Excedrinil 250 mg/250 mg/65 mg, comprimé pelliculé, boîte de 10

À propos
Indications: pourquoi le prendre?
Contre indications: pourquoi ne pas le prendre?
Posologie et mode d'administration
Mises en garde et précautions d'emploi
Grossesse et allaitement
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effets indésirables
Surdosage
Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Propriétés pharmacologiques
Durée et précautions particulières de conservation

Excedrinil est un médicament sous forme de comprimé pelliculé (10) à base de Acide acétylsalicylique + paracétamol + caféine (250 mg/250 mg/65 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 09/02/2010 par GLAXOSMITHKLINE SANTE GP et retiré du marché le 23/03/2016. Ce médicament n’est pas remboursé par la sécurité sociale.

À propos

Principes actifs

Acide acétylsalicylique
Paracétamol
Caféine

Excipients

Noyau du comprimé :
Hydroxypropylcellulose (E463)
Cellulose microcristalline (E460)
Stéarique acide (E570)
Pelliculage :
Benzoïque acide (E210)
Cire de carnauba (E903)
Opadry YS-1-7086 :
Hypromellose (E464)
Titane dioxyde (E171)
Propylèneglycol (E1520)

Classification ATC

système nerveux
- analgésiques
  - autres analgésiques et antipyretiques
    - acide salicylique et dérivés
      - acétylsalicylique acide en association sauf aux psycholeptiques

Statut

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

Céphalée
Crise de migraine

Indications thérapeutiques

Traitement des céphalées et des crises de migraine avec ou sans aura.

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

· Hypersensibilité à l'acide acétylsalicylique, au paracétamol, à la caféine ou à l'un des excipients (voir rubrique Composition). Patients dont les crises d'asthme, d'urticaire, ou de rhinite aiguë sont déclenchées par la prise d'acide acétylsalicylique ou d'autres anti-inflammatoires non-stéroïdiens comme le diclofénac ou l'ibuprofène.

· Ulcère gastrique ou intestinal en évolution, saignements gastro-intestinaux ou perforation gastro-intestinale, patients ayant des antécédents d'ulcération peptique.

· Hémophilie ou autres troubles hémorragiques

· Insuffisance rénale ou hépatique sévère

· Insuffisance cardiaque sévère

· Prise de plus de 15 mg de méthotrexate par semaine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

· Dernier trimestre de la grossesse (voir rubrique Grossesse et allaitement)

Posologie et mode d'administration

Adultes (18 ans et plus)

Pour les céphalées :

Le dosage habituel recommandé est de 1 comprimé ; si nécessaire, 1 comprimé supplémentaire peut être pris, en respectant un intervalle de 4 à 6 heures entre les prises. En cas de douleurs plus intenses, il est possible de prendre 2 comprimés simultanément. Si nécessaire, 2 comprimés supplémentaires peuvent être pris, en respectant un intervalle de 4 à 6 heures entre les prises.

Dans le traitement des céphalées, EXCEDRINIL est destiné à un usage ponctuel, ne dépassant pas 4 jours.

Pour la migraine :

Prendre 2 comprimés dès l'apparition des symptômes. Si nécessaire, 2 comprimés supplémentaires peuvent être pris, en respectant un intervalle de 4 à 6 heures entre les prises.

Dans le traitement de la migraine, EXCEDRINIL est destiné à un usage ponctuel, ne dépassant pas 3 jours.

Dans les deux cas, (céphalées ou migraines), ne pas dépasser 6 comprimés par 24 heures. Ce médicament ne doit pas être utilisé pendant de longues durées de traitement ou à un dosage plus élevé que celui recommandé sans consultation préalable d'un médecin.

Prendre les comprimés avec un grand verre d'eau.

Enfants et adolescents (de moins de 18 ans)

L'innocuité et l'efficacité d'EXCEDRINIL n'ont pas été évaluées chez les enfants et les adolescents. L'utilisation d'EXCEDRINIL chez les enfants et adolescents n'est donc pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Personnes âgées (plus de 65 ans)

Sur la base des connaissances médicales générales, il convient d'être prudent chez les personnes âgées notamment chez les personnes ayant un faible poids corporel.

Patients souffrant d'insuffisance hépatique ou rénale

L'impact des pathologies hépatiques ou rénales sur les propriétés pharmacocinétique d'EXCEDRINIL n'a pas été évalué. Le mécanisme d'action de l'acide acétylsalicylique ou du paracétamol pourrait favoriser l'aggravation d'une insuffisance rénale ou hépatique. EXCEDRINIL est donc contre-indiqué chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique sévère (voir rubrique Contre-indications) et doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique ou rénale modérée.

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc de forme oblongue avec la lettre "E" gravée sur une face.

