Venclyxto 10 mg, comprimé pelliculé, boîte de 7 plaquettes thermoformées de 2

Venclyxto est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de comprimé pelliculé (14) à base de Venetoclax (10 mg).
Mis en vente le 05/12/2016 par ABB VIE. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Vénétoclax

Excipients

• Noyau du comprimé :
• Copovidone
• Silice colloïdale
• Polysorbate 80 (E433)
• Sodium stéaryle fumarate
• Calcium hydrogénophosphate
• Pelliculage :
• Fer oxyde (E172)
• Polyvinylique alcool
• Titane dioxyde (E171)
• Macrogol 3350
• Talc (E553b)

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • antinéoplasiques

    • autres antinéoplasiques

      • autres antinéoplasiques

        • vénétoclax

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 05/12/2016.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Leucémie lymphoïde chronique

Indications thérapeutiques

Venclyxto en monothérapie est indiqué pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) en présence de délétion 17p ou de mutation TP53 chez les patients adultes inéligibles ou en échec à un inhibiteur du récepteur antigénique des cellules B.

Venclyxto en monothérapie est indiqué pour le traitement de la LLC en l'absence de délétion 17p ou de mutation TP53 chez les patients adultes en échec à la fois à une chimio-immunothérapie et à un inhibiteur du récepteur antigénique des cellules B.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A en début de traitement et pendant la phase de titration de dose (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Administration concomitante avec des préparations à base de millepertuis (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement par vénétoclax doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments anticancéreux.

Posologie

La dose initiale est de 20 mg de vénétoclax une fois par jour pendant 7 jours. La dose doit être augmentée progressivement sur une période de 5 semaines jusqu'à la dose quotidienne recommandée de 400 mg, comme il est indiqué dans le Tableau 1.

Tableau 1 : Schéma de titration de dose

Semaine	Dose quotidienne de Venclyxto
1	20 mg
2	50 mg
3	100 mg
4	200 mg
À partir de la semaine 5	400 mg

Le schéma de titration de dose sur 5 semaines est conçu pour diminuer progressivement la masse tumorale (réduction tumorale) et ainsi diminuer le risque de syndrome de lyse tumorale (SLT).

Le traitement doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou intolérance du patient.

Prophylaxie du syndrome de lyse tumorale

Venclyxto peut provoquer une réduction tumorale rapide et entraîner ainsi un risque de SLT pendant la phase de titration initiale de 5 semaines. Des modifications des électrolytes évocatrices d'un SLT nécessitant une prise en charge urgente peuvent survenir dès les 6 à 8 heures suivant la première dose de vénétoclax, et lors de chaque augmentation de dose.

Le risque de SLT suit un continuum basé sur de nombreux facteurs, dont les comorbidités. Les patients ayant une masse tumorale importante [par exemple ganglion d'un diamètre ≥ 5 cm ou nombre élevé de lymphocytes circulants (≥ 25 x 109/ L)] ont un risque accru de SLT en début de traitement par vénétoclax. La diminution de la fonction rénale (clairance de la créatinine [ClCr] < 80 mL/min) augmente encore ce risque. Le risque peut diminuer au fur et à mesure que la masse tumorale diminue avec le traitement par vénétoclax (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Avant l'instauration du traitement par vénétoclax, une évaluation de la masse tumorale, incluant un examen radiologique (par exemple TDM), doit être réalisée chez tous les patients. Les paramètres biochimiques sanguins (potassium, acide urique, phosphore, calcium et créatinine) doivent être évalués, et les anomalies préexistantes corrigées. Les mesures prophylactiques présentées ci-dessous doivent être suivies. Des mesures plus intensives doivent être mises en place lorsque le risque global augmente.

Hydratation

Les patients doivent être suffisamment hydratés au cours de la phase de titration de dose afin de réduire le risque de SLT. Il doit être demandé aux patients de boire suffisamment d'eau pendant toute la phase de titration en commençant 2 jours avant la première dose. Il doit être en particulier demandé aux patients de boire 1,5 à 2,0 L d'eau par jour, en commençant deux jours avant la première dose et deux jours avant chaque augmentation de dose. Des solutés intraveineux doivent être administrés s'ils sont indiqués en fonction du risque global de SLT, ou chez les patients qui ne peuvent pas maintenir un niveau d'hydratation suffisant par voie orale.

Agents hypo-uricémiants

Des agents hypo-uricémiants doivent être administrés 2 à 3 jours avant le début du traitement par vénétoclax chez les patients ayant un taux d'acide urique élevé ou présentant un risque de SLT. Leur administration peut être poursuivie pendant la phase de titration de dose.

Analyses biologiques

Pré-dose : Chez tous les patients, les paramètres biochimiques sanguins doivent être mesurés avant la première dose pour évaluer la fonction rénale et corriger les anomalies préexistantes. Les paramètres biochimiques sanguins doivent être évalués à nouveau avant chaque augmentation de dose pendant la phase de titration de dose.

Post-dose : Chez les patients à risque de SLT, les paramètres biochimiques sanguins doivent être contrôlés 6 à 8 heures, et 24 heures après la première dose de vénétoclax. Les anomalies électrolytiques doivent être aussitôt corrigées. La dose suivante de vénétoclax ne doit être administrée que lorsque les résultats des paramètres biochimiques sanguins à 24 heures ont été évalués. Le même calendrier de surveillance doit être suivi à l'instauration de la dose de 50 mg, puis pour les patients toujours considérés comme des patients à risque, lors des augmentations de dose.

