Aranesp 20 microgrammes, solution injectable en seringue préremplie, boîte de 4 seringues préremplies de ½ ml

Aranesp est un médicament sous forme de solution injectable (4) à base de Darbepoétine alfa (20 microgrammes).
Autorisation de mise sur le marché le 08/06/2001 par AMGEN SAS au prix de 117,70€ et retiré du marché le 28/02/2017.

 

À propos

Principes actifs

• Darbepoétine alfa

Excipients

• Phosphate monosodique
• Phosphate disodique
• Sodium chlorure
• Polysorbate 80 (E433)
• Eau pour préparations injectables
• Capuchon de la seringue :
• Latex
• Substrats d'origine :
• Protéines de hamster

Classification ATC

• sang et organes hématopoiétiques

  • préparations anti-anémiques

    • autres préparations anti-anémiques

      • autres préparations anti-anémiques

        • darbepoétine alfa

Statut

Ce médicament a été autorisé sur le marché entre le 08/06/2001 et le 28/02/2017.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Anémie liée à l'insuffisance rénale chronique chez le dialysé
• Anémie liée à l'insuffisance rénale chronique chez le non dialysé
• Anémie chez le patient atteint de pathologie maligne non myéloïde

Indications thérapeutiques

Traitement de l'anémie symptomatique liée à l'insuffisance rénale chronique (IRC) chez l'adulte et l'enfant (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Traitement de l'anémie symptomatique chez des patients adultes atteints de pathologies malignes non myéloïdes et recevant une chimiothérapie.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

 

Hypertension artérielle mal contrôlée.

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement par Aranesp doit être instauré par des médecins ayant l'expérience des indications mentionnées ci-dessus.

Posologie

Traitement de l'anémie symptomatique chez les adultes et les enfants atteints d'insuffisance rénale chronique

Les symptômes et les conséquences de l'anémie peuvent varier en fonction de l'âge, du sexe et de l'ensemble du tableau clinique ; il est nécessaire qu'un médecin procède à une évaluation de la maladie et de son évolution. Aranesp peut être administré par voie sous cutanée ou intraveineuse afin d'augmenter l'hémoglobinémie à la valeur maximale de 12 g/dl (7,5 mmol/l). La voie sous-cutanée est à priviliégier chez les patients qui ne sont pas hémodialysés, afin de préserver les veines périphériques.

Les patients devront être étroitement surveillés afin de s'assurer que la dose minimale adéquate d'Aranesp est utilisée pour contrôler les symptômes de l'anémie tout en maintenant une hémoglobinémie inférieure ou égale à 12 g/dl (7,5 mmol/l). Des mesures de prudence sont requises lors de l'augmentation des doses d'Aranesp chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique. Des explications alternatives à la faible réponse au traitement doivent être recherchées chez les patients traités par Aranesp qui présentent une augmentation insuffisante du taux d'hémoglobine (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

En raison des variabilités intra-individuelles, on peut observer des concentrations ponctuelles d'hémoglobine en dessous et au dessus des valeurs recherchées. La variabilité du taux d'hémoglobine devra être contrôlée en ajustant la posologie, par rapport au taux cible d'hémoglobine compris entre 10 g/dl (6,2 mmol/l) et 12 g/dl (7,5 mmol/l). Le maintien d'un taux d'hémoglobine supérieur à 12 g/dl (7,5 mmol/l) doit être évité ; des recommandations pour l'ajustement posologique lorsque le taux d'hémoglobine dépasse 12 g/dl (7,5 mmol/l) sont détaillées ci-après. Il faut éviter une augmentation du taux d'hémoglobine supérieure à 2 g/dl (1,25 mmol/l) sur une période de 4 semaines. Si cela survient, la posologique doit être ajustée.

Le traitement avec Aranesp est divisé en deux phases, phase correctrice et phase d'entretien. Les modalités de traitement sont présentées séparément pour les adultes et les enfants.

Adultes insuffisants rénaux chroniques

Phase correctrice :

La dose initiale est de 0,45 µg/kg de poids corporel, administrée par voie sous-cutanée ou intraveineuse, en une injection unique hebdomadaire. Chez les patients non dialysés, les doses initiales suivantes peuvent aussi être administrées par voie sous-cutanée en une injection unique : 0,75 µg/kg une fois toutes les deux semaines ou 1,5 µg/kg une fois par mois. Si l'augmentation du taux d'hémoglobine est insuffisante (moins de 1 g/dl [0,6 mmol/l] en quatre semaines), la dose peut être augmentée d'environ 25%. La posologie ne doit pas être augmentée plus d'une fois toutes les quatre semaines.

Si l'augmentation du taux d'hémoglobine est supérieure à 2 g/dl (1,25 mmol/l) sur une période de quatre semaines, réduire la dose d'environ 25% par rapport à la dose précédente, en fonction de l'importance de cette augmentation. Si le taux d'hémoglobine est supérieur à 12 g/dl (7,5 mmol/l), une diminution de dose devra être envisagée. Si le taux d'hémoglobine continue à augmenter, la dose devra être réduite d'environ 25%. Si après cette réduction de dose, le taux d'hémoglobine augmente toujours, l'administration devra être temporairement suspendue jusqu'à ce que le taux d'hémoglobine commence à diminuer. Le traitement sera alors repris à une dose de 25% inférieure à la dose précédente.

Le taux d'hémoglobine doit être mesuré une fois par semaine ou toutes les deux semaines jusqu'à ce qu'il se soit stabilisé. Ensuite, le taux d'hémoglobine peut être mesuré à des intervalles plus longs.

Phase d'entretien :

Chez les patients dialysés, Aranesp peut continuer à être administré en une injection unique hebdomadaire ou une injection une fois toutes les deux semaines. Les patients dialysés traités par une injection d'Aranesp toutes les 2 semaines devront recevoir une dose initiale d'Aranesp équivalente au double de la dose hebdomadaire préalablement administrée.

Chez les patients non dialysés, Aranesp peut continuer à être administré en une injection unique une fois par semaine ou une fois toutes les deux semaines ou une fois par mois. Chez les patients traités par Aranesp une fois toutes les deux semaines, et après que le taux cible d'hémoglobine ait été atteint, Aranesp peut ensuite être administré par injection sous-cutanée une fois par mois en utilisant une dose initiale équivalente au double de la dose utilisée toutes les deux semaines.

La dose administrée doit être évaluée de façon à maintenir le taux d'hémoglobine cible.

Si une adaptation de dose est nécessaire pour maintenir l'hémoglobine au taux souhaité, il est recommandé d'augmenter ou de diminuer la dose d'environ 25% par rapport à la dose précédente.

Si le taux d'hémoglobine augmente de plus de 2 g/dl (1,25 mmol/l) sur une période de 4 semaines, réduire la dose d'environ 25% en fonction de l'importance de cette augmentation. Si le taux d'hémoglobine est supérieur à 12 g/dl (7,5 mmol/l), une diminution de dose devra être envisagée. Si le taux d'hémoglobine continue d'augmenter, la dose devra être réduite d'environ 25%. Si après cette réduction de dose, le taux d'hémoglobine augmente toujours, l'administration devra être temporairement suspendue jusqu'à ce que le taux d'hémoglobine commence à diminuer. Le traitement sera alors repris à une dose de 25% inférieure à la dose précédente.

