Copaxone 20 mg/ml injectable sc boîte de 28 seringues préremplies de 1 ml

Copaxone est un médicament sous forme de solution injectable sc (28) à base de Glatiramère acétate (20 mg/mL).
Autorisation de mise sur le marché le 26/03/2004 par TEVA SANTE au prix de 781,46€.

 

À propos

Principes actifs

• Glatiramère

Excipients

• Mannitol (E421)
• Eau pour préparations injectables

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • immunostimulants

    • immunostimulants

      • autres immunostimulants

        • glatiramère acétate

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 26/03/2004.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Sclérose en plaques rémittente-récurrente

Indications thérapeutiques

Copaxone est indiqué dans le traitement des formes rémittentes de sclérose en plaques (SEP) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques pour les informations importantes concernant la population dans laquelle l'efficacité a été établie).

Copaxone n'est pas indiqué dans le traitement des formes progressives d'emblée ou secondairement progressives de sclérose en plaques.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

L'acétate de glatiramère est contre-indiqué chez les patients avec antécédents d'hypersensibilité à l'acétate de glatiramère ou aux autres composants du produit.

 

Posologie et mode d'administration

Posologie

La posologie recommandée chez l'adulte est de 20 mg d'acétate de glatiramère (une seringue préremplie) administrés par voie sous-cutanée une fois par jour.

En l'état actuel des connaissances, la durée de traitement ne peut être précisée.

La décision d'un traitement de longue durée sera prise sur la base d'une évaluation clinique personnalisée au cas par cas par le médecin traitant (neurologue).

Population pédiatrique

Enfants et adolescents : aucune étude clinique contrôlée, prospective, randomisée ou pharmacocinétique n'a été réalisée chez l'enfant ou l'adolescent. Cependant des données publiées limitées suggèrent que le profil de sécurité chez l'adolescent âgé de 12 à 18 ans traité par 20 mg de Copaxone 20 mg/ml par voie sous-cutanée tous les jours est comparable à celui observé chez l'adulte. L'information disponible sur l'utilisation de Copaxone 20 mg/ml chez les enfants de moins de 12 ans n'est pas suffisante pour recommander son utilisation. Copaxone 20 mg/ml ne doit pas être utilisé dans cette population.

Patients âgés

Copaxone 20 mg/ml n'a pas été étudié chez le sujet âgé.

Patients atteints d'une insuffisance rénale

Copaxone 20 mg/ml n'a pas été étudié chez l'insuffisant rénal (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Mode d'administration

Les patients doivent être formés à la technique d'auto-injection. Ils doivent être surveillés par un professionnel de la santé lors de leur première auto-injection et pendant les 30 minutes qui suivent.

Un site d'injection différent doit être choisi chaque jour, ce qui réduira les risques d'irritation ou de douleur au site d'injection. Les sites pour l'auto-injection comprennent l'abdomen, les bras, les hanches et les cuisses.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Copaxone 20 mg/ml doit être administré uniquement par voie sous-cutanée. Les voies intraveineuse ou intramusculaire ne doivent pas être utilisées.

L'instauration du traitement par Copaxone 20 mg/ml doit être supervisée par un neurologue.

Le médecin doit expliquer au patient que dans les minutes suivant l'injection de Copaxone 20 mg/ml, une réaction peut survenir, associant un ou plusieurs des symptômes suivants : vasodilatation (bouffée vasomotrice), douleur thoracique, dyspnée, palpitations ou tachycardie. La majorité de ces symptômes est généralement transitoire et disparait spontanément sans séquelle. Si un effet indésirable sévère survient, le patient doit immédiatement arrêter le traitement par Copaxone 20 mg/ml et contacter son médecin ou un service médical d'urgence. Un traitement symptomatique adapté pourra être instauré si nécessaire.

Il n'y a pas de données suggérant qu'une population particulière de patients est plus à risque de présenter de telles réactions. Cependant, la prudence est requise lorsque l'on administre  Copaxone 20 mg/ml à des patients ayant des antécédents d'affections cardiaques. Ces patients doivent être suivis régulièrement durant le traitement.

