Tasmar 100 mg, comprimé pelliculé, boîte de 1 flacon de 100

Tasmar est un médicament sous forme de comprimé pelliculé (100) à base de Tolcapone (100 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 27/08/1997 par MEDA PHARMA au prix de 125,43€.

 

À propos

Principes actifs

• Tolcapone

Excipients

• Noyau du comprimé :
• Calcium hydrogénophosphate
• Cellulose microcristalline (E460)
• Povidone (E1201)
• Amidon glycolate
• Lactose
• Talc (E553b)
• Magnésium stéarate (E572)
• Enrobage :
• Méthylhydroxypropylcellulose (E464)
• Talc (E553b)
• Fer oxyde (E172)
• Ethylcellulose
• Titane dioxyde (E171)
• Triacétine
• Sodium laurylsulfate (E487)

Classification ATC

• système nerveux

  • antiparkinsoniens

    • dopaminergiques

      • autres dopaminergiques

        • tolcapone

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 27/08/1997.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Maladie de Parkinson

Indications thérapeutiques

Tasmar est indiqué en association à la lévodopa/bensérazide ou à la lévodopa/carbidopa dans le traitement de la maladie de Parkinson idiopathique avec des fluctuations motrices répondant à la lévodopa, et qui n'ont pas répondu ou ont été intolérants à d'autres inhibiteurs de la catéchol-O-méthyltransférase COMT (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). En raison du risque d'insuffisance hépatique aiguë, potentiellement mortelle, Tasmar ne doit pas être considéré comme un traitement d'appoint de la lévodopa/bensérazide ou de la lévodopa/carbidopa de première intention (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

 

Etant donné que Tasmar doit être utilisé uniquement en association avec la lévodopa/bensérazide ou la lévodopa/carbidopa, les informations concernant la prescription de ces spécialités à base de lévodopa s'appliquent également lors de leur utilisation concomitante avec Tasmar.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

•     Hypersensibilité à la tolcapone ou à l'un des constituants du produit mentionnés à la rubrique Composition.

•     Signes d'atteinte hépatique ou élévation des enzymes hépatiques.

•     Dyskinésies sévères.

•     Antécédents de symptômes de syndrome malin des neuroleptiques (SMN) et/ou de rhabdomyolyse non traumatique ou d'hyperthermie.

•     Pheochromocytome.

•     Traitement par des inhibiteurs non sélectifs de la monoamine oxydase (MAO).

 

Posologie et mode d'administration

Comprimé pelliculé, hexagonal, biconvexe, jaune pâle à jaune clair sur lequel sont gravées, sur une face, les mentions "TASMAR" et "100".

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Le traitement par Tasmar ne doit être instauré que par un médecin expérimenté dans le traitement de la maladie de Parkinson avancée, afin de permettre une évaluation appropriée du rapport bénéfices/risque. Tasmar ne doit être prescrit qu'après une information complète du patient sur les risques encourus.

 

Tasmar doit être arrêté si on n'observe pas de bénéfices cliniques nets dans les 3 semaines suivant le début du traitement quelle que soit la dose.

 

Atteinte hépatique :

En raison du risque d'atteinte hépatique aiguë, rare, mais potentiellement mortelle, Tasmar n'est indiqué que chez les patients ayant une maladie de Parkinson idiopathique avec des fluctuations motrices répondant à la lévodopa qui n'ont pas répondu ou ont été intolérants à d'autres inhibiteurs de la COMT. Le contrôle régulier des enzymes hépatiques ne permet pas de prévoir de façon fiable la survenue d'une hépatite fulminante. Cependant, il est communément admis que le dépistage précoce d'une atteinte hépatique médicamenteuse associé à l'arrêt immédiat du médicament suspect augmente les chances de guérison. Les hépatites ont le plus souvent été observées entre 1 et 6 mois après le début du traitement par Tasmar. Egalement, des rares cas d'hépatite tardive ont été reportés après 18 mois de traitement. Il faut également noter que les femmes semblent avoir un risque plus élevé d'atteinte hépatique (voir rubrique Effets indésirables).

 

Avant d'instaurer le traitement : si les tests fonctionnels hépatiques sont anormaux ou en cas de signes d'altération de la fonction hépatique, Tasmar ne doit pas être prescrit. En cas de prescription de Tasmar, le patient doit être informé sur les signes et les symptômes évocateurs d'une atteinte hépatique et sur le fait de contacter immédiatement son médecin.

