Onsenal 400 mg, gélule, boîte de 60

Onsenal est un médicament sous forme de gélule (60) à base de Célécoxib (400 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 17/10/2003 par PFIZER et retiré du marché le 05/05/2011. Ce médicament n’est pas remboursé par la sécurité sociale.

 

À propos

Principes actifs

• Célécoxib

Excipients

• Contenu des gélules :
• Lactose
• Sodium laurylsulfate (E487)
• Povidone (E1201)
• Croscarmellose (E466)
• Magnésium stéarate (E572)
• Enveloppe de la gélule :
• Gélatine
• Titane dioxyde (E171)
• Encre :
• Shellac (E904)
• Propylèneglycol (E1520)
• Oxyde ferrique (E172)
• Bleu brillant FCF (E133)

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • antinéoplasiques

    • autres antinéoplasiques

      • autres antinéoplasiques

        • célécoxib

Statut

Ce médicament a été autorisé sur le marché entre le 17/10/2003 et le 05/05/2011.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Polypose adénomateuse familiale

Indications thérapeutiques

Onsenal est indiqué pour la réduction du nombre de polypes adénomateux intestinaux dans la polypose adénomateuse familiale (PAF), en association à la chirurgie et en complément d'une surveillance endoscopique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

L'effet de la réduction du nombre et de la taille des polypes induite par Onsenal sur le risque de cancer intestinal n'a pas été démontré (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

- Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir rubrique Composition « Liste des excipients »).

- Hypersensibilité connue aux sulfamides.

- Ulcère peptique évolutif ou saignement gastro-intestinal (GI).

- Patients ayant des antécédents d'asthme, de rhinite aiguë, de polypes nasaux, d'oedème de Quincke, d'urticaire ou d'autres réactions de type allergique déclenchés par la prise d'acide acétylsalicylique ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 (cyclo-oxygénase-2).

- Grossesse et femmes en âge de procréer, en l'absence d'une contraception efficace (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions, Grossesse et allaitement et Données de sécurité précliniques).

- Allaitement (voir rubriques Grossesse et allaitement et Données de sécurité précliniques).

- Insuffisance hépatique sévère (albumine sérique < 25 g/l ou score de Child-Pugh ≥ 10) (Classe C).

- Patients présentant une insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine estimée < 30 ml/min.

- Maladie inflammatoire de l'intestin.

- Insuffisance cardiaque congestive (NYHA II-IV).

- Cardiopathie ischémique avérée, artériopathie périphérique, et/ou antécédent d'accident vasculaire cérébral (y compris l'accident ischémique transitoire).

 

Posologie et mode d'administration

La dose orale recommandée est de une gélule de 400 mg deux fois par jour, prise au cours des repas (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

La prise en charge habituelle des patients présentant une polypose adénomateuse familiale devra être poursuivie lors du traitement par le célécoxib.

La dose journalière maximale recommandée est de 800 mg.

 

Insuffisance hépatique : Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (albumine sérique comprise entre 25 et 35 g/l), la dose journalière recommandée de célécoxib devra être réduite de 50% (voir rubriques Contre-indications et Propriétés pharmacocinétiques). Des précautions sont nécessaires en l'absence d'expérience chez ces patients avec des doses supérieures à 200 mg.

 

Insuffisance rénale : L'expérience avec le célécoxib chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère ou modérée étant limitée, ces patients devront être traités avec précaution (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

 

Population pédiatrique : L'expérience avec le célécoxib chez les patients âgés de moins de 18 ans présentant une PAF se limite à une étude pilote unique auprès d'une population très réduite dans laquelle les patients recevaient des doses journalières allant jusqu'à 16 mg/kg de célécoxib, correspondant à la dose journalière recommandée de 800 mg chez le sujet adulte présentant une PAF (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

 

Métaboliseurs lents du CYP2C9 : Les patients métaboliseurs lents du CYP2C9 ou suspectés de l'être sur la base du génotype ou d'antécédents/d'expérience avec d'autres substrats du CYP2C9, devront recevoir le célécoxib avec précaution, car le risque d'effets indésirables dose-dépendants est accru. Une dose réduite en début de traitement devra être envisagée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Sujets âgés : La dose chez les patients âgés présentant une polypose adénomateuse familiale n'a pas été établie. Des précautions particulières peuvent s'avérer nécessaires chez ces patients (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Gélules blanches, opaques présentant deux bandes vertes indiquant 7767 et 400.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Le traitement de la polypose adénomateuse familiale avec le célécoxib a été étudié jusqu'à 6 mois et n'a pas montré de diminution du risque de cancer gastro-intestinal ou d'une autre forme de cancer ou de réduction de la nécessité d'un recours à la chirurgie. Par conséquent, la prise en charge habituelle des patients présentant une polypose adénomateuse familiale ne devra pas être modifiée du fait de l'administration concomitante du célécoxib. En particulier, la fréquence de la surveillance endoscopique de routine ne devra pas être diminuée et la chirurgie pour polypose adénomateuse familiale ne devra pas être retardée.