Après chaque adaptation de dose ou de schéma posologique, le taux d'hémoglobine doit être contrôlé une fois par semaine ou toutes les deux semaines. Pendant la phase d'entretien, la posologie ne doit pas être modifiée plus d'une fois toutes les deux semaines.

Lorsque la voie d'administration est modifiée, il faut utiliser la même dose et contrôler le taux d'hémoglobine une fois par semaine ou toutes les deux semaines, de façon à adapter la dose pour maintenir le taux souhaité.

Les essais cliniques ont démontré que les patients adultes recevant de la r-HuEPO une, deux ou trois fois par semaine peuvent bénéficier d'une administration d'Aranesp une fois par semaine ou une fois toutes les 2 semaines. La dose initiale hebdomadaire d'Aranesp (µg/semaine) peut être calculée en divisant la dose totale hebdomadaire de r-HuEPO (UI/semaine) par 200. La dose initiale d'Aranesp administrée toutes les 2 semaines (µg/2 semaines) peut être calculée en divisant par 200 la dose totale de r-HuEPO administrée sur une période de 2 semaines. En raison des variabilités individuelles, la recherche de la dose thérapeutique optimale doit être effectuée pour chaque patient. Lors de la substitution de la r-HuEPO par Aranesp, le taux d'hémoglobine doit être surveillé une fois par semaine ou toutes les deux semaines et la même voie d'administration doit être utilisée.

Enfants insuffisants rénaux chroniques

Le traitement des enfants de moins de 1 an n'a pas été étudié dans les essais cliniques randomisés (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Phase correctrice :

Chez les enfants à partir de 1 an, la dose initiale est de 0,45 µg/kg de poids corporel, administrée par voie sous-cutanée ou intraveineuse, en une injection unique hebdomadaire. Chez les patients non dialysés, une dose initiale de 0,75 µg/kg peut être administrée par voie sous-cutanée, en une injection unique une fois toutes les deux semaines. Si l'augmentation du taux d'hémoglobine est insuffisante (moins de 1 g/dl [0,6 mmol/l] en quatre semaines), la dose peut être augmentée d'environ 25%. La posologie ne doit pas être augmentée plus d'une fois toutes les quatre semaines.

Si l'augmentation du taux d'hémoglobine est supérieure à 2 g/dl (1,25 mmol/l) sur une période de quatre semaines, réduire la dose d'environ 25% par rapport à la dose précédente, en fonction du niveau d'augmentation. Si le taux d'hémoglobine est supérieur à 12 g/dl (7,5 mmol/l), une diminution de dose devra être envisagée. Si le taux d'hémoglobine continue à augmenter, la dose devra être réduite d'environ 25%. Si après cette réduction de dose, le taux d'hémoglobine augmente toujours, l'administration devra être temporairement suspendue jusqu'à ce que le taux d'hémoglobine commence à diminuer. Le traitement sera alors repris à une dose de 25% inférieure à la dose précédente.

Le taux d'hémoglobine doit être mesuré une fois par semaine ou toutes les deux semaines jusqu'à ce qu'il se soit stabilisé. Ensuite, le taux d'hémoglobine peut être mesuré à des intervalles plus importants.

La correction de l'anémie chez les patients pédiatriques selon une fréquence d'administration mensuelle d'Aranesp n'a pas été étudiée.

Phase d'entretien :

Chez les enfants à partir de 1 an, pendant la phase d'entretien, Aranesp peut continuer à être administré en une injection unique hebdomadaire ou une injection une fois toutes les deux semaines. Chez les patients âgés de moins de 6 ans, des doses plus élévées peuvent être nécessaires pour le maintien du taux d'hémoglobine cible par rapport aux patients âgés de 6 ans et plus. Les patients dialysés traités par une injection d'Aranesp toutes les 2 semaines devront recevoir une dose initiale d'Aranesp équivalente au double de la dose hebdomadaire préalablement administrée.

Chez les patients âgés de 11 ans et plus, non dialysés, dès que le taux d'hémoglobine cible est atteint par l'administration d'une dose toutes les deux semaines, Aranesp peut être administré par injection sous-cutanée une fois par mois en utilisant une dose initiale équivalente au double de la dose utilisée toutes les deux semaines.

Les données cliniques disponibles chez l'enfant ont démontré que les patients recevant de la r-HuEPO deux ou trois fois par semaine pouvaient bénéficier d'une administration d'Aranesp une fois par semaine, et que ceux recevant de la r-HuEPO une fois par semaine pouvaient bénéficier d'une administration d'Aranesp une fois toutes les deux semaines. La dose initiale hebdomadaire d'Aranesp (µg/semaine) en pédiatrie peut être calculée en divisant la dose totale hebdomadaire de r-HuEPO (UI/semaine) par 240. La dose initiale d'Aranesp (µg/semaine) à administrer toutes les deux semaines en pédiatrie peut être calculée en divisant la dose totale de r-HuEPO (UI/semaine) sur deux semaines par 240. En raison des variabilités individuelles, la recherche de la dose thérapeutique optimale doit être effectuée pour chaque patient. Lors de la substitution de la r-HuEPO par Aranesp, le taux d'hémoglobine doit être surveillé une fois par semaine ou toutes les deux semaines et la même voie d'administration doit être utilisée.

La dose administrée doit être évaluée périodiquement de façon à maintenir le taux d'hémoglobine cible.

Si une adaptation de dose est nécessaire pour maintenir l'hémoglobine au taux souhaité, il est recommandé d'augmenter ou de diminuer la dose d'environ 25% par rapport à la dose précédente.

Si le taux d'hémoglobine augmente de plus de 2 g/dl (1,25 mmol/l) en 4 semaines, réduire la dose d'environ 25% en fonction de l'importance de cette augmentation. Si le taux d'hémoglobine est supérieur à 12 g/dl (7,5 mmol/l), une diminution de dose devra être envisagée. Si le taux d'hémoglobine continue à augmenter, la dose devra être réduite d'environ 25%. Si après cette réduction de dose, le taux d'hémoglobine augmente toujours, l'administration devra être temporairement suspendue jusqu'à que le taux d'hémoglobine commence à diminuer. Le traitement sera alors repris à une dose de 25% inférieure à la dose précédente.

Les patients commençant une dialyse pendant le traitement par Aranesp doivent être surveillés étroitement pour un contrôle adéquat de leur taux d'hémoglobine.

Après chaque adaptation de dose ou de rythme d'administration, le taux d'hémoglobine doit être contrôlé une fois par semaine ou toutes les deux semaines. Pendant la phase d'entretien, la posologie ne doit pas être modifiée plus d'une fois toutes les deux semaines.

Lorsque la voie d'administration est modifiée, il faut utiliser la même dose et contrôler le taux d'hémoglobine une fois par semaine ou toutes les deux semaines, de façon à adapter la dose pour maintenir le taux d'hémoglobine souhaité.

