Belustine 40 mg, gélule, boîte de 1 plaquette thermoformée de 5

Belustine est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de gélule (5) à base de Lomustine (40 mg).
Mis en vente le 31/12/1997 par KYOWA KIRIN PHARMA. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Lomustine

Excipients

• Lactose
• Amidon de blé
• Talc (E553b)
• Magnésium stéarate (E572)
• Enveloppe de la gélule :
• Bleu indigotine (E132)
• Titane dioxyde (E171)
• Gélatine

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • antinéoplasiques

    • agents alkylants

      • nitroso-urées

        • lomustine

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 31/12/1997.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Tumeur cérébrale primitive
• Tumeur cérébrale secondaire
• Cancer bronchopulmonaire épidermoïde et à petites cellules
• Lymphome hodgkinien
• Lymphome non hodgkinien
• Myélome
• Mélanome malin

Indications thérapeutiques

·         Tumeurs cérébrales primitives et secondaires.

·         Cancers broncho-pulmonaires épidermoïdes et à petites cellules.

·         Lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens.

·         Myélomes.

·         Mélanomes malins.

BELUSTINE est utilisée en mono ou en polychimiothérapie.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

·         Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

·         Allaitement

·         En association avec un vaccin vivant atténué et jusqu'à au moins six mois après l'arrêt de la chimiothérapie (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions)

·         Une allergie au blé (autre que la maladie coeliaque).

 

Posologie et mode d'administration

Mode d'administration

Administration par voie orale.

A administrer de préférence le soir ou 3 heures après un repas.

Posologie

La dose recommandée de BELUSTINE chez l'adulte et l'enfant est de 130 mg/m² en une seule prise par voie orale toutes les 6 semaines.

Chez les patients présentant une insuffisance médullaire la dose devra être réduite à 100 mg/m² toutes les 6 semaines.

Les doses de BELUSTINE ne devront être répétées qu'une fois les valeurs de l'hémogramme redevenues acceptables (taux de plaquettes supérieur à 100 000/mm3, taux de leucocytes supérieur à 4 000/mm3). Une numération de la formule sanguine sera effectuée toutes les semaines et le traitement suivant ne sera pas administré avant un délai de 6 semaines, du fait de la toxicité hématologique retardée et cumulative du produit. 

Une fois la dose initiale administrée, les doses suivantes seront ajustées en fonction de la réponse hématologique du patient à la dose précédente. Le tableau suivant peut servir de guide à l'ajustement :

Nadir après la dose précédente		% de la dose précédente à administrer
Leucocytes (/mm3)	Plaquettes (/mm3)
≥4 000	≥100 000	100 %
3 000-3 999	75 000-99 999	100 %
2 000-2 999	25 000-74 999	70 %
<2 000	<25 000	50 %

En cas d'utilisation concomitante de BELUSTINE avec des médicaments myélosuppresseurs, les doses de BELUSTINE doivent être ajustées en conséquence.

Population pédiatrique

La posologie est identique chez l'adulte et chez l'enfant.

Insuffisance rénale

Le profil d'efficacité et de tolérance de BELUSTINE chez les patients insuffisants rénaux n'a pas été établi. Un contrôle périodique de la fonction rénale est recommandé pendant le traitement (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Insuffisance hépatique 

Le profil d'efficacité et de tolérance de BELUSTINE chez les patients atteints d'insuffisance hépatique n'a pas été établi. Un contrôle périodique de la fonction hépatique est recommandé pendant le traitement (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Gélule bleu opaque.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

BELUSTINE ne doit être administrée que par des professionnels de santé expérimentés dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.

L'aplasie médullaire, en particulier la thrombopénie et la leucopénie pouvant entraîner des hémorragies et des infections multiples chez un patient déjà immunodéprimé, constitue la toxicité la plus fréquente et la plus sévère de la lomustine.

Des numérations sanguines hebdomadaires devront être effectuées pendant au moins 6 semaines après administration du produit (voir rubrique Effets indésirables). Aux posologies recommandées, il convient de respecter un délai strict d'au moins 6 semaines entre chaque traitement.