 

Troubles gastro-intestinaux

Des complications gastro-intestinales hautes, [perforations, ulcères ou hémorragies (PUH)], dont certaines d'issue fatale ont été observées chez des patients traités par célécoxib La prudence est recommandée lors du traitement des patients les plus à risque de développer une complication gastro-intestinale avec les AINS : les sujets âgés, les patients prenant comme traitements concomitants d'autres AINS ou de l'acide acétylsalicylique ou les patients ayant des antécédents de maladie gastro-intestinale telle qu'ulcération et hémorragie GI.

 

Il existe une potentialisation du risque d'effets indésirables gastro-intestinaux (ulcération gastro­intestinale ou autre complications gastro-intestinales) lorsque le célécoxib est utilisé en association avec l'acide acétylsalicylique (même à de faibles posologies). Une différence significative au niveau de la tolérance gastro-intestinale entre l'association inhibiteurs sélectifs de la COX-2 / acide acétylsalicylique et l'association AINS / acide acétylsalicylique n'a pas été démontrée dans les essais cliniques à long terme (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

 

L'association du célécoxib et d'un AINS autre que l'aspirine devra être évitée.

 

Les patients présentant une polypose adénomateuse familiale ayant une anastomose iléo-rectale ou une anastomose iléo-anale peuvent développer des ulcérations anastomotiques. En cas d'ulcère anastomotique, les patients ne devront pas recevoir de traitement concomitant incluant les anticoagulants ou l'acide acétylsalicylique.

 

Affections hématologiques et lymphatiques / Affections cardiovasculaires

En comparaison au placebo, une augmentation du nombre d'événements cardiovasculaires graves, principalement des infarctus du myocarde, a été observée dans un essai clinique au long cours chez les patients présentant des polypes adénomateux sporadiques traités par le célécoxib à des doses de 200 mg deux fois par jour et 400 mg deux fois par jour (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

 

Etant donné que les risques cardiovasculaires du célécoxib ont été accrus avec une prise biquotidienne de 400 mg de célécoxib lors de l'essai clinique APC (rubrique Propriétés pharmacodynamiques), la réponse au célécoxib du patient présentant une PAF devra être réexaminée périodiquement afin d'éviter toute exposition inutile chez les patients présentant une PAF pour lesquels le célécoxib n'est pas efficace (rubriques Posologie et mode d'administration, Contre-indications, Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).

 

Les patients présentant des facteurs de risque significatifs d'événements cardiovasculaires (par exemple hypertension, hyperlipidémie, diabète, tabagisme) devront être traités avec le célécoxib uniquement après une évaluation approfondie (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

 

En raison de leur absence d'effets plaquettaires, les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ne peuvent se substituer à l'acide acétylsalicylique dans la prévention des maladies cardiovasculaires thromboemboliques. Par conséquent, les traitements anti-agrégant plaquettaires ne devront pas être arrêtés (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

 

Comme avec d'autres médicaments connus pour inhiber la synthèse des prostaglandines, une rétention hydrique et des oedèmes ont été observés chez des patients traités par le célécoxib. Par conséquent, le célécoxib devra être administré avec précaution chez les patients présentant des antécédents d'insuffisance cardiaque, de dysfonction ventriculaire gauche ou d'hypertension artérielle, et chez les patients avec des oedèmes pré-existants quelqu'en soit l'origine, car l'inhibition des prostaglandines peut entraîner une détérioration de la fonction rénale et une rétention hydrique. Des précautions sont également nécessaires chez les patients traités par des diurétiques ou présentant un risque d'hypovolémie.

 

Comme tous les AINS, le célécoxib peut entraîner l'apparition d'une hypertension ou l'aggravation d'une hypertension préexistante, susceptibles de contribuer à augmenter l'incidence des événements cardiovasculaires. En conséquence, la pression artérielle devra être étroitement surveillée au début du traitement par célécoxib et tout au long du traitement.

 

Dans le cas des sujets âgés présentant un dysfonctionnement cardiaque léger à modéré nécessitant une thérapie, une attention particulière et un suivi sont justifiés. L'existence d'une altération de la fonction rénale ou hépatique et particulièrement d'un dysfonctionnement cardiaque est plus probable chez les sujets âgés, par conséquent une surveillance médicale appropriée devra être assurée.

 

Affections rénales et hépatiques

Les AINS, dont le célécoxib, sont susceptibles d'entraîner une toxicité rénale. Les essais cliniques réalisés avec le célécoxib ont montré des effets rénaux similaires à ceux observés avec les AINS comparateurs. Les patients à plus haut risque de toxicité rénale sont ceux ayant une altération de la fonction rénale, une insuffisance cardiaque, une anomalie fonctionnelle hépatique et les sujets âgés. Ces patients devront être rigoureusement surveillés pendant le traitement par célécoxib.

 

L'expérience avec le célécoxib chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique légère ou modérée, est limitée ; en conséquence, ces patients devront être traités avec précaution (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

 

Des mesures appropriées doivent être prises et l'arrêt du traitement par célécoxib doit être envisagé s'il existe une quelconque détérioration fonctionnelle d'un des organes sus mentionnés au cours du traitement.