Mises en garde et précautions d'emploi

Générales

· Excedrinil ne doit pas être pris simultanément à d'autres médicaments contenant de l'acide acétylsalicylique ou du paracétamol.

· Comme pour les autres traitements des crises migraineuses, chez les patients n'ayant pas été diagnostiqués comme sujets aux migraines, et chez les personnes souffrant de migraines avec des symptômes atypiques, il convient d'exclure toute autre maladie neurologique potentiellement grave.

· Les patients vomissant dans plus de 20% de leurs crises de migraine ou qui ont besoin d'être alités dans plus de 50% de leurs crises de migraine ne doivent pas utiliser Excedrinil.

· Si le patient ne ressent aucun soulagement après la prise des 2 premiers comprimés d'Excedrinil, il doit demander conseil à un médecin.

· Ce médicament ne doit pas être utilisé par les patients qui au cours du dernier trimestre ont souffert de céphalées pendant plus de 10 jours par mois. Le diagnostic de céphalée due à un abus médicamenteux est à évoquer chez ces patients et le traitement doit être interrompu. Ces patients doivent recevoir un avis médical complémentaire.

· Il convient d'être prudent chez les patients à risque de déshydratation (par exemple à la suite d'une maladie, de diarrhées, avant ou après une intervention chirurgicale importante).

· Excedrinil peut masquer les symptômes d'une infection en raison de ses propriétés pharmacodynamiques.

Du fait de la présence de l'acide acétylsalicylique

· Excedrinil doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant de goutte, d'insuffisance rénale ou hépatique, de déshydratation, d'hypertension non-contrôlée, de déficit en glucose 6-phosphate-déshydrogénase et de diabète insulinodépendant.

· Excedrinil peut induire une augmentation des saignements pendant et après une intervention chirurgicale (y compris une intervention chirurgicale mineure comme une extraction dentaire) du fait de l'action inhibitrice de l'acide acétylsalicylique sur l'agrégation plaquettaire.

· Excedrinil ne doit être pris avec aucun autre anticoagulant ou antiagrégant plaquettaire sans surveillance médicale (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Les patients souffrant de déficits de l'hémostase doivent être étroitement surveillés. Il convient d'être prudent en cas de métrorragie ou de ménorragie.

· La prise d'Excedrinil doit être immédiatement interrompue en cas de saignement gastro-intestinal ou d'ulcère chez les patients prenant ce médicament. Des cas de saignements, d'ulcérations ou de perforations gastro-intestinaux, qui peuvent être fatals, ont été signalés avec tous les AINS. Ces effets peuvent se produire à n'importe quel moment du traitement avec ou sans prodromes ou antécédents connus de troubles gastro-intestinaux sévères. Les conséquences sont généralement plus sévères chez les personnes âgées. Le risque de saignement gastro-intestinal peut être augmenté par la prise d'alcool, de corticostéroïdes et d'AINS (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

· Excedrinil peut déclencher un bronchospasme et induire des crises d'asthme (aussi appelé asthme allergique aux antalgiques) ou d'autre réactions d'hypersensibilité. Les facteurs de risque sont l'existence d'un asthme bronchique, d'une rhinite allergique saisonnière, de polypes nasaux, d'une pathologie pulmonaire chronique obstructive ou d'une infection chronique des voies respiratoires (notamment si elle induit des symptômes à type de rhinite allergique). Cette mise en garde s'applique aussi aux patients sujets à des réactions allergiques (par ex : réactions cutanées, démangeaisons, urticaire) à d'autres substances. La prudence est recommandée chez ces patients qui doivent pouvoir faire appel à une prise en charge en urgence si nécessaire.

· Excedrinil ne doit pas être donné aux enfants et adolescents de moins de 18 ans sauf avis médical personnalisé contraire. En effet, l'acide acétylsalicylique administré à l'enfant ou l'adolescent peut provoquer un syndrome de Reye. Le syndrome de Reye est une maladie très rare qui affecte le cerveau et le foie. Il peut être fatal.

· L'acide acétylsalicylique peut perturber les tests de la fonction thyroïdienne en abaissant artificiellement les concentrations de levothyroxine (T₄) ou tri-iodothyronine (T₃) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Du fait de la présence de paracétamol

· Excedrinil ne doit pas être pris simultanément à d'autres médicaments contenant du paracétamol.

· Excedrinil doit être donné avec précaution chez les patients ayant des troubles des fonctions rénale ou hépatique ou une dépendance alcoolique.

