Myfortic 180 mg, comprimé gastro-résistant, boîte de 12 plaquettes thermoformées de 10

Myfortic est un médicament sous forme de comprimé gastrorésistant (120) à base de Acide mycophénolique (180 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 10/10/2003 par NOVARTIS PHARMA SA au prix de 135,94€.

 

À propos

Principes actifs

• Acide mycophénolique

Excipients

• Noyau :
• Amidon de maïs
• Povidone (E1201)
• Crospovidone (E1202)
• Lactose
• Silice (E551)
• Magnésium stéarate (E572)
• Pelliculage :
• Hypromellose phtalate
• Titane dioxyde (E171)
• Fer oxyde (E172)
• Indigotine (E132)

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • immunosuppresseurs

    • immunosuppresseurs

      • immunosuppresseurs sélectifs

        • mycophénolique acide

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 10/10/2003.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Prévention du rejet d'organe après greffe rénale

Indications thérapeutiques

Myfortic est indiqué, en association avec la ciclosporine et les corticoïdes, pour la prévention du rejet aigu d'organe chez les patients adultes ayant bénéficié d'une allogreffe rénale.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Myfortic est contre-indiqué :

·         chez les patients présentant une hypersensibilité au mycophénolate sodique, à l'acide mycophénolique ou au mycophénolate mofétil, ou encore à l'un des excipients (voir rubrique Composition),

·         chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthodes contraceptives hautement            efficaces,

·         en l'absence de test de grossesse négatif à l'initiation du traitement chez les femmes en âge de procréer, afin d'éviter toute utilisation involontaire pendant la grossesse (voir rubrique Grossesse et allaitement),

·         pendant la grossesse sauf en l'absence d'alternative thérapeutique appropriée afin de prévenir un rejet de greffe (voir rubrique Grossesse et allaitement),

·         chez la femme allaitante (voir rubrique Grossesse et allaitement).

 

Posologie et mode d'administration

La mise en oeuvre et le suivi du traitement par Myfortic doivent être effectués par des médecins habilités à prendre en charge des patients transplantés.

La dose recommandée est de 720 mg deux fois par jour (dose quotidienne de 1440 mg). Cette dose de mycophénolate sodique correspond, en équivalent d'acide mycophénolique (MPA), à la dose de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g) de mycophénolate mofétil.

Pour toute information complémentaire concernant la correspondance des doses thérapeutiques du mycophénolate sodique et du mycophénolate mofétil, voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques.

Chez les patients de novo, le traitement par Myfortic doit être débuté dans les 72 heures suivant la transplantation.

Myfortic peut être pris au cours ou en dehors des repas. Les patients peuvent choisir l'une ou l'autre option, mais une fois ce choix effectué, les patients doivent s'y conformer (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Afin de préserver l'intégrité de l'enrobage gastro-résistant, les comprimés de Myfortic ne doivent pas être écrasés.

Dans les situations où il serait nécessaire d'écraser les comprimés de Myfortic, éviter l'inhalation de la poudre ou le contact direct de la poudre avec la peau ou les muqueuses. Si un tel contact a lieu, laver abondamment avec de l'eau et du savon ; rincer les yeux à l'eau courante. Ceci est lié aux effets tératogènes du mycophénolate.

Population pédiatrique et adolescents

Les données disponibles à ce jour sont insuffisantes pour établir la tolérance et l'efficacité du produit chez les enfants et les adolescents. Des données de pharmacocinétique limitées sont disponibles chez les enfants transplantés rénaux (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Sujets âgés

La dose recommandée chez les patients âgés est de 720 mg deux fois par jour.

Insuffisants rénaux

Chez les patients présentant un retard de reprise de fonction du greffon rénal après la transplantation, aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire < 25 ml/min/1,73 m²) doivent faire l'objet d'une surveillance attentive et la dose journalière de Myfortic ne doit pas dépasser 1440 mg chez ces patients.

Insuffisants hépatiques

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les transplantés rénaux présentant une insuffisance hépatique sévère.

Traitement au cours des épisodes de rejet

Le rejet de greffe rénale n'entraîne aucune modification de la pharmacocinétique de l'acide mycophénolique (MPA); la modification de la dose ou l'interruption du traitement par Myfortic n'est donc pas nécessaire.

Comprimé pelliculé rond, à bord biseauté, de couleur vert-jaune, avec la lettre "C" gravée sur une face.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs produits en association, y compris Myfortic, sont exposés à un risque accru de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique Effets indésirables). Le risque semble davantage lié à l'intensité et à la durée de l'immunosuppression qu'à l'utilisation d'un produit donné. Dans le cadre des recommandations générales visant à minimiser le risque de cancer de la peau, l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être minimisée par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation d'une crème solaire à indice de protection élevé.

Les patients traités par Myfortic doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement le médecin pour toute infection, toute ecchymose inexpliquée, tout saignement ou toute autre manifestation de myélosuppression.