 

Pendant le traitement : la fonction hépatique doit être contrôlée toutes les 2 semaines pendant la première année de traitement, toutes les 4 semaines pendant les 6 mois suivants et toutes les 8 semaines ensuite. Si la posologie est augmentée à 200 mg 3 fois par jour, les enzymes hépatiques doivent être contrôlées avant d'augmenter la dose et les contrôles doivent être répétés suivant le même rythme de fréquence indiqué ci-dessus. Le traitement doit être interrompu immédiatement si le taux d'ALAT et/ou d'ASAT dépasse la limite supérieure de la normale ou s'il apparaît des signes ou symptômes évoquant une insuffisance hépatique (nausées persistantes, fatigue, léthargie, anorexie, ictère, urines foncées, prurit et sensibilité de l'hypochondre droit).

 

Si le traitement est arrêté : les patients présentant des signes d'atteinte hépatique aiguë sous Tasmar chez qui ce traitement a été arrêté peuvent courir un risque accru d'insuffisance hépatique en cas de réintroduction de Tasmar. En conséquence, la reprise de ce traitement ne doit pas être envisagée chez ces patients.

 

Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) :

Chez les patients parkinsoniens, le SMN a tendance à survenir quand on interrompt ou arrête les médicaments renforçant les effets dopaminergiques. Par conséquent, si des signes apparaissent après la diminution ou l'arrêt de Tasmar, le médecin doit envisager d'augmenter la dose de lévodopa du patient (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Des cas isolés compatibles avec un SMN ont été associés à un traitement par Tasmar. Les symptômes ont le plus souvent débuté durant le traitement par Tasmar ou peu de temps après son arrêt. Le SMN se caractérise par des symptômes moteurs (rigidité, myoclonies et tremblements), des modifications de la conscience (agitation, confusion, stupeur et coma), une élévation de la température, une dysautonomie (labilité tensionnelle, tachycardie) et une élévation du taux sérique de créatine-phosphokinase (CPK) pouvant résulter de la myolyse. Un diagnostic de SMN doit être envisagé même si tous ces symptômes ne sont pas présents. A la suite de ce diagnostic, Tasmar doit être immédiatement arrêté et le patient surveillé étroitement.

 

Avant l'instauration du traitement : pour réduire le risque de SMN, Tasmar ne doit pas être prescrit chez des patients présentant des dyskinésies sévères ou ayant des antécédents de SMN, avec rhabdomyolyse ou hyperthermie (voir rubrique Contre-indications). Les patients prenant plusieurs médicaments exerçant des effets sur diverses voies du système nerveux central (SNC) (par exemple, les antidépresseurs, les neuroleptiques, les anticholinergiques) peuvent présenter un risque augmenté de développement d'un SMN.

 

Troubles du contrôle des impulsions: Les patients doivent être surveillés de façon régulière à la recherche de l'apparition de troubles du contrôle des impulsions. Les patients et les soignants doivent être tenus informés que des troubles du contrôle des impulsions comportant le jeu pathologique, une augmentation de la libido, une hypersexualité, des dépenses ou des achats compulsifs, consommation excessive de nourriture (binge eating) et alimentation compulsive, peuvent survenir chez des patients traités avec des agonistes dopaminergiques et/ou d'autres traitements dopaminergiques tels que le Tasmar en association avec la lévodopa. La réévaluation du traitement est alors recommandée si de tels symptômes apparaissent.

 

Dyskinésies, nausées et autres réactions indésirables liées à la lévodopa : certains patients peuvent présenter une augmentation d'effets indésirables associées à la lévodopa. La diminution de la dose de lévodopa (voir rubrique Posologie et mode d'administration) permet souvent de diminuer ces effets indésirables.

 

Diarrhées: lors des essais cliniques, 16% et 18% des patients recevant respectivement Tasmar 100 mg et 200 mg trois fois par jour ont souffert de diarrhées, comparativement à 8% des patients recevant le placebo. Les diarrhées associées à Tasmar sont généralement apparues 2 à 4 mois après linstauration du traitement. Les diarrhées ont conduit à l'arrêt du traitement chez 5% et 6% des patients recevant respectivement Tasmar 100 mg et 200 mg trois fois par jour, comparativement à 1% des patients recevant le placebo.

