Parsabiv 10 mg, solution injectable, boîte de 6 flacons de 2 ml

Parsabiv est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de solution injectable (6) à base de Etelcalcétide (10 mg).
Mis en vente le 11/11/2016 par AMGEN SAS. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Etelcalcétide

Excipients

• Sodium chlorure
• Succinique acide
• Eau pour préparations injectables
• Chlorhydrique acide (E507)
• Sodium hydroxyde (E524)

Classification ATC

• hormones systémiques, hormones sexuelles exclues

  • médicaments de l'équilibre calcique

    • agents antiparathyroïdiens

      • autres agents anti-parathyroïdiens

        • etelcalcétide

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 11/11/2016.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Hyperparathyroïdie secondaire chez l'adulte dialysé présentant une maladie rénale chronique

Indications thérapeutiques

Parsabiv est indiqué dans le traitement de l'hyperparathyroïdie secondaire (HPTS) chez les patients adultes hémodialysés atteints d'insuffisance rénale chronique (IRC).

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Le traitement par Parsabiv ne doit pas être instauré si la calcémie corrigée est en dessous de la limite inférieure des valeurs normales (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Posologie et mode d'administration

Posologie

La dose initiale recommandée d'ételcalcétide est de 5 mg administrée par injection en bolus 3 fois par semaine. La calcémie corrigée doit être égale ou supérieure à la limite inférieure des valeurs normales avant l'administration de la première dose de Parsabiv, l'augmentation de la dose ou la reprise du traitement après interruption (voir également : Adaptations posologiques en fonction du taux de calcium sérique). Parsabiv ne doit pas être administré plus de 3 fois par semaine.

Adaptations posologiques

Le traitement par Parsabiv doit être ajusté individuellement par titration à des doses comprises entre 2,5 mg et 15 mg. La dose peut être augmentée par paliers de 2,5 mg ou 5 mg, en respectant un intervalle d'au moins 4 semaines, jusqu'à une dose maximale de 15 mg, 3 fois par semaine, afin d'obtenir le taux cible de parathormone (PTH) souhaité.

Adaptations posologiques en fonction du taux de PTH

Le taux de PTH doit être mesuré 4 semaines après l'instauration du traitement par Parsabiv ou après chaque adaptation posologique, et tous les 1 à 3 mois environ pendant la phase d'entretien. Des adaptations posologiques peuvent s'avérer nécessaires à tout moment au cours du traitement, y compris pendant la phase d'entretien.

Si le taux de PTH est inférieur à 100 pg/mL (10,6 pmol/L), la dose doit être réduite ou le traitement temporairement interrompu. Si la réduction de la dose ne permet pas un retour à un taux de PTH > 100 pg/mL, le traitement doit être interrompu. Chez les patients pour lesquels le traitement a été interrompu, Parsabiv devra être réinstauré à une dose inférieure, sous réserve d'un taux de PTH

> 150 pg/mL (15,9 pmol/L) et d'une calcémie corrigée (Cac) avant dialyse ≥ 8,3 mg/dL (2,08 mmol/L). Si la dernière dose administrée au patient était de 2,5 mg, le traitement par Parsabiv peut être réinstauré à la dose de 2,5 mg, sous réserve d'un taux de PTH > 300 pg/mL (31,8 pmol/L) et d'une Cac avant dialyse la plus récente ≥ 8,3 mg/dL (2,08 mmol/L).

Des recommandations supplémentaires concernant la prise en charge des patients présentant de faibles taux de calcium sont fournies dans le tableau ci-dessous.

Parsabiv peut être utilisé dans le cadre d'un traitement incluant des chélateurs du phosphate et/ou des analogues de la vitamine D, selon les besoins (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Doses non administrées

Si une séance d'hémodialyse programmée à intervalles réguliers n'a pas lieu, la dose non reçue par le patient ne doit pas être administrée. Parsabiv doit être administré lors de la séance d'hémodialyse suivante à la dose habituellement utilisée. Si l'administration des doses n'a pas lieu pendant plus de

2 semaines, Parsabiv doit être administré à la dose de 5 mg (ou de 2,5 mg s'il s'agissait de la dernière dose administrée au patient), puis ajusté jusqu'à l'obtention du taux de PTH souhaité.