Les patients traités par des immunosuppresseurs, dont Myfortic, présentent un risque accru d'infections opportunistes (bactérienne, fongique, virale et protozoaire), d'infections mortelles et de sepsis (voir rubrique Effets indésirables). La néphropathie associée au virus BK et la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC figurent parmi les infections opportunistes. Ces infections sont souvent liées au degré d'immunosuppression élevé et peuvent conduire à des affections graves ou fatales que les médecins doivent prendre en compte dans le diagnostic différentiel des patients immunodéprimés présentant une altération de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques.

Des cas d'hypogammaglobulinémie associés à des infections récurrentes ont été rapportés chez des patients recevant Myfortic en association avec d'autres immunosuppresseurs. Parmi ces cas, le  relais d'un dérivé du MPA par un autre immunosuppresseur a permis d'obtenir une normalisation des taux d'IgG sériques. Un dosage du taux d'immunoglobulines sériques doit être effectué chez les patients présentant des infections récurrentes sous Myfortic. En cas d'hypogammaglobulinémie cliniquement significative et persistante, une prise en charge appropriée doit être envisagée, en tenant compte des effets cytostatiques potentiels de l'acide mycophénolique sur les lymphocytes T et B.

Des cas de bronchectasie ont été rapportés chez des patients traités par Myfortic en association avec d'autres immunosuppresseurs. Dans certains cas, le relais d'un dérivé du MPA par un autre immunosuppresseur a permis d'améliorer les symptômes respiratoires. Le risque de bronchectasie peut être lié à l'hypogammaglobulinémie ou à un effet direct sur le poumon. Des cas de pneumopathie interstitielle ont également été rapportés (voir rubrique Effets indésirables). Il est recommandé d'examiner les patients présentant des symptômes pulmonaires persistants, tels qu'une toux et une dyspnée, afin de rechercher des signes de pneumopathie interstitielle sous-jacente.

Des cas de réactivation d'hépatite B (VHB) ou d'hépatite C (VHC) ont été rapportés chez des patients traités par immunosuppresseurs, dont les dérivés de l'acide mycophénolique (MPA) Myfortic et le mycophénolate mofetil (MMF). Chez les patients infectés, une surveillance des signes cliniques et biologiques d'une réactivation du VHB ou VHC est recommandée.

Des cas d'érythroblastopénie ont été rapportés chez des patients traités par des dérivés du MPA (dont le mycophénolate mofétil et le mycophénolate sodique) en association avec d'autres traitements immunosuppresseurs. Le mécanisme par lequel les dérivés du MPA induisent une érythroblastopénie n'est pas connu. L'érythroblastopénie peut se résoudre après diminution de la posologie ou arrêt du traitement. Toute modification du traitement par Myfortic doit être uniquement entreprise sous étroite surveillance chez les transplantés afin de limiter le risque de rejet du greffon (voir rubrique Effets indésirables).

Chez les patients traités par Myfortic, il convient de surveiller l'apparition d'affections hématologiques (comme par exemple une neutropénie ou une anémie ; voir rubrique Effets indésirables), qui peut être liée au traitement par le MPA lui-même, aux traitements concomitants, à des infections virales ou à une quelconque association de ces facteurs. Les patients traités par Myfortic doivent bénéficier d'une numération de la formule sanguine chaque semaine pendant le premier mois de traitement, deux fois par mois au cours des deuxième et troisième mois et une fois par mois pendant le reste de la première année. En cas de survenue d'affections hématologiques (comme par exemple une neutropénie avec un nombre absolu de neutrophiles < 1,5 x 10³/µl ou une anémie), il peut être approprié d'interrompre ou d'arrêter le traitement par Myfortic.

Les patients doivent être informés qu'au cours du traitement par le MPA, les vaccinations peuvent être moins efficaces et qu'il convient d'éviter l'utilisation de vaccins vivants atténués (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). La vaccination antigrippale peut être bénéfique. Les prescripteurs doivent se référer aux directives nationales relatives à la vaccination contre la grippe.

Comme les dérivés du MPA ont été associés à une incidence accrue d'événements indésirables de nature digestive, y compris de rares cas d'ulcération, de perforation ou d'hémorragie digestive, Myfortic doit être administré avec prudence chez les patients qui présentent une pathologie digestive active sévère.

Il est recommandé de ne pas administrer Myfortic en même temps que l'azathioprine, car une telle association n'a pas été étudiée.

En raison de leurs profils pharmacocinétiques différents, le mycophénolate sodique et le mycophénolate mofétil ne peuvent pas être interchangés ou substitués indistinctement.

Myfortic a été administré en association avec la ciclosporine et les corticoïdes. L'expérience de l'utilisation de Myfortic en association avec des traitements d'induction tels que les globulines anti-lymphocytes T ou le basiliximab est limitée. L'efficacité et la sécurité d'emploi de Myfortic en association avec d'autres agents immunosuppresseurs (par exemple le tacrolimus) n'ont pas été étudiées.

Myfortic contient du lactose. Il doit donc être évité chez les patients présentant des maladies héréditaires rares telles qu'une intolérance au galactose, un déficit en Lapp lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose.

L'administration concomitante de Myfortic et des médicaments qui interfèrent avec le cycle entérohépatique, comme la cholestyramine ou le charbon activé, peut entraîner une sous-exposition au MPA et un risque de diminution de l'efficacité.