Des convulsions et/ou des réactions anaphylactoïdes ou allergiques ont été rarement rapportées.

Des réactions d'hypersensibilité graves (telles que bronchospasme, anaphylaxie ou urticaire) peuvent rarement se produire. Dans le cas de réactions sévères, un traitement approprié devra être instauré et le traitement par Copaxone 20 mg/ml devra être arrêté.

Des anticorps anti-acétate de glatiramère ont été détectés dans le sérum de patients traités au long cours par Copaxone 20 mg/ml. Les taux maximaux ont été atteints en moyenne après 3 à 4 mois de traitement, puis ces taux ont diminué et se sont stabilisés à un niveau légèrement supérieur à la valeur initiale.

Il n'y a pas de données disponibles suggérant que ces anticorps anti-acétate de glatiramère soient de type neutralisant ou que leur production puisse altérer l'efficacité clinique de Copaxone 20 mg/ml.

Chez les patients insuffisants rénaux, la fonction rénale doit être surveillée tant qu'ils sont traités par l'acétate de glatiramère. Bien que l'existence de dépôt glomérulaire de complexes immuns n'ait pas été démontrée, cette possibilité ne peut être exclue.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'y a pas de données fiables de tératogenèse chez l'animal.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de l'acétate de glatiramère lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

En conséquence, l'utilisation de l'acétate de glatiramère est déconseillée pendant la grossesse.

Allaitement

En raison de l'absence de données de passage de Copaxone dans le lait maternel, l'allaitement est déconseillé au cours du traitement.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les intéractions entre Copaxone 20 mg/ml et d'autres médicaments n'ont pas été évaluées de façon systématique.

Les observations issues des études cliniques et de l'expérience acquise depuis la commercialisation ne suggèrent pas d'interaction significative entre Copaxone 20 mg/ml et les traitements couramment utilisés chez les patients atteints de sclérose en plaques, y compris lors de l'utilisation concomitante de corticostéroïdes pendant une durée allant jusqu'à 28 jours.

Des études in vitro suggèrent que l'acétate de glatiramère est fortement lié aux protéines plasmatiques, mais - n'est pas déplacé par et ne déplace pas - la phénytoïne ou la carbamazépine. Néanmoins, dans la mesure où Copaxone 20 mg/ml possède théoriquement la capacité d'affecter la distribution des substances se liant aux protéines plasmatiques, l'utilisation concomitante de tels médicaments doit être étroitement surveillée.

 

Effets indésirables

Dans toutes les études cliniques, les réactions aux sites d'injection ont été les effets indésirables les plus fréquents et ont été rapportées par une majorité de patients traités par Copaxone 20 mg/ml. Dans les études contrôlées, le pourcentage de patients ayant rapporté ces réactions au moins une fois, était plus important dans les groupes traités par Copaxone 20 mg/ml par rapport au groupe placebo (70 % versus 37 %). Les réactions aux sites d'injection les plus fréquemment rapportées  dans les études cliniques et depuis la commercialisation étaient : érythème, douleur, induration, prurit, oedème, inflammation, hypersensibilité et de rares cas de lipoatrophie et de nécrose cutanée.

Des réactions immédiates post-injection ont été décrites. Elles comprenaient au moins un ou plusieurs des symptômes suivants : vasodilatation (bouffée vasomotrice), douleur thoracique, dyspnée, palpitation ou tachycardie. Une telle réaction peut survenir dans les minutes qui suivent l'injection de Copaxone 20 mg/ml. Au moins un symptôme caractérisant cette réaction immédiate post-injection a été rapporté au moins une fois par 31 % des patients recevant Copaxone 20 mg/ml comparé à 13 % dans le groupe placebo.