Les patients doivent être impérativement informés de ne pas utiliser des doses plus fortes de BELUSTINE que celles indiquées par leur médecin. Ils doivent en outre être informés que BELUSTINE doit être administrée en une seule prise, avec un délai strict entre deux doses de 6 semaines minimum (voir rubrique Posologie et mode d'administration)

La toxicité médullaire de la lomustine étant cumulative, un ajustement posologique doit être envisagé en fonction de la réponse hématologique (nadir) du patient à la dose précédente (voir tableau d'ajustement des doses en rubrique Posologie et mode d'administration)

En raison de la toxicité hématologique spécifique de ce produit, il peut être nécessaire de réduire la posologie lorsque le produit est administré en association à d'autres cytostatiques hématotoxiques.

Des précautions doivent être prises en cas d'administration de BELUSTINE aux patients présentant une insuffisance plaquettaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration), leucocytaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration) ou érythrocytaire.

Les données suggèrent une toxicité pulmonaire dose-dépendante de la lomustine (voir rubrique Effets indésirables). Des tests de la fonction respiratoire seront effectués avant l'administration de la dose initiale, puis répétés fréquemment pendant le traitement. Les patients présentant une capacité vitale forcée (CVF) ou une capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLco) initiales inférieures à 70 % des valeurs théoriques sont particulièrement à risque.

La lomustine pouvant être à l'origine d'une insuffisance hépatique, un contrôle régulier des paramètres de la fonction hépatique est recommandé pendant le traitement (voir rubrique Effets indésirables).

Des contrôles réguliers de la fonction rénale devront également être effectués (voir rubrique Effets indésirables).

Toute manipulation de produits anticancéreux impose de prendre des précautions : éviter l'exposition de la peau à ces produits en portant un équipement de protection (par ex. des gants) et laver les mains à l'eau et au savon après manipulation.

BELUSTINE contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

BELUSTINE peut être administrée en cas de maladie coeliaque. L'amidon de blé peut contenir du gluten mais seulement à l'état de trace, et est donc considéré comme sans danger pour les sujets atteints d'une maladie coeliaque.

Des cas de leucémies aiguës et de myélodysplasies ont été rapportés chez des patients traités par nitroso-urées. L'utilisation prolongée de nitroso-urées a été associée à la survenue de cancers secondaires.

Grossesse et contraception :

En raison des possibles effets génotoxiques et tératogènes de la lomustine, les patients des deux sexes en période d'activité génitale doivent suivre une contraception efficace pendant et 6 mois après le traitement (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Fertilité

Des azoospermie et aménorrhée ont été observés chez les patients traités par BELUSTINE (voir rubrique Effets indésirables). Les patients hommes et femmes doivent être informés du risque d'atteinte des gamètes et des moyens de les préserver doivent être envisagés avant le début du traitement (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Ce médicament est déconseillé en association la phénytoïne ou la fosphénytoïne, et la cimétidine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Interactions :

Ce médicament est déconseillé en association la phénytoïne ou la fosphénytoïne, et la cimétidine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Grossesse et allaitement

Fertilité

La lomustine diminue la fertilité chez les rats, aussi bien mâles que femelles (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Des azoospermies et aménorrhées ont été observées chez les patients traités par BELUSTINE (voir rubrique Effets indésirables).  Les patients hommes et femmes doivent être informés du risque d'atteinte des gamètes et des moyens de les préserver doivent être envisagés avant le début du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Contraception

En raison des possibles effets génotoxiques et tératogènes de la lomustine, les patients des deux sexes en période d'activité génitale doivent prendre une contraception efficace pendant le traitement. Il est préconisé de poursuivre ces mesures contraceptives durant 6 mois après le traitement.

Grossesse

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène et génotoxique, (voir rubrique Données de sécurité précliniques).  En clinique, il n'existe pas actuellement de donnés suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de BELUSTINE lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

En conséquence BELUSTINE est déconseillé pendant la grossesse. Cet élément ne constitue pas l'argument pour conseiller une interruption systématique de grossesse mais conduit à une attitude de prudence et à une surveillance prénatale.