Myfortic est un inhibiteur de l'IMPDH (inosine monophosphate déshydrogénase). Il doit donc être évité chez les patients qui présentent un déficit congénital rare en hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl-transférase (HGPRT), tel que le syndrome de Lesch-Nyhan ou de Kelley-Seegmiller.

Le traitement par Myfortic ne doit pas être instauré avant de disposer d'un test de grossesse négatif. Une contraception efficace doit être utilisée avant le début du traitement par Myfortic, pendant le traitement, ainsi qu'au cours des 6 semaines suivant son arrêt (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Effets tératogènes

Le mycophénolate est un tératogène majeur chez l'Homme. Des avortements spontanés (taux de 45-49%) et des malformations congénitales (taux estimé de 23-27%) ont été rapportés après exposition au mycophénolate mofétil (MMF) pendant la grossesse. C'est pourquoi, Myfortic est contre-indiqué pendant la grossesse sauf en l'absence d'alternative thérapeutique appropriée afin de prévenir un rejet de greffe.

Les patients hommes et femmes en âge de procréer doivent être avertis des risques et suivre les recommandations fournies en rubrique Grossesse et allaitement (par exemple les méthodes de contraception, les tests de grossesse) avant, pendant et après le traitement avec Myfortic. Les médecins doivent s'assurer que les patients hommes et femmes prenant du mycophénolate comprennent les risques de malformations pour l'enfant à naître, la nécessité d'une contraception efficace et la nécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de suspicion de grossesse.  

Contraception (voir rubrique Grossesse et allaitement)

Etant donné le potentiel génotoxique et tératogène de Myfortic, les femmes en âge de procréer doivent utiliser simultanément deux méthodes contraceptives efficaces avant le début du traitement, pendant le traitement, ainsi que six semaines après l'arrêt du traitement par Myfortic ; à moins que l'abstinence ne soit la méthode de contraception choisie.

Il est recommandé aux hommes sexuellement actifs d'utiliser des préservatifs pendant le traitement et durant au moins 90 jours après l'arrêt du traitement. L'utilisation de préservatifs s'applique à tous les hommes, y compris après une vasectomie en raison du risque de passage dans le liquide séminal. De plus, il est recommandé aux partenaires féminines de ces patients traités par Myfortic, d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant le traitement et durant les 90 jours qui suivent la dernière prise de Myfortic par le partenaire masculin.

Matériel éducationnel

Afin d'aider les patients à éviter une exposition foetale au mycophénolate et afin de fournir des informations supplémentaires de sécurité importantes, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché fournira aux professionnels de santé un matériel éducationnel, visant à renforcer les mises en garde relatives à la tératogénicité du mycophénolate, proposant des conseils pour la mise en place d'une contraception préalable au traitement et fournissant des explications sur les tests de grossesse nécessaires. Des informations complètes sur le risque de tératogénicité et sur les mesures de prévention de la grossesse doivent être données par le prescripteur aux femmes en âge de procréer et, le cas échéant, aux hommes.

Précautions additionnelles

Les patients ne doivent pas faire de don du sang pendant le traitement et sur une période d'au moins 6 semaines après l'arrêt du mycophénolate.

Les hommes ne doivent pas faire de don de sperme pendant le traitement ainsi que sur une période d'au moins 90 jours après l'arrêt du mycophénolate.

 

Grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Un traitement par Myfortic ne doit pas être instauré avant de disposer d'un test de grossesse négatif.

Contraception chez l'homme et chez la femme

Myfortic est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthodes contraceptives hautement efficaces.

Etant donné le potentiel génotoxique et tératogène de Myfortic, les femmes en âge de procréer doivent utiliser simultanément deux méthodes contraceptives efficaces avant le début du traitement par Myfortic, pendant le traitement, et pendant les 6 semaines qui suivent la dernière prise de Myfortic ; à moins que l'abstinence ne soit la méthode de contraception choisie.

Il est recommandé aux hommes sexuellement actifs d'utiliser des préservatifs pendant le traitement et durant au moins 90 jours après l'arrêt du traitement. L'utilisation de préservatifs s'applique à tous les hommes, y compris après une vasectomie en raison du risque de passage dans le liquide séminal. De plus, il est recommandé aux partenaires féminines de ces patients d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant les 90 jours qui suivent la dernière prise de Myfortic par le partenaire masculin.

Grossesse

L'utilisation de Myfortic est contre-indiquée pendant la grossesse sauf en l'absence d'alternative thérapeutique appropriée pour prévenir un rejet de greffe. Le traitement ne doit pas être initié en l'absence de test de grossesse négatif afin d'éviter une utilisation involontaire pendant la grossesse.

Les patients et les patientes en âge de procréer doivent être avertis d'une augmentation du risque de fausse couche et de malformations congénitales en début de traitement et doivent être informés et conseillés sur la prévention et la planification d'une grossesse.