Traitement de l'anémie symptomatique induite par la chimiothérapie chez les patients cancéreux

Aranesp doit être administré par voie sous-cutanée à des patients présentant une anémie (par ex. taux d'hémoglobine ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)) afin d'atteindre un taux d'hémoglobine ne dépassant pas

12 g/dl (7,5 mmol/l). Les symptômes et les conséquences de l'anémie peuvent varier en fonction de l'âge, du sexe et de l'ensemble du tableau clinique ; il est nécessaire qu'un médecin procède à une évaluation de la maladie et de son évolution.

En raison des variabilités intra-individuelles, on peut observer des concentrations ponctuelles d'hémoglobine en dessous et au dessus des valeurs recherchées. La variabilité du taux d'hémoglobine devra être contrôlée en ajustant la posologie par rapport au taux cible d'hémoglobine compris entre 10 g/dl (6,2 mmol/l) et 12 g/dl (7,5 mmol/l). Le maintien, d'un taux d'hémoglobine supérieur à 12 g/dl (7,5 mmol/l) doit être évité ; des recommandations pour l'ajustement posologique lorsque le taux d'hémoglobine dépasse 12 g/dl (7,5 mmol/l) sont détaillées ci-après.

La dose initiale recommandée est de 500 µg (6,75 µg/kg de poids corporel), administrée une fois toutes les trois semaines, ou de 2,25 µg/kg de poids corporel administrée une fois par semaine. Si la réponse clinique (fatigue, taux d'hémoglobine) n'est pas satisfaisante après neuf semaines de traitement, la poursuite du traitement peut s'avérer inefficace.

Le traitement par Aranesp doit être interrompu environ quatre semaines après la fin de la chimiothérapie.

Une fois l'objectif thérapeutique individuel atteint, la dose doit être réduite de 25 à 50% afin de s'assurer que la dose minimale adéquate d'Aranesp est utilisée pour maintenir le taux d'hémoglobine permettant de contrôler les symptômes de l'anémie. Le choix d'une dose de 500 µg, 300 µg ou 150 µg doit être envisagé.

Les patients doivent être étroitement surveillés. Si le taux d'hémoglobine dépasse 12 g/dl

(7,5 mmol/l), la dose devra être réduite d'environ 25 à 50%. Le traitement par Aranesp devra être temporairement arrêté si le taux d'hémoglobine dépasse 13 g/dl (8,1 mmol/l). Le traitement sera repris à une dose d'environ 25% inférieure à la dose précédente, lorsque le taux d'hémoglobine sera redescendu à 12 g/dl (7,5 mmol/l) ou moins.

Si le taux d'hémoglobine augmente de plus de 2 g/dl (1,25 mmol/l) sur une période de quatre semaines, la dose devra être réduite de 25 à 50%.

Mode d'administration

Aranesp 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 130, 150, 300, 500 microgrammes solution injectable en seringue préremplie

Aranesp est administré par voie sous-cutanée ou intraveineuse tel que décrit à la rubrique Posologie. Alterner les sites d'injection et injecter lentement afin d'éviter une gêne au point d'injection.

Aranesp est présenté en seringue préremplie prête à l'injection.

Aranesp 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 130, 150, 300, 500 microgrammes solution injectable en stylo prérempli

Aranesp en stylo prérempli est destiné à l'administration sous-cutanée uniquement. Alterner les sites d'injection afin d'éviter une gêne au point d'injection.

Aranesp est présenté en stylo prérempli prêt à l'injection.

Aranesp 25, 40, 60, 100, 200, 300 microgrammes solution injectable en flacon

Aranesp est administré par voie sous-cutanée ou intraveineuse tel que décrit à la rubrique Posologie. Alterner les sites d'injection et injecter lentement afin d'éviter une gêne au point d'injection.

Aranesp est présenté en flacon prêt à l'emploi.

Pour les instructions concernant l'utilisation, la manipulation et l'élimination, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Solution claire, incolore.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Généralités

Afin d'améliorer la traçabilité des agents stimulant l'érythropoïèse (ASE), le nom commercial de l'ASE administré devrait être clairement inscrit dans le dossier du patient.

La pression artérielle doit être surveillée chez tous les patients, en particulier pendant la phase d'initiation du traitement par Aranesp. Si la pression artérielle est difficile à contrôler après la mise en place de mesures appropriées, le taux d'hémoglobine peut être réduit en diminuant la posologie ou en espaçant les injections d'Aranesp (se reporter à la rubrique Posologie et mode d'administration). Des cas d'hypertension sévère, y compris des crises hypertensives, encéphalopathie hypertensive, et convulsions ont été observés chez des patients IRC traités par Aranesp.

Afin d'assurer une érythropoïèse efficace, le statut martial doit être contrôlé chez tous les patients, avant et pendant le traitement, une supplémentation en fer peut être nécessaire.

L'absence de réponse au traitement par Aranesp doit conduire rapidement à en rechercher les causes. Une carence en fer, en acide folique ou en vitamine B12 diminue l'efficacité des ASE et doit alors être corrigée. Des infections intercurrentes, des épisodes inflammatoires ou traumatiques, une perte de sang occulte, une hémolyse, une intoxication grave par l'aluminium, une maladie hématologique sous- jacente ou une myélofibrose peuvent aussi altérer la réponse érythropoïétique. La numération des réticulocytes est un élément d'évaluation de l'activité médullaire. Si les causes habituelles d'une absence de réponse ont été exclues, et si le patient présente une réticulopénie, un examen de la moelle osseuse doit être envisagé. Si la biopsie de moelle osseuse est compatible avec une érythroblastopénie, une recherche d'anticorps anti-érythropoïétine devra être effectuée.

Des réactions indésirables cutanées sévères (SCAR), dont le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et le syndrome de Lyell, pouvant engager le pronostic vital ou être fatales, ont été signalées dans le cadre de traitements à base d'époétine. Des cas plus graves ont été observés lors de l'utilisation d'époétines à longue durée d'action.

Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes et faire l'objet d'une surveillance étroite des réactions cutanées. Si des signes et symptômes évoquant l'une de ces réactions apparaissent, Aranesp doit être arrêté immédiatement et un traitement de substitution doit être envisagé.

Si le patient a développé une réaction cutanée sévère telle que le SSJ ou le syndrome de Lyell en raison de l'utilisation d'Aranesp, il ne faut jamais réintroduire un traitement à base d'Aranesp chez ce patient.

Des cas d'érythroblastopénie dus à des anticorps neutralisants dirigés contre l'érythropoïétine, ont été rapportés avec les ASE, incluant Aranesp. Cela a principalement été rapporté chez des patients présentant une insuffisance rénale chronique et traités par voie sous-cutanée. Ces anticorps neutralisants présentent une réaction croisée avec les autres époétines et un traitement relais par Aranesp ne doit pas être instauré chez un patient pour lequel la présence d'anticorps neutralisants est suspectée ou confirmée (voir rubrique Effets indésirables).