Adaptations posologiques en fonction du taux de calcium sérique

La calcémie doit être mesurée au cours de la semaine suivant l'instauration du traitement par Parsabiv ou suivant chaque adaptation posologique. Une fois la phase d'entretien établie pour un patient, la calcémie corrigée doit être mesurée toutes les 4 semaines environ. Lors des études, la calcémie totale a été mesurée à l'aide d'automates Modular Roche. La limite inférieure des valeurs normales pour la calcémie corrigée était de 8,3 mg/dL (2,08 mmol/L). Les autres tests de laboratoire peuvent présenter des valeurs seuils différentes pour la limite inférieure des valeurs normales.

En cas de diminution cliniquement significative de la calcémie corrigée en dessous de la limite inférieure des valeurs normales et/ou d'apparition de symptômes d'hypocalcémie, la prise en charge suivante est recommandée:

Valeur de la calcémie corrigée ou symptômes cliniques d'hypocalcémie* :	Recommandations
< 8,3 mg/dL (2,08 mmol/L) et ≥ 7,5 mg/dL (1,88 mmol/L)	vitamine D.
< 7,5 mg/dL (1,88 mmol/L) ou symptômes d'hypocalcémie	vitamine D. 5 mg, le traitement peut être repris à la dose de 2,5 mg après l'obtention d'une calcémie corrigée ≥ 8,3 mg/dL (2,08 mmol/L) et la résolution des symptômes d'hypocalcémie (s'ils étaient présents).

• Selon l'état clinique :

  • instaurer l'administration ou augmenter la dose de suppléments de calcium, de chélateurs du phosphate à base de calcium et/ou d'analogues de la

  • augmenter la concentration en calcium du dialysat.

  • envisager une réduction de la dose de Parsabiv.

• Interrompre le traitement par Parsabiv jusqu'à l'obtention d'une calcémie corrigée ≥ 8,3 mg/dL (2,08 mmol/L) et la résolution des symptômes d'hypocalcémie (s'ils étaient présents).

• Selon l'état clinique :

  • instaurer l'administration ou augmenter la dose de suppléments de calcium, de chélateurs du phosphate à base de calcium et/ou d'analogues de la

  • augmenter la concentration en calcium du dialysat.

• Reprendre le traitement par Parsabiv à une dose inférieure de 5 mg par rapport à la dernière dose administrée. Si la dernière dose administrée au patient était de 2,5 mg ou

*Calcium total mesuré à l'aide d'un automate Modular Roche. En cas de taux d'albumine < 4,0 g/dL : Cac (mg/dL) = Ca total (mg/dL) + (4 - albumine [g/dL])*0,8.

Relais de cinacalcet par Parsabiv

Le traitement par Parsabiv ne doit être instauré chez les patients qu'après un délai de 7 jours à compter de la dernière dose de cinacalcet et si la calcémie corrigée est égale ou supérieure à la limite inférieure des valeurs normales (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'ételcalcétide chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Sujets âgés

Les recommandations posologiques chez les sujets âgés sont identiques à celles chez l'adulte.

Mode d'administration

Parsabiv ne doit pas être dilué.

Les médicaments à usage parentéral doivent être inspectés visuellement afin de s'assurer de l'absence de particules et de coloration anormale avant administration.

Parsabiv est administré dans la ligne veineuse du circuit de dialyse en fin de séance d'hémodialyse pendant la phase de restitution ou par voie intraveineuse après la phase de restitution. En cas d'administration pendant la phase de restitution, au moins 150 mL de solution de restitution doivent être administrés après l'injection. Si la phase de restitution est terminée et que Parsabiv n'a pas été administré, l'administration peut être effectuée par voie intraveineuse et suivie d'un rinçage avec au moins 10 mL de solution injectable de NaCl.

Solution limpide incolore.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Hypocalcémie

Le traitement par Parsabiv ne doit pas être instauré si la calcémie corrigée est en dessous de la limite inférieure des valeurs normales (voir rubriques Contre-indications).