Si BELUSTINE est utilisé durant la grossesse ou si une patiente devient enceinte alors qu'elle prend ce médicament, elle devra être informée des risques potentiels encourus par le foetus.

Allaitement

Le passage de la lomustine dans le lait maternel n'est pas connu. En conséquence par mesure de prudence, l'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par BELUSTINE.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

Association contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications Contre-indications)

+        Vaccins vivants atténués

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

L'association d'un cytotoxique avec un vaccin vivant atténué (VVA) est contre-indiquée pendant et jusqu'à au moins six mois après l'arrêt de la chimiothérapie

Associations déconseillées (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

+        Phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne).

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

+        Cimétidine

Avec la cimétidine utilisée à des doses supérieures ou égales à 800 mg/J : toxicité médullaire accrue (inhibition du métabolisme de la lomustine).

Association faisant l'objet d'une précaution d'emploi

+        Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroit, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie. Contrôle plus fréquent de l'INR.

Associations à prendre en compte

+        Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, tacrolimus, sirolimus, temsirolimus,)

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

 

Effets indésirables

La fréquence et la sévérité des effets indésirables par classe de systèmes d'organes indiqués ci-dessous sont définies conformément à la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1000), très rare (< 1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classe de système d'organe	Fréquence	Terme MedDRA
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)	Fréquence indéterminée	Leucémie aiguë, syndrome myélodysplasique
Affections hématologiques et du système lymphatique	Très fréquent	Leucopénie
	Fréquence indéterminée	Défaillance de la moelle osseuse, thrombopénie, anémie
Affections du système nerveux	Fréquence indéterminée	Coordination anormale, désorientation, léthargie, dysarthrie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Fréquence indéterminée	Fibrose pulmonaire, infiltration pulmonaire
Affections gastro-intestinales	Fréquent Rare	Nausées, vomissement Stomatite
Affections hépatobiliaires	Fréquence indéterminée	Transaminases augmentées, bilirubinémie augmentée
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Fréquence indéterminée	Alopécie
Affections du rein et des voies urinaires	Fréquence indéterminée	Défaillance rénale, azotémie, atrophie rénale, lésion du rein
Investigations	Fréquence indéterminée	Phosphatase alcaline sanguine augmentée

Toxicité hématologique : la toxicité la plus fréquente et la plus sévère de la lomustine est une toxicité médullaire retardée. Elle survient habituellement 4 à 6 semaines après l'administration du produit et est dose-dépendante. La thrombopénie apparaît environ 4 semaines après l'administration de la lomustine et persiste une à deux semaines. La leucopénie apparaît environ 5 à 6 semaines après l'administration d'une dose et persiste 1 à 2 semaines. Environ 65 % des patients ayant reçu une dose de 130 mg/m² présentent un nombre de globules blancs inférieur à 5 000 globules blancs/mm3. 36 patients ont présenté un chiffre de globules blancs inférieur à 3 000/mm3. La thrombopénie est généralement plus sévère que la leucopénie. Toutefois, elles peuvent toutes deux se révéler dose-limitantes.

La lomustine est susceptible d'être à l'origine d'une toxicité médullaire cumulative se traduisant par une baisse plus importante et plus prolongée des différentes lignées de l'hémogramme à mesure que les traitements se répètent.

Des cas de leucémies aiguës et de myélodysplasies ont été rapportés chez les patients traités par nitroso-urées de manière prolongée. 

Une anémie peut également survenir, mais elle est généralement moins fréquente et moins sévère que la thrombopénie ou la leucopénie.

Des cas d'agranulocytose ont été signalés en association avec d'autres chimiothérapies anticancéreuses.

Toxicité pulmonaire : de rares cas de toxicité pulmonaire à type d'infiltration et/ou de fibrose pulmonaire ont été rapportés avec la lomustine. Cette toxicité est apparue après un délai de 6 mois ou plus suite à l'instauration du traitement, avec des doses cumulatives de lomustine généralement supérieure à 1 100 mg/m². Un cas de toxicité pulmonaire à une dose cumulative de seulement 600 mg a été rapporté.