Une diminution paradoxale de l'hémoglobine et le développement d'une anémie sévère associées à un nombre faible de réticulocytes doit inciter à interrompre rapidement le traitement par époétine et à effectuer une recherche d'anticorps anti-érythropoïétine. Des cas ont été rapportés chez des patients atteints d'hépatite C et traités par interféron et ribavirine, lorsque les époétines sont utilisées de façon concomitante. Les époétines ne sont pas indiquées dans le traitement de l'anémie associée à l'hépatite C.

L'existence d'une pathologie hépatique évolutive était un critère d'exclusion de toutes les études avec Aranesp. Par conséquent, aucune donnée n'est disponible chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Le foie étant considéré comme la voie principale d'élimination de la darbepoetin alfa et de la r-HuEPO, Aranesp doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une pathologie hépatique.

Aranesp doit être également utilisé avec précaution chez les patients atteints d'anémie falciforme.

Un usage détourné d'Aranesp chez des sujets sains peut entraîner une augmentation excessive de l'hématocrite. Ceci peut être associé à des complications cardiovasculaires mettant en jeu le pronostic vital.

Le capuchon de protection de la seringue préremplie ou du stylo prérempli contient du caoutchouc naturel (un dérivé du latex) qui peut provoquer des réactions allergiques.

Aranesp devra être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'épilepsie. Des convulsions ont été rapportées chez des patients traités par Aranesp.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c'est-à-dire qu'il est considéré essentiellement « sans sodium ».

Patients insuffisants rénaux chroniques

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique, le taux d'hémoglobine durant la phase d'entretien ne doit pas dépasser la limite supérieure du taux cible d'hémoglobine recommandé à la rubrique Posologie et mode d'administration. Au cours des études cliniques, une augmentation du nombre de décès, des évènements cardiovasculaires ou cérébrovasculaires graves, y compris des AVC, et de thrombose vasculaire au point d'accès a été observée lorsque des ASE étaient administrés dans le but d'atteindre des taux cibles d'hémoglobine supérieurs à 12g/dl (7,5 mmol/l).

La prudence s'impose en cas d'escalade de dose d'Aranesp chez les patients ayant une insuffisance rénale chronique, car des doses cumulatives d'époétine élevées peuvent être associées à un risque accru de mortalité et d'événements graves cardiovasculaires et cérébrovasculaires. Chez les patients ayant une réponse faible aux époétines, d'autres facteurs expliquant la faible réponse devront être considérés (voir rubrique Posologie et mode d'administration et 5.1).

Les essais cliniques contrôlés n'ont pas démontré de bénéfices significatifs attribuables à l'administration des époétines, lorsque les taux d'hémoglobine étaient augmentés au-delà des valeurs permettant de contrôler les symptômes de l'anémie et d'éviter le recours aux transfusions sanguines.

Une supplémentation en fer est recommandée chez tous les patients dont le taux de ferritine sérique est inférieur à 100 µg/l ou dont la saturation de la transferrine est inférieure à 20%.

La kaliémie devra être surveillée régulièrement durant le traitement par Aranesp. Une élévation du taux de potassium a été rapportée chez quelques patients traités par Aranesp, bien que le lien de causalité n'ait pas été établi. En cas de taux élevé ou d'augmentation de la kaliémie, il faut envisager l'arrêt de l'administration d'Aranesp jusqu'à normalisation de la kaliémie.

Patients cancéreux

Effet sur la croissance tumorale

Les époétines sont des facteurs de croissance qui stimulent essentiellement la production des globules rouges. Des récepteurs à l'érythropoïétine seraient exprimés à la surface de différents types de cellules tumorales. Comme tout facteur de croissance, les époétines seraient susceptibles de stimuler la croissance des tumeurs. Dans plusieurs études contrôlées au cours desquelles des époétines ont été administrées, il n'a pas été observé une amélioration de la survie globale ou une diminution du risque de progression tumorale chez les patients atteints d'une anémie associée à un cancer.

Au cours d'études cliniques contrôlées, l'utilisation d'Aranesp et d'autres ASE ont montré :

• un racourcissement du temps jusqu'à progression tumorale chez les patients atteints d'un cancer de la tête et du cou à un stade avancé et recevant une radiothérapie, lorsque les ASE étaient administrés dans le but d'atteindre des taux cibles d'hémoglobine supérieurs à 14 g/dl

  (8,7 mmol/l). Les ASE ne sont pas indiqués pour une utilisation dans cette population de patients.

  
  

• une diminution de la survie globale et une augmentation du nombre de décès à 4 mois, attribuées à la progression de la maladie, chez des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique recevant une chimiothérapie, lorsque les ASE étaient administrés dans le but d'atteindre des taux cibles d'hémoglobine compris entre 12 et 14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l).

  
  

• une augmentation du risque de décès lorsque les ASE étaient administrés dans le but d'atteindre un taux cible d'hémoglobine de 12 g/dl (7,5 mmol/l) chez des patients atteints d'une tumeur maligne active ne recevant ni chimiothérapie, ni radiothérapie. Les ASE ne sont pas indiqués pour une utilisation dans cette population de patients.

Au vu des informations ci-dessus, dans certaines situations cliniques, la transfusion sanguine doit être le traitement privilégié de l'anémie des patients cancéreux. La décision d'administrer des époétines recombinantes doit être déterminée sur une évaluation du rapport bénéfice/risque prenant en compte l'avis du patient dans son contexte clinique spécifique. Les facteurs à considérer dans cette évaluation doivent inclure le type de tumeur et son stade, le degré de l'anémie, l'espérance de vie, l'environnement dans lequel le patient est traité et la préférence du patient (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Si le taux d'hémoglobine est supérieur à 12 g/dl (7,5 mmol/l) chez les patients atteints de tumeurs solides ou de pathologies malignes lymphoprolifératives, respecter strictement l'adaptation posologique décrite à la rubrique Posologie et mode d'administration, afin de minimiser les risques éventuels d'évènements thromboemboliques. Le nombre de plaquettes et le taux d'hémoglobine doivent également être surveillés à intervalles réguliers.

Alerte ANSM du 01/09/2017 : 

- Des réactions cutanées sévères (SCAR) ont été rapportées chez des patients traités par des époétines recombinantes humaines. Parmi ces réactions, des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de syndrome de Lyell (SL) (nécrolyse épidermique toxique) ont été rapportés dont certains ont été fatals.

 Les réactions cutanées sévères sont considérées comme un effet de classe de toutes les époétines recombinantes humaines.  Ces réactions ont été plus sévères avec les époétines recombinantes humaines à longue durée d’action.

- Un traitement par époétine recombinante humaine ne doit jamais être réinstauré chez un patient ayant présenté des réactions cutanées sévères tels qu’un SSJ ou un SL imputables à l’utilisation d’une époétine recombinante humaine

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas d'études pertinentes et bien conduites concernant l'utilisation d'Aranesp chez la femme enceinte.

 

Les études animales n'ont pas montré d'effet délétère sur la gestation, le développement embryo-foetal, la mise bas ou le développement postnatal. Aucune altération de la fécondité n'a été détectée.