Une hypocalcémie peut se manifester par des paresthésies, des myalgies, des contractures musculaires et des convulsions.

L'ételcalcétide diminuant la calcémie, il convient de recommander aux patients de consulter un médecin s'ils développent des symptômes d'hypocalcémie et de surveiller l'apparition d'une hypocalcémie (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Le taux de calcium sérique doit être mesuré avant l'instauration du traitement, dans la semaine suivant l'instauration ou l'adaptation posologique du traitement par Parsabiv, puis toutes les 4 semaines au cours du traitement. En cas de diminution cliniquement significative de la calcémie corrigée, des mesures visant à augmenter le taux de calcium sérique doivent être prises (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Arythmie ventriculaire et allongement de l'intervalle QT secondaires à une hypocalcémie

Une diminution de la calcémie peut induire un allongement de l'intervalle QT, susceptible d'entraîner une arythmie ventriculaire (voir rubrique Effets indésirables). Une surveillance étroite du taux de calcium sérique s'impose lors du traitement par Parsabiv chez les patients présentant un syndrome du QT long congénital, des antécédents d'allongement de l'intervalle QT, des antécédents familiaux de syndrome du QT long ou de mort subite d'origine cardiaque ou toute autre affection prédisposant à l'allongement de l'intervalle QT et à l'arythmie ventriculaire.

Convulsions

Une diminution significative du taux de calcium sérique est susceptible d'abaisser le seuil convulsif. Lors du traitement par Parsabiv, une surveillance étroite du taux de calcium sérique s'impose chez les patients ayant des antécédents de troubles convulsifs.

Aggravation d'une insuffisance cardiaque

Une diminution de la performance du myocarde, une hypotension et une insuffisance cardiaque congestive (ICC) peuvent être associées à une diminution significative du taux de calcium sérique. Lors du traitement par Parsabiv, le taux de calcium sérique doit être surveillé chez les patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive (voir rubrique Posologie et mode d'administration) pouvant être associée à des diminutions du taux de calcium sérique.

Administration concomitante d'autres médicaments

Parsabiv doit être administré avec prudence chez les patients recevant d'autres médicaments connus pour baisser la calcémie. Une surveillance étroite de la calcémie est nécessaire (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Le cinacalcet ne doit pas être administré chez les patients traités par Parsabiv. Une administration concomitante est susceptible de provoquer une hypocalcémie sévère.

Ostéopathie adynamique

Une ostéopathie adynamique peut se développer en cas de réduction chronique du taux de PTH en dessous de 100 pg/mL. En cas de diminution du taux de PTH en dessous de l'intervalle cible recommandé, la dose d'analogues de la vitamine D et/ou de Parsabiv doit être réduite ou le traitement interrompu. Après interruption, le traitement peut être repris à une dose inférieure afin de maintenir le taux de PTH dans l'intervalle cible (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Immunogénicité

Au cours des études cliniques, la présence d'anticorps liants a été rapportée chez 7,1 % des patients atteints d'HPTS et traités par Parsabiv pendant une durée allant jusqu'à 6 mois. 80,3 % de ces patients présentaient des anticorps préexistants. Aucune modification du profil pharmacocinétique, de la réponse clinique ou du profil de sécurité n'a été associée à la présence d'anticorps anti-ételcalcétide préexistants ou d'anticorps nouvellement formés. En cas de suspicion de formation d'anticorps anti- ételcalcétide avec un effet cliniquement significatif, contacter le Titulaire de l'Autorisation de Mise sur le Marché afin de discuter des tests de détection d'anticorps. Les coordonnées figurent à la rubrique 6 de la notice.

Excipient à effet notoire

Parsabiv contient moins de 1 mmol de sodium par flacon, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de l'ételcalcétide chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Parsabiv pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si l'ételcalcétide est présent dans le lait maternel humain. Les données disponibles chez les rats ont montré une excrétion de l'ételcalcétide dans le lait (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Un risque pour le nouveau-né/nourrisson allaité ne peut être exclu. La décision d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre/de s'abstenir du traitement par Parsabiv doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

Aucune donnée n'est disponible concernant l'effet de l'ételcalcétide sur la fertilité humaine. Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Il n'existe pas de risque connu d'interaction pharmacocinétique avec l'ételcalcétide.

