Bicnu, poudre et solvant pour solution pour perfusion, boîte de 1 flacon de poudre + flacon de solvant de 3 ml

Bicnu est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de poudre et solvant pour solution pour perfusion iv à base de Carmustine (100 mg/3 mL).
Mis en vente le 10/07/1981 par BRISTOL MYERS SQUIBB et retiré du marché le 17/10/2008. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Carmustine

Excipients

• Ethanol

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • antinéoplasiques

    • agents alkylants

      • nitroso-urées

        • carmustine

Statut

Ce médicament a été autorisé sur le marché entre le 10/07/1981 et le 17/10/2008.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Tumeur cérébrale primitive
• Tumeur cérébrale secondaire
• Myélome multiple
• Lymphome hodgkinien
• Lymphome non hodgkinien
• Mélanome malin

Indications thérapeutiques

Conséquence de ses propriétés, le traitement des tumeurs du système nerveux central constitue son indication préférentielle. Bicnu est utilisé seul ou en association dans le traitement des :

· tumeurs cérébrales primitives ou secondaires,

· myélomes multiples,

· lymphomes hodgkiniens,

· lymphomes non hodgkiniens,

· mélanomes.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

·         Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

·         Ne pas administrer aux personnes ayant présenté une diminution du nombre de plaquettes, leucocytes ou érythrocytes lors d'une précédente chimiothérapie ou pour d'autres causes (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

·         Enfant de moins de 5 ans.

·         Grossesse et allaitement (voir rubrique Grossesse et allaitement).

·         En association avec le vaccin anti amarile (fièvre jaune) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Posologie et mode d'administration

Posologie

Dans toutes les modalités d'administration en monothérapie ou en polychimiothérapie, le délai entre les cures contenant du BICNU ne devra pas être inférieur à 6 semaines.

Dans la majorité des cas, BICNU est prescrit en polychimiothérapie à la posologie moyenne de  150 mg/m² toutes les 6 semaines.

Le produit peut être administré en monothérapie (tumeurs cérébrales primitives).

La posologie chez des sujets non antérieurement traités est de 200 mg/m2 par voie IV, toutes les 6 semaines. Cette dose est habituellement prescrite en une seule injection, mais elle peut être divisée en 2 injections de 100 mg/m2 administrées pendant 2 jours consécutifs.

Population pédiatrique

BICNU ne doit pas être utilisé chez l'enfant âgé de moins de 5 ans.

Mode d'administration

Dissoudre le contenu du flacon de BICNU à l'aide de 3 ml de solvant alcoolique stérile. Puis diluer la solution obtenue avec 27 ml d'eau stérile apyrogène. Bien agiter. Chaque millilitre de la solution reconstituée contient 3,3 mg de BICNU dans une solution aqueuse à 10 % d'éthanol et possède un pH compris entre 5,6 et 6. La solution, ainsi reconstituée, est claire et incolore. Elle doit être à nouveau diluée dans du sérum salé isotonique à 9 pour mille ou glucosé isotonique à 5%, pour l'administration en perfusion IV.

La solution ainsi préparée ne devra être injectée que par voie IV, sous la forme d'une perfusion lente, d'une durée comprise entre 1 à 2 heures.

BICNU doit être administré en perfusion intraveineuse lente (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Des perfusions de durée plus courte peuvent entraîner des douleurs intenses et des brûlures au site d'injection ainsi que des rougeurs intenses de la peau et une suffusion de la conjonctive survenant dans les 2 heures et durant environ 4 heures.

BICNU se présente sous forme de poudre lyophilisée et ne contient pas de conservateur : il faudra donc préparer la solution extemporanément.

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

Remarque: BICNU ayant un point de fusion de 30,5°C à 32°C, toute exposition à une température supérieure a pour conséquence de le liquéfier ; ceci se manifeste par la présence d'une pellicule huileuse dans le fond du flacon, signe de décomposition qui en écartera l'utilisation.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament

Modalités de manipulation

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

La solution reconstituée, est claire et incolore.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Toxicité pulmonaire : voir rubrique Effets indésirables.

Les injections ne seront répétées que lorsque le nombre de plaquettes et de granulocytes sera redevenu acceptable, respectivement 100 000/mm³ et 2 000/mm³ habituellement après 6 semaines. Les numérations sanguines seront effectuées fréquemment et la cure suivante ne sera pas administrée avant 6 semaines du fait de la toxicité retardée. Les doses seront ajustées en fonction de la réponse hématologique du malade aux doses précédentes.

Le schéma suivant peut servir de guide pour ajuster les doses.

