étaient non infectés (test PCR négatif et sujets séronégatifs) à l'un des 4 types de HPV.

L'efficacité de Gardasil en prévention de l'incidence combinée d'infections persistantes, de verrues génitales, de lésions de la vulve et du vagin, de CIN de tout grade, d'AIS et de cancers du col de l'utérus, associés à HPV de types 6, 11, 16 ou 18 était de 88,7% (IC à 95%: 78,1 - 94,8).

L'efficacité de Gardasil en prévention de l'incidence combinée d'infections persistantes, de verrues génitales, de lésions de la vulve et du vagin, de CIN de tout grade, d'AIS et de cancers du col de l'utérus associés à HPV de types 16 ou 18 était de 84,7% (IC à 95%: 67,5 - 93,7).

Efficacité chez les femmes avec ou sans infection ou maladie préexistantes liées aux HPV de types 6, 11, 16 ou 18

L'analyse de l'ensemble de la population (également appelée population en intention de traiter (ITT)) regroupait l'ensemble des femmes sans tenir compte de leur statut HPV au moment de la vaccination, ayant reçu au moins une dose de vaccin ; les cas étaient comptés à partir du premier jour. Cette population est un reflet de la population générale des femmes quant à la prévalence des infections ou des maladies à HPV à l'inclusion.

L'efficacité de Gardasil en prévention de l'incidence combinée des infections persistantes, des verrues génitales, des lésions de la vulve et du vagin, des CIN de tout grade, d'AIS et de cancers du col de l'utérus associés à HPV de types 6, 11, 16 ou 18 était de 47,2% (IC à 95%: 33,5 - 58,2).

L'efficacité de Gardasil en prévention de l'incidence combinée d'infections persistantes, de verrues génitales, de lésions de la vulve et du vagin, de CIN de tout grade, d'AIS et de cancers du col de l'utérus associés à HPV de types 16 ou 18 était de 41,6% (IC à 95%: 24,3 - 55,2).

Efficacité chez les femmes (de 16 à 45 ans) avec preuve d'infection antérieure par l'un des types d'HPV contenus dans le vaccin (femmes séropositives) qui n'était plus détectable au moment de la vaccination (test PCR négatif)

Lors d'analyses a posteriori chez des sujets (ayant reçu au moins une dose de vaccin ) avec preuve d'infection antérieure par l'un des types de HPV contenus dans le vaccin (sujets séropositifs) qui n'était plus détectable (test PCR négatif) au moment de la vaccination, l'efficacité de Gardasil en prévention de maladies dues à une récidive avec le même type d'HPV a été de 100% (IC à 95%: 62,8-100,0; 0 vs 12 cas [n = 2572 issues des études chez les jeunes femmes]) contre les CIN 2/3, VIN 2/3, VaIN 2/3 ou verrues génitales associés aux HPV de types 6 , 11, 16 ou 18 chez des femmes de 16 à 26 ans. L'efficacité a été de 68,2% (IC à 95%: 17,9-89,5; 6 vs 20 cas [n = 832 issues d'études chez des femmes jeunes et adultes combinées]) contre l'infection persistante aux HPV 16 ou 18, chez des femmes de 16 à 45 ans.

Efficacité chez les hommes de 16 à 26 ans

L'efficacité a été évaluée contre les verrues génitales externes, les néoplasies intra-épithéliales péniennes/ périnéales/ périanales (PIN) de grade 1/2/3 et les infections persistantes, associées aux HPV de types 6, 11, 16, 18.

L'efficacité de Gardasil chez les hommes de 16 à 26 ans a été évaluée au cours d'une étude clinique de phase III, contrôlée contre placebo, randomisée en double aveugle, (protocole 020) sur un total de 4 055 hommes qui ont été inclus et vaccinés sans dépistage préalable d'infection à HPV. La durée médiane de suivi a été de 2,9 ans.