Tous les effets indésirables, rapportés plus fréquemment chez les patients traités par Copaxone 20 mg/ml que chez ceux recevant le placebo, sont présentés dans le tableau ci-après. Ces résultats sont issus de 4 essais pivots en double aveugle contre placebo, au cours desquels 512 patients ont reçu  Copaxone 20 mg/ml et 509 ont reçu un placebo pendant une durée allant jusqu'à 36 mois. Trois essais portant sur la SEP (sclérose en plaques) de type récurrente/rémittente (SEP-RR) ont inclus un total de 269 patients traités par Copaxone 20 mg/ml et 271 patients ayant reçu le placebo, pendant une durée allant jusqu'à 35 mois. Le quatrième essai, réalisé chez des patients qui avaient présenté un premier évènement clinique et qui étaient considérés comme présentant un risque élevé de développer une SEP cliniquement définie, incluait 243 patients traités par Copaxone 20 mg/ml et 238 patients ayant reçu le placebo pendant une durée allant jusqu'à 36 mois.

Classes de systèmes d'organes (CSO)	Très fréquent (≥ 1/10)	Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)	Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
Infections et infestations	Infection, grippe	Bronchite, gastro-entérite, infection à Herpès Simplex, otite moyenne, rhinite, abcès dentaire, candidose vaginale*	Abcès, cellulite, furoncle, zona, pyélonéphrite
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)		Tumeur cutanée bénigne, tumeur	Cancer cutané.
Affections hématologiques et du système lymphatique		Lymphadénopathie*	Leucocytose, leucopénie, splénomégalie, thrombocytopénie, anomalies morphologiques des lymphocytes
Affections du système immunitaire		Hypersensibilité
Affections endocriniennes			Goitre, hyperthyroïdie
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Anorexie, prise de poids*	Intolérance à l'alcool, goutte, hyperlipidémie, hypernatrémie, diminution de la ferritine sérique
Affections psychiatriques	Anxiété*, dépression	Nervosité	Rêves anormaux, état confusionnel, état euphorique, hallucination, hostilité, manie, trouble de la personnalité, tentative de suicide
Affections du système nerveux	Céphalées	Dysgueusie, hypertonie, migraine, trouble de l'élocution, syncope, tremblements*	Syndrome du canal carpien, trouble cognitif, convulsions, dysgraphie, dyslexie, dystonie, trouble moteur, myoclonie, névrite, blocage neuromusculaire, nystagmus, paralysie, paralysie du nerf sciatique, stupeur, déficit du champ visuel
Affections oculaires		Diplopie, affection oculaire*	Cataracte, lésion de la cornée, sécheresse oculaire, hémorragie oculaire, ptosis, mydriase, atrophie optique
Affections de l'oreille et du labyrinthe		Affection de l'oreille
Affections cardiaques		Palpitations*, tachycardie*	Extrasystoles, bradycardie sinusale, tachycardie paroxystique
Affections vasculaires	Vasodilatation*		Varice
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Dyspnée*	Toux, rhinite saisonnière	Apnée, épistaxis, hyperventilation, laryngospasme, affection pulmonaire, sensation d'étouffement
Affections gastro-intestinales	Nausées*	Affection ano-rectale, constipation, caries dentaires, dyspepsie, dysphagie, incontinence fécale, vomissements*	Colite, polype du colon, entérocolite, éructation, ulcère oesophagien, parodontite, hémorragie rectale, augmentation du volume des glandes salivaires
Affections hépatobiliaires		Anomalies de la fonction hépatique	Cholélithiase, hépatomégalie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Éruption cutanée*	Ecchymose, hyperhidrose, prurit, affection cutanée*, urticaire	Angioedème, dermite de contact, érythème noueux, nodule cutané
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Arthralgie, dorsalgie*	Cervicalgie	Arthrite, bursite, douleur du flanc, atrophie musculaire, ostéoarthrite
Affections du rein et des voies urinaires		Miction impérieuse, pollakiurie, rétention urinaire	Hématurie, néphrolithiase, affection du tractus urinaire, anomalie des urines
Affections liées à la grossesse, au puerpérium et à la période péri-natale			Avortement
Affections des organes de reproduction et du sein			Engorgement mammaire, dysfonctionnement érectile, prolapsus pelvien, priapisme, affections prostatiques, frottis vaginal anormal, affections testiculaires, hémorragie vaginale, affection vulvo-vaginale
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Asthénie, douleur thoracique*, réactions au site d'injection*§, douleur*	Frissons*, oedème de la face *, atrophie au site d'injection♣, réaction locale*, oedème périphérique, oedème, fièvre	Kyste, sensation de « gueule de bois », hypothermie, réaction immédiate post-Injection, inflammation, nécrose au site d'injection, affection des muqueuses
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures			Syndrome post-vaccinal

