Avandia 2 mg, comprimé pelliculé, boîte de 168

Avandia est un médicament sous forme de comprimé pelliculé (168) à base de Rosiglitazone (2 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 11/07/2000 par GLAXOSMITHKLINE et retiré du marché le 02/05/2011. Ce médicament n’est pas remboursé par la sécurité sociale.

 

À propos

Principes actifs

• Rosiglitazone

Excipients

• Comprimé :
• Carboxyméthylamidon
• Hypromellose (E464)
• Cellulose microcristalline (E460)
• Lactose
• Magnésium stéarate (E572)
• Pelliculage :
• Hypromellose (E464)
• Titane dioxyde (E171)
• Macrogol
• Lactose
• Glycérol triacétate
• Fer oxyde (E172)

Classification ATC

• voies digestives et métabolisme

  • médicaments du diabète

    • antidiabétiques systémiques, insulines exclues

      • thiazolidinediones

        • rosiglitazone

Statut

Ce médicament a été autorisé sur le marché entre le 11/07/2000 et le 02/05/2011.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Diabète de type 2

Indications thérapeutiques

La rosiglitazone est indiquée dans le traitement du diabète de type 2 :

 

en monothérapie

-           chez les adultes (en particulier les adultes en surcharge pondérale) qui sont insuffisamment

contrôlés par le régime alimentaire et l'exercice physique et pour lesquels la metformine n'est

pas adaptée en raison de contre-indications ou d'intolérance

 

en bithérapie orale en association avec

-           la metformine, chez les adultes (en particulier les adultes en surcharge pondérale)

insuffisamment équilibrés par la metformine en monothérapie à dose maximale tolérée

-           un sulfamide hypoglycémiant uniquement chez les adultes intolérants à la metformine ou pour

lesquels la metformine est contre-indiquée et qui sont insuffisamment contrôlés par un

sulfamide hypoglycémiant

 

en trithérapie orale en association avec

-           la metformine et un sulfamide hypoglycémiant chez les adultes (en particulier les adultes en

surcharge pondérale) qui sont insuffisamment contrôlés par une bithérapie orale (voir rubrique

4.4).

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

L'administration de rosiglitazone est contre-indiquée chez les patients présentant :

-           une hypersensibilité connue à la rosiglitazone ou à l'un des excipients

-           une insuffisance cardiaque ou des antécédents d'insuffisance cardiaque (classe I à IV)

-           un syndrome coronarien aigu (angor instable, infarctus du myocarde sans sus-décalage du

segment ST (NSTEMI) et infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST

(STEMI))(voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

-           une insuffisance hépatique

-           une acidocétose diabétique ou précoma diabétique.

 

Posologie et mode d'administration

Posologie

Le traitement par la rosiglitazone pourra être instauré à la dose de 4 mg par jour. Cette dose pourra être augmentée à 8 mg par jour après 8 semaines, si un meilleur contrôle glycémique est nécessaire. Une augmentation de posologie de la rosiglitazone à 8 mg/jour devra être décidée avec prudence après une évaluation clinique soigneuse du risque pour le patient de développer un effet indésirable à type de rétention hydrique (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

 

La rosiglitazone peut être administrée une à deux fois par jour (soit en une dose par jour, soit en deux doses fractionnées).

 

Populations particulières

Sujet âgé (≥ 65 ans) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi Rétention hydrique et insuffisance cardiaque)

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé.

 

Insuffisance rénale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi Rétention hydrique et insuffisance cardiaque) Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance rénale moyenne à modérée. Les données chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) sont limitées. Par conséquent la rosiglitazone doit être administrée avec précaution chez ces patients.

 

Insuffisance hépatique

La rosiglitazone ne doit pas être utilisée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

 

Population pédiatrique

Il n'y a pas de donnée sur l'utilisation de la rosiglitazone chez les enfants âgés de moins de 10 ans. Les données concernant la rosiglitazone en monothérapie chez les enfants et les adolescents âgés de 10 à 17 ans sont limitées (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques). Les données disponibles ne permettent pas de démontrer une efficacité dans la population pédiatrique ; par conséquent, l'utilisation de la rosiglitazone en pédiatrie n'est pas recommandée.

 

Mode d'administration

Les comprimés doivent être avalés avec de l'eau et peuvent être pris avec ou sans nourriture.

Pour améliorer l'observance au traitement, il est suggéré de recommander aux patients de prendre les comprimés à peu près à la même heure chaque jour.

Comprimés pelliculés roses gravés « GSK » d'un côté et « 2 » de l'autre côté.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Rétention hydrique et insuffisance cardiaque

Les thiazolidinediones peuvent provoquer une rétention hydrique qui aggrave ou accélère parfois des signes ou symptômes d'insuffisance cardiaque congestive. La rosiglitazone peut provoquer une rétention hydrique dose-dépendante. La contribution possible de la rétention hydrique à la survenue d'une prise de poids devra être évaluée au cas par cas car une prise de poids rapide et importante, liée à la rétention hydrique, a été très rarement rapportée. Chez tous les patients, en particulier chez ceux prenant également de l'insuline ou un sulfamide hypoglycémiant, et ceux à risque d'insuffisance cardiaque, il conviendra de rechercher les signes et symptômes d'effets indésirables liés à une rétention hydrique, dont la prise de poids et l'insuffisance cardiaque. Une surveillance accrue du patient est recommandée si la rosiglitazone est utilisée en association avec à la fois la metformine et l'insuline. La rosiglitazone doit être arrêtée si une dégradation clinique de l'état cardiaque survient.