In vitro, l'ételcalcétide n'a pas montré d'effet inhibiteur ou inducteur sur les enzymes du CYP450 et n'a pas été identifié comme étant lui-même un substrat du métabolisme par les enzymes du CYP450. In vitro, l'ételcalcétide n'a pas été identifié comme étant un substrat des transporteurs protéiques d'influx ou d'efflux ; et l'ételcalcétide n'a pas montré d'effet inhibiteur sur les transporteurs protéiques communs.

L'administration concomitante de Parsabiv avec d'autres médicaments connus pour diminuer la calcémie peut entraîner un risque accru d'hypocalcémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Le cinacalcet ne doit pas être administré chez les patients traités par Parsabiv (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables très fréquemment rapportés avec Parsabiv sont : diminution du taux de calcium sanguin, contractures musculaires, diarrhées, nausées et vomissements. Ces effets étaient d'intensité légère à modérée et de nature transitoire chez la majorité des patients. Les effets indésirables ayant entraîné l'arrêt du traitement ont été principalement des taux de calcium sanguin bas, des nausées et des vomissements.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables sont présentés ci-dessous selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000).

Tableau 1 Fréquence des effets indésirables rapportés au cours des études cliniques contrôlées

Classe de systèmes d'organes MedDRA	Catégorie de fréquence	Effets indésirables
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Très fréquent	Calcium sanguin diminué1, 4
	Fréquent	Hypocalcémie1, 5 Hyperkaliémie2 Hypophosphatémie
Affections du système nerveux	Fréquent	Céphalée Paresthésie3
Affections cardiaques	Fréquent	Aggravation d'une insuffisance cardiaque1 Allongement de l'intervalle QT1
Affections vasculaires	Fréquent	Hypotension
Affections gastro-intestinales	Très fréquent	Nausées Vomissements Diarrhée

Classe de systèmes d'organes MedDRA	Catégorie de fréquence	Effets indésirables
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Très fréquent	Contractures musculaires
	Fréquent	Myalgie

 

1 Voir rubrique : Description de certains effets indésirables.

2 Hyperkaliémie englobe les termes préférentiels d'hyperkaliémie et de potassium sanguin augmenté.

3 Paresthésie englobe les termes préférentiels de paresthésie et d'hypoesthésie.

4 Diminutions asymptomatiques du calcium en dessous de 7,5 mg/dL (1,88 mmol/L) ou diminutions asymptomatiques cliniquement significatives de la Cac entre 7,5 et < 8,3 mg/dL (1,88 et < 2,08 mmol/L) (nécessitant une prise en charge médicale).

5 Diminutions symptomatiques de la Cac < 8,3 mg/dL (2,08 mmol/L).

Description de certains effets indésirables

Hypocalcémie

La plupart des cas de diminution asymptomatique du taux de calcium sanguin et d'hypocalcémie symptomatique était d'intensité légère ou modérée. D'après les données consolidées des études contrôlées contre placebo, une proportion supérieure de patients du groupe Parsabiv par rapport aux patients du groupe placebo a présenté au moins une valeur de Cac < 7,0 mg/dL (1,75 mmol/L) (7,6 % Parsabiv ; 3,1 % placebo), < 7,5 mg/dL (1,88 mmol/L) (27,1 % Parsabiv ; 5,5 % placebo) et < 8,3 mg/dL (2,08 mmol/L) (78,6 % Parsabiv ; 19,4 % placebo). Lors de ces études, 1 % des patients du groupe Parsabiv et 0 % des patients du groupe placebo ont arrêté le traitement en raison d'un taux de calcium sérique bas. Pour plus d'informations concernant les manifestations potentielles d'une hypocalcémie et la surveillance du taux de calcium sérique, se reporter respectivement aux

rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Posologie et mode d'administration.

