Fenofibrate biogaran 100 mg, gélule, boîte de 30

Fenofibrate biogaran est un médicament générique sous forme de gélule (30) à base de Fénofibrate (100 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 17/06/1987 par BIOGARAN au prix de 1,43€.

 

À propos

Principes actifs

• Fénofibrate

Excipients

• Lactose
• Magnésium stéarate (E572)
• Amidon de maïs
• Enveloppe de la gélule :
• Gélatine
• Titane dioxyde (E171)

Classification ATC

• système cardiovasculaire

  • médicaments modificateurs des lipides

    • médicaments modificateurs des lipides, non associés

      • fibrates

        • fénofibrate

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 17/06/1987.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Hypertriglycéridémie
• Hypercholestérolémie mixte (type IIb et III)

Indications thérapeutiques

FENOFIBRATE BIOGARAN 100 mg, gélule est indiqué en complément d'un régime alimentaire adapté et d'autres mesures non pharmacologiques (tels que exercice, perte de poids) dans les cas suivants :

·         Traitement d'une hypertriglycéridémie sévère associée ou non à un faible taux de HDL-cholestérol.

·         Hyperlipidémie mixte lorsqu'une statine est contre-indiquée ou non tolérée.

·         Hyperlipidémie mixte chez les patients à risque cardiovasculaire élevé, en association à une statine lorsque les taux de triglycérides et de cholestérol-HDL ne sont pas contrôlés de façon adéquate.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

·         Insuffisance hépatique (y compris la cirrhose biliaire) et les anomalies persistantes et inexpliquées de la fonction hépatique.

·         Affection connue de la vésicule biliaire.

·         Insuffisance rénale chronique sévère.

·         Pancréatite chronique ou aiguë à l'exception d'une pancréatite aiguë due à une hypertriglycéridémie sévère.

·         réactions connues de photoallergie ou de phototoxicité durant un traitement par les fibrates ou le kétoprofène,

·         hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

 

Posologie et mode d'administration

La réponse au traitement doit être surveillée par détermination des taux sériques de lipides (cholestérol total, LDL-C, triglycérides).

Si après plusieurs mois (par exemple 3 mois) de traitement les taux sériques de lipides n'ont pas suffisamment diminué, des mesures thérapeutiques complémentaires ou différentes doivent être envisagées.

Posologie

Chez l'adulte :

La dose recommandée est de 300 mg par jour, soit 3 gélules de FENOFIBRATE BIOGARAN 100 mg ou 1 gélule de FENOFIBRATE BIOGARAN 300 mg.

Si nécessaire, la dose peut être augmentée jusqu'à 400 mg par jour, soit 4 gélules de FENOFIBRATE BIOGARAN 100 mg.

Sujets âgés

Chez le sujet âgé, la dose usuelle est recommandée.

Insuffisance rénale

Une réduction de la dose est recommandée chez le patient insuffisant rénal. Chez le patient atteint d'une insuffisance rénale légère à modérée, commencer avec une gélule de fénofibrate 100 mg standard ou 67 mg micronisé, une fois par jour. Chez le patient atteint d'une insuffisance rénale sévère, l'utilisation du fénofibrate n'est pas recommandée.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du fénofibrate chez l'enfant n'a pas été établie. Peu de données pédiatriques sont disponibles (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). En conséquence, l'utilisation du fénofibrate n'est pas recommandée chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans.

Insuffisant hépatique

En raison du manque de données, l'utilisation du fénofibrate n'est pas recommandée chez le patient insuffisant hépatique.

Mode d'administration

La gélule est à avaler entière pendant un repas.

Gélule en gélatine de couleur blanche.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Causes secondaires d'hypercholestérolémie :

Avant tout démarrage d'un traitement par fénofibrate, les causes secondaires d'hypercholestérolémie, telles que diabète de type 2 non équilibré, l'hypothyroïdie, le syndrome néphrotique, la dysprotéinémie, la cholestase hépatique, un traitement pharmacologique, l'alcoolisme, doivent être traités de manière adéquate.

Pour les patients hyperlipidémiques sous oestrogènes ou sous contraceptifs contenant des oestrogènes, il convient de s'assurer si l'hyperlipidémie est de nature primaire ou secondaire (augmentation possible des taux de lipides provoquée par l'administration orale d'oestrogènes).