Hospitalisation

En fonction de l'évaluation par le médecin, certains patients, en particulier ceux qui présentent un risque plus élevé de SLT, peuvent nécessiter une hospitalisation le jour de la première dose de vénétoclax pour mettre en place une prophylaxie et une surveillance plus intensives pendant les

24 premières heures (voir rubrique Effets indésirables). Une hospitalisation doit être envisagée à chaque augmentation de dose en fonction du risque réévalué.

Modifications posologiques en cas de syndrome de lyse tumorale

Si un patient présente des modifications des paramètres biochimiques sanguins évocatrices d'un SLT, l'administration de la dose de vénétoclax du lendemain doit être suspendue. En cas de résolution dans les 24 à 48 heures suivant la dernière dose, le traitement par vénétoclax peut être repris à la même dose. En cas d'événements de SLT clinique ou de modifications des paramètres biochimiques sanguins persistant plus de 48 heures avant leur résolution, le traitement doit être repris à une dose réduite (voir Tableau 2). Lors de la reprise du traitement après une interruption liée à un SLT, les instructions pour la prophylaxie du syndrome de lyse tumorale doivent être suivies (voir « Prophylaxie du syndrome de lyse tumorale » ci-dessus).

Modifications posologiques en cas d'autres toxicités

Le traitement par Venclyxto doit être suspendu en cas de toxicités non hématologiques de grade 3 ou 4, de neutropénie de grade 3 ou 4 avec infection ou fièvre, ou de toxicités hématologiques de grade 4, à l'exception d'une lymphopénie. Après résolution de la toxicité (retour à un grade 1 ou à la valeur initiale), le traitement par vénétoclax peut être repris à la même dose. En cas de réapparition de la toxicité et pour toutes les nouvelles toxicités survenues, les recommandations de réduction de dose présentées dans le Tableau 2 doivent être suivies lors de la reprise du traitement par Venclyxto après la résolution. Une réduction de dose plus importante peut être effectuée selon l'appréciation du médecin. Chez les patients nécessitant une réduction de dose pouvant aboutir à une dose inférieure à 100 mg pendant plus de deux semaines, l'arrêt du traitement par vénétoclax doit être envisagé.

Tableau 2 : Modification de la dose en cas de SLT ou d'autres toxicités

Dose au moment de l'interruption (mg)	Dose à la reprise du traitement (mga)
400	300
300	200
200	100
100	50
50	20
20	10
a La dose modifiée doit être poursuivie pendant une semaine avant d'être augmentée.

Chez les patients dont le traitement a été interrompu pendant plus d'une semaine au cours des

5 premières semaines de titration de dose, ou pendant plus de deux semaines lors de l'administration à la dose quotidienne de 400 mg, le risque de SLT doit être réévalué afin de déterminer s'il est nécessaire de reprendre le traitement à une dose réduite (par exemple, certains ou tous les paliers de la phase de titration ; voir Tableau 2).

Modifications de la dose en cas d'administration avec des inhibiteurs du CYP3A

L'administration concomitante de Venclyxto avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A augmente l'exposition au vénétoclax et peut accroitre le risque de SLT en début de traitement et pendant la phase de titration de dose ainsi que le risque d'autres toxicités (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Début du traitement et phase de titration

L'administration concomitante de Venclyxto avec des inhibiteurs puissants du CYP3A en début de traitement et pendant la phase de titration de dose est contre-indiquée (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'administration concomitante de Venclyxto avec des inhibiteurs modérés du CYP3A en début de traitement et pendant la phase de titration de dose doit être évitée. D'autres options thérapeutiques doivent être envisagées. Si l'administration d'un inhibiteur modéré du CYP3A est nécessaire, la dose initiale de vénétoclax et les doses de la phase de titration doivent être réduites d'au moins 50 %. Les patients doivent être surveillés plus étroitement pour détecter des signes de toxicité (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Après la fin de la phase de titration

Chez les patients qui reçoivent une dose quotidienne stable de Venclyxto, la dose de vénétoclax doit être réduite de 50 % en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A et de 75 % en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A. Les patients doivent être surveillés plus étroitement pour détecter des signes de toxicité et un nouvel ajustement posologique peut s'avérer nécessaire. La dose de vénétoclax qui était administrée avant l'instauration du traitement par l'inhibiteur du CYP3A doit être reprise 2 à 3 jours après l'arrêt de l'inhibiteur (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Dose oubliée

En cas d'oubli d'une dose de vénétoclax, dans les 8 heures suivant l'heure habituelle de la prise, le patient doit prendre la dose oubliée le plus tôt possible le même jour. Si le délai écoulé est de plus de 8 heures, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée et doit reprendre le schéma d'administration habituel le lendemain.

En cas de vomissements après l'administration, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire le même jour. La prochaine dose prescrite doit être prise à l'heure habituelle le lendemain.

Populations particulières

Sujets âgés

Aucun ajustement posologique spécifique n'est nécessaire chez les patients âgés (≥ 65 ans) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée (ClCr ≥ 30 mL/min et < 90 mL/min) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Chez les patients présentant une diminution de la fonction rénale (ClCr < 80 mL/min), une prophylaxie et une surveillance plus intensives peuvent être nécessaires pour réduire le risque de SLT lors de l'instauration du traitement et au cours de la phase de titration de dose (voir « Prophylaxie du syndrome de lyse tumorale »

ci-dessus). La sécurité chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) ou dialysés n'a pas été établie ; la dose recommandée chez ces patients n'a pas été déterminée.

Venclyxto ne doit être administré chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère que si les bénéfices du traitement l'emportent sur le risque encouru. Ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe de toxicité en raison du risque accru de SLT (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée, mais une tendance à l'augmentation du nombre d'événements indésirables a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, ces patients doivent donc être surveillés plus étroitement afin de détecter tout signe de toxicité lors de l'instauration du traitement et au cours de la phase de titration de dose (voir rubrique Effets indésirables).