Avant de débuter un traitement par Myfortic, les femmes en âge de procréer doivent disposer d'un test de grossesse négatif afin d'éviter une exposition involontaire de l'embryon au mycophénolate. Deux tests de grossesse, sanguin ou urinaire, avec une sensibilité d'au moins 25 mUI/mL sont recommandés; le deuxième test doit, le cas échéant, être réalisé dans les 8 à 10 jours après le premier et immédiatement avant de débuter Myfortic. Des tests de grossesse doivent être répétés si cela est jugé cliniquement pertinent (par exemple après une mauvaise observance de la contraception). Les résultats de tous les tests de grossesse doivent être discutés avec la patiente. Les patientes doivent être averties de la nécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de grossesse.

Le mycophénolate est un tératogène majeur chez l'Homme, qui augmente le risque d'avortements spontanés et de malformations congénitales en cas d'exposition pendant la grossesse :

·         Des avortements spontanés ont été rapportés chez 45 à 49 % des femmes enceintes exposées au mycophénolate mofétil, comparé à un taux rapporté de 12 et 33 % chez les            patientes ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide et traitées par des immunosuppresseurs autres que le mycophénolate mofétil.

·         Sur la base des données de la littérature, des malformations apparaissent chez 23 à 27% des naissances vivantes chez les femmes exposées au mycophénolate mofétil pendant la grossesse (comparé à 2 à 3% des naissances vivantes dans la population générale et     approximativement 4 à 5 % des naissances vivantes chez les patientes ayant bénéficié       d'une transplantation d'organe solide et traitées par des immunosuppresseurs autres que le      mycophénolate mofétil).

Des malformations congénitales, incluant des cas de malformations multiples, ont été observées après commercialisation chez des enfants de patientes exposées au mycophénolate mofétil en association avec d'autres immunosuppresseurs durant la grossesse. Les malformations les plus fréquemment rapportées sont les suivantes :

·         Anomalies de l'oreille (par exemple oreille externe/moyenne anormalement formée ou absente), atrésie du conduit auditif externe.

·         Cardiopathie congénitale telle que communications interauriculaire et interventriculaire.

·         Malformations faciales telles que : fente labiale, fente palatine, micrognatie, hypertélorisme des orbites.

·         Anomalies de l'oeil (par exemple colobomes).

·         Malformations des doigts (par exemple polydactylie, syndactylie).

·         Malformations trachéo-oesophagiennes (par exemple atrésie de l'oesophage).

·         Malformations du système nerveux telles que spina bifida.

·         Anomalies rénales.

De plus, les malformations suivantes ont été rapportées de manière isolée : 

·         Microphtalmie.

·         Kyste congénital du plexus choroïde.

·         Agénésie du septum pellucidum.

·         Agénésie du nerf olfactif.

Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Allaitement

Des études chez le rat ont montré que le MPA passe dans le lait maternel. Chez l'être humain, l'excrétion du MPA dans le lait maternel n'est pas connue. Compte tenu du risque d'effets indésirables graves dus au MPA chez l'enfant allaité, Myfortic est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent  (voir rubrique Contre-indications).

Fertilité

Aucune étude spécifique n'a été conduite chez l'être humain avec Myfortic pour évaluer ses effets sur la fertilité. Lors d'une étude sur la fertilité du mâle et de la femelle menée chez le rat, aucun effet n'a été observé jusqu'à une dose respectivement de 40 mg/kg et 20 mg/kg (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les interactions suivantes entre l'acide mycophénolique et d'autres médicaments ont été rapportées :

+   Aciclovir et ganciclovir

Les effets potentiels de l'administration concomitante de Myfortic et d'aciclovir ou de ganciclovir sur la moelle osseuse n'ont pas été étudiés. Cependant, une augmentation des concentrations plasmatiques du glucuronide de l'acide mycophénolique (MPAG) et d'aciclovir/ganciclovir, résultant vraisemblablement d'une compétition au niveau de la sécrétion tubulaire rénale, est possible lors de l'administration concomitante de Myfortic et de ces médicaments. Chez les patients présentant une fonction rénale normale, les modifications de la pharmacocinétique du MPAG ne devraient pas avoir de conséquences cliniquement significatives. Par contre, en cas d'insuffisance rénale une augmentation significative des concentrations de MPAG et d'aciclovir/ganciclovir est possible; les recommandations posologiques pour l'aciclovir et le ganciclovir doivent être respectées et les patients doivent faire l'objet d'une surveillance attentive.

+   Antiacides

     Antiacides à base d'hydroxyde de magnésium et d'hydroxyde d'aluminium :

Lors de l'administration simultanée de Myfortic et d'une dose unique d'antiacide contenant de l'hydroxyde de magnésium et de l'hydroxyde d'aluminium, une diminution de 37% de l'ASC et une diminution de 25% de la Cmax du MPA ont été observées. Les antiacides à base d'hydroxyde de magnésium et d'hydroxyde d'aluminium peuvent être administrés de façon intermittente pour le traitement de dyspepsies occasionnelles. En revanche, une utilisation journalière chronique est à éviter en raison du risque de diminution de l'exposition à l'acide mycophénolique et du risque de réduction de l'efficacité de Myfortic.

Inhibiteurs de la pompe à protons :

Aucune modification de la pharmacocinétique du MPA n'a été observée chez le volontaire sain après l'administration  de pantoprazole à une dose de 40 mg deux fois par jour au cours des quatre jours précédents l'administration de Myfortic. Aucune donnée n'est disponible pour des doses élevées d'autres inhibiteurs de la pompe à protons.