Fonction hépatique :

Comme avec d'autres hypolipidémiants, une élévation des transaminases a été observée sous traitement par fénofibrate chez certains patients. Dans la majorité des cas, ces élévations ont été transitoires, mineures et asymptomatiques. Il est recommandé de contrôler les taux de transaminases tous les 3 mois durant les 12 premiers mois de traitement puis périodiquement. Une attention particulière sera consacrée aux patients développant une augmentation des taux de transaminases et le traitement devra être interrompu en cas d'augmentation des taux de l'aspartate-aminotransférase (ASAT) et de l'alanine-aminotransférase (ALAT) au-delà de 3 fois la limite supérieure de la normale. Lorsque des symptômes indicatifs d'une hépatite apparaissent (par exemple ictère, prurit), et que ce diagnostic a été confirmé par un test de laboratoire, le traitement par le fénofibrate doit être arrêté.

Pancréas :

Une pancréatite a été rapportée chez des patients recevant du fénofibrate (voir rubriques Contre-indications et Effets indésirables). Ceci pourrait être lié à un manque d'efficacité chez les patients ayant une hypertriglycéridémie sévère, ou à un effet direct du médicament, ou encore à un phénomène secondaire à la formation de lithiases ou de boues biliaires obstruant le canal cholédoque.

Muscle :

Une toxicité musculaire, incluant de très rares cas de rhabdomyolyse, avec ou sans atteinte rénale, a été rapportée lors de l'administration de fibrates ou d'autres hypolipidémiants. L'incidence de ces troubles augmente en cas d'hypoalbuminémie et d'insuffisance rénale préexistante.

Les patients à risque de myopathie ou de rhabdomyolyse, y compris ceux âgés de plus de 70 ans, ou présentant des antécédents personnels ou familiaux d'atteintes musculaires héréditaires, ou une altération de la fonction rénale, ou une hypothyroïdie ou ayant une consommation élevée d'alcool, s'exposent à un risque plus élevé de rhabdomyolyse. Pour ces patients, la balance bénéfice-risque d'un traitement par le fénofibrate doit être soigneusement évaluée.

La toxicité musculaire devrait être suspectée chez les patients présentant une myalgie diffuse, myosite, crampes et faiblesses musculaires et/ou des élévations importantes des CPK (> 5 fois la limite supérieure de la normale). Dans ces cas, le traitement par le fénofibrate devra être arrêté.

Le risque de toxicité musculaire peut être augmenté si le médicament est administré avec un autre fibrate ou un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase, en particulier en cas de maladie musculaire préexistante. En conséquence, la co-prescription de fénofibrate avec un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase ou un autre fibrate devrait être réservée aux patients avec une dyslipidémie combinée sévère et un risque cardio-vasculaire élevé sans antécédent de maladie musculaire et sous surveillance étroite de signes de toxicité musculaire.

Fonction rénale :

Le traitement doit être interrompu en cas d'augmentation de la créatinine > 50 % à la LSN (limite supérieure de la normale). Il est recommandé de surveiller la créatinine pendant les trois premiers mois de traitement puis périodiquement (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les recommandations posologiques).

Excipients :

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation du fénofibrate chez la femme enceinte

Les résultats des études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. Par contre, des effets embryotoxiques ont été observés à des doses correspondant à celles de la toxicité maternelle (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel chez l'homme reste donc inconnu. De ce fait, FENOFIBRATE BIOGARAN 100 mg ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque.

Allaitement

On ne sait pas si le fénofibrate est excrété dans le lait maternel. Le risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut pas être exclu. Par conséquent, le fénofibrate ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

·         Anti-coagulants oraux

Le fénofibrate potentialise l'effet des anticoagulants oraux et peut majorer le risque de saignements. Il est recommandé de réduire d'un tiers la posologie des anticoagulants au début du traitement et si nécessaire de réajuster progressivement la dose en fonction de l'INR (International Normalised Ratio).