Allongement de l'intervalle QTc secondaire à une hypocalcémie

D'après les données consolidées des études contrôlées contre placebo, une proportion supérieure de patients du groupe Parsabiv par rapport au groupe placebo a présenté une augmentation maximale de l'intervalle QTcF > 60 ms par rapport aux valeurs initiales (1,2 % Parsabiv ; 0 % placebo). L'incidence des intervalles QTcF maximaux > 500 ms chez les patients après inclusion et en pré-dialyse a été respectivement de 4,8 % dans le groupe Parsabiv et de 1,9 % dans le groupe placebo.

Aggravation d'une insuffisance cardiaque

D'après les données consolidées des études contrôlées contre placebo, l'incidence des cas avérés d'ICC nécessitant une hospitalisation a été de 2,2 % dans le groupe de traitement Parsabiv contre 1,2 % dans le groupe placebo.

Déclaration des effets indésirables suspectés

 

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

 

Surdosage

Un surdosage de l'ételcalcétide peut entraîner une hypocalcémie avec ou sans symptômes cliniques et peut nécessiter un traitement. En cas de surdosage, la calcémie doit être contrôlée, l'apparition chez les patients de symptômes d'hypocalcémie doit être surveillée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) et des mesures appropriées doivent être instaurées (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Bien que Parsabiv soit éliminé par dialyse, l'hémodialyse comme traitement du surdosage n'a pas été étudiée. Au cours des études cliniques, des doses uniques allant jusqu'à 60 mg et des doses répétées allant jusqu'à 22,5 mg 3 fois par semaine, administrées en fin de dialyse, ont été utilisées chez des patients hémodialysés en toute sécurité.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Parsabiv n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, certaines manifestations potentielles d'hypocalcémie peuvent avoir un effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments de l'équilibre calcique, agents anti-parathyroïdiens, Code ATC : H05BX04

Mécanisme d'action

Le récepteur sensible au calcium présent à la surface de la cellule principale de la glande parathyroïde est le principal régulateur de la sécrétion de PTH. L'ételcalcétide, peptide de synthèse, est un agent calcimimétique qui induit une diminution de la sécrétion de PTH en se liant au récepteur sensible au calcium et en l'activant. La diminution du taux de PTH est associée à une réduction concomitante des taux sériques de calcium et de phosphate.

Effets pharmacodynamiques

Suivant une administration unique par voie intraveineuse d'un bolus de 5 mg d'ételcalcétide, le taux de PTH a diminué rapidement dans les 30 minutes et a été réduit au maximum pendant 1 heure avant de revenir à la valeur initiale. L'ampleur et la durée de la diminution du taux de PTH ont augmenté avec l'augmentation de la dose. La réduction du taux de PTH était corrélée à la concentration plasmatique d'ételcalcétide chez les patients hémodialysés. L'effet de diminution du taux de PTH a été maintenu sur une période de 6 mois de traitement lorsque l'ételcalcétide était administré par bolus intraveineux 3 fois par semaine.

Efficacité et sécurité clinique

Études contrôlées contre placebo

Deux études cliniques contrôlées contre placebo, en double aveugle, d'une durée de 6 mois ont été menées chez des patients IRC hémodialysés 3 fois par semaine atteints d'HPTS (n = 1 023). La dose initiale de Parsabiv ou de placebo était de 5 mg 3 fois par semaine en fin d'hémodialyse, puis la dose était ajustée toutes les 4 semaines jusqu'à la semaine 17 et jusqu'à une dose maximale de 15 mg 3 fois par semaine afin d'obtenir un taux de PTH cible ≤ 300 pg/mL. La valeur médiane de la dose hebdomadaire moyenne de Parsabiv au cours de la période d'évaluation de l'efficacité (PEE) a été de 20,4 mg (6,8 mg par administration). Les patients présentant un taux de PTH plus bas au recrutement ont habituellement nécessité des doses plus faibles (valeur médiane de la dose hebdomadaire moyenne de 15,0 mg, 21,4 mg et 27,1 mg respectivement chez les patients avec un taux de PTH au recrutement < 600 pg/mL, 600 à ≤ 1 000 pg/mL et > 1 000 pg/mL). Les patients ont été maintenus à une concentration en calcium du dialysat ≥ 2,25 meq/L.