L'efficacité contre les néoplasies intra-épithéliales anales (AIN grades 1/2/3), le cancer anal, et l'infection persistante anale a été évaluée, dans le protocole 020, dans un sous-groupe de 598 hommes (GARDASIL = 299 ; placebo = 299), qui se sont identifiés comme ayant des rapports sexuels avec des hommes (population HSH).

La population HSH est à risque d'infection anale HPV plus élevé que la population générale ; le bénéfice absolu de la vaccination en terme de prévention du cancer anal dans la population générale est attendu être très bas.

L'infection à HIV était un critère d'exclusion (voir aussi rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Efficacité chez les hommes non infectés par l'un ou les types de HPV contenu(s) dans le vaccin

Les analyses principales d'efficacité, en ce qui concerne les types de HPV contenus dans le vaccin (HPV 6, 11, 16, 18), ont été conduites dans la population d'efficacité per protocole (PPE pour Per Protocol Efficacy) (c'est-à-dire 3 doses de vaccin dans l'année de l'inclusion, pas de déviation majeure au protocole d'étude et sujets non infectés au(x) type(s) d'HPV évalué(s) avant la première dose et jusqu'à 1 mois après la troisième dose (Mois 7)). L'efficacité a été mesurée à partir de la visite du 7^èmemois. Au total, 83% des hommes (87% de sujets hétérosexuels et 61% de sujets HSH) étaient non infectés (test PCR négatif et sujets séronégatifs) par l'un des 4 types de HPV.

Les néoplasies anales intra-épithéliales (AIN) de grade 2/3 (dysplasie modérée à sévère) ont été utilisées dans les essais cliniques comme marqueur de substitution du cancer anal.

Les résultats d'efficacité selon les critères d'évaluation pertinents dans la population per-protocole en fin d'étude (durée médiane de suivi = 2,4 ans), sont présentés dans le Tableau 5. L'efficacité en prévention des PIN grades 1/2/3 n'a pas été démontrée.

Tableau 5 : Efficacité de Gardasil en prévention des lésions génitales externes dans la population PPE* des hommes de 16-26 ans

	Gardasil		Placebo		% Efficacité (IC à
Critère d'évaluation	N	Nombre de cas	N	Nombre de cas	95%)
Lésions génitales externes associées aux HPV 6/11/16/18
Lésions génitales externes	1394	3	1404	32	90,6 (70,1- 98,2)
Verrues génitales	1394	3	1404	28	89,3 (65,3 - 97,9)
PIN1/2/3	1394	0	1404	4	100,0 (-52,1 -100,0)

*Les sujets de la population PPE ont reçu les 3 doses de vaccin dans l'année de l'inclusion, n'ont pas eu de déviation majeure au protocole d'étude et étaient non infectés au(x) type(s) d'HPV évalué(s) avant la première dose et jusqu'à 1 mois après la troisième dose (Mois 7).

Lors de l'analyse de fin d'étude des lésions anales dans la population HSH (durée médiane de suivi de 2,15 ans), l'effet préventif contre les AIN 2/3 associées aux HPV 6 , 11 , 16 et 18 était de 74,9% (IC à 95 % : 8,8- 95,4; 3/194 versus 13/208) et contre les AIN 2/3 associés aux HPV 16 et 18 de 86,6% (IC à 95% : 0,0- 99,7; 1/194 versus 8/208).

La durée de protection contre le cancer anal n'est actuellement pas connue. Dans l'extension à long terme de l'étude du Protocole 020, 918 hommes âgés de 16 à 26 ans au moment de la vaccination avec Gardasil en début d'étude ont été suivis. Parmi la population PPE, aucun cas de verrues génitales dues aux HPV de types 6/11, de lésions génitales externes dues aux HPV de types 6/11/16/18 ou de AIN de haut grade dues aux HPV de types 6/11/16/18 chez les HSH n'a été observé pendant une période de 9,6 ans (suivi médian de 8,5 ans).