· Le risque toxique du paracétamol peut être augmenté chez les patients recevant d'autres médicaments potentiellement hépatotoxiques ou des médicaments qui peuvent augmenter les enzymes hépatiques (par ex : rifampicine, isoniazide, chloramphénicol, hypnotiques et antiépileptiques y compris le phénobarbital, la phénytoïne et la carbamazépine). Les patients ayant des antécédents d'abus de consommation d'alcool ont un risque augmenté de lésions hépatiques (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Du fait de la présence de caféine

· Excedrinil doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant de goutte, d'hyperthyroïdie ou d'arythmie.

· Le patient doit limiter l'utilisation de produits contenant de la caféine lorsqu'il prend Excedrinil car l'excès de caféine peut rendre nerveux ou irritable, provoquer des insomnies et parfois accélérer le rythme cardiaque.

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'y a pas de donnée pertinente sur l'utilisation d' Excedrinil chez la femme enceinte. Chez l'animal aucune étude n'a été réalisée sur l'association acide acétylsalicylique, paracétamol et caféine (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Acide acétylsalicylique

Du fait de la présence d'acide acétylsalicylique dans Excedrinil, son usage est contre-indiqué pendant le 3^ème trimestre de grossesse (voir rubrique Contre-indications). Il convient d'être prudent lors d'une utilisation pendant les 2 premiers trimestres de la grossesse.

L'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut perturber le déroulement de la grossesse et/ou le développement de l'embryon ou du foetus. Des données épidémiologiques suggèrent une augmentation du risque de fausse-couche, de malformation cardiaque et de gastrochisis après traitement par un inhibiteur de synthèse des prostaglandines en début de grossesse. Le risque semble augmenter avec la dose et la durée de traitement. Chez l'animal, l'administration d'un inhibiteur de synthèse des prostaglandines provoque une augmentation de la perte pré- et post-implantatoire et de la létalité embryo-foetale. De plus, une incidence supérieure de diverses malformations y compris cardiovasculaires a été décrite chez des animaux ayant reçu un inhibiteur de synthèse des prostaglandines au cours de la phase d'organogénèse. Sauf nécessité absolue, l'acide acétylsalicylique ne doit pas être donné pendant le premier et le deuxième trimestre de la grossesse. Si l'acide acétylsalicylique est administré chez une femme souhaitant être enceinte ou pendant le premier et le deuxième trimestre de la grossesse, la dose devra être la plus faible possible et la durée de traitement la plus courte possible.

Pendant le troisième trimestre de la grossesse, tous les inhibiteurs de synthèse des prostaglandines peuvent avoir les effets suivants :

Sur le foetus :

· Toxicité cardiopulmonaire (avec fermeture prématurée du canal artériel et hypertension pulmonaire) ;

· Trouble de la fonction rénale, pouvant évoluer vers une insuffisance rénale avec oligo-hydroamniose ;

Sur la mère et le nouveau-né ;

· En fin de la grossesse, allongement possible du temps de saignement, du fait de l'action anti-agrégante pouvant survenir même à très faible dose;

· Inhibition des contractions utérines entraînant un retard de terme ou un accouchement prolongé.

Par conséquent, l'acide acétylsalicylique est contre-indiqué au cours du troisième trimestre de grossesse.

Fertilité

Certaines données indiquent que les médicaments inhibant la synthèse des cyclo-oxygénases et des prostaglandines peuvent réduire la fertilité de la femme par un effet sur l'ovulation. Cet effet est réversible après l'interruption du traitement.

Paracétamol

Les études épidémiologiques indiquent que dans des conditions thérapeutiques normales, le paracétamol peut être administré pendant la grossesse. Néanmoins, son administration doit être réalisée après une évaluation étroite du rapport bénéfice / risque.

Caféine

Les femmes enceintes doivent limiter autant que possible leurs apports en caféine, car certaines données sur l'effet de la caféine sur le foetus humain suggèrent un risque potentiel.

Allaitement

Les salicylés, le paracétamol et la caféine sont excrétés dans le lait maternel. Du fait de la teneur en caféine, le comportement de l'enfant allaité peut être modifié (excitation, perturbation du sommeil). Du fait des dérivés salicylés, un risque de modification de la fonction plaquettaire de l'enfant est possible (pourrait entraîner de légers saignements) bien qu'aucun cas n'ait été signalé. L'administration d'acide acétylsalicylique chez le nourrisson peut aussi être associée à la survenue d'un syndrome de Reye. Par conséquent, la prise d'Excedrinil est déconseillée pendant l'allaitement.

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les interactions médicamenteuses potentielles de chacun des principes actifs sont bien connues et ne devraient pas être modifiées du fait de leur association. Il n'existe pas d'interaction significative en terme de tolérance entre l'acide acétylsalicylique et le paracétamol.