La sécurité chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n'a pas été établie ; l'administration de Venclyxto chez ces patients n'est pas recommandée.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Venclyxto chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Venclyxto comprimé pelliculé doit être administré par voie orale. Les patients doivent avaler les comprimés entiers avec de l'eau, à peu près à la même heure chaque jour. Les comprimés doivent être pris au cours d'un repas afin d'éviter le risque de diminution de l'efficacité (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les comprimés ne doivent pas être croqués, écrasés ou cassés avant d'être avalés.

Au cours de la phase de titration de dose, le vénétoclax doit être pris le matin pour faciliter la surveillance des valeurs biologiques.

La consommation de produits à base de pamplemousse, d'oranges amères et de carambole doit être évitée pendant le traitement par vénétoclax (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Comprimé pelliculé rond biconvexe de couleur jaune clair de 6 mm de diamètre portant la mention « V » gravée sur une face et « 10 » sur l'autre face.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Syndrome de lyse tumorale

Un syndrome de lyse tumorale, incluant des événements d'issue fatale, a été observé pendant le traitement par Venclyxto chez des patients présentant une LLC préalablement traitée et ayant une masse tumorale importante.

Venclyxto peut provoquer une réduction tumorale rapide et entraîner ainsi un risque de SLT pendant la phase de titration initiale de 5 semaines. Des modifications des électrolytes évocatrices avec un SLT nécessitant une prise en charge urgente peuvent survenir dès les 6 à 8 heures suivant la première dose de vénétoclax et lors de chaque augmentation de dose.

Le risque de SLT est un continuum basé sur de nombreux facteurs, dont les comorbidités. Les patients ayant une masse tumorale importante (par exemple tout ganglion d'un diamètre ≥ 5 cm ou nombre élevé de lymphocytes circulants (≥ 25 x 109/L) ont un risque accru de SLT au début du traitement par vénétoclax. La diminution de la fonction rénale (ClCr < 80 mL/min) augmente encore le risque. Les patients doivent être évalués pour déterminer le risque, et recevoir une prophylaxie appropriée pour un SLT, incluant hydratation et agents hypo-uricémiants. Les paramètres biochimiques sanguins doivent être surveillés et les anomalies traitées sans attendre. L'administration doit être interrompue si nécessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Des mesures plus intensives (hydratation par voie intraveineuse, contrôles fréquents, hospitalisation) doivent être prises lorsque le risque global augmente. Les instructions pour la « Prophylaxie du syndrome de lyse tumorale » doivent être suivies (voir

rubrique Posologie et mode d'administration).

L'association de Venclyxto avec des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A augmente l'exposition au vénétoclax et peut majorer le risque de SLT en début de traitement et pendant la phase de titration de dose (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Contre-indications). Les inhibiteurs de la P-gp ou de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) peuvent également augmenter l'exposition au vénétoclax (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Neutropénie

Une neutropénie de grade 3 ou 4 a été rapportée chez des patients traités par vénétoclax. L'hémogramme doit être surveillé pendant toute la durée du traitement. Des interruptions du traitement ou des réductions de la dose sont recommandées chez les patients présentant une neutropénie sévère (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Des mesures de traitement symptomatique incluant un traitement antimicrobien en cas de signes d'infection doivent être envisagées.

Vaccination

La sécurité et l'efficacité de la vaccination avec des vaccins vivants atténués pendant ou après le traitement par vénétoclax n'ont pas été étudiées. Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés pendant le traitement et ce jusqu'à la reconstitution de la population lymphocytaire B.

Inducteurs du CYP3A

L'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4 peut entraîner une diminution de l'exposition au vénétoclax et par conséquent un risque de diminution de l'efficacité. L'utilisation concomitante du vénétoclax avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 doit être évitée (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace au cours du traitement par le vénétoclax (voir rubrique Grossesse et allaitement).

 

Grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes

Les femmes doivent éviter le démarrage d'une grossesse pendant le traitement par Venclyxto et pendant au moins 30 jours après la fin du traitement. Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant le traitement par vénétoclax et pendant 30 jours après la fin du traitement. On ne sait pas actuellement si le vénétoclax peut ou non diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux ; par conséquent, les femmes utilisant une contraception hormonale doivent recourir en complément à une méthode de contraception mécanique.

Grossesse

Sur la base des études de toxicité embryonnaire et fœtale chez l'animal (voir rubrique Données de sécurité précliniques), le vénétoclax peut provoquer une toxicité fœtale en cas d'administration à des femmes enceintes.

Il n'existe pas de données adéquates et bien contrôlées concernant l'utilisation du vénétoclax chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). L'utilisation du vénétoclax est déconseillée au cours de la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode de contraception hautement efficace.

Allaitement

On ne sait pas si le vénétoclax ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu.

L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Venclyxto. Fertilité

Il n'existe pas de données sur les effets du vénétoclax sur la fertilité humaine. En raison de la toxicité testiculaire observée chez le chien à des expositions cliniquement pertinentes, le traitement par Venclyxto pourrait altérer la fertilité masculine (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Un avis spécialisé sur la possibilité de conservation du sperme doit être proposé à certains patients avant le début du traitement.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le vénétoclax est métabolisé essentiellement par le CYP3A.