Efficacité chez les hommes avec ou sans infection ou maladie préexistante liée aux HPV de types 6, 11, 16 ou 18

L'Analyse de l'Ensemble de la Population (FAS, pour Full Set Analysis) regroupait l'ensemble des hommes sans tenir compte de leur statut HPV au moment de la vaccination, ayant reçu au moins une dose de vaccin, pour lesquels les cas étaient comptés à partir du premier jour. Cette population est un reflet de la population générale des hommes quant à la prévalence des infections et des maladies à HPV à l'inclusion.

L'efficacité de GARDASIL en prévention des verrues génitales externes associées aux HPV 6, 11, 16, 18 était de 68,1% (IC à 95% : 48,8- 79,3).

L'efficacité de GARDASIL en prévention des AIN 2/3 associés aux HPV 6, 11, 16, et 18, et des AIN 2/3 associés aux HPV 16 et 18, dans la population HSH, était respectivement de 54,2% (IC à 95%: 18,0-75,3; 18/275 versus 39/276) et de 57,5% (IC à 95%: -1,8-83,9; 8/275 versus 19/276).

Protection contre le poids global des maladies associées aux HPV chez les hommes de 16 à 26 ans

L'impact de Gardasil sur le risque global de lésions génitales externes (EGL) été évaluée après l'administration de la première dose chez 2 545 sujets inclus dans l'étude d'efficacité de phase III (Protocole 020). Parmi les hommes qui étaient non infectés par 14 types de HPV courants, l'administration de Gardasil a réduit l'incidence des lésions génitales externes causées par les types HPV vaccinaux ou non de 81,5% (IC à 95% : 58,0 - 93,0). Dans l'Analyse de l'Ensemble de la Population (FAS, pour Full Set Analysis), le bénéfice du vaccin sur l'incidence globale d'EGL était plus faible, avec une réduction de 59,3% (IC à 95% : 40,0 - 72,9), étant donné que Gardasil n'a pas d'effet sur l'évolution des infections ou des maladies en cours au moment de la vaccination.

Impact sur les biopsies et sur les exérèses

L'impact de Gardasil sur les taux de biopsie et de traitements des EGL quels que soient les types d' HPV en cause, a été évalué chez 2 545 sujets inclus dans le protocole 020. Dans la population qui n'était pas infectée par HPV (hommes naïfs à 14 types d'HPV courants), Gardasil en fin d'étude a réduit de 54,2% (IC à 95% : 28,3-71,4) la proportion d'hommes ayant subi une biopsie et de 47,7% (IC à 95% : 18,4-67,1) celle des hommes ayant été traités. Dans la population FAS, la réduction correspondante était de 45,7% (IC à 95% : 29,0-58,7) et 38,1% (IC à 95% : 19,4-52,6).

Immunogénicité

Mesures de la réponse immunitaire

Le taux minimum d'anticorps protecteur n'a pas été défini pour les vaccins HPV.

L'immunogénicité de Gardasil a été évaluée chez 20 132 filles et femmes âgées de 9 à 26 ans (Gardasil n = 10 723 ; placebo n = 9 409), chez 5 417 garçons et hommes âgés de 9 à 26 ans (Gardasil n =3 109 ; placebo n =2 308) et chez 3 819 femmes de 24 à 45 ans (Gardasil n = 1 911, placebo n = 1 908).

Des tests immunologiques spécifiques, de type cLIA (pour competitive Luminex-based Immunoassay), utilisant des références spécifiques à chaque type ont été utilisés pour évaluer l'immunogénicité de chaque type d'HPV du vaccin. Ce test mesure les anticorps dirigés contre un unique épitope neutralisant pour chacun des types d'HPV.