 

Réactions cutanées

Des réactions cutanées graves, certaines d'issue fatale, comme la dermatite exfoliative, le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), ont été très rarement rapportées en association avec l'utilisation de célécoxib (voir rubrique Effets indésirables). Le risque de survenue de ces effets semble être le plus élevé en début de traitement, l'apparition de ces effets se situant dans la majorité des cas au cours du premier mois de traitement. De graves réactions d'hypersensibilité (anaphylaxie et oedème de Quincke) ont été rapportées chez les patients recevant du célécoxib (voir rubrique Effets indésirables). Les patients présentant des antécédents d'allergie aux sulfamides ou à tout autre médicament peuvent présenter un risque accru de réactions cutanées graves ou de réactions d'hypersensibilité (voir rubrique Contre-indications). Le traitement par célécoxib doit être arrêté dès les premiers signes de rash cutané, de lésions des muqueuses ou de tout autre signe d'hypersensibilité.

 

Autres

Les patients connus pour être des métaboliseurs lents du CYP2C9 doivent être traités avec précaution (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Le célécoxib peut masquer une fièvre et d'autres signes d'inflammation.

 

Chez des patients traités conjointement par warfarine des hémorragies graves ont été rapportées. Des précautions devront être prises lors de l'administration concomitante du célécoxib avec la warfarine et d'autres anticoagulants oraux (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Les gélules d'Onsenal 400 mg contiennent du lactose (99,6 mg). Les patients ayant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, une déficience en lactase LAPP ou une malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

 

Grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données cliniques concernant des grossesses exposées au célécoxib. Les études réalisées chez l'animal (rats et lapins) ont mis en évidence une toxicité sur les fonctions de reproduction (voir rubriques Contre-indications et Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel chez l'humain est inconnu. Comme les autres médicaments inhibant la synthèse des prostaglandines, le célécoxib peut entraîner une inertie utérine et une fermeture prématurée du canal artériel lors du dernier trimestre.

Le célécoxib est contre-indiqué au cours de la grossesse et chez les femmes en âge de procréer en l'absence d'une contraception efficace (voir rubrique Contre-indications). En cas de découverte d'une grossesse au cours du traitement, le célécoxib devra être arrêté.

 

Le célécoxib est excrété dans le lait des rates allaitantes à des concentrations similaires à celles retrouvées dans le plasma. L'administration du célécoxib à un nombre limité de femmes allaitantes a révélé un très faible taux de passage de célécoxib dans le lait maternel. Les patientes traitées par le célécoxib ne doivent pas allaiter.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interactions pharmacodynamiques

La majorité des études d'interaction a été réalisée avec des doses de célécoxib de 200 mg deux fois par jour (comme celles utilisées dans l'arthrose et la polyarthrite rhumatoïde). Un effet plus prononcé avec des doses de 400 mg deux fois par jour ne peut donc être exclu.

 

L'activité anti-coagulante devra être contrôlée chez les patients prenant de la warfarine ou d'autres anticoagulants, en particulier les premiers jours suivant l'initiation ou le changement de posologie du célécoxib, car ces patients ont un risque augmenté de complications hémorragiques. Pour cette raison, la prise d'anticoagulants oraux doit s'accompagner d'une étroite surveillance du temps de prothrombine INR des patients.

L'activité anti-coagulante devra être contrôlée chez les patients prenant de la warfarine ou des produits de la même famille, en particulier les premiers jours suivant l'initiation ou le changement de posologie du célécoxib. Des hémorragies, dont certaines ont été d'évolution fatale, associées à un allongement du temps de prothrombine ont été rapportées, chez des patients souffrant d'arthrose (principalement chez les sujets âgés), recevant de façon concomitante du célécoxib et de la warfarine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Les AINS peuvent réduire les effets des médicaments diurétiques et anti-hypertenseurs. Comme pour les AINS, le risque d'insuffisance rénale aiguë, généralement réversible, peut être augmenté chez certains patients présentant une fonction rénale altérée (par exemple : patients déshydratés ou patients âgés) lors de l'association des IEC ou des antagonistes du récepteur de l'angiotensine II avec ces AINS, y compris le célécoxib. Par conséquent, cette association devra être administrée avec prudence, en particulier chez les sujets âgés. Les patients devront être correctement hydratés et la fonction rénale devra être surveillée après l'instauration du traitement concomitant, puis de façon périodique.

 

Dans le cadre d'une étude clinique de 28 jours réalisée chez des patients atteints d'hypertension artérielle de grade 1 et 2 contrôlée par le lisinopril, l'administration de 200 mg de célécoxib 2x/j n'a conclu à aucune augmentation clinique significative, par rapport au traitement par placebo, de la pression artérielle systolique ou diastolique quotidienne moyenne, déterminée par la surveillance ambulatoire de la pression artérielle sur 24h. Parmi les patients traités par célécoxib 200 mg 2x/j, 48 % ont été considérés comme non répondeurs au lisinopril lors de la visite clinique finale (soit une pression artérielle diastolique au brassard > 90 mmHg ou augmentée > de 10 % par rapport à la valeur basale), contre 27 % des patients traités par le placebo ; cette différence a été statistiquement significative.

 

Une augmentation de la néphrotoxicité de la ciclosporine et du tacrolimus a été évoquée en cas d'administration concomitante des AINS avec les dérivés de la ciclosporine D ou le tacrolimus. La fonction rénale devra être surveillée en cas d'association du célécoxib avec l'un de ces médicaments.