 

Une insuffisance cardiaque a été également plus fréquemment rapportée chez les patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque ; des oedèmes et une insuffisance cardiaque ont également été plus fréquemment rapportés chez les patients âgés et chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée. La prudence s'impose chez les patients de plus de 75 ans compte tenu de l'expérience limitée dans cette population. Les AINS et la rosiglitazone pouvant entraîner une rétention hydrique, leur administration concomitante peut accroître le risque d'oedème.

 

Association avec l'insuline

Une augmentation de l'incidence de l'insuffisance cardiaque a été observée dans les essais cliniques quand la rosiglitazone est utilisée en association à l'insuline. L'insuline et la rosiglitazone étant toutes les deux associées à une rétention hydrique, leur administration concomitante peut augmenter le risque d'oedème et pourrait accroître le risque de cardiopathie ischémique. L'insuline ne doit être ajoutée à un traitement par rosiglitazone que dans des cas exceptionnels et sous surveillance étroite.

 

Ischémie myocardique

Une analyse rétrospective des données issues de 42 études cliniques à court terme poolées a indiqué qu'un traitement par rosiglitazone pourrait être associé à une augmentation du risque d'ischémie myocardique. Cependant, dans leur ensemble, les données disponibles sur le risque d'ischémie cardiaque ne sont pas concluantes (voir rubrique Effets indésirables). Les données cliniques chez les patients présentant une cardiopathie ischémique et/ou une artériopathie périphérique sont limitées. Par conséquent, par mesure de précaution l'utilisation de la rosiglitazone est déconseillée chez ces patients, particulièrement ceux présentant des symptômes d'ischémie myocardique.

 

Syndrome coronarien aigu (SCA)

Les patients présentant un SCA n'ont pas été étudiés dans les essais cliniques contrôlés avec la rosiglitazone. En raison de la possibilité de développement d'une insuffisance cardiaque chez ces patients, la rosiglitazone ne doit pas être initiée chez les patients présentant un évènement coronarien aigu et doit être arrêtée pendant la phase aiguë (voir rubrique Contre-indications).

 

Surveillance de la fonction hépatique

De rares cas de dysfonctionnement hépatocellulaire ont été rapportés pendant la période de commercialisation (voir rubrique Effets indésirables). L'expérience clinique de l'administration de rosiglitazone chez des patients ayant des enzymes hépatiques élevées (ALAT> 2.5 fois la limite supérieure de la normale) est limitée. C'est pourquoi un dosage des enzymes hépatiques devra être pratiqué avant l'instauration du traitement par rosiglitazone chez tous les patients, puis périodiquement après instauration du traitement en fonction de l'état clinique du patient. Un traitement par rosiglitazone ne devra pas être instauré chez les patients ayant des enzymes hépatiques élevées (ALAT> 2.5 fois la limite supérieure de la normale) ou présentant tout autre signe d'une affection hépatique. Si le taux d'ALAT est augmenté (plus de 3 fois la limite supérieure de la normale) sous traitement, un nouveau contrôle devra être réalisé le plus tôt possible. Si le taux d'ALAT reste à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale, le traitement devra être arrêté. Lorsqu'un patient a des symptômes d'origine inexpliquée, suggérant un trouble hépatique (nausées, vomissements, douleurs abdominales, fatigue, perte d'appétit et/ou urines foncées), les enzymes hépatiques devront être contrôlées. Dans l'attente des résultats, la décision de maintenir le patient sous traitement par rosiglitazone reposera sur l'évaluation clinique. En cas d'ictère, le traitement par rosiglitazone devra être arrêté.

 

Troubles oculaires

Des cas de survenue ou d'aggravation d'oedème maculaire avec baisse de l'acuité visuelle ont été rapportés avec les thiazolinediones, y compris la rosiglitazone, après leur commercialisation. Parmi ces patients, plusieurs avaient des oedèmes périphériques associés. Une association directe entre la prise de rosiglitazone et la survenue d'un oedème maculaire n'est pas certaine, mais les prescripteurs doivent être alertés de la survenue possible d'un oedème maculaire si les patients signalent des troubles de l'acuité visuelle et une consultation ophtalmologique appropriée doit être envisagée.

 

Prise de poids

Une prise de poids dose-dépendante a été rapportée lors des essais cliniques avec la rosiglitazone. Cette prise de poids était plus importante lorsque la rosiglitazone était associée à l'insuline .Le poids doit donc être surveillé attentivement, puisqu'il peut être dû à une rétention hydrique, laquelle peut être associée à une insuffisance cardiaque.