Réponses immunitaires à Gardasil un mois après la troisième dose

Dans les études cliniques chez les femmes de 16 à 26 ans, respectivement 99,8%, 99,8%, 99,8%, et 99,5% des sujets ayant reçu Gardasil ont développé des anticorps anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 et anti-HPV 18 un mois après la troisième dose. Dans l'étude clinique chez les femmes de 24 à 45 ans, respectivement 98,4%, 98,1%, 98,8% et 97,4% des sujets ayant reçu Gardasil ont développé des anticorps anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 et anti-HPV 18 un mois après la troisième dose.

Dans l'étude clinique conduite chez les hommes de 16 à 26 ans, respectivement 98,9%, 99,2%, 98,8% et 97,4% des sujets ayant reçu Gardasil ont développé des anticorps anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti- HPV 16 et anti-HPV 18, respectivement, un mois après l'administration de la troisième dose. Gardasil a induit, un mois après la troisième dose, une moyenne géométrique des titres (MGT) d'anticorps anti- HPV élevée dans tous les groupes d'âge étudiés.

Comme attendu, pour les femmes de 24 à 45 ans (Protocole 019), les titres d'anticorps étaient plus bas que ceux observés chez les femmes de 16 à 26 ans.

Les titres d'anticorps anti-HPV chez les sujets du groupe placebo qui ont éliminé une infection à HPV (sujets séropositifs et test PCR négatif) étaient beaucoup plus faibles que ceux qui ont été induits par le vaccin. De plus, les titres d'anticorps anti-HPV (MGT) observés chez les vaccinés sont restés au niveau ou au-dessus du seuil de séropositivité lors du suivi à long terme des études de phase III (voir ci-dessous "Persistance de la réponse immunitaire à Gardasil").

Extrapolation des données d'efficacité de Gardasil des femmes aux adolescentes

Une étude clinique (Protocole 016) a comparé l'immunogénicité de Gardasil chez des filles de 10 à 15 ans à celle des femmes âgées de 16 à 23 ans. Un mois après la troisième dose, 99,1 à 100% des vaccinés sont devenus séropositifs à tous les sérotypes du vaccin.

Le tableau 6 compare les MGT d'anticorps anti-HPV 6, 11, 16 et 18 un mois après la troisième dose chez les filles âgées de 9 à 15 ans à ceux des femmes âgées de 16 à 26 ans.

Tableau 6 : Comparaison des titres mesurés par cLIA chez filles âgés de 9 à 15 ans et chez les femmes âgées de 16-26 ans (population per protocol)

		Filles âgées de 9 à 15 ans (Protocoles 016 et 018)		Femmes âgées de 16 à 26 ans (Protocoles 013 et 015)
	N	MGT (IC à 95%)	N	MGT (IC à 95%)
HPV 6		915	929 (874, 987)	2631	543 (526, 560)
HPV 11		915	1303 (1223, 1388)	2655	762 (735, 789)
HPV 16		913	4909 (4548, 5300)	2570	2294 (2185, 2408)
HPV 18		920	1040 (965, 1120)	2796	462 (444, 480)

MGT- Moyenne géométrique des titres en mMU/ml (mMU= milli-Merck units)

Les réponses anticorps anti-HPV observées au cours du 7^ème mois chez les filles âgées de 9 à 15 ans n'étaient pas inférieures à celles qui étaient observées chez les femmes âgées de 16 à 26 ans pour lesquelles l'efficacité a été établie au cours des études de phase III. L'immunogénicité était liée à l'âge : les titres d'anticorps anti-HPV au 7^ème mois étaient significativement plus élevés chez les sujets âgés de moins de 12 ans que les titres chez les sujets plus âgés.

L'efficacité de Gardasil chez les filles âgées de 9 à 15 ans a été déduite de ces données d'immunogénicité.

Dans l'extension à long terme de l'étude du Protocole 018, 369 filles âgées de 9 à 15 ans au moment de la vaccination avec Gardasil en début d'étude ont été suivies. Parmi la population PPE, aucun cas de maladies dues aux HPV (CIN de tous grades dues aux HPV de types 6/11/16/18 et verrues génitales) n'a été observé pendant une période de 10,7 ans (suivi médian de 10,0 ans).