 

Interactions avec le bensérazide : en raison de l'interaction entre le bensérazide à forte dose et la tolcapone (se traduisant par une augmentation des concentrations de bensérazide), le prescripteur devra, jusqu'à plus ample expérience, surveiller les réactions indésirables dépendantes de la dose (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Inhibiteurs de la MAO : Tasmar ne doit pas être administré en association à des inhibiteurs non sélectifs de la monoamine oxydase (MAO) (tels que la phénelzine ou la tranylcypromine). L'association d'inhibiteurs de la MAO-A et de la MAO-B équivaut à une inhibition non sélective de la MAO et ils ne doivent donc pas être administrés en même temps que Tasmar et de la lévodopa associée (voir également rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Les inhibiteurs sélectifs de la MAO-B ne doivent pas être utilisés à des doses supérieures à celles recommandées (par exemple, sélégiline 10 mg/jour) quand ils sont administrés en association à Tasmar.

 

Warfarine: compte tenu que l'information clinique sur l'association de la warfarine et de la tolcapone est limitée, les paramètres de la coagulation doivent être surveillés en cas de co-administration.

 

Populations particulières : la prudence est de rigueur chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min). On ne dispose d'aucune donnée sur la tolérance du tolcapone chez ces patients (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Intolérance au lactose : Tasmar contient du lactose.Les patients ayant des maladies héréditaires d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'y a pas de données suffisantes sur l'utilisation de tolcapone chez les femmes enceintes. Aussi Tasmar ne doit-il être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice escompté justifie le risque potentiel encouru par le foetus.

 

Allaitement

Dans les études chez l'animal, la tolcapone est excrétée dans le lait maternel.

L'innocuité de la tolcapone chez le nourrisson n'est pas établie ; par conséquent, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Tasmar.

 

Fécondité

Chez le rat et le lapin, une embryofoetotoxicité a été observée après l'administration de tolcapone (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas établi.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Tasmar en tant qu'inhibiteur de la COMT, est connu pour accroître la biodisponibilité de la lévodopa administrée en association. L'augmentation de la stimulation dopaminergique ainsi obtenue est responsable des réactions indésirables dopaminergiques observées après l'instauration du traitement par des inhibiteurs de la COMT. Les plus fréquentes de ces réactions indésirables sont : augmentation des dyskinésies, nausées, vomissements, douleurs abdominales, syncope, apparition de symptômes en position orthostatique, constipation, troubles du sommeil, somnolence, hallucinations.

 

La lévodopa a été associée à une somnolence et à des accès de sommeil d'apparition soudaine. Un endormissement soudain pendant des activités quotidiennes, dans certains cas sans signes avant coureurs, a été très rarement signalé. Les patients doivent être informés de la survenue de ces effets et doivent être avertis d'être prudents lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines pendant le traitement par lévodopa. Les patients ayant présenté une somnolence et/ou des accès de sommeil d'apparition soudaine doivent s'abstenir de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines (voir rubrique Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines). Par ailleurs, une réduction des doses de lévodopa ou un arrêt du traitement peut être envisagé.

 

Catécholamines et autres médicaments métabolisés par la catéchol-O-méthyltransférase (COMT) : la tolcapone peut influer sur la pharmacocinétique de médicaments métabolisés par la COMT. Aucun effet n'a été observé sur la pharmacocinétique de la carbidopa, substrat de la COMT. Une interaction avec le bensérazide a été observée, pouvant conduire à une augmentation des taux de bensérazide et de son métabolite actif. L'importance de l'effet a varié avec la dose de bensérazide. Les concentrations plasmatiques de bensérazide observées après la co-administration de tolcapone et de bensérazide -25 mg/lévodopa sont restées dans l'intervalle des valeurs observées avec l'association lévodopa/bensérazide seule. D'autre part, la co-administration de tolcapone et de bensérazide -50 mg/lévodopa pourrait entraîner des concentrations plasmatiques de bensérazide supérieures aux concentrations généralement observées avec l'association lévodopa/bensérazide seule. Les effets de la tolcapone sur la pharmacocinétique d'autres médicaments métabolisés par la COMT, tels que l'alpha-méthyldopa, la dobutamine, l'apomorphine, l'adrénaline et l'isoprénaline, n'ont pas été évalués. Le prescripteur doit être vigilant quant aux réactions indésirables causées par une éventuelle augmentation des taux plasmatiques de ces médicaments quand ils sont associés à Tasmar.