Acide acétylsalicylique

Association de l'acide acétylsalicylique avec :	Conséquences possibles :
Autres AINS (anti-inflammatoires non-stéroïdiens)	Augmentation du risque gastro-intestinal (ulcère ou hémorragie) due à un effet synergique. Si l'association est nécessaire, l'utilisation d'un protecteur gastrique sera à envisager en prophylaxie des lésions gastro-intestinales induites par les AINS. Par conséquent, l'association n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Corticostéroïdes	Augmentation du risque gastro-intestinal (ulcère ou saignement) due à un effet synergique. Il peut être envisagé de prescrire un protecteur gastrique chez les patients prenant de l'acide acétylsalicylique et des corticostéroïdes notamment s'ils sont âgés. Par conséquent, l'association n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Anticoagulants oraux (par ex : dérivés coumariniques)	Augmentation possible de l'effet anticoagulant. Une surveillance clinique et biologique du temps de saignement et du taux de prothrombine doit être effectuée. Par conséquent, l'association n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Thrombolytiques	Augmentation du risque de saignement. En particulier, le traitement par acide acétylsalicylique ne doit pas être initié dans les 24 heures suivant un traitement par l'altéplase chez les patients ayant eu un incident cardio-vasculaire aigu. Par conséquent, l'association n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Héparine	Augmentation du risque de saignement. Une surveillance clinique et biologique du temps de saignement doit être réalisée. Par conséquent, l'association n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Les inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire (ticlopidine, clopidogrel, cilostazol)	Augmentation du risque de saignement. Une surveillance clinique et biologique du temps de saignements doit être réalisée. Par conséquent, l'association n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Inhibiteurs sélectifs de récapture de la sérotonine (ISRS)	Trouble possible de la coagulation ou de la fonction plaquettaire lors de l'association avec l'acide acétylsalicylique, entrainant une augmentation du risque de saignement, en particulier gastro-intestinaux. Par conséquent, l'association n'est pas recommandée.
Phénytoïne	Augmentation des taux sériques de phénytoïne qui doivent être étroitement contrôlés.
Valproate	Inhibition du métabolisme du valproate pouvant augmenter sa toxicité ; les taux sanguins de valproate doivent être étroitement contrôlés.
Antagonistes de l'aldostérone (spironolactone, canrenoate)	Réduction possible de leur activité du fait de l'inhibition de l'excrétion urinaire du sodium ; la tension artérielle doit être étroitement contrôlée.
Diurétiques de l'anse (par ex: furosémide)	Réduction possible de leur activité par compétition et par inhibition des prostaglandines urinaires. Les AINS peuvent causer une insuffisance rénale aiguë notamment chez les patients déshydratés. En cas d'association, il est nécessaire de s'assurer de l'hydratation correcte du patient et de contrôler la fonction rénale et la tension artérielle notamment lors de l'initiation du traitement diurétique.
Antihypertenseurs (inhibiteurs de l'enzyme de conversion, inhibiteurs de l'angiotensine II, inhibiteurs calciques)	Réduction possible de leur activité par compétition et par inhibition des prostaglandines urinaires. Cette association peut entraîner une insuffisance rénale aigue chez les patients âgés ou déshydratés. Il est recommandé de contrôler étroitement la tension artérielle et la fonction rénale lors de l'initiation du traitement et de s'assurer de l'hydratation correcte du patient. En cas d'association avec le vérapamil, le temps de saignement doit également être contrôlé.
Uricosuriques (par ex: probénécide, sulfinpyrazone)	Réduction possible de leur activité par inhibition de la résorption tubulaire induisant une augmentation des taux sanguins d'acide acétylsalicylique.
Méthotrexate ≤ 15 mg/semaine	L'acide acétylsalicylique, comme tout AINS, réduit la sécrétion tubulaire du méthotrexate, augmentant sa concentration plasmatique et donc sa toxicité. L'association avec les AINS n'est donc pas recommandée chez les patients traités par de fortes doses de méthotrexate (voir rubrique Contre-indications). Le risque d'interaction entre le méthotrexate et les AINS doit également être considéré chez les patients traités pas de faibles doses de méthotrexate, tout particulièrement ceux dont la fonction rénale est altérée. Si l'association s'avère nécessaire, la formule sanguine et les fonctions hépatique et rénale doivent être contrôlées notamment durant les premiers jours de traitement.
Sulfonylurées et insuline	Augmentation de leur effet hypoglycémiant. La réduction de leur posologie peut être nécessaire en cas de prise importante de salicylates. Des contrôles plus fréquents de la glycémie sont recommandés.
Alcool	Augmentation du risque de saignement gastro-intestinal. Par conséquent, cette association est à éviter.