+   Contraceptifs oraux

Les études réalisées avec le mycophénolate mofétil et les contraceptifs oraux n'ont pas montré d'interaction. Compte tenu du profil métabolique du MPA, aucune interaction n'est à attendre entre Myfortic et les contraceptifs oraux.

+   Cholestyramine et médicaments fixant les acides biliaires

Il convient d'être prudent en cas d'administration concomitante de Myfortic et de médicaments pouvant fixer les acides biliaires, comme la cholestyramine ou le charbon activé, car l'exposition au MPA et l'efficacité de Myfortic pourraient être diminuées.

+   Ciclosporine

Chez des transplantés rénaux stables, Myfortic à l'état d'équilibre ne modifie pas la pharmacocinétique de la ciclosporine.

Lors de son administration concomitante avec le mycophénolate mofétil, la ciclosporine est connue pour diminuer l'exposition au MPA. Lors de sa co-administration avec Myfortic, la ciclosporine diminue également les concentrations de MPA (d'environ 20%, par extrapolation à partir de données obtenues avec le mycophénolate mofétil), sans que l'on sache dans quelle proportion exacte, aucune étude d'interaction n'ayant été conduite. Cependant, les études d'efficacité ayant été réalisées en utilisant Myfortic en association à la ciclosporine, cette interaction ne modifie pas la posologie recommandée de Myfortic.

En l'absence de ciclosporine ou lors d'une interruption ou du relais de la ciclosporine par un autre immunosuppresseur, la dose de Myfortic devra être réévaluée en fonction de la nature de la combinaison immunosuppressive.

+   Tacrolimus

La pharmacocinétique de Myfortic à l'état d'équilibre a été étudiée au cours d'un essai croisé, réalisé chez des patients transplantés rénaux stables traités par Néoral et par tacrolimus.

Une augmentation de 19% (IC 90% : - 3, + 47) de l'AUC moyenne du MPA, ainsi qu'une diminution d'environ 30% (IC 90% : 16, 42) de l'AUC moyenne du MPAG ont été observées lorsque myfortic était administré en association avec tacrolimus comparativement à l'association avec Néoral.

Parallèlement, la variabilité intra-patient des valeurs d'AUC du MPA a été doublée lors du passage de Néoral à tacrolimus. Les praticiens doivent prendre en compte cette augmentation à la fois de l'AUC du MPA et de la variabilité, et les ajustements de posologie de Myfortic devront être déterminés sur la base des éléments cliniques. Les patients devront faire l'objet d'une surveillance attentive lors de la conversion d'un anti-calcineurine à l'autre.

+   Vaccins vivants atténués

Il convient de ne pas administrer de vaccins vivants aux patients immunodéprimés. La réponse anticorps aux autres vaccins peut être diminuée.

 

Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors des essais cliniques contrôlés.

Tumeurs malignes

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs produits en association, y compris le MPA, sont exposés à un risque accru de lymphome et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Chez les patients transplantés rénaux traités par Myfortic jusqu'à 1 an, des syndromes lymphoprolifératifs ou des lymphomes sont survenus chez 2 patients de novo (0,9 %) et chez 2 patients en traitement d'entretien (1,3 %). Des cancers de la peau autres que des mélanomes sont survenus chez 0,9 % des patients de novo et chez 1,8% des patients en traitement d'entretien ; d'autres types de tumeurs malignes sont survenus chez 0,5% des patients de novo et chez 0,6% des patients en traitement d'entretien.

Infections opportunistes

Tous les patients transplantés encourent un risque accru de développer des infections opportunistes; ce risque augmente avec la charge immunosuppressive totale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les infections opportunistes les plus fréquemment observées chez les transplantés rénaux de novo traités par Myfortic en association avec d'autres immunosuppresseurs dans le cadre d'essais cliniques contrôlés chez des transplantés rénaux suivis pendant 1 an ont été les infections à cytomégalovirus (CMV), les candidoses et les infections à herpès simplex virus. Des infections à CMV (sérologie positive, virémie ou maladie déclarée) ont été rapportées chez 21,6 % des transplantés rénaux de novo et chez 1,9 % des transplantés rénaux en traitement d'entretien.

Sujets âgés

Les patients âgés peuvent généralement présenter un risque accru d'effets indésirables liés à l'immunosuppression.

Autres effets indésirables

Le tableau 1 ci-dessous répertorie les effets indésirables, dont la relation de causalité avec Myfortic est possible ou probable, et qui ont été rapportés lors des essais cliniques contrôlés réalisés chez des patients transplantés rénaux au cours desquels Myfortic a été administré à une dose de 1440 mg pendant 12 mois en association avec de la ciclosporine sous forme de microémulsion et des corticoïdes. Ces effets sont listés par classe de systèmes d'organes conformément à la base de données MedDRA.

