Xagrid 0,5 mg, gélule, flacon de 100

Xagrid est un médicament sous forme de gélule (100) à base de Anagrélide (0,5 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 16/11/2004 par SHIRE FRANCE au prix de 415,12€.

 

À propos

Principes actifs

• Anagrélide

Excipients

• Contenu de la gélule :
• Povidone (E1201)
• Lactose
• Lactose
• Cellulose microcristalline (E460)
• Crospovidone (E1202)
• Magnésium stéarate (E572)
• Enveloppe de la gélule :
• Gélatine
• Titane dioxyde (E171)
• Encre d'impression :
• Shellac (E904)
• Ammonium
• Potassium hydroxyde (E525)
• Fer oxyde (E172)

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • antinéoplasiques

    • autres antinéoplasiques

      • autres antinéoplasiques

        • anagrélide

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 16/11/2004.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Thrombocytémie essentielle

Indications thérapeutiques

Xagrid est indiqué pour la réduction du nombre élevé de plaquettes chez les patients à risque atteints de thrombocytémie essentielle (TE), présentant une intolérance à leur traitement actuel ou dont le nombre élevé de plaquettes n'est pas réduit à un niveau acceptable par leur traitement actuel.

 

Patient à risque

Un patient à risque de thrombocytémie essentielle est défini par un ou plusieurs des critères suivants :

• > 60 ans d'âge ou

• Numération plaquettaire > 1 000 x 10⁹/l ou

• Antécédents thrombo-hémorragiques.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité à l'anagrélide ou à l'un des excipients.
Patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère.

Patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 50 ml/mn).

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement par Xagrid doit être initié par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge des thrombocytémies essentielles.

 

La posologie initiale d'anagrélide recommandée est de 1 mg/jour, à administrer par voie orale en deux doses séparées (0,5 mg/dose).

 

Cette posologie initiale doit être maintenue pendant au moins une semaine. Après une semaine, la posologie peut être adaptée au cas par cas, afin de parvenir à la plus faible dose efficace réduisant et/ou maintenant un nombre de plaquettes inférieur à 600 x 10⁹/l et au mieux entre 150 x 10⁹/l et 400 x 10⁹/l. L'augmentation de la dose ne doit pas dépasser 0,5 mg/jour sur toute période d'une semaine et la dose unique maximale recommandée ne doit pas excéder 2,5 mg (voir rubrique Surdosage). Durant la phase de développement clinique, des doses de 10 mg/jour ont été utilisées.

 

Les effets du traitement par anagrélide doivent être surveillés de manière régulière (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Si la posologie initiale est > 1 mg/jour, la numération plaquettaire doit être réalisée tous les deux jours pendant la première semaine de traitement, puis au moins une fois par semaine jusqu'à ce qu'une posologie stable d'entretien soit atteinte. Une diminution du nombre de plaquettes est généralement observée dans les 14 à 21 jours suivant le début du traitement et, chez la plupart des patients, une réponse thérapeutique adéquate sera observée et maintenue à une dose de 1 à 3 mg/jour (pour plus d'informations sur les effets cliniques, voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

 

Personnes âgées

Les différences pharmacocinétiques observées entre des patients âgés et jeunes atteints de thrombocytémie essentielle (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques) ne justifient pas de modifier la posologie initiale ou d'utiliser un schéma de titration différent pour atteindre une posologie d'anagrélide optimisée pour chaque patient.

 

Lors de la phase de développement clinique, environ 50 % des patients traités par anagrélide étaient âgés de plus de 60 ans et aucune modification posologique spécifique à leur âge n'a été nécessaire chez ces patients. Néanmoins, comme attendu, les patients de cette catégorie d'âge ont présenté une incidence d'effets indésirables graves deux fois supérieure (principalement cardiaques).

 

Insuffisance rénale

Les données pharmacocinétiques pour cette population de patients sont limitées. Les risques et bénéfices potentiels du traitement par anagrélide chez un patient insuffisant rénal doivent être évalués avant de débuter le traitement.