 

Effets de la tolcapone sur le métabolisme d'autres médicaments : en raison de son affinité in vitro pour le cytochrome CYP2C9, la tolcapone peut interférer avec le métabolisme des médicaments comme le tolbutamide et la warfarine dont la clairance dépend de cette voie métabolique. Dans une étude d'interaction, la tolcapone n'a pas modifié la pharmacocinétique du tolbutamide. Des interactions significatives sur le plan clinique impliquant le cytochrome CYP2C9 paraissent donc improbables.

 

Les informations cliniques relatives à l'association de warfarine et de tolcapone étant limitées, les paramètres de la coagulation doivent être contrôlés en cas de co-administration de ces médicaments.

 

Médicaments augmentant les taux de catécholamines : étant donné que la tolcapone interfère avec le métabolisme des catécholamines, des interactions avec d'autres médicaments modifiant les taux de catécholamines sont théoriquement possibles.

 

Lors de l'administration de Tasmar en association avec la lévodopa/carbidopa et la désipramine, aucune modification significative de la pression artérielle, du pouls et des concentrations plasmatiques de la désipramine n'a été rapportée. Au total, la fréquence des réactions indésirables a légèrement augmenté. Ces effets indésirables étaient prévisibles, compte tenu des réactions indésirables connues de chacun de ces trois produits. La prudence est donc de rigueur lorsque de puissants inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline tels que la désipramine, la maprotiline ou la venfalaxine sont administrés à des patients atteints de la maladie de Parkinson traités par Tasmar et la lévodopa associée.

 

Lors des essais cliniques, les patients traités par Tasmar et la lévodopa associée ont présenté un profil de réactions indésirables similaire, indépendamment de la prise concomitante ou non de sélégiline (un inhibiteur de la MAO-B).

 

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents, observés à une fréquence plus élevée que chez les patients traités avec un placebo, sont répertoriés dans le tableau ci-dessous. Tasmar, en tant qu'inhibiteur de la COMT, est connu pour accroître la biodisponibilité de la lévodopa administrée en association. L'augmentation de la stimulation dopaminergique résultante peut conduire à des effets indésirables dopaminergiques observés après l'instauration du traitement par des inhibiteurs de la COMT. Les plus fréquents de ces effets indésirables sont : augmentation des dyskinésies, nausées, vomissements, douleurs abdominales, syncope, apparition de symptômes en position orthostatique, constipation, troubles du sommeil, somnolence, hallucinations.

 

Lors des essais cliniques, la seule réaction indésirable entraînant fréquemment un arrêt du traitement par Tasmar a été la diarrhée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Très fréquent (≥1/10)

Fréquent (≥1/100 à <1/10)

Peu fréquent (≥1/1.000 à <1/100)

Rare (≥1/10.000 à <1/1.000)

Très rare (<1/10.000), inconnu (estimation impossible avec les données disponibles)

Le tableau ci-dessus résume les effets indésirables avec un lien potentiel de causalité avec Tasmar, signalés dans le cadre d'essais cliniques randomisés, en groupes parallèles, contrôlés par placebo, chez des patients atteints de maladie de Parkinson.

 

Résumé des réactions indésirables potentiellement liées à Tasmar avec leurs incidences dans les essais de phase III contrôlés par placebo :

Classes de systèmes d'organes	Fréquence	Effets indésirables
Infections et infestations	Fréquent	Infection des voies aériennes supérieures
Affections psychiatriques	Très fréquent	Troubles du sommeil
		Augmentation de rêves
		Somnolence
		Confusion
		Hallucinations
	Rare	Troubles du contrôle des impulsions* (Augmentation de la libido, hypersexualité, jeu pathologique, dépenses ou achats compulsifs, consommation excessive de nourriture (binge eating), alimentation compulsive (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi))
Affections du système nerveux	Très fréquent	Dyskinésie
		Dystonie
		Céphalées
		Étourdissements
		Somnolence
		Symptômes orthostatiques
	Rare	Complexe de Symptômes du Syndrome Malin des Neuroleptiques (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
	Fréquent	Hypokinésie
		Syncope
Affections gastro-intestinales	Très fréquent	Nausées
		Diarrhée
	Fréquent	Vomissements
		Constipation
		Xérostomie
		Douleurs abdominales
		Dyspepsie
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Très fréquent	Anorexie
Affections de la peau et du tissu sous- cutané	Fréquent	Hypersudation
Affections du rein et des voies urinaires	Fréquent	Décoloration des urines
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fréquent	Douleurs thoraciques
		Influenza
Affections hépatobiliaires	Peu fréquent	Lésion hépatocellulaire, dans de rares cas avec une évolution fatale* (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
Investigations	Fréquent	Augmentation de l'alanine aminotransférase (ALT)