Extrapolation de l'efficacité de Gardasil des hommes aux adolescents

Trois études cliniques (protocoles 016, 018 et 020) ont été utilisées pour comparer l'immunogénicité de Gardasil observée chez les garçons de 9 à 15 ans à celle observée chez les hommes de 16 à 26 ans. Dans le groupe vacciné, 97,4 à 99,9% des sujets ont développé des anticorps à tous les sérotypes du vaccin un mois après l'administration de la troisième dose.

Le tableau 7 compare les Moyennes Géométriques des titres (MGT) d'anticorps anti-HPV 6, 11, 16 et 18 observées chez les garçons de 9 à 15 ans à celles observées chez les hommes de 16 à 26 ans un mois après la troisième dose.

Tableau 7: Comparaisons des titres d'anticorps mesurés par test cLIA chez les garçons âgés de 9 à 15 ans et les hommes âgés de 16 à 26 ans (population per protocol)

	Garçons âgés de 9 à 15-ans		Hommes âgés de 16-à 26 ans
	n	GMT (IC à 95%)	n	GMT (IC à 95%)
HPV 6	884	1038 (964, 1117)	1093	448 (419, 479)
HPV 11	885	1387 (1299, 1481)	1093	624 (588, 662)
HPV 16	882	6057 (5601, 6549)	1136	2403 (2243, 2575)
HPV 18	887	1357 (1249, 1475)	1175	403 (375, 433)

MGT- Moyenne Géométrique des titres en mMU/ml (mMU = milli-Merck units)

Les réponses en anticorps anti-HPV observées au 7^ème mois chez les garçons de 9 à 15 ans n'étaient pas inférieures aux réponses anti-HPV observées chez les hommes de 16 à 26 ans pour lesquels une efficacité a été établie dans les études de phase III. L'immunogénicité était corrélée à l'âge et, au septième mois le niveau d'anticorps anti-HPV était significativement plus élevé chez les sujets jeunes.

L'efficacité de Gardasil chez les garçons âgés de 9 à 15 ans a été déduite de ces données d'immunogénicité.

Dans l'extension à long terme de l'étude du Protocole 018, 326 garçons âgés de 9 à 15 ans au moment de la vaccination avec Gardasil en début d'étude ont été suivis. Parmi la population PPE, aucun cas de maladies dues aux HPV (lésions génitales externes dues aux HPV de types 6/11/16/18) n'a été observé pendant une période de 10,6 ans (suivi médian de 9,9 ans).

Persistance de la réponse immunitaire à Gardasil

Un sous-groupe de sujets inclus dans les essais cliniques de phase III a été suivi durant une période à long terme pour la sécurité, l'immunogénicité et l'efficacité en vie réelle du vaccin. La méthode Luminex de détection des IgG totales (IgG LIA) a été utilisée pour évaluer la persistance de la réponse immunitaire en complément du test cLIA.

Dans l'ensemble des populations (femmes âgées de 9 à 45 ans, hommes âgés de 9 à 26 ans), un pic de MGT d'anticorps anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, et anti-HPV 18 a été observé au 7^ème mois par la méthode cLIA. Par la suite, les MGT ont diminué entre le 24^ème mois et le 48^ème puis se sont généralement stabilisés. La durée exacte de l'immunité après les 3 doses du schéma vaccinal n'a pas été établie et est actuellement à l'étude.

Les filles et les garçons vaccinés avec Gardasil entre 9 et 15 ans dans l'étude initiale du Protocole 018 ont été suivis dans le cadre d'une extension d'étude. Selon le type d'HPV considéré, 60 à 96 % des sujets étaient séropositifs au test cLIA et 78 à 98% au test IgG LIA 10 ans après la vaccination (voir Tableau 8).