 

Insuffisance hépatique

Les données pharmacocinétiques pour cette population de patients sont limitées. Toutefois, le métabolisme hépatique représente la principale voie d'élimination des médicaments ; par conséquent, il peut être attendu que la fonction hépatique influence ce processus. C'est pourquoi il est recommandé que les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère ne soient pas traités par anagrélide. Les risques et bénéfices potentiels du traitement par anagrélide chez un patient présentant une insuffisance hépatique légère doivent être évalués avant de débuter le traitement (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Population pédiatrique

L'utilisation chez les enfants est rare ; l'anagrélide doit être utilisé avec prudence dans cette population de patients. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Une gélule opaque blanche, portant l'inscription S 063.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Insuffisance hépatique

Les risques et bénéfices potentiels du traitement par anagrélide chez un patient présentant une insuffisance hépatique légère doivent être évalués avant d'entamer le traitement. Il n'est pas recommandé chez les patients présentant un taux élevé de transaminases (> 5 fois la limite supérieure de la normale) (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Contre-indications).

 

Insuffisance rénale

Les risques et bénéfices potentiels du traitement par anagrélide chez un patient insuffisant rénal doivent être évalués avant d'entamer le traitement (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Contre-indications).

 

Surveillance

Le traitement par anagrélide nécessite une surveillance clinique étroite du patient, laquelle comprendra la numération formule sanguine (hémoglobine, globules blancs et plaquettes), ainsi que des examens d'évaluation de la fonction hépatique (ALAT et ASAT) et de la fonction rénale (urée et créatinine sérique).

 

Plaquettes

En cas d'arrêt du traitement par Xagrid, une augmentation du nombre des plaquettes intervient dans un délai de 4 jours et leur nombre revient au taux observé avant le traitement en 10 à 14 jours.

 

Cardiovasculaire

Des effets indésirables cardiovasculaires graves, incluant des cas de cardiomyopathie, cardiomégalie, insuffisance cardiaque congestive et arythmies, ont été rapportés (voir rubrique Effets indésirables).

 

L'anagrélide doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une pathologie cardiaque avérée ou suspectée, quel que soit leur âge. De plus, des effets indésirables cardiovasculaires graves sont également survenus chez des patients pour lesquels il n'existait pas de suspicion de pathologie cardiaque et dont les examens cardiovasculaires à l'initiation du traitement étaient normaux.

 

L'anagrélide ne doit être utilisé que si le bénéfice attendu du traitement est supérieur aux risques encourus.

 

L'anagrélide est un inhibiteur de l'AMP cyclique phosphodiestérase III et, en raison de ses effets inotropes positifs, un examen cardiovasculaire préalable au traitement (comprenant notamment échocardiographie et électrocardiogramme) est recommandé. Il conviendra de surveiller, pendant le traitement des patients, l'apparition éventuelle d'effets cardiovasculaires susceptibles de nécessiter des examens cardiovasculaires approfondis.

 

Population pédiatrique

Peu de données sont disponibles sur l'utilisation de l'anagrélide dans la population pédiatrique ; l'anagrélide doit donc être employé avec précaution chez cette catégorie de patients (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

 

Interactions cliniquement pertinentes

L'anagrélide est un inhibiteur de l'AMP cyclique phosphodiestérase III (PDE III). L'utilisation concomitante d'anagrélide avec d'autres inhibiteurs de la PDE III, tels que milrinone, amrinone, enoximone, olprinone et cilostazol, n'est pas recommandée.

 

Excipients

Xagrid contient du lactose. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

 

Grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.

Grossesse

Il n'existe aucune donnée adéquate sur l'utilisation d'anagrélide chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Par conséquent, Xagrid n'est pas recommandé pendant la grossesse.

Si Xagrid est employé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant l'utilisation de ce médicament, celle-ci doit être informée du risque potentiel pour le foetus.

Allaitement

On ne sait pas si le chlorhydrate d'anagrélide/les métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Xagrid.

Fécondité

Il n'existe pas de données concernant les effets de l'anagrélide sur la fécondité.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Des études pharmacocinétiques et/ou pharmacodynamiques limitées portant sur les interactions possibles entre l'anagrélide et d'autres médicaments ont été menées.

 

Interactions médicamenteuses : effets d'autres substances sur l'anagrélide

•           L'anagrélide est principalement métabolisé par le CYP1A2. Il a été vérifié que le CYP1A2 est inhibé par plusieurs médicaments, dont fluvoxamine et oméprazole, et ces médicaments pourraient en théorie avoir un effet négatif sur la clairance de l'anagrélide.