Après la 1ère dose		% 1ère dose à administrer pour renouvellement
Leucocytes	Plaquettes
> 4 000	> 100 000	100 %
3 000 - 3 999	75 000 - 99 999	100 %
2 000 - 2 999	25 000 - 74 999	70 %
< 2 000	< 25 000	50 %

Chez les patients traités par nitroso-urées, des cas de leucémies aiguës et de dysplasie de la moelle osseuse ont été rapportés.

Les fonctions rénale et hépatique doivent être surveillées régulièrement.

La carmustine peut entraîner des effets génotoxiques et provoquer des dégénérescences testiculaires chez plusieurs modèles animaux. Par conséquent, les hommes devant être traités par BICNU doivent être avertis du risque encouru en cas de conception d'un enfant pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après le traitement. Une cryoconservation de leur sperme peut être envisagé avant le traitement en raison de la possibilité d'infertilité irréversible dû au traitement par BICNU.

Suite à un contact cutané accidentel avec la solution reconstituée, une hyperpigmentation transitoire des zones atteintes a été rapportée. En cas de contact de la poudre lyophilisée ou de la solution avec la peau ou les muqueuses, rincer immédiatement et abondamment à l'eau.

Ce médicament est déconseillé avec les vaccins vivants atténués, la phénytoïne ou la fosphénytoïne, avec la cimétidine utilisée à des doses supérieures ou égales à 800 mg/j (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

BICNU contient 10% de vol d'éthanol (alcool), c'est-à-dire jusqu'à 2367 mg par flacon de solution reconstituée (ou dose) ce qui équivaut à environ 60 ml de bière ou environ 24 ml de vin par flacon de solution reconstituée.

L'utilisation de ce médicament est dangereux chez les sujets alcooliques et doit être prise en compte chez les femmes enceintes ou allaitant, les enfants et les groupes à haut risque tels que les insuffisants hépatiques ou les épileptiques.

BICNU doit être administré en injection intraveineuse lente d'une durée comprise entre 1 à 2 heures.

Des réactions au site d'injection peuvent survenir durant l'administration du BICNU (voir rubrique Effets indésirables). Compte-tenu du risque d'extravasation, il est recommandé de surveiller étroitement le site de perfusion pour rechercher des signes d'infiltration durant l'administration du produit. Il n'existe pas de traitement spécifique des réactions d'extravasation à ce jour.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Compte tenu des données disponibles, l'utilisation de carmustine est contre-indiquée au cours de la grossesse et chez la femme en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace.

Allaitement

On ignore si la carmustine est excrétée dans le lait. En raison des potentiels effets indésirables graves pouvant survenir chez l'enfant nourri au sein, l'allaitement doit être interrompu pendant la prise de BICNU.

Fertilité

En effet, BICNU s'est révélé embryotoxique et tératogène chez le rat et embryotoxique chez le lapin à des doses équivalentes à celles utilisées dans l'espèce humaine. La carmustine peut entraîner des effets génotoxiques et provoquer des dégénérescences testiculaires chez plusieurs modèles animaux.

Les données cliniques sont très limitées.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Population pédiatrique

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Interactions communes à tous les cytotoxiques

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

Associations contre-indiquées (voir rubrique Contre-indications)

+ Vaccin antiamarile (fièvre jaune)

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Associations déconseillées (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

+ Vaccins vivants atténues sauf antiamarile

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Immunosuppresseurs

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

Interaction spécifique à la carmustine

Associations déconseillées (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

+ Cimétidine

Avec la cimétidine utilisée à des doses supérieures ou égales à 800 mg/j: toxicité médullaire accrue (inhibition du métabolisme de la carmustine).

 

Effets indésirables

Population pédiatrique

Maladie pulmonaire plus fréquente chez les enfants.

Troubles hématologiques principalement :

Toxicité hématologique retardée caractérisée par une thrombocytopénie et par une leucopénie survenant respectivement 4 à 5 semaines et 5 à 6 semaines après l'injection. La thrombopénie est en général plus sévère que la leucopénie. Une anémie peut également se produire mais elle est en général moins sévère. Cette toxicité est dose-dépendante et peut devenir cumulative lorsque les traitements se répètent.

La survenue de leucémies aiguës ou de dysplasies médullaires a été signalée chez des malades recevant un traitement au long cours.

Troubles gastro-intestinaux :

Fréquemment observés dans les 2 heures suivant l'injection : nausées et vomissements pouvant durer 4 à 6 heures, étant dose-dépendants et nécessitant l'utilisation d'antiémétiques.