Les effets indésirables sont répertoriés selon les catégories suivantes :

Très fréquent                (≥1/10)

Fréquent                      (≥1/100 et <1/10)

Peu fréquent                (≥1/1 000 et <1/100)

Rare                             (<1/1 000)

Très rare                       (<1/10 000)

Tableau 1

Infections et infestations
	Très fréquent :	Infections virales, bactériennes et fongiques
	Fréquent :	Infections des voies respiratoires supérieures, pneumonie
	Peu fréquent :	Infection des plaies, septicémie*, ostéomyélite*
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
	Peu fréquent :	Papillome cutané*, épithélioma basocellulaire,* sarcome de Kaposi*, syndrome lymphoprolifératif, épithélioma spinocellulaire*
Affections hématologiques et du système lymphatique
	Très fréquent :	Leucopénie
	Fréquent :	Anémie, thrombocytopénie
	Peu fréquent :	Lymphopénie*, neutropénie*, lymphadénopathie*
Troubles du métabolisme et de la nutrition
	Très fréquent	Hypocalcémie, hypokaliémie, hyperuricémie
	Fréquent :	Hyperkaliémie, hypomagnésemie
	Peu fréquent :	Anorexie, hyperlipidémie, diabète*, hypercholestérolémie*, hypophosphatémie
Affections psychiatriques
	Fréquent :	Anxiété
	Peu fréquent :	Rêves anormaux*, perceptions délirantes*, insomnie*
Affections du système nerveux
	Fréquent :	Etourdissements, céphalées
	Peu fréquent :	Tremblement
Affections oculaires
	Peu fréquent:	Conjonctivite*, vision brouillée*
Affections cardiaques
	Peu fréquent :	Tachycardie, extrasystoles ventriculaires
Affections vasculaires
	Très fréquent :	Hypertension
	Fréquent :	Hypotension
	Peu fréquent :	Lymphocèle*
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
	Fréquent :	Toux, dyspnée
	Peu fréquent :	Pneumopathie interstitielle, congestion pulmonaire*, sifflement*, oedème pulmonaire*
Affections gastro-intestinales
	Très fréquent :	Diarrhée
	Fréquent :	Distension abdominale, douleur abdominale, constipation, dyspepsie, flatulence, gastrite, nausées, vomissements
	Peu fréquent :	Sensibilité abdominale, hémorragie digestive, éructation, halitose*, iléus*, ulcération des lèvres*, oesophagite*, sub-occlusion intestinale*, changement de couleur de la langue*, sècheresse buccale*, reflux gastro-oesophagien*, hyperplasie gingivale*, pancréatite, obstruction du canal de Sténon*, ulcère gastro-duodénal*, péritonite*
Affections hépatobiliaires
	Fréquent :	Tests fonctionnels hépatiques anormaux
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
	Fréquent :	Acné, prurit
	Peu fréquent :	Alopécie
Affections musculo-squelettiques et systémiques
	Très fréquent :	Arthralgie
	Fréquent :	Myalgie
	Peu fréquent :	Arthrite*, douleur dorsale*, crampes musculaires
Affections du rein et des voies urinaires
	Fréquent :	Augmentation de la créatininémie
	Peu fréquent :	Hématurie*, nécrose tubulaire rénale*, sténose  urétrale
Affections des organes de reproduction et du sein
	Peu fréquent :	Impuissance*
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
	Fréquent :	Asthénie, fatigue, oedème périphérique, pyrexie
	Peu fréquent :	Syndrome pseudo-grippal, oedème des membres inférieurs*, douleur, frissons*, soif*, sensation de faiblesse*
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
	Peu fréquent :	Contusion*

* : effet rapporté uniquement chez 1 patient sur 372

Note : les transplantés rénaux ont été traités par 1440 mg de Myfortic par jour jusqu'à un an. Un profil comparable d'effets indésirables a été observé chez les transplantés rénaux, qu'ils soient de novo ou en traitement d'entretien, l'incidence d'effets indésirables ayant toutefois tendance à être plus faible chez les patients en traitement d'entretien.

Des éruptions cutanées et des agranulocytoses ont été identifiées comme effet indésirable après la mise sur le marché.

D'autres effets indésirables sont imputables aux dérivés du MPA et constituent un effet de classe :

Infections et infestations :

Infections graves pouvant mettre en jeu le pronostic vital, y compris méningite, endocardite infectieuse, tuberculose et infections à mycobactéries atypiques. Des cas de néphropathie associée au virus BK, ainsi que des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC, ont été rapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, dont Myfortic (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Neutropénie, pancytopénie.

Des cas d'érythroblastopénie ont été rapportés chez des patients traités par des dérivés du MPA (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Affections du système immunitaire :

Des cas d'hypogammaglobulinémie ont été rapportés chez des patients recevant Myfortic en association à d'autres immunosuppresseurs.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Des cas isolés de pneumopathie interstitielle ont été rapportés chez des patients traités par Myfortic en association avec d'autres immunosuppresseurs. Des cas de bronchectasie ont également été rapportés lors d'association avec d'autres immunosuppresseurs.

Des cas isolés de morphologie anormale des neutrophiles, dont l'anomalie acquise de Pelger-Huet, ont été observés chez des patients traités par des dérivés du MPA. Ces changements ne sont pas associés à une altération de la fonction des neutrophiles. Ces changements suggèrent un retard dans la maturation des neutrophiles (ou « left shift ») lors des analyses hématologiques, ce qui peut être interprété de façon erronée comme un signe d'infection chez les patients immunodéprimés tels que ceux traités par Myfortic.