Agents pouvant augmenter les concentrations plasmatiques du vénétoclax

Inhibiteurs du CYP3A

L'administration concomitante de 400 mg une fois par jour de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, de la P-gp et de la BCRP, pendant 7 jours chez 11 patients a augmenté la Cmax de 2,3 fois et l'ASC8 de 6,4 fois du vénétoclax. L'administration concomitante du vénétoclax avec d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 devrait augmenter l'ASC du vénétoclax de 5,8 à 7,8 fois en moyenne.

L'administration concomitante de vénétoclax avec des inhibiteurs puissants du CYP3A (par exemple kétoconazole, ritonavir, clarithromycine, itraconazole, voriconazole, posaconazole) au début du traitement et pendant la phase de titration de dose est contre-indiquée en raison du risque accru de SLT (voir rubrique Contre-indications).

Au début du traitement et pendant la phase de titration de dose, l'administration concomitante de vénétoclax avec des inhibiteurs modérés du CYP3A (par exemple érythromycine, ciprofloxacine, diltiazem, fluconazole, vérapamil) doit être évitée. D'autres options thérapeutiques doivent être envisagées. Si l'administration d'un inhibiteur modéré du CYP3A est nécessaire, la dose initiale de vénétoclax et les doses de la phase de titration (voir rubrique Posologie et mode d'administration) doivent être réduites d'au moins 50 %. Les patients doivent être surveillés plus étroitement pour détecter des signes et symptômes de SLT.

Chez les patients qui ont terminé la phase de titration de dose et qui reçoivent une dose quotidienne stable de vénétoclax, la dose de vénétoclax doit être réduite de 50 % en cas d' administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A et de 75 % en cas d' administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A. Les patients doivent être surveillés plus étroitement pour détecter des signes de toxicité et un nouvel ajustement posologique peut s'avérer nécessaire. La dose de vénétoclax qui était administrée avant l'instauration du traitement par l'inhibiteur du CYP3A doit être reprise 2 à 3 jours après l'arrêt de l'inhibiteur (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

La consommation de produits à base de pamplemousse, d'oranges amères et de carambole doit être évitée pendant le traitement par le vénétoclax car ils contiennent des inhibiteurs du CYP3A.

Inhibiteurs de la P-gp et de la BCRP

Le vénétoclax est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine BCRP. L'administration concomitante d'une dose unique de 600 mg de rifampicine, un inhibiteur de la P-gp, chez

11 volontaires sains a augmenté de 106 % la Cmax et de 78 % l'ASC8 du vénétoclax. L'utilisation concomitante du vénétoclax avec des inhibiteurs de la P-gp et de la BCRP en début de traitement et pendant la phase de titration de dose doit être évitée ; si l'administration d'un inhibiteur de la P-gp et de la BCRP est nécessaire, les patients doivent être surveillés étroitement pour détecter des signes de toxicité (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Agents pouvant diminuer les concentrations plasmatiques du vénétoclax

Inducteurs du CYP3A

L'administration concomitante d'une dose quotidienne de 600 mg de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, pendant 13 jours chez 10 volontaires sains a diminué la Cmax de 42 % et l'ASC8 de 71 % du vénétoclax. L'administration concomitante de Venclyxto avec des inducteurs puissants du CYP3A (par exemple carbamazépine, phénytoïne, rifampicine) ou modérés (par exemple bosentan, éfavirenz, étravirine, modafinil, nafcilline) doit être évitée. Des traitements alternatifs ayant un effet inducteur moindre sur le CYP3A doivent être envisagés. L'utilisation de préparations à base de millepertuis est contre-indiquée au cours du traitement par vénétoclax, en raison d'une réduction potentielle de l'efficacité (voir rubrique Contre-indications).

Administration concomitante avec des agents diminuant l'acidité gastrique

Selon une analyse pharmacocinétique de population, les agents diminuant l'acidité gastrique (par exemple inhibiteurs de la pompe à protons, antihistaminiques H2, antiacides) n'ont pas d'effet sur la biodisponibilité du vénétoclax.

Chélateurs des acides biliaires

L'administration concomitante de chélateurs des acides biliaires avec vénétoclax n'est pas recommandée car elle pourrait réduire l'absorption du vénétoclax. Si un chélateur des acides biliaires est administré en même temps que le vénétoclax, le RCP du chélateur des acides biliaires doit être respecté afin de réduire le risque d'interaction et le vénétoclax doit être administré au moins 4 à

6 heures après le chélateur.

Agents dont les concentrations plasmatiques peuvent être modifiés par le vénétoclax

Warfarine

Dans une étude clinique sur les interactions médicamenteuses chez trois volontaires sains, l'administration d'une dose unique de 400 mg de vénétoclax avec 5 mg de warfarine a entraîné une augmentation de 18 % à 28 % de la Cmax et de l'ASC8 de la R-warfarine et de la S-warfarine. Le vénétoclax n'ayant pas été administré à l'état d'équilibre, il est recommandé de surveiller étroitement le rapport international normalisé (INR) chez les patients traités par la warfarine.

Substrats de la P-gp, de la BCRP et de l'OATP1B1

Le vénétoclax est un inhibiteur de la P-gp, de la BCRP et de l'OATP1B1 (protéine de transport de l'anion organique) in vitro. L'administration concomitante de substrats de la P-gp ou de la BCRP à marge thérapeutique étroite (par exemple, digoxine, dabigatran, évérolimus, sirolimus) avec Venclyxto est déconseillée.

Si l'utilisation d'un substrat de la P-gp ou de la BCRP à marge thérapeutique étroite est nécessaire, celui-ci doit être utilisé avec prudence. S'il s'agit d'un substrat de la P-gp ou de la BCRP sensible à l'inhibition dans le tractus gastro-intestinal (par exemple, dabigatran etexilate), son administration doit être séparée le plus possible de l'administration du vénétoclax afin de minimiser une interaction potentielle.