 

Anémie

Le traitement par rosiglitazone est associé à une baisse du taux d'hémoglobine dose-dépendante. Le risque d'anémie est augmenté durant le traitement par rosiglitazone chez les patients dont le taux d'hémoglobine avant instauration du traitement est bas.

 

Hypoglycémie

Les patients traités par rosiglitazone en association avec un sulfamide hypoglycémiant ou l'insuline, peuvent présenter un risque d'hypoglycémie dose-dépendante. Une surveillance accrue du patient et une diminution de la dose du médicament associé peut être nécessaire.

 

Trithérapie orale

L'administration de rosiglitazone en trithérapie orale, en association avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant peut être associée à une augmentation du risque de rétention hydrique et d'insuffisance cardiaque, ainsi que d'hypoglycémie (voir rubrique Effets indésirables). Une surveillance renforcée du patient est recommandée et une adaptation de la dose de sulfamide hypoglycémiant peut être nécessaire. Avant d'initier une trithérapie orale, la possibilité d'un traitement alternatif par l'insuline doit être envisagée.

 

Troubles osseux

Des études à long terme montrent une augmentation de l'incidence des fractures osseuses chez les patients traités par rosiglitazone et notamment chez les patients de sexe féminin (voir rubrique Effets indésirables). La majorité des fractures sont survenues au niveau des membres supérieurs et des membres inférieurs distaux. Chez les patients de sexe féminin, cette augmentation de l'incidence des fractures a été observée après la première année de traitement et a persisté pendant le traitement à long terme. Le risque de fracture devra être pris en compte dans la prise en charge des patients, plus particulièrement des femmes, traités par rosiglitazone.

 

Autres

Dans les études cliniques, des femmes préménopausées ont reçu de la rosiglitazone. Même si un déséquilibre hormonal a été noté lors des études précliniques (voir Données de sécurité précliniques Données de sécurité préclinique), aucune réaction indésirable significative en rapport avec des troubles menstruels n'a été observé. Du fait de l'amélioration de la sensibilité à l'insuline, une reprise de l'ovulation peut se produire chez les patientes ayant des cycles anovulatoires dus à l'insulino-résistance. Les patientes devront être informées du risque de grossesse et lorsqu'une patiente souhaite devenir enceinte ou devient enceinte le traitement devra être arrêté (voir rubrique Grossesse et allaitement).

 

La rosiglitazone doit être administrée avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).

 

L'administration concomitante de rosiglitazone et d'inhibiteurs du CYP2C8 (tels que le gemfibrozil) ou d'inducteurs du CYP2C8 (tels que la rifampicine) doit être réalisée avec prudence. Un contrôle étroit de la glycémie doit être instauré. Une adaptation de la dose de rosiglitazone aux posologies recommandées ou une modification du traitement du diabète doivent être envisagées (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Les comprimés d'AVANDIA contiennent du lactose. Par conséquent, ils ne doivent pas être administrés chez les patients souffrant de galactosémie congénitale, d'un déficit en lactase de Lapp ou d'un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il a été observé que la rosiglitazone traversait la barrière placentaire chez la femme et était détectée dans les tissus foetaux.

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'administration de la rosiglitazone chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques.). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. La rosiglitazone ne doit pas être utilisée pendant la grossesse.

 

Allaitement

Chez l'animal, la rosiglitazone a été détectée dans le lait. On ne sait pas si l'allaitement expose l'enfant au médicament. La rosiglitazone ne doit donc pas être utilisée chez la femme qui allaite.

 

Fertilité

Du fait de l'amélioration de la sensibilité à l'insuline, une reprise de l'ovulation peut se produire chez des patientes ayant des cycles anovulatoires dus à l'insulinorésistance (par exemple les patientes présentant un syndrome des ovaires polykystiques). Les patientes doivent être conscientes du risque de grossesse et si une patiente désire une grossesse ou si une grossesse survient, le traitement devra être arrêté.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les études in vitro ont montré que la rosiglitazone était principalement métabolisée par le CYP2C8, le CYP2C9 constituant une voie mineure.

Lors de l'administration concomitante de rosiglitazone et de gemfibrozil (un inhibiteur du CYP2C8), les concentrations plasmatiques de rosiglitazone ont été multipliées par deux. En raison d'un risque potentiel d'augmentation des effets indésirables dose-dépendants, une diminution de la dose de rosiglitazone peut être nécessaire. Une surveillance étroite de la glycémie doit être envisagée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Lors de l'administration concomitante de rosiglitazone et de rifampicine (un inducteur du CYP2C8), les concentrations plasmatiques de rosiglitazone ont été diminuées de 66 %. Il n'est pas exclu que d'autres inducteurs (tels que la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital et le millepertuis) puissent modifier l'exposition à la rosiglitazone. Une augmentation de la dose de rosiglitazone peut être nécessaire. Une surveillance étroite de la glycémie doit être envisagée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Il n'est pas anticipé d'interactions cliniquement significatives avec des substrats ou des inhibiteurs du CYP2C9.

L'administration concomitante d'autres antidiabétiques oraux comme la metformine, le glibenclamide et l'acarbose n'entraîne pas d'interactions pharmacocinétiques significatives avec la rosiglitazone. L'ingestion modérée d'alcool ne modifie pas le contrôle glycémique obtenu avec la rosiglitazone.

Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée lors de l'administration de rosiglitazone avec la digoxine, la warfarine (substrat du CYP2C9), la nifédipine, l'éthinylestradiol et la norethindrone (substrats de CYP3A4).

 

Effets indésirables

Données d'études cliniques

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours d'un traitement par rosiglitazone sont des effets dose-dépendants, liés à une rétention hydrique tels que les oedèmes et l'anémie. Un traitement par rosiglitazone en association avec un sulfamide hypoglycémiant peut être associé à une fréquence accrue d'hypoglycémie et d'anémie comparé à la rosiglitazone en monothérapie. Il est important de surveiller le risque de rétention hydrique susceptible d'aggraver ou accélérer les signes ou symptômes d'insuffisance cardiaque congestive (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Les effets indésirables pour chaque traitement sont présentés ci-dessous, par système organe et par fréquence absolue. Pour les effets indésirables dose-dépendants, la catégorie de fréquence indiquée correspond à celle de la plus forte dose de rosiglitazone. Les différentes catégories de fréquences ne tiennent pas compte des autres facteurs tels que les diverses durées d'études, les antécédents des patients et leurs caratéristiques à l'entrée dans les études cliniques. Les catégories de fréquences sont celles observées au cours des études cliniques, elles peuvent ne pas refléter la fréquence des effets indésirables survenant dans l'exercice clinique quotidien. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); et peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100).

 

Le tableau 1 liste les effets indésirables identifiés à partir d'une analyse des essais cliniques portant sur plus de 5000 patients traités par rosiglitazone. Pour chaque système-organe, les effets indésirables sont présentés dans le tableau par ordre de fréquence décroissante pour la rosiglitazone en monothérapie. Pour chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

 

Tableau 1. Fréquence des effets indésirables identifiés au cours des études cliniques

Effet indésirable		Fréquence de l'effet indésirable selon le traitement administré
		RSG	RSG + MET	RSG + SU	RSG +MET +SU
Affections hématologiques et du système lymphatique
anémie		Fréquent	Fréquent	Fréquent	Fréquent
leucopénie				Fréquent
thrombocytopénie				Fréquent
granulocytopénie					Fréquent
Troubles du métabolisme et de la nutrition
hypercholestérolémie1		Fréquent	Fréquent	Fréquent	Fréquent
hypertriglycéridémie		Fréquent		Fréquent
hyperlipémie		Fréquent	Fréquent	Fréquent	Fréquent
prise de poids		Fréquent	Fréquent	Fréquent	Fréquent
augmentation de l'appétit		Fréquent		Peu fréquent
hypoglycémie			Fréquent	Très fréquent	Très fréquent
Affection du système nerveux
Sensations vertigineuses*			Fréquent	Fréquent
céphalées*					Fréquent
Affections cardiaques
insuffisance cardiaque2			Fréquent	Fréquent	Fréquent
Ischémie cardiaque3 *		Fréquent	Fréquent	Fréquent	Fréquent
Affections gastro-intestinales
constipation	Fréquent		Fréquent	Fréquent	Fréquent
Affections musculo-squelettiques et systémiques
fractures osseuses4		Fréquent	Fréquent	Fréquent
myalgie*					Fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
oedèmes		Fréquent	Fréquent	Très fréquent	Très fréquent

 

RSG - Rosiglitazone en monothérapie ; RSG + MET - Rosiglitazone associée à la metformine ; RSG + SU - Rosiglitazone associée à un sulfamide hypoglycémiant ; RSG + MET + SU - Rosiglitazone associée à la metformine et à un sulfamide hypoglycémiant

 

* Ces effets indésirables étaient notés « Fréquents » dans le groupe placebo des études cliniques.

 

¹ Une hypercholestérolémie a été rapportée jusqu'à chez 5.3 % des patients traités par rosiglitazone (en monothérapie, bithérapie ou trithérapie orale). L'augmentation du cholestérol total a comporté une augmentation des fractions LDLc et HDLc, mais le rapport cholestérol total/ HDLc est resté stable ou s'est amélioré dans les études à long terme. Au total, ces effets ont été généralement légers à modérés et n'ont habituellement pas nécessité l'arrêt du traitement.

 

² Une augmentation de l'incidence de l'insuffisance cardiaque a été observée quand la rosiglitazone était associée à un traitement par un sulfamide hypoglycémiant (qu'il s'agisse d'une bithérapie ou d'une trithérapie) ; cette augmentation étant plus élevée avec une posologie de 8 mg de rosiglitazone qu'avec une posologie de 4 mg de rosiglitazone (dose totale journalière). L'incidence de l'insuffisance cardiaque en trithérapie orale était de 1.4 % dans la principale étude en double aveugle comparé à 0,4 % pour l'association metformine et sulfamide hypoglycémiant. L'incidence de l'insuffisance cardiaque en association avec l'insuline (la rosiglitazone étant ajoutée à un traitement par insuline déjà en cours) a été de 2,4 %, comparée à l'insuline seule, 1,1 %.