Troubles digestifs :

Colite, gastrite à CMV, perforation intestinale, ulcère gastrique et duodénal.

Grossesse, puerperium et conditions périnatales :

Des cas d'avortements spontanés ont été rapportés chez des patientes exposées au mycophénolate, surtout au cours du premier trimestre (voir rubrique  Grossesse et allaitement).

Affections congénitales :

Des malformations congénitales ont été observées après commercialisation chez des enfants de patientes exposées au mycophénolate en association avec d'autres immunosuppresseurs (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

 

Surdosage

Des cas de surdosage intentionnels ou accidentels ont été rapportés avec Myfortic bien que tous les patients n'aient pas eu d'effets indésirables liés à ce surdosage.

Dans les cas de surdosage au cours desquels des événements indésirables ont été rapportés, les événements reflétaient le profil de tolérance connu pour cette classe (principalement des dyscrasies sanguines, des septicémies...) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Bien que la dialyse puisse être utilisée pour éliminer le métabolite inactif MPAG, elle ne devrait pas permettre d'éliminer des quantités cliniquement significatives de la fraction active MPA. Cela s'explique en grande partie par la forte liaison du MPA aux protéines plasmatiques, à savoir 97%.

En interférant avec le cycle entérohépatique suivi par le MPA, les chélateurs des acides biliaires, comme la cholestyramine, peuvent réduire l'exposition au MPA.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude n'a été conduite quant aux effets de Myfortic sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Au vu du mécanisme d'action et des propriétés pharmacodynamiques ainsi que des effets indésirables rapportés, un effet est toutefois peu probable.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseur, code ATC : L04AA06.

Le MPA est un inhibiteur puissant, sélectif, non compétitif et réversible de l'inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH); il inhibe donc, sans être incorporé à l'ADN, la synthèse de novo des nucléotides à base de guanine. Étant donné que la prolifération des lymphocytes B et T est essentiellement dépendante de la synthèse de novo des purines, et que d'autres types de cellules peuvent utiliser des voies métaboliques «de suppléance», le MPA a un effet cytostatique plus marqué sur les lymphocytes que sur les autres cellules.

Absorption

Après administration orale, l'absorption du mycophénolate sodique est quasiment complète. En accord avec sa forme pharmaceutique gastro-résistante, le temps d'obtention de la concentration maximale de MPA est d'environ 1,5-2 heures.

Environ 10% des profils pharmacocinétiques réalisés le matin suivant la prise du soir ont montré un allongement de t_max pouvant aller jusqu'à plusieurs heures, sans répercussion attendue sur l'exposition globale journalière (24 h) au MPA.

Chez des transplantés rénaux stables sous traitement immunosuppresseur à base de ciclosporine, l'absorption digestive du MPA est de 93 % et sa biodisponibilité absolue de 72 %. La pharmacocinétique de Myfortic est proportionnelle à la dose et linéaire sur l'intervalle de doses étudié de 180 à 2160 mg. Par rapport à une administration à jeun, l'administration d'une dose unique de 720 mg de Myfortic avec un repas riche en graisses (55 g de graisses, 1000 calories) n'a pas eu d'effet sur l'exposition systémique au MPA (ASC), qui représente le paramètre pharmacocinétique le plus pertinent pour la relation avec l'efficacité du produit. La concentration maximale de MPA (C_max) a toutefois été réduite de 33 %. De plus, let_lag et le t_max ont été retardés en moyenne de 3 à 5 heures, avec plusieurs patients ayant un t_max > 15 heures. La prise de nourriture peut conduire à un chevauchement de la phase d'absorption d'une prise à l'autre, sans que cet effet n'ait montré de conséquence cliniquement significative.

Distribution

Le volume de distribution à l'état d'équilibre du MPA est de 50 litres. L'acide mycophénolique et le glucuronide de l'acide mycophénolique sont tous deux fortement liés aux protéines plasmatiques, à hauteur respectivement de 97 % et de 82 %. La concentration de MPA libre peut augmenter en cas de diminution des sites de fixation protéique (urémie, insuffisance hépatique, hypoalbuminémie, utilisation concomitante de médicaments à forte fixation protéique). Cette situation peut faire courir aux patients concernés un risque accru d'effets indésirables liés au MPA.

Biotransformation

Le MPA est principalement métabolisé par la glucuronyl transférase en glucuronide phénolique du MPA, le glucuronide de l'acide mycophénolique (MPAG). Le MPAG est le principal métabolite du MPA et il est dénué d'activité biologique. Chez les transplantés rénaux stables sous traitement immunosuppresseur à base de ciclosporine, environ 28 % de la dose orale de Myfortic sont transformés en MPAG par métabolisme présystémique. La demi-vie du MPAG est plus longue que celle du MPA, environ 16 heures, et sa clairance est de 0,45 l/h.