 

* Les réactions indésirables pour lesquelles aucune fréquence ne peut être déterminée à partir des études cliniques (à savoir les cas où une réaction indésirable n'était pas observée lors des études cliniques mais rapportée seulement lors de la période de commercialisation) sont indiquées par un astérisque (*) et la catégorie de fréquence a été estimée selon le Guideline européen.

 

Augmentation de l'alanine aminotransférase

1% des patients traités par trois administrations quotidiennes de 100 mg de TASMAR et 3% des patients traités par trois administrations quotidiennes de 200 mg ont présenté une augmentation - jusqu'à plus de trois fois la limite supérieure de la normale (LSN) - du taux d'alanine aminotransférase (ALAT). Cette augmentation a été approximativement deux fois plus fréquente chez les femmes. Elle est généralement apparue 6 à 12 semaines après le début du traitement et n'était pas associée à des symptômes ou à des signes cliniques. Dans la moitié des cas environ, les taux de transaminases sont revenus spontanément à leur valeur initiale alors que les patients étaient encore sous traitement. Dans les autres cas, le traitement a été interrompu et les taux de transaminases sont revenus à leur valeur initiale.

 

Lésion hépatocellulaire

De rares cas d'atteinte hépato-cellulaire sévère aboutissant au décès ont été signalés après la commercialisation du produit (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Complexe de Symptômes du Syndrome Malin des Neuroleptiques

Des cas isolés de patients présentant des symptômes évocateurs d'un syndrome malin des neuroleptiques (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) ont été signalés après l'arrêt ou la diminution des doses de Tasmar et après l'introduction de Tasmar lorsque celle-ci s'accompagnait d'une diminution significative d'autres agonistes dopaminergiques associés. De plus, une rhabdomyolyse secondaire à un SMN ou à des dyskinésies sévères a été observée.

 

Décoloration de l'urine : la tolcapone et ses métabolites sont de couleur jaune et peuvent provoquer une coloration jaune intense de l'urine, sans signification clinique.

 

Troubles du contrôle des impulsions: Le jeu pathologique, l'augmentation de la libido, l'hypersexualité, les dépenses ou achats compulsifs, la consommation excessive de nourriture (binge eating) et l'alimentation compulsive, sont des troubles qui peuvent survenir chez des patients traités avec des agonistes dopaminergiques et/ou d'autres traitements dopaminergiques tels que le Tasmar en association avec la lévodopa (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi »).

 

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

 

Surdosage

Des cas isolés de surdosage accidentel ou intentionnel avec tolcapone ont été signalés. Cependant, les manifestations cliniques de ces cas étant très diverses, aucune conclusion globale n'a pu en être tirée.

 

La dose la plus élevée de tolcapone qui a été administrée à l'être humain a été de 800 mg trois fois par jour, avec et sans administration concomitante de lévodopa, au cours d'une étude d'une semaine menée chez des volontaires sains âgés. Les concentrations plasmatiques maximales de tolcapone à cette posologie ont été de 30 µg/ml en moyenne (en comparaison à 3 et 6 µg/ml pour respectivement 100 et 200 mg de tolcapone trois fois par jour). Nausées, vomissements et vertiges ont été observés, en particulier lors d'associations avec la lévodopa.

 

Conduite à tenir en cas de surdosage : l'hospitalisation est recommandée. Il est nécessaire de prendre les mesures générales visant à préserver les fonctions vitales. Compte tenu des propriétés physico-chimiques du produit, il est peu probable que l'hémodialyse soit bénéfique.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude des effets de Tasmar sur l'aptitude à conduire des véhicules et utiliser des machines n'a été réalisée. Les essais cliniques ne permettent pas de conclure que Tasmar peut entraîner une inaptitude à conduire un véhicule ou à utiliser une machine.
Toutefois, les patients doivent être informés que cette aptitude peut être compromise par leurs symptômes parkinsoniens.