 

De plus, chez des patients avec une insuffisance cardiaque congestive de classe I-II une étude contrôlée contre placebo d'une durée de 1 an a montré une aggravation ou une possible aggravation de l'insuffisance cardiaque chez 6,4 % des patients traités avec la rosiglitazone, contre 3,5 % sous placebo.

 

³ Une analyse rétrospective de données issues de 42 études cliniques à court terme poolées a montré que l'incidence globale des événements spécifiquement associés à une ischémie cardiaque était plus élevée dans les stratégies thérapeutiques incluant la rosiglitazone, soit 2,00 % contre 1,53 % [risque relatif (RR) 1,30 (intervalle de confiance à 95 % (IC) 1,004 - 1,69)] avec les traitements comparateurs actifs et placebo. Ce risque était accru lorsque la rosiglitazone était associée à un traitement par l'insuline et chez les patients recevant des dérivés nitrés pour une cardiopathie ischémique connue. Dans une mise à jour de cette analyse rétrospective incluant 10 nouvelles études satisfaisant aux critères d'inclusion (études non disponibles au moment de l'analyse initiale), l'incidence globale des événements spécifiquement associés à une ischémie cardiaque n'était pas statistiquement différente pour les traitements comprenant de la rosiglitazone : 2,21 % versus 2,08 % [RR 1,098 (IC à 95 % 0,809 - 1,354)] avec les traitements comparateurs actifs et placebo. Dans une étude prospective de morbi-mortalité cardiovasculaire (durée moyenne de suivi : 5,5 ans), le taux de décès ou d'hospitalisations d'origine cardiovasculaire (critères d'évaluation primaires) étaient similaires entre la rosiglitazone et les traitements comparateurs actifs. [RR 0,99 (IC à 95 % 0,85 - 1,16)]. Deux autres études cliniques contrôlées, randomisées, prospectives à long terme (9620 patients, durée d'étude > 3 ans: pour chaque étude) comparant la rosiglitazone à d'autres antidiabétiques oraux autorisés ou à un placebo n'ont ni confirmé, ni exclu le risque potentiel d'ischémie cardiaque. Dans leur ensemble, les données disponibles concernant le risque d'ischémie cardiaque sont peu concluantes.

 

⁴ Des études à long terme montrent une augmentation de l'incidence des fractures osseuses chez les patients traités par rosiglitazone et notamment chez les patients de sexe féminin. Dans une étude en monothérapie, l'incidence chez les femmes était de 9,3 % (2,7 patients pour 100 patients-année) pour la rosiglitazone contre 5,1 % (1,5 patients pour 100 patients-année) pour la metformine ou 3,5 % (1,3 patients pour 100 patients-année) pour le glibenclamide. Dans une autre étude à long terme, une augmentation de l'incidence des fractures osseuses a été observée chez les patients du groupe rosiglitazone en thérapie combinée par rapport au groupe témoin actif [8,3 % contre 5,3 %, RR 1,57 (IC à 95 % 1,26 - 1,97)]. Le risque de fracture était plus élevé chez les femmes par rapport au témoin [11,5 % contre 6,3 %, RR 1,82 (IC à 95 % 1,37 - 2,41)] que chez les hommes par rapport au témoin [5,3 % contre 4,3 %, RR 1,23 (IC à 95 % 0,85 - 1,77)]. Des autres données complémentaires sont nécessaires afin de déterminer s'il existe un risque accru de fracture chez les hommes après une plus longue période de suivi. La majorité des fractures ont été observées au niveau des membres supérieurs et des membres inférieurs distaux (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Dans les essais cliniques en double-aveugle avec la rosiglitazone, l'incidence d'une élévation des ALAT 3 fois supérieure à la valeur haute de la normale était similaire au placebo (0,2 %) et inférieure à celle observée avec les comparateurs (0,5 % metformine/sulfonylurée). L'incidence de tous les effets indésirables en relation avec les systèmes hépatique ou biliaire était inférieure à 1,5 % dans les groupes sous traitement et comparable au placebo.

 

Données post-commercialisation

En complément des effets indésirables identifiés au cours des études cliniques, les effets indésirables présentés dans le tableau 2 ont été identifiés après mise sur le marché de la rosiglitazone. Les fréquences sont définies comme suit : rare (≥ 1/10.000 à < 1/1000); et très rare (< 1/10.000).

 

Tableau 2 : Fréquences des effets indésirables identifiés après commercialisation de la rosiglitazone

Effet indésirable	Fréquence
Troubles du système immunitaire
réaction anaphylactique	Très rare
angioedème	Très rare
réactions cutanées (ex : urticaire, prurit, rash)	Très rare
Troubles du métabolisme et de la nutrition
prise de poids rapide et excessive	Très rare
Affections oculaires
oedème maculaire	Rare
Affections cardiaques
insuffisance cardiaque congestive/oedème pulmonaire	Rare
Affections hépatobiliaires
altération de la fonction hépatique, mise en évidence essentiellement par une élévation des enzymes hépatiques5	Rare

 

⁵ De rares cas d'élévation des enzymes hépatiques et de dysfonctionnement hépatocellulaire ont été rapportés. Dans de très rares cas, une évolution fatale a été rapportée.