 

Le célécoxib peut être utilisé en association avec une faible dose d'acide acétylsalicylique, mais ne peut se substituer à l'acide acétylsalicylique dans le cadre de la prévention cardiovasculaire. Comme avec d'autres AINS, un risque augmenté d'ulcération gastro-intestinale ou d'autres complications gastro-intestinales a été mis en évidence lors de l'administration concomitante de faibles doses d'acide acétylsalicylique, en comparaison à l'utilisation de célécoxib seul. (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

 

Interactions pharmacocinétiques

 

Effets du célécoxib sur les autres médicaments

Le célécoxib est un faible inhibiteur du cytochrome CYP2D6. Lors du traitement par le célécoxib, les concentrations plasmatiques moyennes du dextrométhorphane, substrat du CYP2D6, ont augmenté de 136%. Les concentrations plasmatiques des médicaments substrats de cette enzyme peuvent être augmentées en cas d'association avec le célécoxib. Les médicaments métabolisés par le CYP2D6 sont, par exemple, les antidépresseurs (tricycliques et inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine), les neuroleptiques, les antiarythmiques, etc. La posologie des substrats du CYP2D6 dont la dose est adaptée pour chaque patient pourra être réduite si besoin au début d'un traitement par le célécoxib ou augmentée lors de l'arrêt du traitement par le célécoxib.

 

Des études in vitro ont montré que le célécoxib était susceptible d'inhiber le métabolisme catalysé par le CYP2C19. La significativité clinique de cette observation in vitro n'est pas connue. Les médicaments métabolisés par le CYP2C19 sont, par exemple, le diazépam, le citalopram et l'imipramine.

 

Dans une étude d'interaction, le célécoxib n'a eu aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique des contraceptifs oraux (1 mg de noréthisthérone / 35 µg d'éthinylestradiol).

 

Le célécoxib n'affecte pas les paramètres pharmacocinétiques du tolbutamide (substrat du cytochrome CYP2C9) ou du glibenclamide de façon cliniquement pertinente.

 

Chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde, le célécoxib n'a pas eu d'effet statistiquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques (clairance plasmatique ou rénale) du méthotrexate (aux doses utilisées en rhumatologie). Toutefois, une surveillance adéquate de la toxicité liée au méthotrexate devra être envisagée lors de l'association de ces deux médicaments.

 

Chez les sujets sains, l'administration concomitante de 200 mg, deux fois par jour, de célécoxib avec 450 mg, deux fois par jour de lithium, a entraîné une augmentation moyenne de 16% de la Cmax et de 18% de l'ASC du lithium. Par conséquent, les patients traités par le lithium devront être étroitement surveillés lors de l'introduction ou de l'arrêt du célécoxib.

 

Effets des autres médicaments sur le célécoxib

Chez les sujets qui sont métaboliseurs lents du CYP2C9 et qui présentent une exposition systémique accrue au célécoxib, un traitement concomitant par des inhibiteurs du CYP2C9 pourrait entraîner des augmentations consécutives de l'exposition au célécoxib. Ces associations doivent être évitées chez les métaboliseurs lents avérés du CYP2C9 (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

 

Le célécoxib étant principalement métabolisé par le CYP2C9, il devra être utilisé à la moitié de la dose recommandée chez les patients traités par le fluconazole. L'utilisation concomitante d'une dose unique de 200 mg de célécoxib et de 200 mg, une fois par jour, de fluconazole, inhibiteur puissant du CYP2C9, a entraîné une augmentation moyenne de la Cmax de 60% et de l'ASC de 130% du célécoxib. L'utilisation concomitante avec des inducteurs du CYP2C9 tels que la rifampicine, la carbamazépine, ou les barbituriques peut entraîner une réduction des concentrations plasmatiques du célécoxib.

 

Effets indésirables

Les effets indésirables sont listés par classe de systèmes d'organes et classés par fréquence dans le Tableau 1, sur la base des données des sources suivantes :

- Les effets indésirables rapportés chez les patients atteints d'arthrose et de polyarthrite rhumatoïde à des taux d'incidence supérieurs à 0,01 % et supérieurs à ceux rapportés pour le placebo sur 12 essais cliniques menés avec un médicament de référence et/ou un placebo, d'une durée maximale de 12 semaines, avec des doses quotidiennes de célécoxib allant de 100 mg à 800 mg. Dans des études supplémentaires utilisant comme comparateurs des AINS non sélectifs, environ 7400 patients arthritiques ont été traités par célécoxib jusqu'à 800 mg/jour, dont 2300 environ ont été traités pendant au moins 1 an. Les effets indésirables observés avec le célécoxib dans ces études supplémentaires ont été cohérents avec ceux constatés chez les patients atteints d'arthrose et de polyarthrite rhumatoïde du Tableau 1.

 

- Les effets indésirables rapportés spontanément après la mise sur le marché, période pendant laquelle on estime à plus de 70 millions le nombre de patients traités par le célécoxib (différentes doses, durées et indications). Dans la mesure où tous les effets indésirables ne sont pas rapportés au titulaire de l'AMM et inclus dans la base de données de pharmacovigilance, il est difficile d'établir de manière fiable la fréquence de ces effets indésirables.