* Incidence supérieure de plus de 2 % (>2/100) dans le groupe traité par Copaxone par rapport au groupe placebo. La différence d'incidence des effets indésirables sans le symbole * est inférieure ou égale à 2 % entre le groupe traité par Copaxone et le groupe placebo.

§ Le terme « réactions au site d'injection » (différents types) reprend tous les effets indésirables survenant au site d'injection, à l'exception de l'atrophie au site d'injection et de la nécrose au site d'injection, qui sont présentées séparément dans le tableau.

♣ Comprend des termes qui correspondent à une lipoatrophie localisée aux sites d'injection.

Dans le quatrième essai mentionné ci-dessus, une phase de traitement en ouvert a suivi la phase contrôlée (voir la rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Aucune modification du profil de sécurité connu de Copaxone 20 mg/ml n'a été observée pendant la période d'extension en ouvert allant jusqu'à 5 ans.

Les réactions suivantes ont été rapportées chez des patients atteints de sclérose en plaques traités par Copaxone 20 mg/ml dans des études cliniques non contrôlées et depuis la commercialisation : réaction d'hypersensibilité (incluant de rares cas d'anaphylaxie, > 1/10000, < 1/1000).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

 

Surdosage

Quelques cas de surdosage avec Copaxone (jusqu'à 300 mg d'acétate de glatiramère) ont été rapportés. Ces cas n'ont été associés à aucun effet indésirable autre que ceux mentionnés dans la rubrique Effets indésirables.

En cas de surdosage, le patient doit être suivi et un traitement symptomatique approprié doit être instauré.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines n'a été réalisée.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques et immunomodulateurs. Immunostimulants

Code ATC : L03AX13

Le(s) mécanisme(s) d'action de l'acétate de glatiramère chez les patients atteints de SEP n'est (ne sont) pas entièrement élucidé(s). On suppose cependant, que l'acétate de glatiramère exercerait un effet modulateur sur les processus immunologiques, que l'on considère aujourd'hui comme étant responsables de la pathogenèse de la SEP. Cette hypothèse repose sur les résultats d'études menées pour explorer la pathogenèse de l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE). Cette affection qui peut être provoquée chez plusieurs espèces animales par immunisation contre des substances dérivées du système nerveux central contenant de la myéline, est souvent utilisée comme modèle animal expérimental de la SEP. Les études chez l'animal et chez les patients atteints de SEP suggèrent que l'administration d'acétate de glatiramère induit et active des lymphocytes T suppresseurs spécifiques en périphérie.

·         SEP-RR :

Un total de 269 patients ont été traités par Copaxone 20 mg/ml dans trois études cliniques contrôlées. La première était une étude d'une durée de deux ans chez 50 patients (acétate de glatiramère n = 25, placebo n = 25) avec un diagnostic de SEP de type récurrente/rémittente, établi selon les critères standards de l'époque et qui avaient donc eu au moins deux poussées récurrentes de troubles neurologiques (aggravations) au cours des deux années précédentes. Dans la seconde étude, les critères d'inclusion étaient identiques et 251 patients ont été inclus et traités pendant une durée allant jusqu'à 35 mois (acétate de glatiramère 20 mg n = 125, placebo n = 126). La troisième étude d'une durée de 9 mois, a porté sur 239 patients (acétate de glatiramère 20 mg n = 119, placebo n = 120) et les critères d'inclusion étaient similaires à ceux des deux premières études avec un critère additionnel: les patients devaient avoir au moins une lésion rehaussée par le gadolinium sur l'IRM de screening.