 

Des mesures de prudence sont requises en cas de prescription d'Aranesp chez la femme enceinte.

 

Les femmes dont la grossesse survient au cours du traitement par Aranesp doivent être incitées à s'inscrire dans le Programme de Surveillance des Grossesses d'Amgen. Les coordonnées figurent à la rubrique 6 de la notice.

 

Allaitement

On ne sait pas si Aranesp est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nourrissons ne peut être exclu. La décision d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec Aranesp doit être prise au regard du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les résultats cliniques disponibles à ce jour n'ont pas mis en évidence d'interaction entre la darbepoetin alfa et d'autres substances. Cependant, il y a un risque potentiel d'interaction médicamenteuse avec les substances ayant une forte affinité de liaison avec les globules rouges comme la ciclosporine et le tacrolimus. Si Aranesp est administré en même temps que l'un de ces traitements, leurs taux sanguins devront être surveillés et un ajustement de leur posologie devra être effectué en fonction de l'augmentation du taux d'hémoglobine.

 

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables identifiés associés à Aranesp sont l'hypertension artérielle, les accidents vasculaires cérébraux, les évènements thrombo-emboliques, les convulsions, les réactions allergiques, un rash/érythème et une érythroblastopénie ; voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Une douleur au point d'injection a été rapportée comme attribuable au traitement dans les études où Aranesp a été administré par voie sous-cutanée. La gêne au point d'injection était généralement légère et transitoire et survenait le plus souvent après la première injection.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe de système d'organe et par fréquence. Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Les données sont présentées séparément pour les patients atteints d'IRC et pour les patients cancéreux en raison des profils d'effets indésirables différents dans ces populations.

Patients insuffisants rénaux chroniques

Les données sont issues d'études contrôlées incluant 1 357 patients,766 traités par Aranesp et 591 traités par la r-HuEPO. Dans le groupe de patients traités par Aranesp, 83% ont été dialysés et 17% n'ont pas été dialysés. Les accidents vasculaires cérébraux ont été identifiés comme effets indésirables dans une étude clinique supplémentaire (TREAT, voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

L'incidence des effets indésirables au travers des études cliniques contrôlées et de l'expérience après commercialisation est :

Classification MedDRA par système organe	Incidence chez les patients	Effets indésirables
Affections hématologiques et du système lymphatique	Fréquence non connue*	Erythroblastopénie
Affections du système immunitaire	Très fréquent*	Hypersensibilité
Affections du système nerveux	Fréquent	Accidents vasculaires cérébraux
	Peu fréquent*	Convulsions
Affections cardiaques	Très fréquent	Hypertension artérielle
Affections vasculaires	Peu fréquent	Évènements thrombo-emboliques
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Fréquent	Rash/erythème
	Non connue*	SSJ/Syndrome de Lyell, erythème polymorphe, cloques, exfoliation cutanée*
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fréquent	Douleur au point d'injection

* voir section «Description de certains effets indésirables» et rubrique Mises en garde et précautions d'emploi

Patients cancéreux

Les effets indésirables ont été déterminés sur la base du regroupement des données de sept études randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo avec un total de 2 112 patients (1 200 sous Aranesp et 912 sous placebo). Les patients présentant une tumeur solide (par exemple cancer du poumon, du sein, du colon ou des ovaires) ou des hémopathies malignes lymphoïdes (par exemple lymphome, ou myélome multiple) ont été inclus dans ces études cliniques.

L'incidence des effets indésirables au travers des études cliniques contrôlées et de l'expérience après commercialisation est :

Classification MedDRA par système organe	Incidence	Effets indésirables
Affections du système immunitaire	Très fréquent*	Hypersensibilité
Affections du système nerveux	Peu fréquent*	Convulsions
Affections cardiaques	Fréquent*	Hypertension artérielle
Affections vasculaires	Fréquent	Evènements thrombo-emboliques y compris embolie pulmonaire
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Fréquent	Rash/erythème
	Non connue*	SSJ/Syndrome de Lyell, erythème polymorphe, cloques, exfoliation cutanée*
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Très fréquent	Œdème
	Fréquent	Douleur au point d'injection

* voir section «Description de certains effets indésirables» et rubrique Mises en garde et précautions d'emploi Description de certains effets indésirables

Patients insuffisants rénaux chroniques

Les accidents vasculaires cérébraux ont été rapportés comme fréquents chez les patients atteints d'IRC dans l'étude TREAT (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Des cas isolés d'érythroblastopénie, dus à des anticorps neutralisants dirigés contre l'érythropoïétine, ont été rapportés principalement chez les patients atteints d'IRC traités par Aranesp par voie sous- cutanée. En cas d'érythroblastopénie diagnostiquée, le traitement par Aranesp doit être interrompu et les patients ne doivent pas être traités par une autre érythropoïétine recombinante (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

La fréquence de toutes les réactions d'hypersensibilité a été estimée d'après les données des essais cliniques comme très fréquente chez les patients atteints d'IRC. Des cas de réactions allergiques graves ont été rapportés, y compris réactions anaphylactiques, œdème de Quincke, bronchospasme allergique, rash cutané et urticaire, associés à la darbepoetin alfa.

Des réactions indésirables cutanées sévères (SCAR), dont le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et le syndrome de Lyell, pouvant engager le pronostic vital ou être fatales, ont été rapportées (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant la darbepoetin alfa (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). La fréquence est estimée d'après les données des essais cliniques comme peu fréquente chez les patients atteints d'IRC.

Patients cancéreux

Une hypertension artérielle a été observée chez les patients cancéreux lors de l'expérience après commercialisation (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). La fréquence est estimée d'après les données des essais cliniques comme fréquente chez les patients cancéreux et était également fréquente dans les groupes placebo.

Des réactions d'hypersensibilité ont été observées chez les patients cancéreux lors de l'expérience après commercialisation. La fréquence de toutes les réactions allergiques a été estimée d'après les données des essais cliniques comme très fréquente chez les patients cancéreux. Les réactions allergiques ont également été très fréquentes dans les groupes placebo. Des cas de réactions allergiques graves ont été rapportés, y compris réactions anaphylactiques, œdème de Quincke, bronchospasme allergique, rash cutané et urticaire, associés à la darbepoetin alfa.

Des réactions indésirables cutanées sévères (SCAR), dont le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et le syndrome de Lyell, pouvant engager le pronostic vital ou être fatales, ont été rapportées (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant la darbepoetin alfa lors de l'expérience après commercialisation (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). La fréquence est estimée d'après les données des essais cliniques comme peu fréquente chez les patients cancéreux. Les convulsions ont été fréquentes dans les groupes placebo.

Population pédiatrique en insuffisance rénale chronique

Dans toutes les études cliniques chez les enfants atteints d'IRC, aucun effet indésirable supplémentaire n'a été identifié chez les enfants par rapport à ceux rapportés précédemment chez les adultes (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Alerte ANSM du 01/09/2017 : 

- Des réactions cutanées sévères (SCAR) ont été rapportées chez des patients traités par des époétines recombinantes humaines. Parmi ces réactions, des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de syndrome de Lyell (SL) (nécrolyse épidermique toxique) ont été rapportés dont certains ont été fatals.