Dans chacune des deux études, le critère d'évaluation principal était la proportion de patients ayant, au cours de la PEE (PEE, période définie comme les semaines 20 à 27 incluses), une diminution du taux de PTH > 30 % par rapport aux valeurs initiales. Les critères d'évaluation secondaires étaient la proportion de patients avec un taux moyen de PTH ≤ 300 pg/mL au cours de la PEE, ainsi que la variation en pourcentage des valeurs initiales du taux de PTH, de la Cac, du phosphate et du produit phosphocalcique (Ca x P) au cours de la PEE.

Les caractéristiques démographiques et initiales étaient similaires entre les deux groupes de chaque étude. L'âge moyen des patients inclus dans les deux études consolidées était de 58,2 ans (intervalle : 21 à 93 ans). Les concentrations initiales moyennes (ET) de PTH dans les 2 études consolidées étaient respectivement de 846,9 (21,8) pg/mL et de 835,9 (21,0) pg/mL dans les groupes Parsabiv et placebo, avec un taux de PTH initial > 1 000 pg/mL chez environ 21 % des sujets recrutés dans les deux études consolidées. La durée moyenne de l'hémodialyse avant inclusion était de 5,4 ans et 68 % des patients recevaient des analogues de la vitamine D à l'inclusion, avec 83 % recevant des chélateurs du phosphate.

Les deux études ont démontré que Parsabiv diminuait le taux de PTH tout en abaissant le taux de calcium, le taux de phosphate et le Ca x P. Les résultats obtenus pour l'ensemble des critères d'évaluation principaux et secondaires ont été statistiquement significatifs et les résultats ont été cohérents dans les deux études comme le montre le tableau 2.

Tableau 2 Effets de Parsabiv sur le taux de PTH, la calcémie corrigée, le taux de phosphate et le Ca x P dans les études contrôlées contre placebo d'une durée de 6 mois

	Étude 1		Étude 2
	Parsabiv (N = 254)	Placebo (N = 254)	Parsabiv (N = 255)	Placebo (N = 260)
PTH
Patients avec diminution > 30 % du taux de PTH au cours de la PEE, n (%)	188 (74,0)a	21 (8,3)	192 (75,3)a	25 (9,6)
Patients avec un taux de PTH ≤ 300 pg/mL au cours de la PEE, n (%)	126 (49,6)a	13 (5,1)	136 (53,3)a	12 (4,6)
Variation moyenne en pourcentage au cours de la PEE, % (ET)	-55,11 (1,94)a	13,00 (2,81)	-57,39 (1,91)a	13,72 (2,50)
Calcémie corrigée Variation moyenne en pourcentage au cours de la PEE, % (ET)	-7,29 (0,53)a	1,18 (0,29)	-6,69 (0,55)a	0,58 (0,29)
Phosphate Variation moyenne en pourcentage au cours de la PEE, % (ET)	-7,71 (2,16)b	-1,31 (1,42)	-9,63 (1,61)a	-1,60 (1,42)
Ca x P Variation moyenne en pourcentage au cours de la PEE, % (ET)	-14,34 (2,06)a	-0,19 (1,44)	-15,84 (1,57)a	-1,06 (1,42)

a p < 0,001 versus placebo

b p = 0,003 versus placebo

Parsabiv a diminué le taux de PTH indépendamment du taux de PTH initial, de la durée de la dialyse et du fait que les patients recevaient ou non auparavant des analogues de la vitamine D. Les patients avec un taux de PTH plus bas au recrutement étaient plus susceptibles d'atteindre un taux de PTH

≤ 300 pg/mL au cours de la PEE.

Parsabiv a été associé à des diminutions des marqueurs du métabolisme osseux (phosphatases alcalines spécifiques de l'os et télopeptide C-terminal du collagène de type I) et du facteur 23 de croissance des fibroblastes (critères exploratoires) à la fin de l'étude (semaine 27) par rapport au placebo.