Dans les études cliniques chez les patients atteints de SEP traités par Copaxone 20 mg/ml il y a eu une réduction importante du nombre de poussées par rapport au placebo.

Dans l'étude contrôlée la plus large, le taux de poussées a été réduit de 32 %, de 1,98 sous placebo à 1,34 sous acétate de glatiramère.

Les données d'exposition sont disponibles jusqu'à douze ans chez 103 patients traités par Copaxone 20 mg/ml.

Copaxone 20 mg/ml a également montré des effets bénéfiques versus placebo sur des paramètres d'IRM pertinents dans la SEP de type récurrente/rémittente.

Il n'a cependant pas été démontré d'effet bénéfique de  Copaxone 20 mg/ml sur la progression du handicap chez les patients atteints de SEP de type récurrente/rémittente.

Il n'a pas été démontré d'effet bénéfique de Copaxone 20 mg/ml sur la durée ou la gravité des poussées.

Actuellement, il n'existe pas de données démontrant l'intérêt de Copaxone 20 mg/ml chez les patients atteints de sclérose en plaques de formes primaire progressive ou secondairement progressive.

·         Événement clinique unique évocateur d'une sclérose en plaques :

Un essai clinique contrôlé versus placebo a été réalisé chez 481 patients (Copaxone 20 mg/ml n = 243, placebo n = 238) ayant présenté un événement clinique bien défini, isolé avec une manifestation neurologique monofocale et des résultats d'IRM hautement évocateurs d'une sclérose en plaques (au moins deux lésions cérébrales au-dessus de 6 mm de diamètre sur l'IRM en T2). Toute maladie autre que la sclérose en plaques expliquant mieux la symptomatologie du patient devait être exclue. La phase contrôlée versus placebo a été suivie par une phase de traitement en ouvert. Les patients ayant présenté des symptômes de SEP ou ayant été asymptomatiques pendant trois ans, quel que soit l'événement survenu en premier, ont reçu le traitement médicamenteux actif dans la phase d'extension en ouvert pendant une période supplémentaire de deux ans, sans excéder une durée totale maximale de traitement de 5 ans. Sur les 243 patients initialement randomisés dans le groupe Copaxone 20 mg/ml, 198 ont poursuivi le traitement par Copaxone 20 mg/ml dans la phase en ouvert. Sur les 238 patients initialement randomisés dans le groupe placebo, 211 ont ensuite été traités par Copaxone 20 mg/ml dans la phase en ouvert.

Lors de la phase contrôlée versus placebo sur une période de 3 ans,  Copaxone 20 mg/ml a permis de retarder, de façon statistiquement significative et cliniquement confirmée, l'évolution vers une sclérose en plaques cliniquement définie (SEPCD) en accord avec les critères de Poser, ceci correspondant à une réduction du risque de 45 % (hasard ratio = 0,55, IC à 95 %, 0,40-0,77, p=0,0005). Le taux de patients ayant évolué vers une SEP cliniquement définie était de 43 % dans le groupe placebo versus 25 % dans le groupe acétate de glatiramère.

L'effet bénéfique de Copaxone 20 mg/ml versus placebo a aussi été démontré sur deux critères secondaires à l'IRM : le nombre de nouvelles lésions T2 et le volume des lésions T2.

Une analyse post-hoc a été faite chez des patients ayant des caractéristiques différentes à l'inclusion pour identifier une population présentant un risque élevé de développer une seconde poussée de SEP. Chez les sujets présentant à l'IRM au moins une lésion en T1 prenant le gadolinium et 9 lésions ou plus en T2, 50 % des patients du groupe placebo versus 28 % dans le groupe  Copaxone ont évolué vers une SEP cliniquement définie au bout de 2,4 ans. Chez les sujets présentant 9 lésions ou plus en T2 à l'inclusion, le taux de conversion en une SEP cliniquement définie était de 45 % dans le groupe placebo versus 26 % dans le groupe Copaxone 20 mg/ml au bout de 2,4 ans. Cependant, l'impact d'un traitement précoce avec  Copaxone 20 mg/ml sur l'évolution à long terme de la maladie n'est pas connu même dans ces sous-groupes présentant un risque élevé, car l'étude était conçue principalement pour évaluer le délai d'apparition d'un second évènement clinique. Dans tous les cas, le traitement ne devrait être envisagé que pour les patients classés à haut risque.

L'effet démontré dans la phase contrôlée versus placebo s'est maintenu dans la période de suivi à long terme, allant jusqu'à 5 ans Le temps de progression entre le premier évènement clinique et la SEP cliniquement définie a été plus long dans le groupe où le traitement par Copaxone 20 mg/ml a été instauré tôt par rapport au groupe ayant reçu le traitement plus tardivement, reflétant une réduction du risque de 41 % avec le traitement précoce versus le traitement retardé (hasard ratio = 0,59, IC à 95 %, 0,44-0,80, p=0,0005). La proportion de sujets ayant progressé dans le groupe de traitement retardé était plus élevée (49,6 %) que dans le groupe de traitement précoce (32,9 %).

Un effet constant, en faveur d'un traitement précoce plutôt que d'un traitement retardé, a été montré sur le nombre annualisé de lésions sur l'ensemble de la période d'étude à la fois pour les nouvelles lésions T1 rehaussées par le Gd (réduction de 54 % ; p<0,0001), les nouvelles lésions T2 (réduction de 42 % ; p<0,0001), et les nouvelles lésions T1 hypo-intenses (réduction de 52 %; p<0,0001). Un effet en faveur du traitement précoce a également été observé sur les réductions du nombre total de nouvelles lésions T1 rehaussées par le Gd (réduction de 46 % ; p<0,001), le volume de lésions T1 rehaussées par le Gd (différence moyenne de -0,06 ml ; p<0,001), ainsi que le nombre total de nouvelles lésions T1 hypo-intenses (réduction de 46 %; p<0,001) mesurées sur la totalité de la période de l'étude.

Aucune différence appréciable entre les cohortes de traitement précoce et de traitement retardé n'a été observée au niveau du volume des lésions T1 hypo-intenses ou de l'atrophie cérébrale pendant 5 ans. Cependant, l'analyse de l'atrophie cérébrale au moyen de la dernière valeur observée (ajustée en fonction de l'exposition au traitement) a montré une réduction en faveur du traitement précoce par AG (la différence moyenne de pourcentage de changement du volume cérébral était de 0,28 % ; p=0,0209).

Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée chez des patients. Les données in vitro et les données limitées provenant de volontaires sains indiquent qu'après l'administration sous-cutanée d'acétate de glatiramère, la substance active est facilement absorbée, et qu'une grande partie de la dose est rapidement dégradée en fragments plus petits, dès le tissu sous-cutané.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

2 ans.

Précautions particulières de conservation :

A conserver entre 2°C et 8°C (au réfrigérateur).

A conserver dans le conditionnement primaire d'origine, à l'abri de la lumière.

Ne pas congeler.

Si nécessaire, le produit peut être conservé jusqu'à 1 mois maximum entre 15°C et 25°C. En cas de non-utilisation du produit conservé dans le conditionnement primaire d'origine pendant cette période, il doit être remis au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments dans la même seringue.

Ce médicament se présente en seringues préremplies prêtes à l'emploi.

La seringue est destinée à un usage unique exclusivement. Tout produit résiduel et déchets doivent être jetés.

1 ml en seringue préremplie (verre de type I). Boîte de 28.