  -  A l’instauration du traitement par époétine recombinante humaine, les patients doivent être informés que les signes et symptômes suivants peuvent être évocateurs des réactions cutanées sévères : éruption cutanée étendue avec rougeurs, bulles au niveau de la peau et de la muqueuse buccale, des yeux, du nez, de la gorge, ou des parties génitales, précédée par des symptômes pseudo-grippaux incluant fièvre, fatigue, douleurs musculaires et articulaires. Cela conduit souvent à une exfoliation et desquamation de la peau atteinte semblable à une brûlure sévère.

 

Surdosage

La quantité maximale d'Aranesp qui peut être administrée en toute sécurité à des doses uniques ou multiples n'a pas été déterminée. Le traitement par Aranesp peut entraîner une polyglobulie si le taux d'hémoglobine n'est pas étroitement surveillé et la dose correctement ajustée. Des cas d'hypertension artérielle sévère ont été observés après un surdosage avec Aranesp (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

En cas de polyglobulie, le traitement par Aranesp devra être temporairement interrompu (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Une saignée peut être réalisée en cas de nécessité clinique.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aranesp n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : préparation anti-anémique, autres préparations antianémiques - Code ATC : B03XA02.

Mécanisme d'action

L'érythropoïétine humaine est une hormone glycoprotéique endogène ; elle constitue le principal régulateur de l'érythropoïèse par son interaction spécifique avec le récepteur de l'érythropoïétine sur les cellules souches de la lignée érythrocytaire de la moelle osseuse. L'érythropoïétine est sécrétée et régulée principalement par le rein en réponse à des modifications de l'oxygénation tissulaire. Chez les patients insuffisants rénaux chroniques, la production de l'érythropoïétine endogène est altérée et la cause principale de leur anémie est une déficience en érythropoïétine. Chez les patients cancéreux recevant une chimiothérapie, l'étiologie de l'anémie est multifactorielle. Chez ces patients, un déficit en érythropoïétine et une diminution de la réponse des cellules souches de la lignée érythrocytaire à l'érythropoïétine endogène contribuent tous deux significativement à leur anémie.

Effets pharmacodynamiques

La darbepoetin alfa stimule l'érythropoïèse selon le même mécanisme que celui de l'hormone endogène. La darbepoetin alfa possède cinq chaînes N-glucidiques alors que l'hormone endogène et l'érythropoïétine humaine recombinante (r-HuEPO) n'en ont que trois. Les résidus osidiques additionnels sont, d'un point de vue moléculaire, indistincts de ceux de l'hormone endogène. En raison de sa plus grande teneur glucidique, la darbepoetin alfa a une demi-vie terminale plus longue que celle de la r-HuEPO et par conséquent une plus grande activité in vivo. Malgré ces modifications moléculaires, la darbepoetin alfa conserve sa spécificité très étroite pour le récepteur de l'érythropoïétine.

Efficacité et sécurité clinique

Patients insuffisants rénaux chroniques

Au cours de deux études cliniques un plus grand risque de décès et d'événements cardiovasculaires graves a été observé lorsque les ASE étaient administrés chez des patients IRC avec des taux cibles d'hémoglobine plus élevés par rapport à des objectifs inférieurs :(13,5 g/dl (8,4 mmol/l) par rapport à 11,3 g/dl (7,1 mmol/l) ; 14 g/dl ( 8,7 mmol/l) par rapport à 10 g/dl (6,2 mmol/l)).

Dans une étude randomisée en double aveugle (n = 358) de correction de l'anémie, comparant les schémas posologiques une injection toutes les deux semaines et une injection une fois par mois chez les patients atteints d'IRC non dialysés, le schéma d'administration une injection une fois par mois de darbepoetin alfa n'était pas inférieur au schéma d'administration une injection toutes les deux semaines. Le temps médian (1er quartile ; 3ème quartile) pour atteindre une correction de l'hémoglobine (≥ 10,0 g/dl et ≥ 1,0 g/dl augmentation par rapport au niveau de référence) était de 5 semaines pour les deux schémas d'administration une injection toutes les deux semaines (3 ; 7 semaines) et une injection une fois par mois (3 ; 9 semaines). Au cours de la période d'évaluation (semaines 29-33), la dose moyenne (IC 95%) équivalente hebdomadaire était de 0,20 (0,17 ; 0,24) µg/kg dans le bras une injection toutes les deux semaines et de 0,27 (0,23 ; 0,32) µg/kg dans le bras une injection une fois par mois.

Lors d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (TREAT) menée chez 4 038 patients atteints d'IRC, non dialysés, souffrant de diabète de type 2 et avec des taux d'hémoglobine ≤ 11 g/dl, les patients ont reçu soit un traitement par darbepoetin alfa afin d'atteindre un taux cible d'hémoglobine de 13 g/dl, soit le placebo (avec une délivrance de darbepoetin alfa si le taux d'hémoglobine était inférieur à 9 g/dl). L'étude n'a pas atteint l'objectif principal de démontrer une réduction du risque de mortalité toutes causes confondues, de morbidité cardiovasculaire (darbepoetin alfa versus placebo ; RR : 1,05 [IC 95% : 0,94-1,17]), ou la mortalité toutes causes ou d'insuffisance rénale terminale (IRT) (darbepoetin alfa versus placebo ; RR : 1,06 [IC 95% : 0,95- 1,19]). L'analyse des différents composants des critères d'évaluation composites a montré les résultats suivants RR [IC 95%] : mort 1,05 [0,92-1,21], insuffisance cardiaque congestive (ICC) 0,89 [0,74- 1,08], infarctus du myocarde (IDM) 0,96 [0,75-1,23], AVC 1,92 [1,38-2,68], hospitalisation pour ischémie myocardique 0,84 [0,55-1,27], IRT 1,02 [0,87-1,18].

L'analyse combinée post-hoc des études cliniques concernant les ASE a été effectuée chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique (dialysés, non-dialysés, diabétiques et non-diabétiques). Une tendance à l'augmentation du risque de mortalité toutes causes confondues, des événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires, a été observée en association avec des doses cumulatives d'ASE élevées mais indépendamment du fait que les patients soient dialysés ou diabétiques (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

Lors d'une étude clinique randomisée, 114 enfants insuffisants rénaux chroniques âgés de 2 à 18 ans, dialysés ou non, présentant une anémie (hémoglobinémie < 10,0 g/dl) et non traités par ASE ont reçu une administration de darbepoetin alfa hebdomadaire (n=58) ou une fois toutes les deux semaines (n=56) pour la correction de l'anémie. La correction du taux d'hémoglobine (≥ 10 g/dl) a été obtenue chez plus de 98 % (p < 0,001) des enfants ayant reçu une administration hebdomadaire et chez 84 % (p = 0,293) des enfants ayant reçu une administration une fois toutes les deux semaines. Lorsque le taux d'hémoglobine ≥ 10,0 g/dl a été atteint pour la première fois, la dose moyenne ajustée en fonction du poids (DS) était de 0,48 (0,24) µg/kg (intervalle de 0,0 à 1,7 µg/kg) hebdomadaire dans le groupe recevant une administration hebdomadaire et de 0,76 (0,21) µg/kg (intervalle de 0,3 à 1,5 µg/kg) bihebdomadaire dans le groupe recevant une administration une fois toutes les deux semaines.