•           Les études d'interaction in vivo chez l'homme ont démontré que la digoxine et la warfarine n'affectent pas les propriétés pharmacocinétiques de l'anagrélide.

 

Interactions médicamenteuses : effets de l'anagrélide sur d'autres substances

•           L'anagrélide présente une activité inhibitrice limitée vis-à-vis du CYP1A2 et pourrait par conséquent posséder un potentiel théorique d'interaction avec d'autres médicaments administrés conjointement et partageant ce mécanisme de clairance (ex. : théophylline).

•           L'anagrélide est un inhibiteur de la PDE III. Les effets de médicaments aux propriétés similaires, tels que les inotropes milrinone, enoximone, amrinone, olprinone et cilostazol, sont susceptibles d'être exacerbés par l'anagrélide.

•           Les études d'interaction in vivo chez l'homme ont démontré que l'anagrélide n'affecte pas les propriétés pharmacocinétiques de la digoxine ou de la warfarine.

•           Aux doses recommandées dans le traitement de la thrombocytémie essentielle, l'anagrélide peut renforcer les effets d'autres médicaments inhibant ou modifiant la fonction plaquettaire (ex. : acide acétylsalicylique).

•           Une étude d'interactions cliniques menée chez des volontaires sains a montré que la co-administration de doses répétées d'anagrélide 1 mg et d'acide acétylsalicylique 75 mg une fois par jour peut majorer les effets antiplaquettaires de chaque médicament par rapport à l'administration d'acide acétylsalicylique seul. Chez certains patients atteints de thrombocytémie essentielle et recevant un traitement concomitant par l'acide salicylique et l'anagrélide, des hémorragies importantes se sont produites. Par conséquent, les risques potentiels de l'utilisation concomitante d'anagrélide et d'acide acétylsalicylique doivent être évalués avant d'entamer le traitement, en particulier chez les patients ayant un profil de risque hémorragique élevé.

•           L'anagrélide est susceptible d'occasionner des troubles intestinaux chez certains patients et de compromettre l'absorption des contraceptifs hormonaux par voie orale.

 

Interactions alimentaires

•           La prise de nourriture retarde l'absorption de l'anagrélide mais n'altère pas de manière significative l'exposition systémique.

•           Les effets de la prise de nourriture sur la biodisponibilité ne sont pas considérés cliniquement pertinents pour l'utilisation de l'anagrélide.

 

Population pédiatrique

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

 

Effets indésirables

La tolérance de l'anagrélide a été examinée dans le cadre de 4 études cliniques en ouvert. Dans 3 de ces études, la tolérance a été évaluée sur 942 patients ayant reçu de l'anagrélide à une dose moyenne d'environ 2 mg/jour. Dans ces études, 22 patients ont reçu de l'anagrélide pendant une période allant jusqu'à 4 ans.

 

Dans l'étude plus récente, la tolérance a été évaluée sur 3 660 patients ayant reçu de l'anagrélide à une dose moyenne d'environ 2 mg/jour. Dans cette étude, 34 patients ont reçu de l'anagrélide pendant une période allant jusqu'à 5 ans.

 

Les réactions indésirables les plus fréquentes considérées comme étant liées au traitement ont été les maux de tête, rencontrés chez environ 14 % des patients, les palpitations, chez environ 9 %, la rétention aqueuse et les nausées, chez environ 6 %, et les diarrhées chez 5 %. Ces réactions médicamenteuses indésirables sont attendues, compte tenu de la pharmacologie de l'anagrélide (inhibition de la PDE III). L'adaptation progressive de la posologie peut aider à diminuer ces effets (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Résumé tabulé des effets indésirables