 

Surdosage

Peu de données sont disponibles concernant le surdosage chez l'homme. Lors des études cliniques chez le volontaire sain, la rosiglitazone a été administrée à des doses uniques jusqu'à 20 mg et aucun effet indésirable grave n'a été observé.

 

En cas de surdosage, un traitement adapté à l'état clinique du patient doit être instauré. La rosiglitazone est fortement liée aux protéines et n'est pas éliminée par hémodialyse.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

AVANDIA n'a pas ou a peu d'effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique: médicaments utilisés dans le diabète, médicaments réduisant le glucose sanguin; excluant les insulines ; code ATC: A10BG02

 

La rosiglitazone est un agoniste sélectif des récepteurs nucléaires PPARγ (peroxisomal proliferator activated gamma) et est un médicament antidiabétique de la classe des thiazolidinediones. Elle réduit la glycémie en réduisant l'insulinorésistance, au niveau du tissu adipeux, du muscle squelettique et du foie.

 

Données précliniques

L'activité antihyperglycémique de la rosiglitazone a été démontrée dans plusieurs modèles animaux de diabète de type 2. De plus, la rosiglitazone préserve la fonction de la cellule β comme cela a été montré, dans les modèles animaux, par l'augmentation de la masse des ilots pancréatiques et de leur teneur en insuline et prévient l'apparition d'une hyperglycémie franche. La rosiglitazone ne stimule pas la sécrétion d'insuline par le pancréas et n'induit pas d'hypoglycémie chez le rat et la souris. Le principal métabolite (para-hydroxy-sulfate) ayant une haute affinité pour le récepteur PPARγ soluble chez l'homme, a montré une puissance relativement élevée dans une étude de tolérance au glucose chez la souris obèse. La pertinence clinique de cette observation n'a pas été complètement élucidée.

 

Données cliniques

L'abaissement de la glycémie débute progressivement, une diminution maximale de la glycémie à jeun est obtenue après environ 8 semaines de traitement. L'amélioration du contrôle glycémique s'accompagne d'une diminution à la fois de la glycémie à jeun et de la glycémie post-prandiale.

 

Le traitement par la rosiglitazone s'est accompagné d'une prise de poids. Des études mécanistiques ont montré que la prise de poids était due essentiellement à une augmentation de la graisse sous-cutanée avec une diminution des graisses viscérale et intra-hépatique.

 

En relation avec son mécanisme d'action, la rosiglitazone réduit l'insulinorésistance et améliore la fonction cellulaire β pancréatique. De plus, l'amélioration du contrôle glycémique était associée à une réduction significative des acides gras libres. La bithérapie orale de la rosiglitazone avec un sulfamide hypoglycémiant ou avec la metformine a un effet synergique sur le contrôle glycémique des patients atteints de diabète de type 2, en raison de mécanismes d'action différents mais complémentaires.

 

Dans les études d'une durée maximale de 3 ans, la rosiglitazone administrée en une ou deux prises par jour a entraîné une amélioration prolongée du contrôle glycémique (glycémie à jeun et HbA1c). Une réduction plus marquée de la glycémie a été observée chez les patients obèses. Les résultats d'étude de morbi-mortalité ('outcome study') avec la rosiglitazone ne sont pas disponibles, de ce fait les bénéfices à long terme associés à l'amélioration du contrôle glycémique n'ont pas été démontrés.

 

ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) est une étude contrôlée multicentrique en double aveugle, réalisée chez 4351 patients présentant un diabète de type 2 non traité récemment diagnostiqué (≤ 3 ans), dans laquelle la rosiglitazone à des doses de 4 à 8 mg/jour a été comparée soit à la metformine (500 mg à 2000 mg/jour) soit au glibenclamide (2,5 à 15 mg/jour). La durée de traitement était de 4 à 6 ans (durée médiane de 4 ans).

Le traitement par la rosiglitazone a diminué significativement le risque d'échec de la monothérapie (glycémie à jeun >10,0 mmoL) de 63 % par rapport au glibenclamide (HR 0,37, IC 0,30-0,45) et de 32 % par rapport à la metformine (HR 0,68, IC 0,55-0,85) pendant la durée de l'étude (jusqu'à 72 mois de traitement).

Chez les patients traités, cela s'est traduit par une incidence cumulée d'échecs au traitement de 10,3 % pour la rosiglitazone, 14,8 % pour la metformine et 23,3 % pour le glibenclamide des patients traités.

Au total, 43 %, 47 % et 42 % des patients dans les groupes rosiglitazone, glibenclamide, et metformine sont respectivement sortis de l'essai pour des raisons autres qu'un échec de la monothérapie.

L'impact de ces résultats sur la progression de la maladie ou sur les complications microvasculaires ou macrovasculaires n'est pas connue (voir rubrique Effets indésirables).

Dans cette étude, les évènements indésirables observés correspondaient au profil connu des effets indésirables de chacun des traitements, comme notamment une prise de poids continue avec la rosiglitazone.