Au cours d'une étude clinique menée chez 124 enfants insuffisants rénaux chroniques âgés de 1 à 18 ans, dialysés ou non, les patients stabilisés sous epoétine alfa ont été randomisés soit pour recevoir de la darbepoetin alfa administrée de façon hebdomadaire (voie sous-cutanée ou intraveineuse) en utilisant un ratio de conversion de dose de 238 :1, soit pour continuer le traitement par epoétine alfa sans modification de la dose, du schéma posologique et de la voie d'administration. Le critère d'efficacité primaire [variation du taux d'hémoglobine entre la valeur initiale et la période d'évaluation (semaines 21-28)] a été comparable entre les deux groupes. Le taux moyen d'hémoglobine pour r-HuEPO et darbepoetin alfa à l'inclusion était de 11,1 (DS 0,7) g/dl et 11,3 (DS 0,6) g/dl, respectivement. Le taux moyen d'hémoglobine pour la r-HuEPO et la darbepoetin alfa à la semaine 28 était de 11,1 (DS 1,4) g/dl et 11,1 (DS 1,1) g/dl, respectivement.

Lors d'une étude observationnelle européenne menée chez 319 enfants insuffisants rénaux chroniques (13 (4,1%) sujets âgés de moins d'1 an, 83 (26,0%) sujets âgés de 1 à < 6 ans, 90 (28,2%) sujets âgés de 6 à < 12 ans, et 133 (41,7%) sujets âgés de 12 ans ou plus) recevant de la darbepoetin alfa, le taux d'hémoglobine moyen se situait entre 11,3 et 11,5 g/dl et la dose moyenne ajustée en fonction du poids est restée relativement constante (entre 2,31 µg/kg/mois et 2,67 µg/kg/mois) sur la période de l'étude dans l'ensemble de la population étudiée.

Dans ces études, il n'a pas été identifié de différence significative entre le profil de sécurité chez les enfants et celui précédemment établi chez les adultes (voir rubrique Effets indésirables).

Patients cancéreux recevant une chimiothérapie

Lors d'une étude prospective, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 314 patients atteints de cancer du poumon et recevant une chimiothérapie à base de sels de platine, une réduction significative des besoins transfusionnels a été observée (p < 0,001).

Les études cliniques ont montré une même efficacité de la darbepoetin alfa qu'elle soit administrée en une seule injection une fois toutes les trois semaines, une fois toutes les deux semaines ou une fois par semaine, sans augmenter la quantité totale de produit.

La tolérance et l'efficacité d'Aranesp, administré une fois toutes les trois semaines, mesurée par la réduction des besoins transfusionnels chez des patients traités par chimiothérapie, ont été évaluées au cours d'un essai international randomisé mené en double aveugle. Cette étude a été réalisée chez 705 patients anémiés atteints de pathologies malignes non myéloïdes et traités par plusieurs cycles de chimiothérapie. Les patients ont été randomisés pour recevoir Aranesp, soit à la dose de 500 µg une fois toutes les trois semaines, soit à la dose hebdomadaire de 2,25 µg/kg. Dans les deux groupes, la dose a été réduite de 40% par rapport à la dose précédente (par exemple, à 300 µg lors de la première réduction dans le groupe administration une fois toutes les trois semaines et à 1,35 µg/kg dans le groupe administration hebdomadaire) lorsque l'augmentation du taux d'hémoglobine a été supérieure à 1 g/dl sur une période de 14 jours. Dans le groupe administration une fois toutes les trois semaines, 72 % des patients ont nécessité une réduction de dose. Dans le groupe administration hebdomadaire, une réduction de dose a été nécessaire chez 75 % des patients. Cette étude montre que l'administration d'une dose de 500 µg une fois toutes les trois semaines est comparable à une administration hebdomadaire en ce qui concerne l'incidence des patients ayant reçu au moins une transfusion de la semaine 5 à la fin du traitement.

Lors d'une étude prospective, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 344 patients atteints de pathologies malignes lymphoprolifératives, présentant une anémie et recevant une chimiothérapie, une réduction significative des besoins transfusionnels ainsi qu'une amélioration significative de l'augmentation du taux d'hémoglobine ont été observées (p < 0,001). Une amélioration de la fatigue, mesurée par l'échelle d'évaluation fonctionnelle de la fatigue liée à la chimiothérapie anticancéreuse (FACT-fatigue), a également été observée.

L'érythropoïétine est un facteur de croissance qui stimule essentiellement la production des globules rouges. Des récepteurs à l'érythropoïétine seraient exprimés à la surface de différents types de cellules tumorales.

La survie et la progression tumorale ont été étudiées dans 5 essais contrôlés incluant 2 833 patients. Quatre de ces essais étaient des études conduites en double aveugle, contrôlées versus placebo, et la cinquième était une étude conduite en ouvert. Deux de ces études ont inclus des patients traités par chimiothérapie. Le taux cible d'hémoglobine dans deux études était supérieur à 13 g/dl ; dans les 3 autres études, ce taux cible était de 12-14 g/dl. Dans l'étude conduite en ouvert, aucune différence sur la survie globale n'a été observée entre les patients traités par érythropoïétine humaine recombinante et le groupe contrôle. Dans les 4 études contrôlées versus placebo, les risques relatifs de survie globale se sont échelonnés de 1,25 à 2,47 en faveur des groupes contrôles. Ces études ont montré une surmortalité inexpliquée et constante, statistiquement significative, chez les patients atteints d'anémie associée à différents types de cancers fréquents, traités par érythropoïétine humaine recombinante, par rapport aux groupes contrôles. Ces résultats sur la survie globale n'ont pas pu être expliqués de façon satisfaisante par des différences d'incidence de survenue de thromboses et de leurs complications associées, entre les patients recevant une érythropoïétine humaine recombinante et ceux des groupes contrôles.

Une revue systématique a également été conduite, incluant plus de 9 000 patients ayant participé à 57 essais cliniques. Une méta-analyse des données de survie globale a estimé le risque relatif à 1,08 en faveur des groupes contrôles ([IC 95% :0,99 ; 1,18], 42 essais et 8 167 patients).

Une augmentation du risque relatif d'évènements thromboemboliques (RR : 1,67 , [IC 95% : 1,35 ; 2,06], 35 essais et 6 769 patients) a été observée chez les patients traités par érythropoïétine humaine recombinante. Il existe par conséquent des arguments, suggérant que le traitement par érythropoïétine recombinante humaine peut avoir un effet délétère chez les patients atteints d'un cancer. Les conséquences de ces résultats, quant à l'administration d'érythropoïétine humaine recombinante chez les patients atteints de cancer, traités par chimiothérapie, afin d'atteindre des taux cibles d'hémoglobine inférieurs à 13 g/dl sont mal définies, car peu de patients répondant à ces caractéristiques ont été inclus dans les données analysées.