Les données concernant les effets indésirables issues des études cliniques, des études de sécurité après l'autorisation de mise sur le marché et des notifications spontanées sont présentées dans le tableau ci-dessous. Au sein de chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont présentés selon la convention suivante : Très fréquent (≥ 1/10) ; Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; Rare (≥ 1/10 000, < 1/1,000) ; Très rare (< 1/10 000), Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classe de systèmes d'organes MedDRA	Fréquence des effets indésirables
	Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent	Rare	Fréquence indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique		Anémie	Thrombocytopénie Pancytopénie Ecchymose Hémorragie
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Rétention aqueuse	Œdème Perte de poids	Prise de poids
Affections du système nerveux	Maux de tête	Vertiges	Paresthésie Insomnie Dépression Confusion Hypoesthésie Nervosité Bouche sèche Amnésie	Somnolence Anomalies de coordination Dysarthrie Migraine
Affections oculaires				Vision anormale Diplopie
Affections de l'oreille et du labyrinthe				Acouphènes
Affections cardiaques		Palpitations Tachycardie	Insuffisance cardiaque congestive Hypertension Arythmie Fibrillation	Angor Infarctus du myocarde Cardiomégalie Cardiomyopathie Epanchement
			auriculaire Tachycardie supraventriculaire Tachycardie ventriculaire Syncope	péricardique Vasodilatation Hypotension orthostatique
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales			Dyspnée Epistaxis Epanchement pleural Pneumonie	Hypertension pulmonaire Infiltrats pulmonaires	Alvéolite allergique, incluant pneumonie interstitielle et pneumopathie inflammatoire
Affections gastro-intestinales		Nausées Diarrhée Douleur abdominale Flatulences Vomissements	Dyspepsie Anorexie Pancréatite Constipation Hémorragie gastro-intestinale Trouble gastro-intestinal	Colite Gastrite Saignement gingival
Affections hépatobiliaires			Augmentation des enzymes hépatiques		Hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Eruption cutanée	Alopécie Décoloration de la peau Prurit	Peau sèche
Affections musculo-squelettiques et systémiques			Myalgie Arthralgie Douleur dorsale
Affections du rein et des voies urinaires			Impuissance	Nycturie Insuffisance rénale	Néphrite tubulo-interstitielle
Troubles généraux et anomalies au site d'administration		Fatigue	Douleur thoracique Faiblesse Frissons Malaise Fièvre	Asthénie Douleur Syndrome pseudo-grippal
Investigations				Augmentation de la créatininémie

 

Surdosage

Des rapports de cas de surdosage intentionnel d'anagrélide ont été reçus après la mise sur le marché. Les symptômes signalés incluaient une tachycardie sinusale et des vomissements. Les symptômes ont disparu avec un traitement conservateur.

 

Il a été démontré que l'administration de Xagrid, à des doses supérieures à celles recommandées, entraîne des baisses de la pression sanguine avec survenue occasionnelle d'une hypotension. Une dose unique de 5 mg d'anagrélide peut entraîner une baisse de la pression sanguine généralement accompagnée de vertiges.

 

Aucun antidote spécifique de l'anagrélide n'a été identifié. En cas de surdosage, une surveillance clinique étroite du patient est nécessaire ; ceci comprend la surveillance du nombre de plaquettes en raison du risque de thrombocytopénie. La dose doit être diminuée ou l'administration interrompue, selon le cas, jusqu'au retour du nombre de plaquettes dans les limites de la normale.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

 

Durant la phase de développement clinique, des vertiges ont été fréquemment rapportés. Il est conseillé aux patients de ne pas conduire ou utiliser des machines pendant le traitement par Xagrid si des vertiges apparaissent.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Autres agents antinéoplasiques, Code ATC : L01XX35

Le mécanisme d'action spécifique par lequel l'anagrélide réduit le nombre de plaquettes n'est pas encore totalement compris, bien qu'il ait été confirmé par des informations issues d'études in vitro et in vivo que l'anagrélide agissait de façon sélective sur les plaquettes.

Les études in vitro de la mégacaryocytopoïèse chez l'homme ont établi que l'action inhibitrice de l'anagrélide sur la formation des plaquettes chez l'homme s'opère par retardement de la maturation des mégacaryocytes et par réduction de leur taille et de leur ploïdie. Des actions in vivo similaires ont été observées sur des échantillons de biopsie de moelle osseuse de patients traités.

L'anagrélide est un inhibiteur de l'AMP cyclique phosphodiestérase III.