En cas d'utilisation concomitante d'une statine (substrat de l'OATP) avec le vénétoclax, une surveillance étroite de la toxicité liée aux statines est recommandée.

 

Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Le profil de tolérance de Venclyxto est basé sur les données combinées de 296 patients traités par vénétoclax dans deux études cliniques de phase II et dans une étude clinique de phase I. Au total, les études ont inclus des patients atteints de LLC préalablement traités, dont 188 patients porteurs de la délétion 17p et 92 patients en échec d'un traitement par un inhibiteur du récepteur antigénique des cellules B. Les patients ont reçu Venclyxto 400 mg une fois par jour en monothérapie après un schéma de titration de la dose.

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) tous grades confondus survenant chez les patients ayant reçu Venclyxto étaient : neutropénie/diminution du nombre de neutrophiles, diarrhée, nausées, anémie, infection des voies respiratoires supérieures, fatigue, hyperphosphatémie, vomissements et constipation.

Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés (≥ 2%) étaient : pneumonie, neutropénie fébrile et SLT.

Tableau des effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables (EI) rapportés avec Venclyxto sont récapitulées dans le Tableau 3. Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d'organes MedDRA et par fréquence. Les fréquences sont définies comme : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare

(< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 3 : Effets indésirables rapportés chez les patients présentant une LLC traités par Venclyxto

Classe de systèmes d'organes	Fréquence (tous grades)	Effets indésirables (N = 296)
Infections et infestations	Très fréquent	Infection des voies respiratoires supérieures
	Fréquent	Pneumonie Infection urinaire
Affections hématologiques et du système lymphatique	Très fréquent	Neutropénie
		Anémie
	Fréquent	Neutropénie fébrile
		Lymphopénie
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Très fréquent	Hyperphosphatémie
	Fréquent	Syndrome de lyse tumorale Hyperkaliémie Hyperuricémie Hypocalcémie
Affections gastro- intestinales	Très fréquent	Diarrhée Vomissements Nausées Constipation
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Très fréquent	Fatigue
Investigations	Fréquent	Créatininémie augmentée

Arrêt du traitement et réductions de dose en raison d'effets indésirables

Des arrêts du traitement en raison d'effets indésirables ont été rapportés chez 9,1 % des patients.

Des ajustements posologiques en raison d'effets indésirables ont été rapportés chez 11,8 % des patients.

Description de certains effets indésirables

Syndrome de lyse tumorale

Le syndrome de lyse tumorale est un risque identifié important au début du traitement par Venclyxto. Dans les premières études de recherche de dose de phase I, dans lesquelles la phase de titration de dose était plus courte (2 à 3 semaines) et la dose initiale plus élevée, l'incidence du SLT a été de 13 % (10/77 ; 5 SLT biologiques, 5 SLT cliniques), avec deux événements fatals et trois événements d'insuffisance rénale aiguë, dont un nécessitant la mise sous dialyse.

Le risque de SLT a été réduit après révision du schéma posologique et modification des mesures de prophylaxie et de surveillance. Dans les études cliniques de vénétoclax, les patients ayant un ganglion mesurable ≥ 10 cm ou les patients ayant un nombre de lymphocytes circulants ≥ 25 x 109/L et un ganglion mesurable ≥ 5 cm étaient hospitalisés afin de permettre une hydratation et une surveillance plus intensives le premier jour d'administration des doses de 20 mg et 50 mg pendant la phase de titration de dose (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Chez 122 patients atteints de LLC commençant le traitement à une dose quotidienne de 20 mg, avec augmentation sur 5 semaines jusqu'à une dose quotidienne de 400 mg, le taux de SLT a été de 3 %. Tous étaient des SLT biologiques (anomalies biologiques qui répondaient à au moins deux des critères suivants dans les 24 heures consécutives : potassium > 6 mmol/L, acide urique > 476 µmol/L, calcium

< 1,75 mmol/L ou phosphore > 1,5 mmol/L ; ou rapportées comme manifestation de SLT) et sont survenus chez des patients qui avaient un ou plusieurs ganglions ≥ 5 cm ou un nombre de lymphocytes circulants ≥ 25 x 109/L. Il n'a pas été observé de SLT avec des conséquences cliniques telles qu'une

insuffisance rénale aiguë, des arythmies ou une mort subite et/ou des crises convulsives chez ces patients. Tous les patients avaient une ClCr ≥ 50 mL/min.

Déclaration des effets indésirables suspectés

 

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

 

Surdosage

Il n'existe pas d'antidote spécifique au vénétoclax. Les patients présentant un surdosage doivent être étroitement surveillés et un traitement symptomatique approprié doit être mis en place. Au cours de la phase de titration de dose, l'administration du traitement doit être interrompue et les patients doivent faire l'objet d'un suivi attentif pour détecter tout signe ou symptôme de SLT (fièvre, frissons, nausées, vomissements, confusion, essoufflement, convulsions, arythmie cardiaque, urines foncées ou troubles, fatigue inhabituelle, douleurs musculaires ou articulaires, douleur ou distension abdominale ) ou d'autres toxicités (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Compte tenu du large volume de distribution du vénétoclax et de son fort taux de liaison aux protéines plasmatiques, la dialyse est peu susceptible de permettre une élimination significative du vénétoclax.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Venclyxto n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une fatigue a été rapportée chez certains patients traités par Venclyxto ; cet effet doit être pris en compte lors de l'évaluation de l'aptitude du patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Autres agents antinéoplasiques, Code ATC : non encore attribué. Mécanisme d'action

Le vénétoclax est un puissant inhibiteur sélectif de la protéine anti-apoptotique BCL-2 (B-cell lymphoma 2). Une surexpression de BCL-2 a été mise en évidence dans les cellules leucémiques (LLC) où elle agit en tant que médiateur de la survie tumorale et a été associée à la résistance à la chimiothérapie. Le vénétoclax se lie directement au sillon de liaison du domaine BH3 de BCL-2, en déplaçant les protéines pro-apoptotiques contenant le motif BH3 telles que BIM, pour initier la perméabilisation de la membrane mitochondriale externe (MOMP, mitochondrial outer membrane permeabilization), l'activation des caspases et l'apoptose. Dans les études précliniques, vénétoclax a exercé une activité cytotoxique sur les cellules tumorales surexprimant BCL-2.