Étude contrôlée contre comparateur actif

Une étude contrôlée contre comparateur actif, en double aveugle, d'une durée de 6 mois, comparant l'efficacité et la sécurité de Parsabiv avec celles du cinacalcet a été menée chez 683 patients IRC hémodialysés atteints d'HPTS. Le schéma posologique de Parsabiv était similaire à celui des études contrôlées contre placebo (dose initiale de 5 mg ajustée toutes les 4 semaines par paliers de 2,5 mg à 5 mg jusqu'à un maximum de 15 mg 3 fois par semaine). Le cinacalcet a été administré à la dose initiale de 30 mg par jour, puis ajusté toutes les 4 semaines par paliers de 30 mg ou de 60 mg pour la dernière augmentation posologique jusqu'à une dose maximale de 180 mg par jour conformément aux informations de prescription du cinacalcet. Au cours de la PEE, la valeur médiane de la dose hebdomadaire moyenne était de 15,0 mg (5,0 mg par administration) pour Parsabiv et de 360,0 mg (51,4 mg par administration) pour le cinacalcet. Le critère d'évaluation principal était la non-infériorité de la proportion de patients ayant obtenu, au cours de la PEE (semaines 20 à 27), une diminution du taux moyen de PTH > 30 % par rapport aux valeurs initiales. Les principaux critères d'évaluation secondaires, testés en analyse séquentielle de supériorité, étaient la proportion de patients ayant obtenu, au cours de la PEE, une diminution du taux moyen de PTH > 50 % et > 30 % par rapport aux valeurs initiales et le nombre moyen de jours de vomissements ou de nausées par semaine au cours des 8 premières semaines. Les concentrations moyennes (ET) initiales de PTH étaient respectivement de 1 092,12 (33,8) et 1 138,71 (38,2) pg/mL dans les groupes Parsabiv et cinacalcet. Les caractéristiques démographiques et autres caractéristiques initiales étaient similaires à celles des études contrôlées contre placebo.

Parsabiv a été non inférieur au cinacalcet pour le critère d'évaluation principal et supérieur au cinacalcet pour les critères d'évaluation secondaires de la proportion de patients obtenant une diminution > 30 % du taux moyen de PTH par rapport aux valeurs initiales au cours de la PEE (68,2 % Parsabiv versus 57,7 % cinacalcet ; p = 0,004) et de la proportion de patients obtenant une diminution

> 50 % du taux moyen de PTH par rapport aux valeurs initiales au cours de la PEE (52,4 % Parsabiv versus 40,2 % cinacalcet ; p = 0,001). Aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre les deux groupes concernant le critère secondaire évaluant le nombre moyen de jours de vomissements ou de nausées par semaine au cours des 8 premières semaines.

Étude de changement de traitement

Les résultats d'une étude évaluant les variations des taux de calcémie corrigée lors du passage d'un traitement par cinacalcet à un traitement par Parsabiv ont montré que le traitement par Parsabiv, à la dose initiale de 5 mg, peut être instauré en toute sécurité 7 jours après l'arrêt du cinacalcet, sous réserve d'une calcémie corrigée ≥ 8,3 mg/dL (2,08 mmol/L).

Étude d'extension en ouvert

Une étude d'extension, à bras unique, de 52 semaines, des études contrôlées contre placebo et de changement de traitement décrites ci-dessus, a été menée afin de déterminer la sécurité et l'efficacité à long terme de Parsabiv chez 891 patients IRC hémodialysés atteints d'HPTS. Tous les patients ont reçu Parsabiv à la dose initiale de 5 mg 3 fois par semaine. La dose de Parsabiv pouvait être ajustée aux semaines 5, 9, 17, 25, 33, 41 et 49 jusqu'à une dose maximale de 15 mg afin d'obtenir un taux de PTH cible ≤ 300 pg/mL tout en maintenant les concentrations de Cac.