TABLEAU 1	Fréquent (≥1/100 à <1/10)	Peu fréquent (≥1/1000 à <1/100)	Rare (≥1/10,000 à <1/1000)	Fréquence indéterminée (Expérience après la mise sur le marché)1
Infections et infestations	Sinusite, infection des voies respiratoires supérieures, infection du tractus urinaire
Affections hématologiques et du système lymphatique		Anémie	Leucopénie, thrombocytopénie	Pancytopénie
Affections du système immunitaire	Aggravation d'allergie			Réactions allergiques graves, choc anaphylactique, anaphylaxie
Affections psychiatriques	Insomnie	Anxiété, dépression, fatigue	Confusion	Hallucinations
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Hyperkaliémie
Affections du système nerveux	Etourdissements, hypertonie	Paresthésie, somnolence	Ataxie, disgueusie	Céphalée, aggravation d'épilepsie, méningite aseptique, agueusie, anosmie, hémorragie intracrânienne fatale
Affections oculaires		Vision floue		Conjonctivite, hémorragie oculaire, occlusion de la veine ou de l'artère rétinienne
Affections de l'oreille et du labyrinthe		Acouphènes		Baisse de l'audition
Affections cardiaques		Insuffisance cardiaque, palpitations, tachycardie	Infarctus du myocarde2	Arythmie
Affections vasculaires		Hypertension, aggravation de l'hypertension		Bouffées vasomotrices, vascularite
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Pharyngite, rhinite, toux	Dyspnée		Bronchospasme
Affections gastro­intestinales	Douleur abdominale, diarrhée, dyspepsie, flatulence	Constipation, éructation, gastrite, stomatite, vomissements, aggravation de l'inflammation gastro-intestinale	Ulcérations duodénale, gastrique, oesophagienne, intestinale et du côlon, dysphagie, perforation intestinale, oesophagite, méléna, pancréatite	Nausée, pancréatite aiguë, hémorragie gastro-intestinale, colite/aggravation de colite
Affections hépatobiliaires		Anomalies de la fonction hépatique, élévation des ASAT et ALAT	Elévation des enzymes hépatiques	Hépatite, insuffisance hépatique, ictère
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Rash, prurit	Urticaire	Alopécie, photosensibilité	Ecchymose, éruption bulleuse, dermatite exfoliative, érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, angio-oedème
Affections musculo-squelettiques et systémiques		Crampes dans les jambes		Arthralgie, myosite
Affections du rein et des voies urinaires		Elévation de la créatinine, élévation de l'azotémie		Insuffisance rénale aiguë, néphrite interstitielle, hyponatrémie
Affections des organes de reproduction et du sein				Troubles menstruels
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Syndrome pseudo­grippal, oedème périphérique/ rétention hydrique
1 Effets indésirables rapportés spontanément auprès de la base de données de pharmacovigilance sur une période pendant laquelle on estime à plus de 70 millions le nombre de patients traités par le célécoxib (différentes doses, durées et indications). En conséquence, la fréquence des effets indésirables ne peut pas être établie de manière fiable. Les effets indésirables listés pour la population après la mise sur le marché sont seulement ceux qui ne sont pas déjà listés dans le tableau 1 des essais sur l'arthrose ou dans le tableau 2 sur la prévention de la polypose. 2 Dans une analyse rassemblant les résultats de 20 essais contrôlés contre placebo dans le traitement de l'arthrose et de la polyarthrite rhumatoïde de durées allant de plus de 2 semaines à un an, le surcroît d'infarctus du myocarde par rapport au placebo chez les patients traités par célécoxib 200 ou 400 mg par jour était de 0,7 événements pour 1000 patients (incidence rare) et il n'y a pas eu de surcroît d'accidents vasculaires cérébraux.

 

Les effets indésirables supplémentaires listés par classe de systèmes d'organes et classés par fréquence dans le Tableau 2 ont été rapportés avec des taux d'incidence supérieurs à ceux du placebo chez les sujets traités par le célécoxib à raison de 400 à 800 mg par jour dans le cadre d'essais de prévention de la polypose à long terme et pouvant durer jusqu'à 3 ans (essais APC et PreSAP ; voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques, Propriétés pharmacodynamiques : Sécurité cardiovasculaire - Etudes à long terme impliquant des sujets présentant des polypes adénomateux sporadiques).

TABLEAU 2	Très fréquent (≥1/10)	Fréquent (≥1/100 à <1/10)	Peu fréquent (≥ 1/1000 à <1/100)
Infections et infestations		Otite, infection mycosique (les infections mycosiques étaient essentiellement non systémiques)	Infection à Helicobacter, zona, érysipèle, surinfection d'une plaie, infection gingivale, labyrinthite, infection bactérienne
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)			Lipome
Affections psychiatriques			Troubles du sommeil
Affections du système nerveux			Infarctus cérébral
Affections oculaires			Corps flottants du vitré, hémorragie conjonctivale
Affections de l'oreille et du labyrinthe			Hypoacousie
Affections cardiaques		Angine de poitrine ; infarctus du myocarde	Angine instable, insuffisance valvulaire aortique, athérosclérose coronarienne, bradycardie sinusale, hypertrophie ventriculaire
Affections vasculaires	Hypertension*		Thrombose veineuse profonde ; hématome
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales		Dyspnée	Dysphonie
Affections gastro­intestinales	Diarrhée*	Nausées, reflux gastro­oesophagien, diverticule, vomissements*, dysphagie, syndrome du côlon irritable	Hémorragie hémorroïdale, selles fréquentes, ulcérations de la bouche, stomatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané			Dermatite allergique
Affections musculo-squelettiques et systémiques		Spasmes musculaires	Ganglions
Affections du rein et des voies urinaires		Néphrolithiase, augmentation du taux de créatinine sanguine	Nocturie
Affections des organes de reproduction et du sein		Hyperplasie bénigne de la prostate, prostatite, augmentation du taux d'antigène prostatique spécifique	Hémorragie vaginale, mastodynie, dysménorrhée, kyste ovarien, symptômes de la ménopause
Troubles généraux et anomalies au site d'administration		Œdème
Investigations		Prise de poids	Augmentation des taux sanguins de : potassium, sodium, hémoglobine Diminution des taux sanguins de : hématocrite, testostérone
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures			Fracture du pied, fracture des membres inférieurs, épicondylite, rupture tendineuse, fracture
* L'hypertension, les vomissements et la diarrhée figurent dans le Tableau 2 car ces symptômes ont été rapportés plus souvent dans ces études, qui se sont déroulées sur une période de 3 ans, par rapport au Tableau 1, qui présente les effets indésirables survenus dans le cadre d'études d'une durée de 12 semaines.