Effets pharmacodynamiques

Électrophysiologie cardiaque

L'effet de Venclyxto à des doses multiples allant jusqu'à 1200 mg une fois par jour sur l'intervalle QTc a été évalué au cours d'une étude à bras unique en ouvert menée chez 176 patients. Venclyxto n'a eu aucun effet sur l'intervalle QTc et aucune relation n'a été établie entre l'exposition au vénétoclax et une modification de l'intervalle QTc.

Efficacité et sécurité cliniques

Patients atteints de LLC porteurs de délétion 17p ou de mutation TP53

La sécurité et l'efficacité de Venclyxto chez 107 patients présentant une LLC avec délétion 17p préalablement traités ont été évaluées dans une étude multicentrique en ouvert, à bras unique

(M13-982). La dose initiale était de 20 mg avec un schéma de titration de dose sur 4 à 5 semaines, la dose étant augmentée à 50 mg, 100 mg, 200 mg et finalement 400 mg une fois par jour. Les patients continuaient à recevoir Venclyxto 400 mg une fois par jour jusqu'à l'observation d'une progression de la maladie ou d'une toxicité inacceptable. L'âge médian était de 67 ans (37-85 ans), 65 % des patients étaient de sexe masculin et 97 % étaient caucasiens. Le délai médian depuis le diagnostic était de

6,8 ans (0,1-32 ans ; N = 106). Le nombre médian de traitements antérieursde la LLC était de 2 (1- 10 traitements) ; 49,5 % des patients avaient reçu un analogue nucléosidique, 38 % du rituximab, et 94 % un agent alkylant, dont la bendamustine (33 %). À l'inclusion, 53 % avaient un ou plusieurs ganglions ≥ 5 cm et 51 % présentaient un nombre de lymphocytes circulants ≥ 25 x 109/L. Chez ces

patients, 37 % (34/91) étaient réfractaires à la fludarabine, 81 % (30/37) étaient porteurs du gène IgVH non muté, et 72 % (60/83) de mutations de la protéine tumorale 53 (TP53). La durée médiane sous traitement au moment de l'évaluation était de 12 mois (de 0 à 22 mois).

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était le taux de réponse globale (TRG) évalué par un comité de revue indépendant (IRC, Independent Review Committee) selon les recommandations du National Cancer Institute-sponsored Working Group (NCI-WG) actualisées par l'International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) (2008). Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 4. Les données d'efficacité sont présentées pour 107 patients, avec une date de recueil des données fixée au 30 avril 2015. 51 patients supplémentaires ont été inclus dans une cohorte d'extension de sécurité. Les données d'efficacité évaluées par l'investigateur sont présentées pour 158 patients, avec une date de recueil des données ultérieure fixée au 10 juin 2016. La durée médiane de traitement pour ces 158 patients était de 17 mois (de 0 à 34 mois).

Tableau 4 : Taux de réponse globale et durée de la réponse (DR) chez les patients présentant une LLC avec délétion 17p préalablement traités (étude M13-982)

Critère d'évaluation	Évaluation par l'IRC (N = 107)a	Évaluation par l'investigateur (N = 158)b
Date de recueil des données	30 avril 2015	10 juin 2016
TRG, % (IC 95 %)	79 (70,5 ; 86,6)	77 (69,9 ; 83,5)
RC + RCi, %	7	18
RPn, %	3	6
RP, %	69	53
DR, mois, médiane (IC 95 %)	NA	27,5 (26,5, NA)
SSP, % (IC 95 %) Estimation à 12 mois Estimation à 24 mois	72 (61,8 ; 79,8) ND	77 (69,1 ; 82,6) 52 (43 ; 61)
SSP, mois, médiane (IC 95 %)	NA	27,2 (21,9, NA)
DOPR, mois, médiane (intervalle)	0,8 (0,1-8,1)	1,0 (0,5-4,4)
a Un patient n'était pas porteur de la délétion 17p. b Inclut les 51 patients supplémentaires de la cohorte d'extension de sécurité. IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète, RCi = réponse complète avec récupération médullaire incomplète ; IRC = Independent Review Committee ; RPn = réponse partielle nodulaire ; ND = non disponible ; NA = non atteint ; SSP = survie sans progression ; RP = réponse partielle ; DOPR = délai d'obtention d'une première réponse.

La maladie résiduelle minimale (MRD) a été évaluée par cytométrie en flux chez 93 des 158 patients qui avaient obtenu avec le traitement par Venclyxto une réponse complète (RC), une réponse complète avec récupération médullaire incomplète (RCi) ou une réponse partielle (RP) avec maladie résiduelle limitée. La négativité de la MRD était définie comme un résultat inférieur à 0,0001 (< 1 cellule leucémique pour 104 leucocytes dans l'échantillon). Vingt-sept pour cent des patients (41/158) avaient une MRD négative dans le sang périphérique, dont 15 patients qui avaient également une MRD négative dans la moelle osseuse.