·         Ciclosporine

Des cas sévères mais réversibles d'atteinte de la fonction rénale ont été rapportés en cas d'administration concomitante de fénofibrate et de ciclosporine. Chez ces patients, la fonction rénale devra être attentivement surveillée et le traitement par fénofibrate arrêté en cas de perturbations importantes des paramètres biologiques.

·         Inhibiteurs de l'HMG CoA réductase et autres fibrates

Le risque d'une toxicité musculaire grave est augmenté si le fénofibrate est utilisé en association avec les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase ou avec d'autres fibrates. Cette association doit être utilisée avec prudence, sous surveillance étroite de signes de toxicité musculaire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

·         Glitazones

Des cas de réduction paradoxale et réversible de HDL-cholestérol ont été rapportés en cas d'administration concomitante de fénofibrate et de glitazones. Par conséquent, il est recommandé de surveiller les taux de HDL-cholestérol si ces deux médicaments sont associés, et d'arrêter un des deux traitements si le taux de HDL-cholestérol est trop bas.

·         Enzymes cytochrome P450

Des études in vitro sur les microsomes de foie humain montrent que le fénofibrate et l'acide fénofibrique ne sont pas des inhibiteurs des isoformes CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP1A2 du cytochrome (CYP) P450 ; par contre, ce sont de faibles inhibiteurs du CYP2C19 et du CYP2A6 et des inhibiteurs faibles à modérés du CYP2C9, à des concentrations thérapeutiques.

Les patients traités simultanément par fénofibrate et des médicaments à marge thérapeutique étroite métabolisés par les CYP2C19, CYP2A6 et plus particulièrement CYP2C9 doivent être surveillés attentivement et, si nécessaire, un ajustement de la posologie de ces médicaments est recommandé.

 

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés durant le traitement par fénofibrate sont des troubles digestifs, gastriques et intestinaux.

Les effets indésirables suivants ont été observés durant les études cliniques contrôlées contre placebo (n=2344) selon les fréquences indiquées ci-après :

Classes de systèmes d'organes MedDRA	Fréquent >1/100, <1/10	Peu fréquent >1/1 000, <1/100	Rare >1/10 000, <1 000	Très rare <1/10 000 y compris cas isolés
Affections hématologiques et du système lymphatique			Hémoglobine diminuée Leucocytes diminués
Affections du système immunitaire			Hypersensibilité
Affections du système nerveux		Céphalées
Affections vasculaires		Thromboembolie (embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde)*
Affections gastro- intestinales	Signes et symptômes gastro-intestinaux (douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhée et flatulences)	Pancréatites*
Affections hépatobiliaires	Transaminases augmentées (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)	Lithiase biliaire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)	Hépatites
Affections de la peau et du tissu sous- cutanée		Hypersensibilité cutanée (ex : Rashs, prurit, urticaire)	Alopécie Réactions de photosensibilité
Affections musculo- squelettiques et systémiques		Troubles musculaires (ex. myalgie, myosite, crampes et faiblesses musculaires)
Affections des organes de reproduction et du sein		Dysfonction sexuelle
Investigations		Créatininémie augmentée	Urémie augmentée

*On a observé dans l'étude Field, étude randomisée, contrôlée contre placebo, réalisée chez 9795 patients présentant un diabète de type 2, une augmentation statistiquement significative des cas de pancréatite chez des patients recevant le fénofibrate par rapport à ceux recevant le placebo (0,8% versus 0,5% ; p=0,031). Dans cette même étude, il a été rapporté une augmentation statistiquement significative de l'incidence d'embolies pulmonaires (0,7%dans le groupe placebo contre 1,1% dans le groupe fénofibrate ; p=0,022), ainsi qu'une augmentation statistiquement non significative des thromboses veineuses profondes (placebo : 1,0% (48/4900 patients) versus fénofibrate 1,4% (67/4895 patients) ; p=0,074).

En plus de ces événements rapportés lors des essais cliniques, les effets indésirables suivants ont été rapportés spontanément lors de l'utilisation post-commercialisation de FENOFIBRATE BIOGARAN 100 mg. Une fréquence précise ne peut être estimée à partir des données disponibles et est donc classée comme «non connue».

·         Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : maladie pulmonaire interstitielle.

·         Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et osseux : rhabdomyolyse.