Une analyse des données de plus de 13 900 patients atteints de cancer (chimiothérapie, radiothérapie, chimioradiothérapie, ou aucun traitement) issus de 53 essais cliniques contrôlés impliquant plusieurs époétines a été effectuée. La méta-analyse des données de survie globale a établi un risque relatif de 1,06 en faveur des groupes contrôles ([IC 95% :1,00 ; 1,12], 53 essais , 13 933 patients) un risque relatif de 1,04 ([IC 95% : 0,97, 1,11], 38 essais et 10 441 patients) pour les patients atteints de cancer recevant une chimiothérapie,. Les méta-analyses indiquent également un risque relatif significativement accru d'événements thromboemboliques chez les patients atteints de cancer recevant une érythropoïétine recombinante humaine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

En raison de sa plus grande teneur glucidique, la concentration de darbepoetin alfa dans le sang circulant reste supérieure à la concentration minimale nécessaire à l'érythropoïèse, pendant une durée plus longue que celle de la dose molaire équivalente de r-HuEPO, permettant ainsi une administration moins fréquente de la darbepoetin alfa afin d'obtenir une même activité biologique.

Patients insuffisants rénaux chroniques

Les propriétés pharmacocinétiques de la darbepoetin alfa ont fait l'objet d'études cliniques chez des patients insuffisants rénaux chroniques après administration intraveineuse et sous-cutanée. La demi- vie d'élimination terminale de la darbepoetin alfa est d'environ 21 heures (Déviation Standard (DS) = 7,5) par voie intraveineuse. La clairance de la darbepoetin alfa est de 1,9 ml/h/kg (DS = 0,56) et le volume de distribution (Vd) est approximativement égal au volume plasmatique (50 ml/kg). La biodisponibilité est d'environ 37 % par voie sous-cutanée. Après une administration sous-cutanée mensuelle d'une dose de darbepoetin alfa allant de 0,6 à 2,1 µg/kg, la demi-vie terminale est de 73 heures (DS = 24). La demi-vie terminale prolongée de la darbepoetin alfa administrée par voie sous- cutanée comparée à la demi-vie terminale par voie intraveineuse est due aux propriétés pharmacocinétiques d'absorption de la voie sous cutanée. Dans les études cliniques, une accumulation minimale a été observée quelle que soit la voie d'administration. Les études précliniques ont montré une clairance rénale minimale (jusqu'à 2 % de la clairance totale) qui n'affecte pas la demi-vie sérique.

Les données provenant de 809 patients, ayant reçu Aranesp dans les études cliniques européennes, ont été analysées afin d'évaluer la dose requise pour maintenir le taux d'hémoglobine ; aucune différence n'a été observée entre les doses moyennes hebdomadaires administrées par voie intraveineuse ou sous- cutanée.

Les propriétés pharmacocinétiques de la darbepoetin alfa chez des enfants (2 à 16 ans) insuffisants rénaux chroniques, dialysés ou non, après une ou deux administrations par voie sous-cutanée ou intraveineuse ont été évaluées pour des périodes allant jusqu'à deux semaines (336 heures). Sur une même période, les données pharmacocinétiques et la modélisation pharmacocinétique de cette population ont permis de démontrer que les propriétés pharmacocinétiques de la darbepoetin alfa sont similaires chez les adultes et les enfants insuffisants rénaux chroniques.

Dans une étude pharmacocinétique de phase 1, après administration intraveineuse, une différence d'environ 25% a été observée concernant l'aire sous la courbe du temps 0 à l'infini (AUC[0-∞]) entre l'enfant et l'adulte; toutefois, cette différence était moins de deux fois inférieure à l'AUC (0-∞) observée chez l'enfant. L'AUC (0-oe) chez les adultes et les enfants insuffisants rénaux chroniques a été similaire après administration sous-cutanée, il en a été de même pour la demi-vie après une administration sous-cutanée ou intraveineuse.

Patients cancéreux recevant une chimiothérapie

Après l'administration sous-cutanée d'une dose de 2,25 µg/kg de darbepoetin alfa à des patients adultes cancéreux, un pic moyen de concentration de 10,6 ng/ml (DS = 5,9) a été atteint au temps moyen de 91 heures (DS = 19,7). Ces paramètres correspondaient à une pharmacocinétique dose-linéaire pour une large échelle de doses (de 0,5 à 8 µg/kg une fois par semaine et de 3 à 9 µg/kg toutes les deux semaines). Les paramètres pharmacocinétiques n'ont pas changé après administrations multiples pendant 12 semaines (administration toutes les semaines ou toutes les deux semaines). Une augmentation attendue et modérée (< 2 fois) de la concentration sérique a été observée à l'approche de l'état d'équilibre. Toutefois, il n'y a pas eu d'accumulation inattendue après administration répétée. Afin de déterminer avec précision la demi-vie terminale, une étude pharmacocinétique a été réalisée chez des patients présentant une anémie chimio-induite, traités par une dose sous-cutanée de darbepoetin alfa de 6,75 µg/kg toutes les trois semaines. Dans cette étude, la demi-vie terminale moyenne (DS) était de 74 heures (DS = 27).

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

3 ans.

 

Précautions particulières de conservation :

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Ne pas congeler.

Conserver le récipient dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

 

Pour l'usage ambulatoire, Aranesp peut être sorti de ces conditions de conservation une seule fois, pendant une période unique maximale de 7 jours à température ambiante (jusqu'à 25°C). Une fois qu'Aranesp a été sorti du réfrigérateur et a atteint la température ambiante (jusqu'à 25°C) il doit être utilisé dans les 7 jours ou éliminé.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé ou administré par perfusion intraveineuse en association avec d'autres médicaments.
Seules les solutions incolores, limpides ou légèrement opalescentes peuvent être injectées.

L'emballage contient une notice avec toutes les instructions d'utilisation et de manipulation.

Le stylo prérempli Aranesp (SureClick) délivre la totalité de la dose contenue dans chaque présentation.

Aranesp est une solution stérile mais sans conservateur. Ne pas administrer plus d'une dose par seringue. Tout produit restant dans la seringue préremplie doit être jeté.

Avant administration, la solution d'Aranesp doit être inspectée visuellement pour détecter la présence de particules visibles. Seules les solutions incolores, limpides ou légèrement opalescentes peuvent être injectées. Ne pas agiter. Laisser le récipient dans l'emballage extérieur atteindre la température ambiante avant injection.
  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Solution injectable de 0,5 ml (darbepoetin alfa à 40 µg/ml) dans une seringue préremplie en verre de type 1 avec une aiguille en acier inoxydable 27G. Emballage contenant quatre seringues préremplies.

Les seringues sont présentées sous plaquette (boîte de 4 seringues non sécurisées).

Le capuchon de protection de la seringue préremplie contient du caoutchouc naturel (un dérivé du latex). Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.