La tolérance et l'efficacité de l'anagrélide en tant qu'agent de réduction du nombre de plaquettes ont été évaluées dans quatre essais cliniques en ouvert et non contrôlés (études 700-012, 700-014, 700-999 et 13970-301) portant sur plus de 4 000 patients atteints de troubles myéloprolifératifs. Chez les patients porteurs atteints de thrombocytémie essentielle, une réponse complète a été définie comme une baisse de la numération plaquettaire jusqu'à une valeur ≤ 600 x 10⁹/l ou une réduction de ≥ 50 % par rapport à la valeur initiale avec maintien de la réduction pendant au moins 4 semaines. Dans les études 700-012, 700-014, 700-999, ainsi que dans l'étude 13970-301, le délai de réponse complète a varié de 4 à 12 semaines. Le bénéfice clinique en termes de symptômes thrombo-hémorragiques n'a pas été démontré de façon convaincante.

Population pédiatrique

Une étude clinique ouverte d'une période de traitement de 3 mois n'a mis en évidence aucun problème de sécurité concernant l'utilisation de l'anagrélide chez 17 patients enfants/adolescents atteints de TE (âgés de 7 à 14 ans) par rapport à 18 patients adultes. A un stade antérieur du développement clinique, un nombre limité (12) d'enfants (âgés de 5 à 17 ans) atteints de thrombocytémie essentielle ont été traités par l'anagrélide.

Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie qu'en raison de la rareté de cette maladie il n'a pas été possible d'obtenir des informations complètes concernant ce médicament.

L'Agence européenne des médicaments réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et si nécessaire ce RCP sera mis à jour.

Suite à l'administration par voie orale d'anagrélide chez l'homme, au moins 70 % est absorbé par les voies gastro-intestinales. Chez les patients à jeun, les concentrations plasmatiques maximales sont intervenues environ 1 heure après la prise d'une dose de 0,5 mg ; la demi-vie plasmatique est courte, environ 1,3 heure. Une proportionnalité à la dose a été constatée dans l'éventail des doses allant de 0,5 mg à 2 mg.

 

L'anagrélide est principalement métabolisé par le CYP1A2 ; moins de 1 % est retrouvé dans les urines sous forme d'anagrélide inchangé. Deux métabolites urinaires majoritaires, 2-amino-5, 6-dichloro-3, 4-dihydroquinazoline et 3-hydroxy anagrélide ont été identifiés. En moyenne, la quantité de 2- amino-5, 6-dichloro-3, 4-dihydroquinazoline retrouvée dans les urines représente environ 18 à 35 % de la dose administrée.

 

Des données pharmacocinétiques obtenues chez des sujets sains ont établi que la nourriture réduisait la C_max (concentration plasmatique maximale) de l'anagrélide de 14 %, mais augmentait l'ASC (aire sous la courbe) de 20 %. La nourriture avait un effet plus significatif sur le métabolite actif et diminuait la Cmax de 29 %, et n'avait par contre aucun effet sur l'ASC.

 

Comme attendu d'après sa demi-vie, aucune accumulation d'anagrélide n'a été mise en évidence dans le plasma. En outre, ces résultats ne montrent aucune auto-induction de la clairance d'anagrélide.

 

Population pédiatrique

Les données pharmacocinétiques recueillies auprès d'enfants et d'adolescents à jeun (âgés de 7 à 14 ans), atteints de thrombocytémie essentielle, indiquent que l'exposition normalisée en fonction de la dose et du poids corporel, la C_max et l'ASC de l'anagrélide étaient moins élevées chez les enfants /adolescents que chez les adultes. Une tendance à une exposition inférieure au métabolite actif a également été constatée. Ces observations pourraient traduire une clairance métabolique plus efficace chez les sujets jeunes.

 

Personnes âgées

Les données pharmacocinétiques de patients âgés à jeun (âgés de 65 à 75 ans) atteints de thrombocytémie essentielle comparées aux paramètres pharmacocinétiques à jeun de patients adultes (âgés de 22 à 50 ans) indiquent que la C_max et l'ASC de l'anagrélide sont plus élevées de respectivement 36 % et 61 % chez les sujets âgés, mais que la C_max et l'ASC du métabolite actif, le 3- hydroxy anagrélide, sont moins élevées de respectivement 42 % et 37 %. Ces différences sont probablement dues au métabolisme présystémique plus faible de l'anagrélide en 3-hydroxy anagrélide chez les sujets âgés.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

 

4 ans

 

Précautions particulières de conservation :

 

Pas de précautions particulières de conservation.

Flacons en polyéthylène haute densité (HDPE) avec fermeture de sécurité et dessiccant contenant 100 gélules.