Chez des patients atteints de tumeurs intracrâniennes ayant reçu des nitroso-urées proches de la lomustine au cours de leur enfance et des premières années de leur adolescence, des cas de fibrose pulmonaire ont été rapportés jusqu'à 17 ans après la fin du traitement.

Toxicité rénale : des anomalies se traduisant par une diminution de la taille des reins, une azotémie progressive et une insuffisance rénale ont été rapportées chez les patients ayant reçu de fortes doses cumulatives après un traitement prolongé par lomustine et autres nitroso-urées proches de la lomustine. Des cas de lésion rénale chez des patients ayant reçu des doses totales inférieures ont parfois été également rapportés.

Troubles gastro-intestinaux : des nausées et des vomissements peuvent survenir 3 à 6 heures après la prise de lomustine, et durent habituellement moins de 24 heures. Leur fréquence et leur durée peuvent être diminuées par l'administration d'antiémétiques avant l'administration du produit, ainsi que par une administration de la lomustine à jeun.

Des stomatites ont parfois été signalées.

Toxicité hépatique : une forme réversible de toxicité hépatique, se traduisant par une élévation des transaminases, des phosphatases alcalines et de la bilirubine a été rapportée chez un faible pourcentage de patients sous lomustine.

Des cas d'ictère cholestatique, d'atteinte mixte et d'atteinte cytolytique ont également été signalés.

Effets sur les organes de reproduction : Aménorrhée, azoospermie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante.  Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament.  Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté à Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance.  www.ansm.sante.fr.

 

Surdosage

Des cas de surdosage accidentel, parfois d'issue fatale, ont été rapportés avec la lomustine. Les cas de surdosage accidentel ont entraîné une toxicité médullaire, douleurs abdominales, diarrhée, vomissements, anorexie, léthargie, vertiges, anomalies de la fonction hépatique, toux et essoufflement. Il faut donc effectuer quotidiennement des numérations sanguines pour guider d'éventuels gestes symptomatiques. Il n'existe pas d'antidote spécifique de la lomustine. En cas de surdosage, il convient d'instaurer un traitement symptomatique assurant le maintien des fonctions vitales. La lomustine étant éliminée par voie urinaire, une hémodialyse est possible en cas de surdosage.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été conduite.

 

Propriétés pharmacologiques

AGENT ALKYLANT

NITROSOUREES

(L. ANTINEOPLASIQUE ET IMMUNOMODULATEUR)

Les études de pharmacocinétique faites chez l'animal et chez l'homme en utilisant des échantillons de lomustine marquée au C14 sur les 3 groupements de la molécule (carbonyle, cyclohexyle et chloroéthyle) ont montré que:

· l'absorption est rapide avec 70% de biodisponibilité. Les pics des taux sanguins de radioactivité sont observés après l'ingestion des dérivés marqués sur le cyclohexyle, le chloroéthyle et le carbonyle, respectivement au bout de 3 h, 4 h et 1 h;

· du fait de la forte lipophilie de ce médicament, la radioactivité apparaît rapidement dans le LCR (environ 30 minutes après l'absorption du produit). Les pics des taux obtenus dans le LCR coïncident avec ceux obtenus dans le sang.
Avec le composé marqué sur le groupement chloroéthyle, le pic obtenu dans le LCR atteint le tiers de celui obtenu dans le sang;

· l'excrétion urinaire des produits marqués est pratiquement complète entre 48 et 72 h (60 % dans les urines de 48 h);

· il n'est retrouvé que de très faibles quantités de lomustine non modifiée dans le sang, le LCR ou l'urine;

· la métabolisation de ce produit est donc rapide et son activité se manifeste par l'intermédiaire de ses métabolites.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

42 mois.

Précautions particulières de conservation :

A conserver à une température inférieure à 25°C.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la règlementation en vigueur.

5 gélules sous plaquette thermoformée (PVC-PVDC/aluminium); boîte de 1.