Paracétamol

Association du paracétamol avec :	Conséquences possibles :
Inducteurs d'enzymes hépatiques ou substances potentiellement hépatotoxiques (par ex : alcool, rifampicine, isoniazide, hypnotiques ou antiépileptiques y compris le phénobarbital, phénytoïne et carbamazépine)	Augmentation de la toxicité du paracétamol pouvant induire des lésions hépatiques, même avec des doses réputées sans risque de paracétamol ; Nécessité de contrôler la fonction hépatique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). L'association n'est pas recommandée.
Chloramphénicol	Augmentation possible des concentrations plasmatiques du chloramphénicol. L'association n'est pas recommandée.
Zidovudine	Augmentation possible du risque de neutropénie. Nécessité d'un contrôle régulier de l'hémogramme. L'association n'est pas recommandée en l'absence de surveillance médicale.
Probénécide	Diminution de la clairance du paracétamol, d'où nécessité de réduire la posologie du paracétamol. L'association n'est pas recommandée.
Anticoagulants oraux	L'usage répété de paracétamol pendant plus d'une semaine augmente les effets anticoagulants. La prise occasionnelle de paracétamol n'a pas d'effet significatif.
Propanthéline ou autres agents entraînant un ralentissement de la vidange gastrique	Ces agents peuvent retarder l'absorption du paracétamol et entraîner le retard ou la diminution de l'effet antalgique.
Métoclopramide ou autres agents entrainant une accélération de la vidange gastrique	Ces principes actifs peuvent accélérer l'absorption du paracétamol avec une augmentation de son efficacité et un effet antalgique plus précoce.
Cholestyramine	Réduit l'absorption du paracétamol. La cholestyramine ne doit pas être donnée dans l'heure suivant la prise de paracétamol si un effet antalgique optimal est recherché.

Caféine

Association de la caféine avec :	Conséquences possibles :
Agents hypnotiques (par ex : benzodiazépines, barbituriques, antihistaminiques)	Réduction possible de l'effet hypnotique ou effet antagoniste sur l'action anti-convulsivante des barbituriques. L'association n'est pas recommandée. Si nécessaire, l'association pourra se révéler plus efficace si elle est prise le matin.
Lithium	La clairance rénale du lithium pouvant être augmentée par la caféine, l'arrêt de la prise de caféine entraîne une augmentation des concentrations sériques de lithium. Il peut donc s'avérer nécessaire de réduire les doses de lithium lors de l'arrêt de la prise de caféine. L'association n'est pas recommandée.
Disulfirame	Les patients alcooliques traités par le disulfirame ne doivent pas prendre de caféine afin d'éviter une aggravation du syndrome de manque alcoolique, du fait de l'excitation cérébrale et cardiovasculaire induite par la caféine.
Ephédrine et dérivés	Leur association peut augmenter le risque de dépendance. L'association n'est pas recommandée.
Sympathomimétiques ou lévothyroxine	Leur association peut augmenter le risque de tachycardie en raison d'une action synergique. L'association n'est pas recommandée.
Théophylline	L'association peut réduire l'excrétion de la théophylline.
Antibactériens de la famille des quinolones (ciprofloxacine, enoxacine et acide pipémidique) Terbinafine, cimétidine, fluvoxamine et contraceptifs oraux	Augmentation de la demi-vie de la caféine du fait de l'inhibition de l'activité des cytochromes P-450. Par conséquent, les patients ayant des troubles hépatiques, une arythmie cardiaque ou une épilepsie latente doivent éviter de prendre de la caféine.
Nicotine, phénytoïne et phénylpropanolamine	Diminution de la demi-vie d'élimination de la caféine.
Clozapine	La caféine augmente les taux sériques de clozapine du fait d'une interaction probable, à la fois pharmacocinétique et pharmacodynamique. Les taux sériques de clozapine doivent être contrôlés. L'association n'est pas recommandée.

Interaction avec les tests biologiques

· De fortes doses d'acide acétylsalicylique peuvent perturber les résultats de plusieurs tests biologiques.

· La prise de paracétamol peut fausser le dosage de l'acide urique sanguin en cas d'utilisation de la méthode à l'acide phosphotungstique et fausser le dosage de la glycémie en cas d'utilisation de la méthode à la glucose oxydase/peroxydase.

· La caféine peut inverser les effets du dipyridamole sur le flux sanguin du myocarde et interférer ainsi avec les résultats du test. Il est recommandé d'interrompre la prise de caféine 8 à 12 heures avant le test.

Effets indésirables

Beaucoup des effets indésirables décrits ci-dessous sont dose-dépendants et varient d'une personne à l'autre.

Le tableau 1 établit la liste des effets indésirables mentionnés dans 16 études portant sur l'efficacité d'Excedrinil dans le traitement de la migraine, de céphalées ou de douleurs dentaires, au cours desquelles 4809 sujets ont reçu une dose unique d'Excedrinil. Les effets indésirables potentiellement associés à l'administration d'Excedrinil sont classés par système ou organe et par ordre décroissant de fréquence.