 

Une augmentation de l'incidence des fractures osseuses a également été observée chez les femmes traitées par rosiglitazone (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

 

L'étude RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of glycaemia in Diabetes) est une étude à grande échelle (4447 patients) contrôlée, prospective, ouverte (durée moyenne du suivi : 5,5 ans) dans laquelle des patients atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlé par la metformine ou un sulfamide hypoglycémiant ont été randomisés pour recevoir en association soit de la rosiglitazone, soit de la metformine ou un sulfamide hypoglycémiant. L'âge moyen du diabète chez ces patients était d'environ 7 ans. Le critère d'évaluation primaire adjudiqué incluait les hospitalisations d'origine cardiovasculaire (dont les hospitalisations pour insuffisance cardiaque) et les décès de cause cardiovasculaire. Le tableau suivant indique les doses moyennes à la fin de la période de traitement randomisé :

Traitement randomisé†	Dose moyenne (SD) à la fin du traitement randomisé
Rosiglitazone (traitement initial par sulfamide ou metformine)	6,7 (1,9) mg
Sulfamide (traitement initial par metformine)
Glimépiride*	3,6 (1,8) mg
Metformine (traitement initial par sulfamide)	1995,5 (682,6) mg

† Patients ayant pris le traitement assigné par la randomisation, associé au traitement hypoglycémiant reçu précédemment et dont les données sont évaluables.

*Doses efficaces similaires pour les autres sulfamides (glibenclamide et gliclazide), à savoir, approximativement la moitié de la dose maximale .

 

Aucune différence dans le nombre d'événements constituant le critère d'évaluation primaire adjudiqué n'a été observé pour la rosiglitazone (321/2220) versus les traitements comparateurs actifs (323/2227) (RR 0,99, IC 0,85-1,16), répondant au critère prédéfini de non infériorité de 1,20 (valeur de p (non infériorité) = 0,02). Les RR et IC pour les principaux critères d'évaluation secondaires étaient les suivants : décès toutes causes confondues (RR 0,86, IC 0,68-1,08), MACE (Major Adverse Cardiac Events - décès d'origine cardiovasculaire, infarctus aigu du myocarde, accident vasculaire cérébral) (RR 0,93, IC 0,74-1,15), décès d'origine cardiovasculaire (RR 0,84, IC 0,59-1,18), infarctus aigu du myocarde (RR 1,14, IC 0,80-1,63) et accident vasculaire cérébral (RR 0,72, IC 0,49-1,06). Dans une sous-analyse à 18 mois, les bithérapies incluant la rosiglitazone étaient non inférieures à l'association sulfamide+metformine pour abaisser le taux de HbA1c. Dans l'analyse finale à 5 ans, sur la période de traitement randomisé, une réduction moyenne ajustée de l'HbA1c de 0,14 % par rapport à la valeur initiale a été observée chez les patients traités par rosiglitazone en association avec la metformine versus une augmentation de 0,17 % chez les patients traités par un sulfamide en association avec la metformine (p<0,0001). Une réduction moyenne ajustée de l'HbA1c de 0,24 % a été observée chez les patients traités par rosiglitazone en association avec un sulfamide, versus une réduction de l'HbA1c de 0,10 % chez les patients traités par metformine en association avec un sulfamide (p=0,0083). Une augmentation significative des insuffisances cardiaques (fatales et non fatales) (RR 2,10, IC 1,35-3,27) et des fractures osseuses (RR 1,57, IC 1,26-1,97) a été observée dans le groupe de traitement avec la rosiglitazone par rapport aux traitements comparateurs actifs (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables). Un total de 564 patients sont sortis de l'étude, soit 12,3 % des patients traités par rosiglitazone et 13 % des patients sous traitements comparateurs actifs, ou encore 7,2 % de patients-année perdus de vue pour le suivi des événements cardiovasculaires et 2,0 % de patients-année perdus de vue pour le suivi de la mortalité toutes causes confondues.

 

Population pédiatrique

Une étude clinique contrôlée (rosiglitazone jusqu'à 8 mg par jour versus metformine jusqu'à 2000 mg par jour), de 24 semaines réalisée chez 197 enfants et adolescents (âgés de 10 à 17 ans) atteints d'un diabète de type 2, a mis en évidence une diminution statistiquement significative du taux de l'HbA1c par rapport aux valeurs initiales, uniquement dans le groupe metformine. L'étude n'a pas permis de démontrer la non-infériorité de la rosiglitazone par rapport à la metformine. Au cours de cette étude clinique, il n'y eu aucun nouveau signal de tolérance dans la population d'enfants et d'adolescents traités par rapport aux patients adultes diabétiques de type 2. Il n'existe pas, de donnée d'efficacité et de tolérance à long terme dans la population pédiatrique.

 

L'Agence Européenne du Médicament a supprimé l'obligation de soumettre les résultats des études avec AVANDIA dans toutes les sous-groupes de la population pédiatrique diabétique de type 2 (voir la rubrique Posologie et mode d'administration pour des informations sur l'utilisation pédiatrique).