Patients atteints de LLC en échec à un traitement par inhibiteur du récepteur antigénique des cellules B

L'efficacité et la sécurité de Venclyxto chez les patients atteints de LLC préalablement traités et en échec à un traitement par ibrutinib ou idélalisib ont été évaluées au cours d'une étude de phase 2, multicentrique, non randomisée, réalisée en ouvert (M14-032). Les patients ont reçu le vénétoclax selon le schéma de titration de dose recommandé. Les patients ont ensuite poursuivi leur traitement par Venclyxto 400 mg une fois par jour jusqu'à progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.

Au moment du gel des données, 64 patients avaient été inclus et traités par vénétoclax. Parmi ceux-ci, 43 patients avaient reçu un traitement antérieur par ibrutinib (Bras A) et 21 un traitement antérieur par idélalisib (Bras B). Parmi ces patients, 91 % (39/42) dans le Bras A étaient en rechute ou réfractaires à l'ibrutinib et 67 % (14/21) dans le Bras B étaient en rechute ou réfractaires à l'idélalisib. L'âge médian était de 67 ans (de 48 à 85 ans), 75 % étaient de sexe masculin, et 92 % étaient caucasiens. Le délai médian écoulé depuis le diagnostic était de 8,7 ans de 0,3 à 18,5 ans ; N = 48). Les anomalies chromosomiques observées étaient des délétions 11q (30 %, 19/62), des délétions 17p (36 %, 23/61), des mutations TP53 (26 %, 16/61) et 86 % des patients (36/42) étaient porteurs du gène IgVH non muté. À l'inclusion, 41 % des patients présentaient un ou plusieurs ganglions lymphatiques ≥ 5 cm et 37,5 % présentaient un nombre de lymphocytes circulants ≥ 25 x 109/L. Le nombre médian de traitements oncologiques antérieurs était de 4 (de 1 à 12) chez les patients ayant reçu un traitement antérieur par ibrutinib, et de 3 chez ceux ayant reçu un traitement antérieur par idélalisib (intervalle : 1 à 11). Dans l'ensemble, 69 % des patients avaient reçu un analogue nucléosidique, le rituximab dans 88 % des cas, d'autres anticorps monoclonaux dans 31 % des cas, et un agent alkylant dans 86 % des cas, dont la bendamustine (42 % des cas). Au moment de l'évaluation, la durée médiane de traitement par Venclyxto était de 11,7 mois (de 0,1 à 17,9 mois).

Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse globale (TRG) selon les recommandations NCI-WG mises à jour par l'IWCLL. Les évaluations de la réponse ont été réalisées à 8 semaines, 24 semaines, puis toutes les 12 semaines par la suite.

Tableau 5 : Taux de réponse globale et DR évalués par l'investigateur chez les patients en échec d'un traitement antérieur par inhibiteur du récepteur antigénique des cellules B (étude M14-032)

	Bras A (échec sous ibrutinib) (N = 43)	Bras B (échec sous idélalisib) (N = 21)	Total (N = 64)
TRG, % (IC à 95 %)	67 (51,5 ; 80,9)	57 (34 ; 78,2)	64 (51,1 ; 75,7)
RC + RCi, %	7	14	9
RPn, %	5	0	3
RP, %	56	43	52
SSP, % (IC à 95 %) Estimation à 6 mois Estimation à 12 mois	88 (73,7 ; 94,9) 69 (50,9 ; 81,8)	90 (66,2 ; 97,5) 84 (57,2 ; 94,6)	89 (78 ; 94,5) 72 (56,6 ; 82,4)
DOPR, mois, médiane (intervalle)	1,6 (1,6-11)	1,7 (1,6-8,1)	1,6 (1,6-11)
Statut de la délétion 17p/mutation TP53 TRG, % (IC à 95 %)
Oui		(n = 21) 62 (38,4 ; 81,9)	(n = 2) 100 (15,8 ; 100)	-
Non		(n = 22) 73 (49,8 ; 89,3)	(n = 19) 53 (28,9 ; 75,6)	-
IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète ; RCi = réponse complète avec récupération médullaire incomplète ; RPn = réponse partielle nodulaire ; RP = réponse partielle ; DOPR = délai d'obtention d'une première réponse.

Les données d'efficacité ont fait l'objet d'une évaluation complémentaire par un comité de revue indépendant (IRC), mettant en évidence un TRG combiné de 67 % (Bras A : 70 % ; Bras B : 62 %). Un patient (en échec sous ibrutinib) a obtenu une rémission complète avec récupération médullaire incomplète. Le TRG pour les patients porteurs de la délétion 17p/mutation TP53 a été de 71 % (15/21) (IC à 95 % : 47,8 ; 88,7) dans le Bras A et de 50 % (1/2) (IC à 95 % : 1,3 ; 98,7) dans le Bras B. Pour les patients sans délétion 17p/mutation TP53, le TRG a été de 68 % (15/22) (IC à 95 % : 45,1 ; 86,1) dans le Bras A et de 63 % (12/19) (IC à 95 % : 38,4 ; 83,7) dans le Bras B.

Les valeurs médianes de SSP et DR n'ont pas été atteintes avec un suivi médian d'environ 12 mois pour le Bras A et de 9 mois pour le Bras B.

Vingt-cinq pour cent des patients (16/64) avaient une MRD négative dans le sang périphérique, y compris 1 patient qui avait également une MRD négative dans la moelle osseuse.