En tant qu'inhibiteur de la COMT, Tasmar est connu pour accroître la biodisponibilité de la lévodopa administrée en association.
L'augmentation de la stimulation dopaminergique ainsi obtenue est responsable des effets indésirables dopaminergiques observés après le traitement par des inhibiteurs de la COMT. Les patients traités par lévodopa et présentant une somnolence et/ou des accès de sommeil d'apparition soudaine doivent être informés de s'abstenir de conduire des véhicules ou d'exercer une activité (par exemple l'utilisation de machines) où une altération de leur vigilance pourrait les exposer eux-mêmes ou exposer d'autres personnes à un risque d'accidents graves ou de décès, jusqu'à la disparition de ces effets (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmaco-thérapeutique : Antiparkinsoniens, autres dopaminergiques ; code ATC : N04BX01

Mécanisme d'action :
La tolcapone est un inhibiteur, sélectif et réversible, de la catéchol-O-méthyltransférase (COMT), actif par voie orale. Administré en même temps que la lévodopa et qu'un inhibiteur de la décarboxylase d'un acide aminé aromatique (AADC-I), il stabilise les concentrations plasmatiques de lévodopa en réduisant sa transformation métabolique en 3-méthoxy-4-hydroxy-L-phénylalanine (3-OMD).

Des taux plasmatiques élevés de 3-OMD ont été associés à une réponse médiocre à la lévodopa chez des patients atteints de maladie de Parkinson. La tolcapone réduit fortement la formation de 3-OMD.

Effets pharmacodynamiques :
Des études menées chez des volontaires sains ont montré que le tolcapone administré par voie orale induit une inhibition réversible de l'activité de la COMT dans les érythrocytes humains. Cette inhibition est étroitement liée à la concentration plasmatique de tolcapone. Avec 200 mg de tolcapone, l'inhibition maximale de l'activité érythrocytaire de la COMT est en moyenne supérieure à 80%. A la posologie de trois administrations quotidiennes de 200 mg de Tasmar, l'inhibition de l'activité érythrocytaire de la COMT est de 30 à 45%, sans développement d'une accoutumance. 

Une augmentation transitoire de l'activité érythrocytaire de la COMT, supérieure au niveau mesuré avant traitement, a été observée après l'arrêt de la tolcapone. Toutefois, une étude menée chez des patients atteints de maladie de Parkinson a confirmé qu'il n'y avait, après l'arrêt du traitement, aucune modification significative de la pharmacocinétique de la lévodopa ou de la réponse du patient à la lévodopa par rapport aux données recueillies avant le traitement. 

Lorsque Tasmar est administré en même temps que la lévodopa, il accroît d'environ deux fois la biodisponibilité relative (ASC) de la lévodopa. Ceci est dû à une diminution de la clairance de la lévodopa, impliquant ainsi un allongement de sa demi-vie d'élimination terminale (t1/2). En général, la concentration plasmatique maximale moyenne de la lévodopa (Cmax) et le temps nécessaire pour l'atteindre (tmax) n'ont pas été modifiés. L'effet se manifeste dès la première prise. Les études menées chez des volontaires sains et des patients atteints de maladie de Parkinson ont confirmé que l'effet maximal est obtenu avec 100-200 mg de tolcapone. La tolcapone a entraîné une baisse marquée et dose-dépendante des taux plasmatiques de 3-OMD lorsqu'elle a été administrée en association avec la lévodopa et un inhibiteur de la décarboxylase d'un acide aminé aromatique (AADC-I) (bensérazide ou carbidopa). 

L'effet de la tolcapone sur la pharmacocinétique de la lévodopa est similaire, quelle que soit la forme pharmaceutique de la lévodopa/bensérazide ou de la lévodopa/carbidopa ; il est indépendant de la dose de lévodopa, du rapport quantitatif entre lévodopa et AADC-I (bensérazide ou carbidopa) et de l'utilisation de formes à libération prolongée. 

Efficacité et Sécurité Clinique :

Des études cliniques contrôlées avec placebo en double insu ont montré une réduction significative de 20 à 30 % des périodes OFF et une augmentation équivalente des périodes ON, accompagnée d'une diminution de la sévérité des symptômes chez les patients fluctuants recevant Tasmar. L'évaluation globale de l'efficacité par les investigateurs a également montré une amélioration significative. 

Une étude en double insu a comparé Tasmar avec l'entacapone chez des patients atteints de maladie de Parkinson qui présentaient au moins 3 heures de période OFF par jour alors qu'ils recevaient un traitement par lévodopa optimisé. Le critère principal était le pourcentage de patients avec une amélioration des périodes ON passant de 1 heure à 3 heures (voir tableau 1). 