Tableau 1 Evénements indésirables potentiellement liés au traitement décrits au cours des études d'Excedrinil en dose unique, classement par système ou organe MedDRA et par fréquence.

Système - organe MedDRA	Fréquent ³ 1/100, < 1/10	Peu fréquent ³ 1/1000, < 1/100	Rare ³ 1/10 000, < 1/1 000
Infections et contaminations			Pharyngite
Troubles métaboliques et de la nutrition			Diminution de l'appétit
Troubles psychiatriques	Nervosité	Insomnie	Anxiété, humeur euphorique, tension
Troubles du système nerveux	Vertiges	Tremblements, paresthésie, céphalées	Dysgueusie, troubles de l'attention, amnésie, troubles de la coordination, hyperesthésie, céphalée sinusale
Troubles ophtalmiques			Douleur ophtalmique, troubles visuels
Troubles de l'oreille et du labyrinthe		Acouphène
Troubles cardiaques		Arythmie
Troubles vasculaires			Rougeur cutanée, trouble vasculaire périphérique
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux			Epistaxis, hypoventilation, rhinorrhée
Troubles gastro-intestinaux	Nausée, inconfort abdominal	Sécheresse buccale, diarrhée, vomissement	Eructation, flatulence, dysphagie, paresthésie buccale, hypersécrétion salivaire
Troubles des tissus cutanés et sous-cutanés			Hyperhydrose, prurit, urticaire
Troubles des tissus conjonctifs et musculo-squelettiques			Raideur musculo-squelettique, cervicalgie, dorsalgie, crampes musculaires
Troubles généraux ou touchant le site d'administration		Fatigue, énervement	Asthénie, gêne pectorale
Investigations		Accélération du rythme cardiaque

Données postérieures à la commercialisation

Les effets indésirables signalés par notification spontanée depuis la mise sur le marché du médicament couvrent une durée de plus de 16 années. Ceux de ces effets indésirables qui ne sont pas déjà décrits dans la rubrique Effets indésirables et dont la fréquence est supérieure ou égale à 1 % ou qui sont considérés comme étant médicalement importants sont résumés ci-après. Ces données venant de notifications spontanées, leur fréquence ne peut pas être déterminée de manière précise. Elle est donc considérée comme indéterminée.

Tableau 2 Effets indésirables notifiés spontanément depuis la commercialisation

Système - organe MedDRA	Terme utilisé préférentiellement
Troubles du système immunitaire	Hypersensibilité
Troubles psychiatriques	Agitation
Troubles du système nerveux	Migraine, somnolence
Troubles des tissus cutanés et sous-cutanés	Erythème, éruption cutanée, angio-oedème, érythème multiforme
Troubles cardiaques	Palpitations
Troubles vasculaires	Hypotension
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux	Dyspnée, asthme
Troubles gastro-intestinaux	Douleur digestive haute, dyspepsie, douleur abdominale, hémorragie gastro-intestinale (hémorragie digestive haute, hémorragie gastrique, hémorragie d'ulcère gastrique, hémorragie d'ulcère duodénal, hémorragie rectale), ulcère gastro-intestinal (ulcère gastrique, ulcère duodénal, ulcère colique, ulcère peptique)
Troubles hépatobiliaires	Insuffisance hépatique
Troubles généraux ou touchant le site d'administration	Malaise, sensation anormale

Il n'y a pas d'information suggérant que la sévérité ou le type d'effets indésirables liés aux principes actifs soient majorés ou que leur spectre soit élargi lorsque cette association à dose fixe est utilisée dans le respect des recommandations.

L'augmentation du risque de saignement peut persister 4 à 8 jours après la prise d'acide acétylsalicylique. Très rarement des saignements graves peuvent être observés (par ex: saignement intracérébral), particulièrement chez les patients souffrant d'hypertension non-traitée et/ou prenant un traitement concomitant avec des anticoagulants. Ces cas peuvent exceptionnellement mettre la vie en danger.

Surdosage

Lié à l'acide acétylsalicylique :

Les symptômes d'une intoxication légère par les salicylés incluent vertiges, acouphènes, surdité, sueurs, nausées et vomissements, céphalée et confusion. Ils peuvent se produire à des concentrations plasmatiques de 150 à 300 microgrammes/ml. Ces symptômes sont réversibles lors d'une réduction de la posologie ou à l'arrêt du traitement.