·         Affections hépatobiliaires : ictère, complications de la cholestase (cholécystite, cholangite, lithiase biliaire, etc.).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

 

Surdosage

Seuls des cas isolés de surdosage en fénofibrate ont été signalés. Dans la majorité des cas, aucun symptôme n'a été signalé.

Aucun antidote spécifique n'est connu. Si un surdosage est suspecté, un traitement symptomatique ainsi que des mesures thérapeutiques correctives devront être mis en place. Le fénofibrate n'est pas hémodialysable.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le fénofibrate n'a pas d'influence ou une influence négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : HYPOCHOLESTEROLEMIANT ET HYPOTRIGLYCERIDEMIANT/FIBRATE, code ATC : C10AB05.

Le fénofibrate est un dérivé de l'acide fibrique dont les effets sur les paramètres lipidiques rapportés chez l'homme sont médiés par /'activation du Peroxysome Proliferator Activated Receptor de type α (PPAR α).

Par activation du Peroxysome Proliferator Activated Receptor de type α (PPAR α), le fénofibrate augmente la lipolyse et l'élimination du plasma des particules riches en triglycérides en activant la lipoprotéine lipase et en diminuant la production d'apoprotéine C III. L'activation du PPAR α conduit également à une augmentation de la synthèse des apoprotéines AI et AII. Ces effets du fénofibrate sur les lipoprotéines conduisent à une réduction des fractions de très faible et faible densité (VLDL et LDL) contenant l'apoprotéine B et à une augmentation de la fraction des lipoprotéines de haute densité (HDL) contenant l'apoprotéine Al et AII.

De plus, par la modulation de la synthèse et le catabolisme des fractions VLDL, le fénofibrate augmente la clairance des LDL, et diminue le taux des LDL petites et denses, dont les niveaux sont augmentés chez les patients présentant un phénotype de lipoprotéines athérogène trouble fréquent chez les patients à risque pour les maladies coronariennes.

Lors des études cliniques avec le fénofibrate, le cholestérol total a été diminué de 20 à 25 %, les triglycérides de 40 à 50 % et le taux de HDL- cholestérol a été augmenté de 10 à 30 %.

Chez les patients atteints d'hypercholestérolémie, chez qui les taux de LDL-cholestérol sont diminués de 20 à 35 %, l'effet global sur le cholestérol conduit à l'abaissement des rapports cholestérol total/HDL-cholestérol, LDL-cholestérol/HDL-cholestérol, ou ApoB/ApoAI, qui sont tous des marqueurs du risque athérogène.

En raison de ses effets sur le LDL-cholestérol et sur les triglycérides, le traitement par le fénofibrate devrait être bénéfique chez les patients atteints d'hypercholestérolémie, avec ou sans hypertriglycéridémie, incluant les hyperlipoprotéinémies secondaires comme le diabète de type 2.

Il a été démontré qu'un traitement par fibrates peut réduire les événements coronaires, cependant les fibrates n'ont pas montré de diminution de la mortalité toutes causes en prévention primaire et secondaire des maladies cardio-vasculaires.

L'étude sur les lipides intitulée Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes-Action pour contrôler le risque cardiovasculaire chez les patients diabétiques (ACCORD) était une étude randomisée contre placebo menée chez 5518 patients diabétiques de type 2 et traités par fénofibrate en association avec la simvastatine. Il n'a pas été observé pour le critère principal combiné incluant les infarctus du myocarde non fatals, les accidents vasculaires cérébraux non fatals et les décès d'origine cardiaque, de différence significative entre l'association fénofibrate plus simvastatine par rapport à un traitement par simvastatine en monothérapie (rapport de risque [RR] 0,92, IC à 95 % 0,79-1,08, p = 0,32 ; réduction du risque absolu : 0,74 %). Dans le sous-groupe prédéfini de patients dyslipidémiques, définis comme ceux situés dans le tertile le plus faible pour le HDL-C (≤ 34 mg/dl ou 0,88 mmol/l) et le tertile le plus élevé pour les TG (≥ 204 mg/dl ou 2,3 mmol/l) au début de l'étude, l'association fénofibrate plus simvastatine a induit pour le critère principal combiné, une réduction relative de 31 % par rapport à la simvastatine en monothérapie (rapport de risque [RR] 0,69, IC à 95% 0,49-0,97, p = 0,03 ; réduction du risque absolu  : 4,95 %). Une autre analyse de sous-groupe prédéfini a identifié une interaction entre le traitement et le sexe statistiquement significative (p = 0,01), indiquant un bénéfice thérapeutique possible de l'association chez l'homme (p = 0,037) mais un risque potentiellement plus élevé d'évènements du critère principal chez les femmes traitées par l'association, par rapport à un traitement par la simvastatine seule (p= 0,069). Cela n'a pas été observé dans le sous-groupe de patients atteints de dyslipidémie mentionné précédemment, mais il n'a pas été mis non plus en évidence de preuves évidentes d'un bénéfice chez les femmes dyslipidémiques traitées par l'association fénofibrate plus simvastatine ; en outre, il n'a pas été possible d'exclure un effet délétère possible dans ce sous-groupe.