A la fin des 52 semaines, aucune nouvelle donnée de sécurité n'a été observée et le maintien de l'efficacité de Parsabiv a été mis en évidence par une diminution du taux de PTH avant dialyse > 30 % par rapport à la valeur initiale chez 2/3 des patients. De plus, Parsabiv a diminué le taux de PTH avant dialyse à un taux ≤ 300 pg/mL chez plus de 50 % des patients et a diminué le taux moyen de PTH, Cac, Cac x P et phosphate par rapport aux valeurs initiales.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Parsabiv dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de l'hyperparathyroïdie (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Distribution

Dans le modèle pharmacocinétique de population, le volume de distribution à l'état d'équilibre était d'environ 796 L. L'ételcalcétide est principalement lié à l'albumine plasmatique par une liaison covalente réversible. La liaison non covalente de l'ételcalcétide aux protéines plasmatiques est faible avec un ratio de fraction non liée de 0,53. Le rapport sang/plasma des concentrations de [14C]- ételcalcétide est de 0,6 environ.

Biotransformation

L'ételcalcétide n'est pas métabolisé par les enzymes du CYP450. L'ételcalcétide est biotransformé dans le sang par une réaction d'échange réversible entre thiols endogènes et disulfure formant principalement un composé conjugué avec l'albumine sérique. L'exposition plasmatique des produits biotransformés a été 5 fois plus élevée environ que celle de l'ételcalcétide et l'évolution de leur concentration dans le temps est parallèle à celle de l'ételcalcétide. Le produit biotransformé principal (lié à l'albumine) a montré une activité minimale in vitro.

Élimination

L'administration par voie intraveineuse 3 fois par semaine en fin de séance d'hémodialyse a donné lieu à une demi-vie effective de 3 à 5 jours. L'ételcalcétide est rapidement éliminé chez les patients présentant une fonction rénale normale, tandis que chez les patients atteints d'IRC nécessitant une hémodialyse, l'ételcalcétide a été éliminé principalement par hémodialyse. L'ételcalcétide a été éliminé de manière efficace avec une clairance d'hémodialyse de 7,66 L/heure. Après l'administration d'une dose unique d'ételcalcétide radiomarqué chez des patients IRC hémodialysés avec une HPT secondaire, environ 60 % du [14C]-ételcalcétide administré ont été retrouvés dans le dialysat et environ 7 % dans les urines et les fèces selon des données combinées recueillies sur une période de 175 jours. La variabilité interindividuelle de la clairance est de l'ordre de 70 % dans la population de patients.

Linéarité/non-linéarité

La pharmacocinétique de l'ételcalcétide est linéaire et ne varie pas en fonction du temps après administration par voie intraveineuse d'une dose unique (5 à 60 mg) ou de doses répétées (2,5 à 20 mg) chez des patients IRC hémodialysés avec une HPT secondaire. Suite à l'administration par voie intraveineuse 3 fois par semaine à la fin de chacune des séances de 3 à 4 heures d'hémodialyse chez des patients IRC, le taux plasmatique d'ételcalcétide a atteint un état de quasi-équilibre

4 semaines après l'administration, avec un facteur d'accumulation observé de 2 à 3.

Insuffisance rénale

Aucune étude pharmacocinétique spécifique de l'ételcalcétide n'a été menée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère. Le profil pharmacocinétique de l'ételcalcétide a été établi chez des patients IRC hémodialysés. L'ételcalcétide est destiné à être utilisé chez les patients IRC hémodialysés.

Insuffisance hépatique

Aucune étude spécifique n'a été menée chez des patients présentant une insuffisance hépatique.

Poids corporel, sexe, âge, origine ethnique

Aucune différence pharmacocinétique en fonction du poids corporel, du sexe, de l'âge ou de l'origine ethnique n'a été observée chez les patients adultes étudiés.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

2 ans.

Après la sortie du réfrigérateur :

 

Parsabiv est stable pendant une durée maximale de 7 jours consécutifs lorsqu'il est conservé dans l'emballage d'origine. Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

S'il est retiré de l'emballage d'origine, Parsabiv est stable pendant une durée maximale de 4 heures à condition d'être conservé à l'abri de la lumière directe du soleil.

Précautions particulières de conservation :

À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

À usage unique.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Flacon (verre de type I) à usage unique muni d'un bouchon (élastomère fluoropolymère laminé) et d'une bague en aluminium avec un capuchon amovible. Chaque flacon contient 2 mL de solution injectable.

Boîte de 10 flacons.