Une intoxication plus sévère se produit à des concentrations supérieures à 300 microgrammes/ml. Les symptômes de surdosage grave incluent hyperventilation, fièvre, agitation, cétose, alcalose respiratoire et acidose métabolique. La dépression du SNC peut mener au coma. Un collapsus cardiovasculaire et une insuffisance respiratoire peuvent également survenir.

Traitement d'un surdosage sévère

Le patient doit être transféré à l'hôpital et le centre antipoison doit être contacté immédiatement.

Lorsque le patient est soupçonné d'avoir ingéré plus de 120 mg/kg de salicylés dans l'heure précédente, des doses répétées de charbon actif doivent être administrées par voie orale.

Les concentrations plasmatiques doivent être mesurées chez les patients ayant ingéré plus de 120 mg/kg de salicylés, bien que la sévérité de l'empoisonnement ne puisse pas être déterminée uniquement à partir des concentrations. Les tableaux clinique et biochimique sont également à prendre en compte.

Pour des concentrations plasmatiques excédant 500 microgrammes/ml (350 microgrammes/ml chez les enfants de moins de 5 ans), une administration intraveineuse de bicarbonate de sodium élimine efficacement les dérivés salicylés du plasma.

L'hémodialyse ou l'hémoperfursion sont à privilégier si la concentration plasmatique en salicylés est supérieure à 700 microgrammes/ml, ou pour des concentrations plus basses chez les enfants et les personnes âgées ou en cas d'acidose métabolique grave.

Lié au paracétamol

Un surdosage (>10 g chez l'adulte ou >150mg/kg en une seule prise) peut provoquer une cytolyse hépatique pouvant conduire à une nécrose complète et irréversible (insuffisance hépatique, acidose métabolique, insuffisance rénale) et finalement au coma avec un risque vital. Moins souvent une nécrose tubulaire rénale peut se développer.

Les signes précoces de surdosage (les plus courants sont nausées, vomissements, anorexie, pâleur, léthargie et sueurs) s'amenuisent généralement dans les premières 24 heures.

Des douleurs abdominales peuvent être le premier signe des lésions hépatiques qui ne sont généralement pas perçues durant les premières 24 à 48 heures et dont la perception peut être différée jusqu'à 4 à 6 jours après l'ingestion.

Les patients sont considérés comme ayant un risque élevé lorsqu'ils sont traités par des médicaments inducteurs des enzymes hépatiques comme la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital, la rifampicine ou le millepertuis ou lorsqu'ils ont des antécédents d'alcoolisme ou souffrent de malnutrition.

Traitement du surdosage :

Lorsque le patient est soupçonné d'avoir ingéré plus de 150 mg/kg de paracétamol dans l'heure précédente, des doses répétées de charbon actif doivent être administrées par voie orale.

Cependant, s'il est prévu d'administrer de l'acétylcystéine ou de la méthionine par voie orale, il est préférable d'éliminer le charbon actif de l'estomac pour éviter qu'il ne réduise l'absorption de l'antidote.

Antidotes

La N-acétylcystéine doit être administrée par voie intraveineuse ou orale dès que possible après le surdosage. Le traitement est plus efficace pendant les 8 premières heures après l'ingestion. L'effet de l'antidote diminue ensuite progressivement. Néanmoins, il a été montré que le traitement jusqu'à et après 24 heures reste bénéfique.

La méthionine est plus efficace dans les 10 heures après le surdosage. Les lésions hépatiques sont plus fréquentes et plus sévères si le traitement avec la méthionine débute plus de 10 heures après l'ingestion.

L'absorption orale peut être réduite par des vomissements ou le charbon activé.

Lié à la caféine

Les symptômes courants incluent anxiété, nervosité, agitation, insomnie, excitation, contractions musculaires, confusion, convulsions. Une forte dose de caféine peut aussi entraîner une hyperglycémie. Les signes cardiaques incluent tachycardie et arythmie. Les symptômes sont réversibles à la réduction ou l'arrêt des prises de caféine.

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été évalués. En cas de vertiges ou de somnolence, il est déconseillé de conduire un véhicule et d'utiliser des machines. Un médecin doit alors être consulté.

Propriétés pharmacologiques

Groupe pharmacothérapeutique : Autres analgésique et antipyrétiques : acide salicylique et dérivés

Code ATC: N02B A51

L'acide acétylsalicylique possède des propriétés antalgiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires principalement dues à l'inhibition de la synthèse des prostaglandines et des thromboxanes à partir de l'acide arachidonique par acétylation irréversible des cyclo-oxygénases (COX).

Le paracétamol a des propriétés antalgiques et antipyrétiques, mais contrairement à l'acide acétylsalicylique, n'inhibe pas l'agrégation plaquettaire.

L'addition de caféine augmente les effets anti-nociceptifs de l'acide acétylsalicylique et du paracétamol.