Absorption

La biodisponibilité absolue de la rosiglitazone est environ de 99 % après l'administration d'une dose orale de 4 mg ou de 8 mg. Le pic maximal de concentration plasmatique de rosiglitazone se produit environ 1 heure après la prise. Les concentrations plasmatiques sont sensiblement proportionnelles à la dose, dans l'intervalle des doses thérapeutiques.

 

L'administration de la rosiglitazone avec les aliments n'entraîne pas de modification de l'exposition totale (aire sous la courbe) bien qu'une faible diminution de la C_max (environ 20 % à 28 %) et un retard du t_max (ca 1.75 h) aient été observés en comparaison avec une administration à jeun. Ces faibles variations ne sont pas cliniquement significatives et la rosiglitazone peut donc être administrée indifféremment à l'occasion ou en dehors des repas. L'absorption de la rosiglitazone n'est pas modifiée par une augmentation du pH gastrique.

 

Distribution

Chez le volontaire sain, le volume de distribution de la rosiglitazone est d'environ 14 litres. La liaison aux protéines plasmatiques est importante (environ 99.8 %) et n'est pas influencée par la concentration plasmatique ou par l'âge du patient. La liaison aux protéines du principal métabolite (para-hydroxy-sulfate) est très importante (>99.99 %).

 

Biotransformation

La rosiglitazone est totalement métabolisée et excrétée sous forme de métabolites. Les voies majeures du métabolisme sont une N-déméthylation et une hydroxylation, suivies par une sulfo ou une glucuro-conjugaison. La contribution du principal métabolite (para-hydroxy-sulfate) à l'activité globale de la rosiglitazone n'a pas été pleinement élucidée chez l'homme et il n'a pas été possible de statuer sur le rôle de ce métabolite. Cependant, ceci ne soulève pas de préoccupation particulière à prendre puisque le produit est contre-indiqué chez l'insuffisant hépatique et que les études cliniques de phase III ont inclus un nombre important de patients âgés et de patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée.

 

Des études in vitro ont montré que la rosiglitazone était principalement métabolisée par le CYP2C8, le CYP2C9 constituant une voie mineure.

 

Comme la rosiglitazone n'inhibe pas in vitro les CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A ou 4A de façon significative, il existe une faible probabilité d'interaction avec des substances métabolisées par les enzymes du cytochrome P450. La rosiglitazone entraîne in vitro une inhibition modérée du CYP2C8 (IC₅₀ 18 µM) et une faible inhibition du CYP2C9 (IC₅₀ 50 µM). Une étude in vivo avec la warfarine a montré qu'il n'y a pas d'interaction de la rosiglitazone avec les substrats du CYP2C9.

 

Elimination

La clairance totale plasmatique de la rosiglitazone est environ de 3 l/h et la demi-vie terminale d'élimination de la rosiglitazone est environ de 3 à 4 heures. Aucune accumulation inattendue de la rosiglitazone n'a été constatée, qu'elle ait été administrée en une ou 2 fois par jour. La voie principale d'excrétion est rénale avec environ les 2/3 de la dose éliminée par voie urinaire, alors que l'élimination fécale représente environ 25 % de la dose. Aucune forme inchangée du produit n'est éliminée dans les urines ou les fèces. La demi-vie terminale évaluée par radioactivité est environ de 130 h, indiquant que l'élimination des métabolites est très lente. L'accumulation de métabolites dans le plasma est attendue lors d'administrations répétées, notamment le métabolite principal (para-hydroxy-sulfate) peut s'accumuler jusqu'à 8 fois.

 

Populations particulières

Sexe : l'analyse des paramètres pharmacocinétiques sur l'ensemble de la population ne montre pas de différence notable entre les hommes et les femmes.

 

Personnes âgées : lors de l'analyse des paramètres pharmacocinétiques sur l'ensemble de la population, l'âge n'influence pas de façon notable la pharmacocinétique de la rosiglitazone.

 

Enfants et adolescents : les résultats d'une étude de pharmacocinétique de population réalisée chez 96 patients âgés de 10 à 18 ans et pesant entre 35 et 178 kg semblent indiquer que la clairance relative (CL/F) moyenne chez les enfants et adolescents était comparable à celle des adultes. Les clairances relatives individuelles (CL/F) dans la population pédiatrique étaient regroupées dans le même intervalle de valeurs que celles de la population adulte. Dans la population pédiatrique, la clairance relative (CL/F) semblait être indépendante de l'âge, mais augmentait avec le poids.

 

Insuffisance hépatique : chez les patients présentant d'une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) la C_max et l'aire sous la courbe de la fraction libre sont 2 à 3 fois plus élevées que chez les sujets normaux. La variabilité inter-sujet est importante avec des différences de facteur 7 en ce qui concerne l'aire sous la courbe de la fraction libre.

 

Insuffisance rénale : Il n'existe pas de différence cliniquement significative de la pharmacocinétique de la rosiglitazone chez des patients atteints d'insuffisance rénale ou d'insuffisance rénale terminale sous hémodialyse chronique.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

2 ans.

Précautions particulières de conservation :

Pas de précautions particulières de conservation.

Tout médicament non utilisé doit être éliminé selon les exigences locales.

Plaquette thermoformée opaque (PVC/Aluminum). 168 comprimés pelliculés.