Élimination

La demi-vie du MPA est d'environ 12 heures et sa clairance de 8,6 l/h. Bien que des quantités négligeables de MPA (< 1 %) soient retrouvées dans les urines, la majeure partie du MPA est excrétée par voie urinaire sous forme de MPAG. Le MPAG excrété dans la bile peut être déconjugué par la flore intestinale. Le MPA qui résulte de cette déconjugaison peut ensuite être réabsorbé. Environ 6 à 8 heures après l'administration de Myfortic, un second pic de concentration du MPA peut être observé, ce qui est en accord avec une réabsorption du MPA déconjugué. Il existe une variabilité importante des concentrations résiduelles de MPA liée aux formulations de MPA. On a observé chez 2 % des patients traités par Myfortic des concentrations résiduelles élevées mesurées le matin (C₀ > 10 µg/ml).

Cependant, les ASC_0-12h à l'état d'équilibre qui reflètent l'exposition totale ont montré une variabilité inter-études plus faible que celle des concentrations résiduelles.

Pharmacocinétique chez des transplantés rénaux sous traitement immunosuppresseur à base de ciclosporine

Le tableau 2 résume les paramètres pharmacocinétiques moyens du MPA après l'administration de Myfortic. Au cours de la période précoce après transplantation, les valeurs moyennes de l'ASC et de la C_max du MPA ont été d'environ 50% inférieures à celles mesurées six mois après la transplantation.

Tableau 2         Paramètres pharmacocinétiques moyens (DS) du MPA après administration orale de Myfortic à des transplantés rénaux sous traitement immunosuppresseur à base de ciclosporine

Adulte	Dose	Tmax*	Cmax	ASC 0-12
administration réitérée, au long cours		(h)	(µg/ml)	(µgxh/ml)
720 mg x 2/jour
(Etude ERLB 301)
n = 48
14 jours après la transplantation	720 mg	2	13,9 (8,6)	29,1 (10,4)
3 mois après la transplantation	720 mg	2	24,6 (13,2)	50,7 (17,3)
6 mois après la transplantation	720 mg	2	23,0 (10,1)	55,7 (14,6)
Adulte	Dose	Tmax*	Cmax	ASC 0-12
administration réitérée, au long		(h)	(µg/ml)	(µgxh/ml)
cours, 720 mg	720 mg	1,5	18,9 (7,9)	57,4 (15,0)
x 2/jour 18 mois après la transplantation
(Etude ERLB 302)
n = 18
Enfant	Dose	Tmax*	Cmax	ASC o-¥
dose unique, 450 mg/m2 (Etude ERL 0106) n = 16		(h)	(µg/ml)	(µgxh/ml)
	450 mg/m2	2,5	31,9 (18,2)	74,5 (28,3)

* valeurs médianes

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du MPA est apparue inchangée sur l'intervalle de fonction rénale allant d'une fonction normale à une fonction nulle. En revanche, l'exposition au MPAG a augmenté avec la diminution de la fonction rénale; l'exposition au MPAG a été environ 8 fois plus élevée en cas d'anurie. La clairance du MPA comme celle du MPAG n'ont pas été modifiées par hémodialyse. Les concentrations de MPA libre peuvent également augmenter de manière importante en cas d'insuffisance rénale. Cela pourrait s'expliquer par la diminution de la liaison du MPA aux protéines plasmatiques en présence de taux d'urémie élevés.

Insuffisance hépatique

Chez des volontaires présentant une cirrhose alcoolique, le processus de glucuronidation hépatique du MPA a été relativement peu affecté par l'atteinte du parenchyme hépatique. Les effets d'une hépatopathie sur ce processus sont probablement fonction du type de l'affection. Toutefois, une hépatopathie consistant en une atteinte prédominante de la fonction biliaire, par exemple une cirrhose biliaire primitive, peut avoir un effet différent.

Population pédiatrique et adolescents

Les données disponibles sur l'utilisation de Myfortic chez l'enfant et l'adolescent sont limitées. Dans le tableau 2 ci-dessus, les paramètres pharmacocinétiques moyens (DS) du MPA sont présentés pour des enfants transplantés rénaux stables (5 à 16 ans) sous traitement immunosuppresseur à base de ciclosporine. Pour une dose de 450 mg/m², l'ASC moyenne du MPA a été comparable à celle mesurée chez les adultes traités par 720 mg de Myfortic. La clairance apparente moyenne du MPA a été d'environ 6,7 l/h/m².

Sexe

Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique de Myfortic n'a été observée selon le sexe.

Sujets âgés

La pharmacocinétique de Myfortic n'a pas été spécifiquement étudiée chez le sujet âgé. L'exposition au MPA ne semble pas être modifiée de manière cliniquement significative par l'âge.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation:

30 mois.

Précautions particulières de conservation :

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans son emballage d'origine à l'abri de l'humidité.

Afin de préserver l'intégrité de l'enrobage gastro-résistant, les comprimés de Myfortic ne doivent pas être écrasés (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Des effets tératogènes de l'acide mycophénolique ont été mis en évidence (voir rubrique Grossesse et allaitement). Dans les situations où il serait nécessaire d'écraser les comprimés de Myfortic, éviter l'inhalation de la poudre ou le contact direct de la poudre avec la peau ou les muqueuses.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

120 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide/Aluminium/PVC) de 10 comprimés.