Tableau 8 : Données d'immunogénicité à long terme (population per protocol) basées sur les pourcentages de sujets séropositifs aux tests cLIA et IgG LIA (Protocole 018) à 10 ans, chez les filles et les garçons de 9 à 15 ans

	cLIA		IgG LIA
n	% de sujets séropositifs	n	% de sujets séropositifs
HPV 6	409	89%	430	93%
HPV 11	409	89%	430	90%
HPV 16	403	96%	426	98%
HPV 18	408	60%	429	78%

Les femmes vaccinées avec Gardasil entre 16 et 23 ans dans l'étude initiale du Protocole 015 seront suivies durant 14 ans dans le cadre d'une extension d'étude. Neuf ans après la vaccination, 94%, 96%, 99% et 60% étaient séropositives aux anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, et anti-HPV 18 mesurés par test cLIA, et 98%, 96%, 100% et 91% étaient séropositives aux anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti- HPV 16, et anti-HPV 18 mesurés par test IgG LIA.

Les femmes vaccinées avec Gardasil entre 24 et 45 ans dans l'étude initiale du Protocole 019 seront suivies durant 10 ans dans le cadre d'une extension d'étude. Huit ans après la vaccination, 85%, 85%, 97% et 40% étaient séropositives aux anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, et anti-HPV 18 mesurés par test cLIA, et 88%, 81%, 100% et 81% étaient séropositives aux anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti- HPV 16, et anti-HPV 18 mesurés par test IgG LIA.

Les hommes vaccinés avec Gardasil entre 16 et 26 ans dans l'étude initiale du Protocole 020 seront suivis durant 10 ans dans le cadre d'une extension d'étude. Six ans après la vaccination, 84%, 87%, 97% et 48% étaient séropositifs aux anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, et anti-HPV 18 mesurés par test cLIA, et 89%, 86%, 100% et 82% étaient séropositifs aux anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, et anti-HPV 18 mesurés par test IgG LIA.

Dans ces études, les sujets qui étaient séronégatifs aux anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, et anti- HPV 18 mesurés par test cLIA étaient toujours protégés contre les maladies cliniques après un suivi de 9 ans chez les femmes de 16 à 23 ans, 8 ans chez les femmes de 24 à 45 ans et de 6 ans chez les hommes de 16 à 26 ans.

Existence d'une réponse anamnestique (mémoire immunitaire)

L'existence d'une réponse anamnestique a été montrée chez les femmes vaccinées qui, avant la vaccination, étaient séropositives vis-à-vis du (des) type(s) d'HPV concerné(s). De plus, un sous- groupe de vaccinées a reçu une dose de Gardasil 5 ans après le début de la vaccination et a développé une réponse anamnestique rapide et élevée, avec des MGT d'anticorps anti-HPV supérieures aux MGT observées un mois après la troisième dose.

Sujet infectés par VIH

Une étude académique visant à documenter la tolérance et l'immunogénicité de Gardasil a été réalisée chez 126 sujets âgés de 7 à 12 ans infectés par le VIH (dont 96 ont reçu Gardasil). La séroconversion pour les quatre antigènes est survenue chez plus de 96 % des sujets. Les MGT étaient un peu plus faibles que celles rapportées dans d'autres études chez des sujets du même âge non infectés par le VIH. La signification clinique de cette réponse plus faible est inconnue. Le profil de tolérance était comparable à celui observé dans d'autres études chez des sujets non infectés par le VIH. La vaccination n'a pas eu d'impact sur le pourcentage des CD4 ou la charge virale VIH.

Réponse immunitaire à Gardasil chez les sujets âgés de 9 à 13 ans utilisant un schéma en 2 doses

Un essai clinique a montré que chez les filles qui avaient reçu 2 doses du vaccin HPV à 6 mois d'intervalle, la réponse en anticorps pour les 4 types d'HPV, un mois après la dernière dose était non inférieure à celle des jeunes femmes qui avaient reçu 3 doses de vaccin dans les 6 mois.