Patients âgés

Sur les 107 patients ayant fait l'objet d'une évaluation en termes d'efficacité dans l'étude M13-982, 57 % étaient âgés de 65 ans et plus. Sur les 64 patients ayant fait l'objet d'une évaluation en termes d'efficacité dans l'étude M14-032, 64 % étaient âgés de 65 ans et plus.

Sur les 296 patients ayant fait l'objet d'une évaluation en termes de sécurité dans 3 essais en ouvert, 57 % étaient âgés de 65 ans et plus.

Il n'a pas été observé globalement de différences du profil de sécurité ou d'efficacité entre les patients plus âgés et les patients plus jeunes.

Population pédiatrique

L'Agence Européenne des Médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Venclyxto dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication de leucémie lymphoïde chronique (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Absorption

Après administrations orales répétées, la concentration plasmatique maximale de vénétoclax est atteinte 5 à 8 heures post-dose. L'ASC à l'état d'équilibre du vénétoclax augmente proportionnellement dans l'éventail de doses de 150 à 800 mg. Après administration avec un repas hypolipidique, la Cmax moyenne à l'état d'équilibre (± écart-type) du vénétoclax est de 2,1 ± 1,1 µg/mL et l'ASC24 de 32,8 ± 16,9 µg•h/mL avec la dose de 400 mg une fois par jour.

Effet des aliments

L'exposition au vénétoclax est augmentée d'environ 3,4 fois après administration avec un repas hypolipidique, et de 5,1 à 5,3 fois après administration avec un repas hyperlipidique par rapport à l'administration à jeun. Il est recommandé de prendre le vénétoclax au cours d'un repas (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Distribution

Le vénétoclax est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines, la fraction libre dans le plasma étant inférieure à 0,01 % dans l'intervalle de concentrations de 1 à 30 ?M (0,87 à 26 ?g/mL). Le rapport moyen entre les concentrations sanguines/plasmatiques est de 0,57. Selon une analyse de population, le volume apparent de distribution (VDss/F) estimé du vénétoclax est de 256 à 321 litres.

Biotransformation

Des études in vitro ont montré que le vénétoclax est métabolisé principalement par l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450. M27 a été identifié comme le principal métabolite dans le plasma, avec une activité inhibitrice contre BCL-2 au moins 58 fois plus faible que celle du vénétoclax in vitro.

Études d'interaction in vitro

Administration concomitante avec des substrats des CYP et des UGT

Des études in vitro ont indiqué que le vénétoclax n'est pas un inhibiteur ou un inducteur des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4 aux concentrations cliniquement pertinentes. Le vénétoclax est un inhibiteur faible des CYP2C8, CYP2C9 et UGT1A1 in vitro, mais il n'est pas attendu qu'il entraîne une inhibition cliniquement pertinente de cette enzyme. Le vénétoclax n'est pas un inhibiteur des UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7.

Administration concomitante avec des substrats/inhibiteurs des transporteurs

Le vénétoclax est un substrat et un inhibiteur de la P-gp et de la BCRP et un inhibiteur faible d'OATP1B1 in vitro (voir Rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Il n'est pas attendu d'effet inhibiteur du vénétoclax sur OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 ou MATE2K aux concentrations cliniquement pertinentes.

Élimination

Selon une analyse de population, la demi-vie d'élimination terminale estimée du vénétoclax est d'environ 26 heures. Le vénétoclax présente une accumulation faible, avec un coefficient d'accumulation de 1,30-1,44. Après administration orale d'une dose unique de 200 mg de vénétoclax radio-marqué au ?14C? chez des sujets sains, plus de 99,9 % de la dose ont été excrétés dans les fèces et moins de 0,1 % de la dose a été éliminé dans les urines en 9 jours. Le vénétoclax sous forme inchangée représentait 20,8 % de la dose radioactive administrée excrétée dans les fèces. La pharmacocinétique du vénétoclax ne change pas au cours du temps.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Selon une analyse pharmacocinétique de population qui incluait 219 sujets présentant une insuffisance rénale légère (ClCr ≥ 60 et < 90 mL/min), 86 sujets présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr

≥ 30 et < 60 mL/min) et 217 sujets ayant une fonction rénale normale (ClCr ≥ 90 mL/min), les expositions au vénétoclax sont comparables chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée et chez les sujets ayant une fonction rénale normale. La pharmacocinétique du vénétoclax n'a pas été étudiée chez les sujets atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) ni chez les patients sous dialyse (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisance hépatique

Selon une analyse pharmacocinétique de population qui incluait 74 sujets présentant une insuffisance hépatique légère, 7 sujets présentant une insuffisance hépatique modérée et 442 sujets ayant une fonction hépatique normale, les expositions au vénétoclax sont comparables chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée et chez les sujets ayant une fonction hépatique normale. L'insuffisance hépatique légère était définie comme un taux de bilirubine totale normal et un taux d'aspartate aminotransférase (ASAT) > limite supérieure de la normale (LSN) ou un taux de bilirubine totale > 1,0 à 1,5 x LSN, l'insuffisance hépatique modérée comme un taux de bilirubine totale > 1,5 à 3,0 x LSN et l'insuffisance hépatique sévère comme un taux de bilirubine totale > 3,0 x LSN. La pharmacocinétique du vénétoclax n'a pas été étudiée chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Effets de l'âge, du sexe et du poids

Selon des analyses pharmacocinétiques de population, l'âge, le sexe et le poids n'ont pas d'influence sur la clairance du vénétoclax.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

2 ans.

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Venclyxto comprimé pelliculé est présenté dans des plaquettes thermoformées en PVC/PE/PCTFE avec pellicule en aluminium contenant  2 comprimés pelliculés.

Les comprimés pelliculés sont présentés en boîte contenant 14 comprimés.