Troubles respiratoires :

La toxicité pulmonaire induite par la carmustine a été rapportée avec une fréquence allant jusqu'à 30%. Les manifestations précoces surviennent généralement dans les 3 ans de traitement et sont caractérisées par des infiltrats et/ ou une fibrose pulmonaire ; des cas d'évolution fatale ont été rapportés. Des cas de fibrose pulmonaire retardée survenant jusque 17 ans après le traitement ont également été rapportés.

Ces troubles surviennent quel que soit l'âge des patients.

La toxicité pulmonaire est dose-dépendante, des doses cumulatives totales comprises entre 1200 et 1500 mg/m² étant associées à un risque accru de fibrose pulmonaire.

Les facteurs de risque incluent le tabagisme, l'existence d'une pathologie respiratoire, des anomalies radiologiques préexistantes, une irradiation thoracique séquentielle ou concomitante et l'association avec d'autres facteurs entraînant des troubles pulmonaires.

Les patients présentant une capacité vitale ou une capacité de diffusion du monoxyde de carbone inférieure de 70 % aux valeurs théoriques sont particulièrement à risque.

Une surveillance pulmonaire particulière pourra être envisagée.

La toxicité pulmonaire se manifeste également par une pneumopathie inflammatoire et une pneumopathie interstitielle au cours de l'expérience post-commercialisation.

Troubles hépatiques :

Lors de l'administration de fortes doses de BICNU, rares élévations transitoires des transaminases, des phosphatases alcalines et de la bilirubine.

Troubles rénaux :

Altérations rénales (diminution du volume rénal, azotémie, insuffisance rénale) après des doses élevées et prolongées. Ces altérations ont aussi été notées chez les malades recevant des doses plus faibles.

Troubles cardiovasculaires :

·          Hypotension, tachycardie.

Egalement notés :

·         Brûlures sur le trajet veineux.

·         Des perfusions rapides peuvent entraîner des rougeurs de la peau intenses et une suffusion de la

conjonctive dans les 2 heures et durant environ 4 heures.

·         Aménorrhée, azoospermie.

·         Quelques cas de neurorétinite, douleur thoracique, céphalées, réactions allergiques ont été rapportés.

Réaction au point d'injection :

Une toxicité locale des tissus mous consécutive à l'extravasation de BICNU a été rapportée. L'infiltration de BICNU peut entraîner gonflement, douleur, érythème, sensation de brûlure et exceptionnellement nécrose de la peau.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

3 ans.

Précautions particulières de conservation :

A conserver dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière et au réfrigérateur (entre +2°C et +8°C).

         Dissoudre le contenu du flacon de BICNU à l'aide de 3 ml de solvant alcoolique stérile. Puis diluer la solution obtenue avec 27 ml d'eau stérile apyrogène. Bien agiter.

·         Chaque millilitre de la solution reconstituée contient 3,3 mg de BICNU dans une solution aqueuse à 10 % d'éthanol et possède un pH compris entre 5,6 et 6.

·          La solution, ainsi reconstituée, est claire et incolore.

·         Elle doit être à nouveau re-diluée dans du sérum salé isotonique à 9 pour mille ou glucosé isotonique  5 %, pour l'administration en perfusion IV.

·         BICNU ayant un point de fusion de 30,5°C à 32°C, toute exposition à une température supérieure a pour conséquence de le liquéfier ; ceci se manifeste par la présence d'une pellicule huileuse dans le fond du flacon, signe de décomposition qui en écartera l'utilisation.

 

·         Dissoudre le contenu du flacon de BICNU à l'aide de 3 ml de solvant alcoolique stérile. Puis diluer la solution obtenue avec 27 ml d'eau stérile apyrogène. Bien agiter.

·         Chaque millilitre de la solution reconstituée contient 3,3 mg de BICNU dans une solution aqueuse à 10 % d'éthanol et possède un pH compris entre 5,6 et 6.

·          La solution, ainsi reconstituée, est claire et incolore.

·         Elle doit être à nouveau re-diluée dans du sérum salé isotonique à 9 pour mille ou glucosé isotonique  5 %, pour l'administration en perfusion IV.

·         La solution ainsi préparée ne devra être injectée que par voie IV, sous la forme d'une perfusion lente, d'une durée comprise entre 1 et 2 heures.

·         La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (Voir rubrique Posologie et mode d'administration.).

·         BICNU se présente sous forme de poudre lyophilisée et ne contient pas de conservateur : il faudra donc préparer la solution extemporanément.

·         BICNU ayant un point de fusion de 30,5°C à 32°C, toute exposition à une température supérieure a pour conséquence de le liquéfier ; ceci se manifeste par la présence d'une pellicule huileuse dans le fond du flacon, signe de décomposition qui en écartera l'utilisation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

1 flacon de poudre en verre + 1 flacon de solvant en verre.