Au7^ème mois, dans la population per protocole, la réponse immunitaire des jeunes filles âgées de 9 à 13 ans (n=241) qui avaient reçu 2 doses de Gardasil (à 0, 6 mois) était non inférieure et numériquement supérieure à la réponse immunitaire des femmes âgées de 16 à 26 ans (n=246) qui avaient reçu 3 doses de Gardasil (à 0, 2, 6 mois).

Au 36^ème mois de suivi, les MGT des filles (2 doses, n=86) restaient non inférieures aux MGT des femmes (3 doses, n=86) pour les 4 types de HPV.

Dans la même étude, chez les filles âgées de 9 à 13 ans, la réponse immunitaire après un schéma en 2 doses était numériquement inférieure à celle après un schéma en 3 doses (n=248 au 7^ème mois; n=82 au 36^ème mois). La pertinence clinique de ces données est inconnue.

La durée de protection du schéma en 2 doses de Gardasil n'a pas été établie.

Non applicable.

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

3 ans

Précautions particulières de conservation :

Gardasil, suspension injectable:

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Ne pas congeler. Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Gardasil doit être administré le plus tôt possible après la sortie du réfrigérateur.

Les données de stabilité montrent que les composants du vaccin sont stables jusqu'à 72 heures, quand le vaccin est conservé à une température comprise entre 8°C et 42°C. A l'issue de cette période, Gardasil doit être utilisé ou jeté. Ces données sont destinées uniquement à orienter les professionnels de santé dans le cas d'une excursion temporaire de température.

Gardasil, suspension injectable en seringue préremplie :

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Ne pas congeler. Conserver la seringue préremplie dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Gardasil doit être administré le plus tôt possible après la sortie du réfrigérateur.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Gardasil, suspension injectable:

• Gardasil peut apparaître comme un liquide clair avec un précipité blanc avant agitation.

• Bien agiter avant emploi jusqu'à l'obtention d'une suspension. Après une agitation minutieuse, le liquide est blanc, trouble.

• Inspecter visuellement la suspension pour mettre en évidence la présence de particules et d'une décoloration avant administration. Jeter le vaccin si des particules sont présentes et/ou s'il apparaît décoloré.

• Prélever la dose de 0,5 ml de vaccin du flacon unidose en utilisant une aiguille stérile et une seringue.

• Injecter immédiatement par voie intramusculaire (IM), de préférence dans la région deltoïde de la partie supérieure du bras ou dans la région antérolatérale supérieure de la cuisse.

• Le vaccin doit être utilisé tel que fourni. La dose totale recommandée du vaccin doit être utilisée.

Tout vaccin non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Gardasil, suspension injectable en seringue préremplie :

• Gardasil peut apparaître comme un liquide clair avec un précipité blanc avant agitation.

• Bien agiter avant emploi la seringue préremplie jusqu'à l'obtention d'une suspension. Après une agitation minutieuse, le liquide est blanc, trouble.

• 2 aiguilles de tailles différentes sont fournies dans la boîte, choisir l'aiguille appropriée pour s'assurer d'une administration intramusculaire (IM) en fonction de la taille et du poids du patient.

• Fixer l'aiguille en la faisant pivoter dans le sens des aiguilles d'une montre jusqu'à ce que l'aiguille soit bien adaptée à la seringue. Administrer la dose entière conformément au protocole standard.

• Injecter immédiatement par voie intramusculaire (IM), de préférence dans la région deltoïde de la partie supérieure du bras ou dans la région antérolatérale supérieure de la cuisse.

• Le vaccin doit être utilisé tel que fourni. La dose totale recommandée du vaccin doit être utilisée.

Tout vaccin non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

0,5 ml de suspension injectable en seringue préremplie (verre) munie d'un bouchon-piston (élastomère bromobutyl recouvert de FluoroTec siliconé ou élastomère chlorobutyl) et d'un capuchon (bromobutyl), avec deux aiguilles - boîte de 1.

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