Tableau 1 : Critère principal et secondaire de l'étude en double insu

	Entacapone N=75	Tolcapone N=75	p valeur	95% IC
Critère principal Nombre (pourcentage) avec réponse ≥1 heure de période ON	32 (43 %)	40 (53 %)	p=0.191	-5.2;26.6
Critère secondaire Nombre (pourcentage) avec amélioration modérée ou importante	19(25 %)	29 (39 %)	p=0.080	-1.4;28.1
Nombre (pourcentage) d'amélioration à la fois du critère primaire et secondaire	13(17%)	24 (32 %)	S/O	S/O

Aux doses thérapeutiques, la pharmacocinétique de la tolcapone est linéaire et indépendante de l'administration concomitante d'une association de lévodopa et d'un inhibiteur de la décarboxylase d'un acide aminé aromatique (bensérazide ou carbidopa).

Absorption: la tolcapone est rapidement absorbée, le t_max étant de 2 heures environ. La biodisponibilité absolue après administration orale est d'environ 65 %. Aucune accumulation de la tolcapone n'est observée à la posologie de 100 ou 200 mg trois fois par jour. A ces doses, la Cmax est approximativement de 3 µg/ml et 6 µg/ml, respectivement. La prise d'aliments retarde et diminue l'absorption du tolcapone, mais la biodisponibilité relative d'une dose de tolcapone prise avec un repas reste de 80 à 90%.

Distribution : le volume de distribution (V_ss) de la tolcapone est faible (9 l). La tolcapone diffuse peu dans les tissus en raison de sa forte liaison aux protéines plasmatiques (> 99,9%). Des études in vitro ont montré que la tolcapone est principalement liée à l'albumine sérique.

Biotransformation/élimination : la tolcapone est presque totalement métabolisé avant son excrétion. Seule une très faible quantité de substance (0,5% de la dose) se retrouve sous forme inchangée dans l'urine. La principale voie métabolique de la tolcapone est sa conjugaison en glucuronide inactif. De plus, le composé est méthylé par la COMT en 3-O-méthyl-tolcapone et métabolisé par les cytochromes P450 3A4 et P450 2A6 en un alcool primaire (hydroxylation du groupe méthyle), lequel est ensuite oxydé en acide carboxylique. La formation de l'amine correspondante par réduction, ainsi que la N-acétylation subséquente, sont faibles. Après administration orale, 60% des substances dérivées du produit sont éliminées dans les urines et 40% dans les fèces.

La tolcapone est un médicament à faible coefficient d'extraction (coefficient d'extraction = 0,15), présentant une clairance systémique modérée, de 7 l/h environ. Le t_1/2 de la tolcapone est de 2 heures environ.

Insuffisance hépatique : en raison du risque d'atteinte hépatique observé après la commercialisation, Tasmar est contre-indiqué en cas d'atteinte hépatique ou d'élévation des enzymes hépatiques. Une étude menée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique a montré qu'une hépatopathie modérée non cirrhotique n'avait aucun impact sur la pharmacocinétique de la tolcapone. Toutefois, chez les patients présentant une cirrhose modérée, la clairance de la tolcapone non liée a été réduite de presque 50%. Cette diminution pourrait accroître de deux fois la concentration moyenne de produit non lié.

Insuffisance rénale : la pharmacocinétique de la tolcapone n'a pas été étudiée chez des patients atteints d'insuffisance rénale. Cependant, la relation entre la fonction rénale et la pharmacocinétique de la tolcapone a été évaluée en pharmacocinétique de population au cours des essais cliniques. Les données issues de plus de 400 patients ont confirmé que la pharmacocinétique de la tolcapone n'est pas modifiée par la fonction rénale dans un large intervalle de valeurs de clairance de la créatinine (30-130 ml/min). Ceci pourrait s'expliquer par le fait que seulement une quantité négligeable de tolcapone inchangé est excrétée dans l'urine et que le métabolite principal, la tolcapone-glucuronide, est éliminée à la fois dans l'urine et la bile (fèces).

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

 

5 ans

 

Précautions particulières de conservation :

 

Pas de précautions particulières de conservation.

Tasmar est disponible en flacon de verre brun sans dessicant (de 100 comprimés pelliculés).