Etudes dans la migraine

L'efficacité des comprimés d'Excedrinil dans le traitement des crises de migraine aiguë a été confirmée au cours d'études en double aveugle, avec administration unique. Trois études étaient comparatives versus placebo et 2 études étaient comparatives versus placebo et traitement témoin, dans l'une de l'ibuprofène 400 mg et dans l'autre du sumatriptan 50 mg.

L'efficacité d'Excedrinil a été démontrée dans le soulagement des symptômes de la migraine tels que les céphalées, les nausées et la sensibilité à la lumière et au bruit.

Etudes dans les céphalées

L'efficacité des comprimés d'Excedrinil a été étudiée dans 4 études indépendantes. Ces études dans le traitement d'épisodes de céphalées de tension étaient multicentriques, menées en double aveugle, comparatives versus placebo et paracétamol 1000 mg, les traitements étant attribués en séquences croisées. Dans toutes ces études, Excedrinil s'est révélé être constamment supérieur au placebo et au traitement témoin pour toutes les critères concernant l'intensité et le soulagement de la douleur durant toute la durée d'observation.

Un autre essai clinique, multicentrique et en double aveugle, dans les céphalées de tension a comparé le délai nécessaire au début de l'effet antalgique entre Excedrinil, placebo et ibuprofène 400 mg. Dans cette étude, dès 15 minutes et jusqu'à 4 heures, les sujets traités par Excedrinil ont mentionné un soulagement supérieur de la douleur par rapport aux sujets traités par placebo. Le résultat du groupe Excedrinil était significativement supérieur à celui du groupe placebo à la fois sur le critère de soulagement de la douleur et sur celui des sujets répondeurs au traitement.

Acide acétylsalicylique

L'absorption est généralement rapide et totale après administration orale. L'acide acétylsalicylique est en très grande partie hydrolysé en salicylate dans le tube digestif, le foie et le sang puis métabolisé principalement dans le foie.

Paracétamol

Le paracétamol est rapidement absorbé dans le tube digestif avec des concentrations plasmatiques maximales atteintes en 30 minutes à 2 heures après l'ingestion. Il est métabolisé par le foie et est excrété dans les urines principalement sous forme glycuroconjuguée et sulfoconjuguée. Moins de 5 % est excrété sous forme inchangée. La demi-vie d'élimination varie de 1 à 4 heures. La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable aux concentrations thérapeutiques habituelles mais s'accroît avec l'augmentation des concentrations.

Un métabolite hydroxylé habituellement produit en très petites quantités par des oxydases hépatiques et habituellement détoxifié par le glutathion hépatique peut s'accumuler après un surdosage du paracétamol et provoquer des lésions hépatiques.

Caféine

La caféine est absorbée rapidement et complètement après administration orale avec des concentrations maximales atteintes en 5 à 90 minutes chez les sujets à jeun. Il n'y a pas d'indications de métabolisme pré-systémique. Son élimination se fait principalement par métabolisme hépatique chez l'adulte.

Chez l'adulte, l'élimination de la caféine varie selon les sujets. La demi-vie moyenne d'élimination plasmatique est de 4,9 heures avec des extrêmes de 1,9 à 12,2 heures. La caféine diffuse dans tous les liquides physiologiques. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de 35%.

La caféine est métabolisée presque entièrement par oxydation, déméthylation et acétylation puis excrétée par voie urinaire. Les principaux métabolites sont : 1-methylxanthine, 7-methylxanthine, 1,7-dimethylxanthine (paraxanthine). L'acide 1-méthylurique et le 5-acétylamino-6 formylamino-3-méthyluracile (AMFU) sont des métabolites mineurs.

Association

Dans cette association de 3 principes actifs, chaque composant est présent en faible quantité. De ce fait, il n'y a pas de saturation des procédés d'élimination, ce qui évite les risques toxiques liés à une augmentation de la demi-vie d'élimination.

Les données pharmacocinétiques pour cette combinaison fixe d'acide acétylsalicylique, de paracétamol et de caféine sont en accord avec les profils pharmacocinétiques établis pour chacune de ces substances prises isolément et ceux établis pour l'association de chaque antalgique avec la caféine.

Aucune interaction critique entre l'acide acétylsalicylique, le paracétamol et la caféine et aucune augmentation du risque d'interactions avec d'autres médicaments lié à l'association de ces actifs n'est connue. Les résultats de pharmacocinétique d'Excedrinil sont ceux attendus et aucune interaction entre les trois principes actifs n'a été observée.

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

2 ans.

Précautions particulières de conservation :

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

10 comprimés sous plaquette thermoformée, blanche opaque ou transparente, avec sécurité enfant en PVC/PCTFE/PVC fermée par une feuille d'aluminium laquée.