 

Il ressort des données finales (expertisées) de l'essai APC mené chez des patients traités par célécoxib à raison de 800 mg/jour pendant une durée maximale de trois ans, que le surcroît d'infarctus du myocarde par rapport au placebo était de 11 événements pour 1000 patients (fréquent) ; et de 5 événements pour 1000 patients pour l'AVC (peu fréquent ; types d'AVC non différenciés).

 

Surdosage

Il n'existe aucune expérience clinique de surdosage dans le cadre des essais cliniques. Des doses uniques jusqu'à 1200 mg et des doses répétées jusqu'à 1200 mg, deux fois par jour, ont été administrées pendant 9 jours à des sujets sains sans entraîner d'événements indésirables cliniquement significatifs. En cas d'éventuel surdosage, une prise en charge médicale adaptée est nécessaire, par exemple évacuation du contenu gastrique, surveillance clinique et, si nécessaire, un traitement symptomatique. Il est peu probable que la dialyse soit un moyen efficace d'élimination du médicament en raison de sa forte liaison aux protéines.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Il n'a pas été réalisé d'études pour déterminer les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, les patients qui présentent des étourdissements, des vertiges ou une somnolence lors de la prise du célécoxib, devront s'abstenir de conduire ou d'utiliser des machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, code ATC : L01XX33

 

Le célécoxib est un dérivé du pyrazole substitué par deux groupements aryl, analogue chimique d'autres sulfamides non-arylaminiques (par exemple thiazides, furosémide) mais diffère des sulfamides arylaminiques (par exemple sulfaméthoxazole et autres autres antibiotiques sulfamides).

 

Le célécoxib est un inhibiteur oral, sélectif de la cyclo-oxygénase-2 (COX-2) Aucune inhibition statistiquement significative de la COX-1 (évaluée par l'inhibition ex-vivo de la formation de thromboxane B₂ [TxB₂]) n'a été observée chez des volontaires sains à la dose thérapeutique, dans la polypose adénomateuse familiale, de 400 mg deux fois par jour.

 

La cyclo-oxygénase est responsable de la synthèse des prostaglandines. Deux isoformes, COX-1 et COX-2, ont été identifiées. La cyclo-oxygénase-2 (COX-2) est l'isoforme de l'enzyme induite par des stimuli pro-inflammatoires et est supposée être le principal responsable de la synthèse des médiateurs prostanoïdes de la douleur, de l'inflammation et de la fièvre. Des taux élevés de COX-2 sont retrouvés dans de nombreuses lésions pré-malignes (tels que les polypes adénomateux colorectaux) et les cancers épithéliaux. La polypose adénomateuse familiale (PAF) est une maladie génétique résultant d'une altération génétique autosomale dominante d'un gène suppresseur de tumeur, le gène APC (Adenomatous Polyposis Coli). Les polypes avec mutation du gène APC et non traités surexprimant la COX-2, continuent de se former et de se développer dans le colon ou le rectum avec un risque d'évolution vers un cancer colorectal de 100%. La COX-2 est également impliquée dans l'ovulation, l'implantation et la fermeture du canal artériel, la régulation de la fonction rénale et certaines fonctions du système nerveux central (induction de la fièvre, perception de la douleur et fonction cognitive). Elle pourrait également jouer un rôle dans la cicatrisation des ulcères. La COX-2 a été mise en évidence dans les tissus autour des ulcères gastriques chez l'homme mais son implication dans la cicatrisation des ulcères n'a pas été établie.

 

La différence d'activité antiplaquettaire entre certains AINS inhibiteurs de la COX-1 et les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 peut avoir une signification clinique chez les patients à risque de réactions thromboemboliques. Les inhibiteurs de la COX-2 réduisent la formation de prostacycline systémique (et par conséquent, possiblement endothéliale), sans altérer le thromboxane plaquettaire.

 

Un effet dose-dépendant sur la formation de TxB2 a été observé après des doses élevées de célécoxib. Cependant, chez des sujets sains et dans des études à faible effectif, à doses multiples avec 600 mg deux fois par jour, le célécoxib n'a eu aucun effet sur l'agrégation plaquettaire, ni sur le temps de saignement comparativement au placebo.

 

Il a été prouvé expérimentalement que le(s) mécanisme(s) d'action par le(s)quel(s) le célécoxib entraîne la mort de la tumeur semble(nt) être lié(s) à l'induction de l'apoptose et l'inhibition de l'angiogenèse. L'inhibition de la COX-2 peut avoir des conséquences sur la viabilité de la tumeur sans relation avec l'inflammation.

 

Le célécoxib inhibe la formation des tumeurs dans les modèles pré-cliniques de cancer du colon, qui surexpriment la COX-2, induites chimiquement (le modèle rat AOM) ou par mutation génétique (le modèle souris MIN).

 

Il a été montré que le célécoxib réduisait le nombre et la taille des polypes adénomateux colorectaux. Une étude contrôlée, randomisée, en double aveugle contre placebo, a été menée chez 83 patients présentant une polypose adénomateuse familiale. La population étudiée comportait 58 patients ayant subi préalablement une colectomie partielle ou totale et 25 patients présentaient un colon intact. Treize sujets avaient un phénotype atténué pour la polypose adénomateuse familiale. La réduction moyenne du nombre des polypes colorectaux après 6 mois de traitement était de 28% (SD ± 24%) pour le célécoxib à la dose de 400 mg deux fois par jour, ce qui est statistiquement supérieur au placebo (moyenne de 5%, SD ± 16%). Une réduction notable de la surface adénomateuse duodénale a également été observée comparativement au placebo (14,5% avec le célécoxib 400 mg deux fois par jour versus 1,4% avec le placebo), qui cependant n'était pas statistiquement significative.

 

Etude pilote chez les adolescents présentant une PAF : un total de 18 enfants âgés de 10 à 14 ans ayant un génotype ou un phénotype FAP-positif ont été traités par le célécoxib aux doses de 4 mg/kg/jour (4 patients, contre 2 patients traités avec le placébo), de 8 mg/kg/jour (4 patients, contre 2 patients traités avec le placébo), ou de 16 mg/kg/jour (4 patients, contre 2 patients traités avec le placébo). Les résultats ont démontré une réduction statistiquement significative du nombre de polypes dans tous les groupes traités par le célécoxib en comparaison aux groupes correspondants traités par le placébo. La réduction la plus importante a été observée chez les patients traités par le célécoxib à la dose de 16 mg/kg/jour, qui correspond à la dose recommandée de 800 mg par jour chez l'adulte présentant une PAF. Les données de sécurité ont été étudiées en détail par un Comité de surveillance indépendant, ayant conclu que la dose de célécoxib de 16 mg/kg/jour était une dose sûre à recommander pour de futures études chez les adolescents présentant une PAF.

La toxicité cardiovasculaire à long terme des enfants exposés au célécoxib n'a pas été évaluée, et on ignore si le risque à long terme est similaire au risque observé chez les adultes exposés au célécoxib ou à d'autres COX-2 sélectifs et AINS non sélectifs (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi ; effets cardiovasculaires).

 

Sécurité cardiovasculaire - Etudes à long terme impliquant des sujets présentant des polypes adénomateux sporadiques : Deux études chez des sujets présentant des polypes adénomateux sporadiques ont été menées avec le célécoxib, à savoir l'essai APC (prévention d'adénome par le célécoxib) et l'essai PreSAP (prévention des polypes adénomateux spontanés). L'essai APC a mis en évidence une augmentation dose-dépendante du critère composite (expertisé) associant décès d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde et AVC avec le célécoxib par rapport au placebo durant 3 années de traitement. L'essai PreSAP n'a pas montré d'augmentation statistiquement significative du risque pour le même critère composite.

 

Dans l'essai APC, les risques relatifs comparés au placebo pour un critère composite (expertisé) regroupant décès d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde ou AVC étaient de 3,4 (IC à 95 % 1,4 - 8,5) avec une prise biquotidienne de 400 mg de célécoxib et de 2,8 (IC à 95 - 7,2) avec une prise biquotidienne de 200 mg de célécoxib. Les taux cumulés pour ce critère composite sur 3 ans étaient respectivement de 3,0 % (20 cas/671 sujets) et de 2,5 % (17 cas/685 sujets), contre 0,9 % (6 cas/679 sujets) pour le placebo. Les augmentations observées dans les deux groupes célécoxib et placebo s'expliquent principalement par une incidence accrue d'infarctus du myocarde.

 

Dans l'essai PreSAP, le risque relatif comparé au placebo pour ce même critère composite (expertisé) était de 1,2 (IC à 95 % 0,6 - 2,4) avec une prise quotidienne de 400 mg de célécoxib par rapport au placebo. Les taux cumulés pour ce critère composite sur 3 ans étaient respectivement de 2,3 % (21 cas/933 sujets) et de 1,9 % (12 cas/628 sujets). L'incidence d'infarctus du myocarde (expertisé) était de 1,0 % (9 sujets/933) avec une prise quotidienne de 400 mg de célécoxib, contre 0,6 % (4 cas/628 sujets) avec le placebo.

 

Les données issues d'une troisième étude à long terme appelée ADAPT (The Alzheimer's Disease Anti-inflammatory Prevention Trial) n'ont révélé aucune augmentation significative du risque cardiovasculaire associée à la prise biquotidienne de 200 mg de célécoxib par rapport au placebo. Le risque relatif comparé au placebo pour un critère composite similaire (décès d'origine CV, IDM, AVC) était de 1,14 (IC à 95 % 0,61 - 2,12) avec une prise biquotidienne de 200 mg de célécoxib. L'incidence d'infarctus du myocarde était de 1,1 % (8 cas/717 patients) avec une prise biquotidienne de 200 mg de célécoxib, contre 1,2 % (13 cas/1070 patients) avec le placebo.

 

Les données issues des analyses poolées des essais randomisés contrôlés suggèrent également que le risque cardiovasculaire pourrait être associé à l'utilisation du célécoxib par rapport au placebo, indiquant des différences du niveau du risque lié à la dose de célécoxib.

 

Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée à ce médicament.

 

Cela signifie qu'à cause de la rareté de cette maladie il n'a pas été possible d'obtenir des informations complètes sur ce médicament. L'Agence européenne du médicament (EMEA) réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être fournie, et si nécessaire ce RCP sera mis à jour.

Le célécoxib est bien absorbé, et les pics de concentration plasmatique sont atteints en 2 à 3 heures environ. La prise avec la nourriture(repas riche en graisses) retarde l'absorption d'environ 1 heure avec une augmentation de l'absorption totale (ASC) de 10 à 20%.

 

Le célécoxib est principalement éliminé par métabolisation. Moins de 1% de la dose est éliminé sous forme inchangée dans les urines. La variabilité inter-sujets de l'exposition au célécoxib est d'environ un facteur 10. Aux doses thérapeutiques, le célécoxib a un profil pharmacocinétique indépendant du temps et de la dose. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 97% aux concentrations plasmatiques thérapeutiques, et le célécoxib n'est pas préférentiellement lié aux érythrocytes. La demi-vie d'élimination est de 8 à 12 heures. L'état d'équilibre des concentrations plasmatiques est atteint en moins de 5 jours de traitement. L'activité pharmacologique est attribuée à la molécule mère. Les principaux métabolites présents dans la circulation n'ont pas d'activité décelable sur la COX-1 ou la COX-2.

 

Le métabolisme du célécoxib est principalement lié au cytochrome P450 CYP2C9. Trois métabolites, inactifs comme inhibiteurs de COX-1 ou de COX-2, ont été identifiés dans le plasma humain, à savoir un alcool primaire, l'acide carboxylique correspondant et son conjugué glucuronide. L'activité du cytochrome P450 CYP2C9 est réduite chez les personnes présentant un polymorphisme génétique ayant pour effet de réduire l'activité enzymatique, à l'instar des variantes homozygotes du polymorphisme CYP2C9*3.

 

Dans une étude pharmacocinétique d'administration d'une dose quotidienne de 200 mg de célécoxib chez des volontaires sains de génotype CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 ou CYP2C9*3/*3, les valeurs médianes de la Cmax et de l'AUC 0-24 du célécoxib au jour 7 étaient respectivement 4 fois et 7 fois plus importantes chez les sujets de génotype CYP2C9*3/*3 par rapport aux autres génotypes. Dans trois études distinctes menées chez 5 sujets de génotype CYP2C9*3/*3, l'AUC 0-24 d'une dose unique a été augmentée de 3 fois environ par rapport aux métaboliseurs normaux. On estime à 0,3 à 1,0 % la fréquence du génotype *3/*3 homozygote parmi les différents groupes ethniques.

 

Les patients métaboliseurs lents du CYP2C9 ou suspectés de l'être sur la base d'antécédents/d'expérience avec d'autres substrats du CYP2C9, devront recevoir le célécoxib avec précaution (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Il n'a pas été trouvé de différences cliniquement significatives des paramètres pharmacocinétiques du célécoxib entre les populations afro-américaine et caucasienne. La concentration plasmatique du célécoxib est accrue d'environ 100 % chez les femmes âgées (> 65 ans).

 

Comparés aux sujets avec une fonction hépatique normale, les patients avec une insuffisance hépatique légère présentaient une augmentation moyenne de 53% de la C_max et de 26% de l'ASC pour le célécoxib. Lorsqu'une dose de 200 mg par jour est administrée, les valeurs correspondantes chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée étaient respectivement de 41% et 146%. Chez les patients présentant une insuffisance légère à modérée, la capacité métabolique était bien corrélée à leur taux d'albumine sérique. Chez les patients présentant une polypose adénomateuse familiale avec une insuffisance hépatique modérée (albumine sérique comprise entre 25-35 g/l), la dose quotidienne recommandée de célécoxib devra être réduite de 50%.

 

Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (albumine sérique < 25g/l) n'ont pas été étudiés, le célécoxib est contre-indiqué chez ce type de patients.

 

La pharmacocinétique du célécoxib n'a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance rénale mais ne devrait pas être modifiée de façon notable chez ces patients du fait qu'il est largement métabolisé par le foie. Il y a peu de données sur l'utilisation du célécoxib dans l'insuffisance rénale et en conséquence, la prudence est recommandée lors du traitement de patients présentant une insuffisance rénale. L'insuffisance rénale sévère constitue une contre-indication.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

 

3 ans.

 

Précautions particulières de conservation :

 

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

 

Plaquettes thermoformées opaques (PVC/Aluminium) Boîte de 60 gélules.