Les dépôts de cholestérol extra-vasculaires (xanthomes tendineux et tubéreux) peuvent subir, sous traitement par le fénofibrate, une régression importante, voire une disparition complète.

Les patients ayant un taux élevé de fibrinogène et traités par le fénofibrate ont montré une réduction significative de ce paramètre, tout comme les patients ayant un taux élevé de Lp(a). D'autres marqueurs de l'inflammation comme la Protéine C-réactive sont diminués lors du traitement par le fénofibrate.

Un effet uricosurique du fénofibrate, entraînant une diminution de l'uricémie de l'ordre de 25 %, devrait constituer un bénéfice supplémentaire chez les patients dyslipidémiques souffrant d'hyperuricémie.

Un effet antiagrégant plaquettaire du fénofibrate a été démontré chez l'animal, puis chez l'homme au cours d'une étude clinique. Il se manifeste par une diminution de l'agrégation à I'ADP, à l'acide arachidonique et à l'épinéphrine.

Population pédiatrique

Peu de données pédiatriques sont disponibles. Les effets du fénofibrate chez des enfants dyslipidémiques ont été étudiés dans deux essais cliniques ainsi qu'avec un registre observationnel et à long-terme où 76 enfants hypercholestérolémiques âgés de 3 à 18 ans ont reçu du fénofibrate pendant 1 à 11 années. Cependant, en raison des données limitées et d'incertitudes méthodologiques, aucune conclusion définitive ne peut être établie sur l'utilisation du fénofibrate chez les enfants dyslipidémiques.

Des effets indésirables semblables à ceux observés chez l'adulte ont été rapportés chez l'enfant : leucopénie, anomalies de tests de la fonction hépatique, insuffisance rénale, hépatite, ictère, myosite et rhabdomyolyse.

Dans l'ensemble, la sécurité et l'efficacité du fénofibrate chez l'enfant et l'adolescent n'a pas encore été établie (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Absorption

La concentration plasmatique maximale est atteinte en moyenne 4 à 5 heures après l'ingestion du médicament. Chez un même individu, les concentrations plasmatiques sont stables en traitement continu.

L'absorption du fénofibrate est augmentée lorsqu'il est administré avec de la nourriture.

Distribution

L'acide fénofibrique est fortement lié à l'albumine plasmatique (plus de 99 %).

Biotransformation et élimination

Après administration orale, le fénofibrate est rapidement hydrolysé par des estérases en acide fénofibrique, le métabolite actif. Le produit sous forme inchangée n'est pas détectable au niveau plasmatique. Le fénofibrate n'est pas un substrat du CYP3A4. Aucun métabolisme microsomal hépatique n'est impliqué.

L'élimination se fait essentiellement par voie urinaire : la quasi totalité du produit est éliminé en 6 jours. Le fénofibrate est principalement excrété sous forme d'acide fénofibrique et de son dérivé glucuroconjugué. Chez le patient âgé, la clairance totale plasmatique apparente de l'acide fénofibrique n'est pas modifiée.

Les études cinétiques, après dose unique et traitement continu, indiquent l'absence d'accumulation. L'acide fénofibrique n'est pas éliminé au cours de l'hémodialyse.

La demi-vie plasmatique d'élimination de l'acide fénofibrique est de l'ordre de 20 heures.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

5 ans.

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

30 gélules sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium).