Ibrance est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de gélule (21) à base de Palbociclib (125 mg).
Mis en vente le 09/11/2016 par PFIZER. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Palbociclib

Excipients

• Contenu de la gélule :
• Cellulose microcristalline (E460)
• Lactose
• Amidon glycolate
• Silice colloïdale
• Magnésium stéarate (E572)
• Enveloppe de la gélule :
• Gélatine
• Fer oxyde (E172)
• Fer oxyde (E172)
• Titane dioxyde (E171)
• Encre d'impression :
• Gomme laque (E904)
• Titane dioxyde (E171)
• Ammonium hydroxyde (E528)
• Propylèneglycol (E1520)
• Siméticone

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • antinéoplasiques

    • autres antinéoplasiques

      • inhibiteurs des protéines kinases

        • palbociclib

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 09/11/2016.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Cancer du sein localement avancé/métastatique, positif récepteurs hormonaux et négatif récepteur HER2

Indications thérapeutiques

IBRANCE est indiqué dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, positif aux récepteurs hormonaux (RH) et négatif au récepteur du facteur de croissance épidermique humain- 2 (human epidermal growth factor receptor 2 [HER2]-négatif) :

• en association avec un inhibiteur de l'aromatase ;

• en association avec le fulvestrant chez les femmes ayant été traitées antérieurement par hormonothérapie (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

  
  

  Chez les femmes en pré/périménopause, l'hormonothérapie doit être associée à un agoniste de l'hormone de libération de la lutéinostimuline (luteinizing hormone-releasing hormone, LH-RH).

  
  

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition. L'utilisation de préparations à base de millepertuis. (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement par IBRANCE doit être instauré et contrôlé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.

Posologie

La dose recommandée est de 125 mg de palbociclib une fois par jour pendant 21 jours consécutifs, suivis par 7 jours sans traitement (schéma 3/1), constituant un cycle complet de 28 jours. Le traitement par IBRANCE doit être poursuivi tant qu'un bénéfice clinique est observé chez le patient ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.

Lorsqu'il est co-administré avec le palbociclib, la dose recommandée de létrozole est de 2,5 mg à prendre par voie orale, une fois par jour, et de façon continue au cours du cycle de 28 jours. Veuillez- vous référer au Résumé des caractéristiques du produit du létrozole. Le traitement associant le palbociclib au létrozole, chez les femmes en pré/périménopause doit toujours être associé à un agoniste de la LH-RH (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Lorsque qu'il est co-administré avec le palbociclib, la dose recommandée de fulvestrant est de 500 mg administrée par voie intramusculaire les Jours 1, 15, 29, puis une fois par mois par la suite. Veuillez- vous référer au Résumé des caractéristiques du produit du fulvestrant. Avant le début et pendant toute la durée du traitement associant le palbociclib et le fulvestrant, les femmes en pré/périménopause doivent être traitées par des agonistes de la LH-RH conformément à la pratique clinique locale.

Les patients doivent être encouragés à prendre leur dose approximativement à la même heure chaque jour. En cas de vomissement ou d'oubli d'une dose, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire lors de cette journée. La dose prescrite suivante doit être prise à l'heure habituelle.

Ajustements posologiques

Une modification de la posologie d'IBRANCE est recommandée en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles.

La prise en charge de certains effets indésirables peut nécessiter des interruptions temporaires/reports de dose, et/ou des réductions posologiques, ou des interruptions définitives de traitement, conformément au tableau des réductions posologiques présenté dans les Tableaux 1, 2 et 3 (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Tableau 1. Modifications posologiques d'IBRANCE recommandées en cas d'effets indésirables

Niveau posologique	Dose
Dose recommandée	125 mg/jour
Première réduction posologique	100 mg/jour
Deuxième réduction posologique	75 mg/jour*

* Si une réduction posologique supplémentaire en dessous de 75 mg/jour est nécessaire, interrompre le traitement.

Une numération formule sanguine doit être réalisée avant le début du traitement par IBRANCE et au début de chaque cycle, ainsi qu'au Jour 14 des 2 premiers cycles, et selon les indications cliniques.

Une numération absolue des neutrophiles (NAN) = 1 000/mm3 et une numération plaquettaire

= 50 000/mm3 sont recommandées pour recevoir IBRANCE.

Tableau 2. Modifications posologiques d'IBRANCE et prise en charge - Toxicités hématologiques

Grade CTCAE	Modifications posologiques
Grade 1 ou 2	Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Grade 3a	Jour 1 du cycle : Suspendre IBRANCE, répéter la surveillance de la numération formule sanguine une semaine plus tard. Après récupération à un grade = 2, instaurer le prochain cycle à la même dose. Jour 14 des 2 premiers cycles : Poursuivre IBRANCE à la dose actuelle pour terminer le cycle. Répéter la surveillance de la numération formule sanguine au Jour 21. Envisager une réduction de la posologie en cas de récupération prolongée (> 1 semaine) d'une neutropénie de grade 3 ou d'une neutropénie de grade 3 récidivante lors des cycles ultérieurs.
Grade 3 NANb (< 1 000 à 500/mm3) + Fièvre = 38,5 ºC et/ou infection	Suspendre IBRANCE jusqu'à une récupération à un grade = 2. Reprendre le traitement à la dose immédiatement inférieure.
Grade 4a	Suspendre IBRANCE jusqu'à une récupération à un grade = 2. Reprendre le traitement à la dose immédiatement inférieure.

Les grades sont attribués selon les critères CTCAE 4.0.

NAN = numération absolue des neutrophiles ; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (Critères terminologiques communs pour les événements indésirables) ; LIN = limite inférieure de la normale

1. Le tableau s'applique à tous les effets indésirables hématologiques hormis la lymphopénie (sauf si associée à des événements cliniques, par exemple, infections opportunistes).

2. NAN : Grade 1 : NAN < LIN - 1 500/mm3 ; Grade 2 : NAN 1 000 - < 1 500/mm3 ; Grade 3 : NAN 500 - < 1 000/mm3 ; Grade 4 : NAN < 500/mm3.

Tableau 3. Modifications posologiques d'IBRANCE et prise en charge - Toxicités non hématologiques

Grade CTCAE	Modifications posologiques
Grade 1 ou 2	Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Toxicité non hématologique de grade = 3 (en cas de persistance malgré un traitement médical)	Suspendre jusqu'à résolution des symptômes à : Reprendre le traitement à la dose immédiatement inférieure.

• un grade = 1 ;

• un grade = 2 (si non considéré comme un risque de sécurité pour le patient)

Les grades sont attribués selon les critères CTCAE 4.0.

CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (Critères terminologiques communs pour

 

les événements indésirables).

Populations particulières

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique d'IBRANCE n'est nécessaire chez les patients âgés de = 65 ans (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique d'IBRANCE n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale = 1 × limite supérieure de la normale [LSN] et aspartate aminotransférase [ASAT] > 1 × LSN, ou bilirubine totale > 1,0 à 1,5 × LSN et toute valeur de l'ASAT). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (bilirubine totale > 1,5 × LSN et toute valeur de l'ASAT), les données disponibles sont insuffisantes pour établir des recommandations d'ajustement posologique. Administrer IBRANCE aux patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère uniquement après une évaluation attentive des bénéfices et des risques potentiels et en surveillant étroitement tout signe de toxicité (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique d'IBRANCE n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine [ClCr] = 30 ml/min). Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min) ou nécessitant une hémodialyse, les données disponibles sont insuffisantes pour établir des recommandations d'ajustement posologique. Administrer IBRANCE aux patients présentant une insuffisance rénale sévère uniquement après une évaluation attentive des bénéfices et des risques potentiels et en surveillant étroitement tout signe de toxicité (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'IBRANCE chez les enfants et adolescents âgés de = 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

IBRANCE est administré par voie orale. Il doit être pris avec de la nourriture, de préférence au cours d'un repas, afin de garantir une exposition constante au palbociclib (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Le palbociclib ne doit pas être pris avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Les gélules d'IBRANCE doivent être avalées entières (ne pas les mâcher, les broyer ou les ouvrir avant de les avaler). Aucune gélule ne doit être ingérée si elle est brisée, fissurée ou endommagée d'une autre manière.

Gélule opaque, composée d'un corps caramel (comportant la mention « PBC 125 » imprimée en blanc) et d'une tête caramel (comportant la mention « Pfizer » imprimée en blanc). La longueur de la gélule est de 21,7 ± 0,3 mm.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Femmes en pré/ périménopause

Lorsque les femmes en pré/périménopause reçoivent IBRANCE en association avec un inhibiteur de l'aromatase, une ablation ou une suppression ovarienne avec un agoniste de la LH-RH est obligatoire en raison du mécanisme d'action des inhibiteurs de l'aromatase. Palbociclib en association avec le fulvestrant a été étudié uniquement chez des femmes en pré/périménopause, associée à un agoniste de la LH-RH.

Maladie viscérale grave

L'efficacité et la tolérance de palbociclib n'ont pas été étudiées chez les patients atteints d'une maladie viscérale grave (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Affections hématologiques

Il est recommandé d'interrompre le traitement, de réduire la posologie ou de différer le début des cycles de traitement chez les patients développant une neutropénie de grade 3 ou 4. Une surveillance adaptée doit être mise en place (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Infections

Dans la mesure où IBRANCE présente des propriétés myélosuppressives, il peut prédisposer les patients à des infections.

Des infections ont été rapportées à un taux plus élevé chez les patients traités par IBRANCE au cours d'études cliniques randomisées par rapport aux patients traités dans le bras comparateur respectif. Des infections de grade 3 ou 4 sont survenues chez respectivement 4,5 % et 0,7 % des patients traités par IBRANCE, quelle que soit l'association (voir rubrique Effets indésirables).

Les patients doivent être surveillés quant aux signes et symptômes d'infection et recevoir un traitement médical approprié (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Les médecins doivent indiquer aux patients que tout épisode de fièvre doit leur être immédiatement signalé.

Insuffisance hépatique

En l'absence de données, IBRANCE doit être administré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

En l'absence de données, IBRANCE doit être administré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Traitement concomitant avec des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4

Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent induire une augmentation de la toxicité (voir

rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Au cours du traitement par palbociclib, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A doit être évitée.

La co-administration ne doit être envisagée qu'après une évaluation attentive des bénéfices et des risques potentiels. Si la co-administration d'un inhibiteur du CYP3A ne peut être évitée, réduire la dose d'IBRANCE à 75 mg une fois par jour. Lors de l'interruption de l'inhibiteur puissant du CYP3A, augmenter la dose d'IBRANCE (après 3 - 5 demi-vies de l'inhibiteur) pour atteindre la dose utilisée avant l'instauration de ce dernier (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

La co-administration des inducteurs du CYP3A peut entraîner une diminution de l'exposition au palbociclib et, par conséquent, un risque de manque d'efficacité. Par conséquent, l'utilisation concomitante de palbociclib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors de la co-administration de palbociclib avec des inducteurs du CYP3A modérés (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Femmes en âge de procréer ou partenaires des femmes en âge de procréer

Au cours du traitement par IBRANCE, les femmes en âge de procréer ou leurs partenaires de sexe masculin doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

 

Grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception

Les femmes en âge de procréer recevant ce médicament, ou leurs partenaires de sexe masculin doivent utiliser des méthodes de contraception appropriées (par ex. une contraception à double-barrière) au cours du traitement et pendant au moins 3 semaines ou 14 semaines après la fin de celui-ci pour les femmes et les hommes respectivement (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Grossesse

Il existe peu ou pas de données sur l'utilisation du palbociclib chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). IBRANCE n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Allaitement

Aucune étude n'a été menée chez l'être humain ou l'animal pour évaluer l'effet du palbociclib sur la production de lait, sa présence dans le lait maternel et ses effets sur l'enfant allaité. On ne sait pas si le palbociclib est excrété dans le lait maternel. Les patientes recevant le palbociclib ne doivent pas allaiter.

Fertilité

Aucun effet sur le cycle œstral (rates) ou sur l'accouplement et la fertilité chez le rat (mâle ou femelle) n'a été mis en évidence au cours des études non cliniques sur la reproduction. Cependant, aucune donnée clinique n'a été recueillie sur la fertilité chez l'être humain. Les résultats sur les organes reproducteurs mâles (dégénérescence des tubes séminifères testiculaires, hypospermie épididymaire, mobilité et densité plus faibles des spermatozoïdes, et diminution des sécrétions prostatiques) dans des études de sécurité non cliniques indiquent que la fertilité masculine peut être altérée par un traitement par palbociclib (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Avant le début du traitement par IBRANCE, les hommes peuvent donc envisager une conservation de sperme.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le palbociclib est principalement métabolisé par le CYP3A et par l'enzyme sulfotransférase (SULT) SULT2A1. In vivo, le palbociclib est un faible inhibiteur temps-dépendant du CYP3A.

Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du palbociclib

Effet des inhibiteurs du CYP3A

L'administration concomitante de multiples doses de 200 mg d'itraconazole avec une dose unique de 125 mg de palbociclib a augmenté l'exposition totale au palbociclib (ASCinf) et la concentration maximale (Cmax) respectivement d'environ 87 % et 34 %, par rapport à une dose unique de 125 mg de palbociclib administrée seule.

L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A, comprenant notamment, sans s'y limiter : clarithromycine, indinavir, itraconazole, kétoconazole, lopinavir/ritonavir, néfazodone, nelfinavir, posaconazole, saquinavir, télaprévir, télithromycine voriconazole, et pamplemousse ou jus de pamplemousse, doit être évitée (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors de l'administration avec des inhibiteurs légers et modérés du CYP3A.

Effet des inducteurs du CYP3A

L'administration concomitante de multiples doses de 600 mg de rifampicine avec une dose unique de 125 mg de palbociclib a diminué l'ASCinf et la Cmax respectivement de 85 % et 70 %, par rapport à une dose unique de 125 mg de palbociclib administrée seule.

L'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A, comprenant notamment, sans s'y limiter : carbamazépine, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine et millepertuis, doit être évitée (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).

L'administration concomitante de multiples doses quotidiennes de 400 mg de modafinil, un inducteur modéré du CYP3A, avec une dose unique de 125 mg d'IBRANCE a diminué l'ASCinf et la Cmax de palbociclib respectivement de 32 % et 11 %, par rapport à une dose unique de 125 mg d'IBRANCE administrée seule. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lorsque le traitement est administré avec des inhibiteurs modérés du CYP3A (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Effets des agents à action antiacide

L'administration concomitante de multiples doses de rabéprazole, un inhibiteur de la pompe à protons (IPP), avec une dose unique de 125 mg d'IBRANCE au cours d'un repas modérément riche en graisses, a diminué de 41 % la Cmax du palbociclib mais n'a eu qu'un impact limité sur l'ASCinf (diminution de 13 %) par rapport à une dose unique de 125 mg d'IBRANCE administrée seule.

L'administration concomitante de multiples doses de rabéprazole, un IPP, avec une dose unique de 125 mg d'IBRANCE, à jeun, a diminué l'ASCinf et la Cmax du palbociclib respectivement de 62 % et 80 %. Par conséquent, IBRANCE doit être administré avec de la nourriture, de préférence au cours d'un repas (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Compte tenu de l'effet réduit sur le pH gastrique des inhibiteurs des récepteurs H2 et des antiacides locaux comparé aux IPP, aucun effet cliniquement significatif des inhibiteurs des récepteurs H2 ou des antiacides locaux n'est à prévoir sur l'exposition au palbociclib, lorsque le palbociclib est pris au cours d'un repas.

Effets du palbociclib sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

Le palbociclib est un faible inhibiteur temps-dépendant du CYP3A après une administration quotidienne de 125 mg à l'état d'équilibre. L'administration concomitante de midazolam avec de multiples doses de palbociclib a augmenté l'ASCinf et la Cmax du midazolam respectivement de 61 % et de 37 %, par rapport à l'administration du midazolam seul.

Lors de la co-administration avec IBRANCE, il peut être nécessaire de réduire la dose de substrats sensibles du CYP3A avec un indice thérapeutique étroit (par ex. alfentanil, ciclosporine, dihydroergotamine, ergotamine, évérolimus, fentanyl, pimozide, quinidine, sirolimus et tacrolimus), IBRANCE pouvant augmenter leur exposition.

Interactions médicamenteuses entre le palbociclib et le létrozole

Des données issues de la partie de l'évaluation portant sur les interactions médicamenteuses d'une étude clinique menée chez des patients atteints d'un cancer du sein ont démontré qu'il n'existait aucune interaction médicamenteuse entre le palbociclib et le létrozole lors de la co-administration des deux médicaments.

Effet du tamoxifène sur l'exposition au palbociclib

Les données d'une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des sujets sains de sexe masculin ont indiqué que les expositions au palbociclib étaient comparables lorsqu'une dose unique de palbociclib était co-administrée avec de multiples doses de tamoxifène ou lorsque le palbociclib était administré seul.

Interactions médicamenteuses entre le palbociclib et le fulvestrant

Des données issues d'une étude clinique menée chez des patients atteints d'un cancer du sein ont montré qu'il n'existait aucune interaction médicamenteuse significative entre le palbociclib et le fulvestrant lors de la co-administration des deux médicaments.

Interactions médicamenteuses entre le palbociclib et les contraceptifs oraux

Aucune étude d'interactions médicamenteuses entre le palbociclib et les contraceptifs oraux n'a été menée (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Études in vitro avec des transporteurs

Les données in vitro indiquent que le palbociclib peut potentiellement inhiber le transport médié par la glycoprotéine P (P-gp) et la protéine de résistance au cancer du sein (breast cancer resistance protein, BCRP) intestinales. Par conséquent, l'administration du palbociclib avec des médicaments substrats de la P-gp (par ex. digoxine, dabigatran, colchicine, pravastatine) ou de la BCRP (par ex. rosuvastatine, sulfasalazine) peut augmenter leur effet thérapeutique ainsi que leurs effets indésirables.

Les données in vitro indiquent que le palbociclib pourrait inhiber le système de transport cationique organique OCT1 et donc pourrait augmenter l'exposition des médicaments substrats de ce transporteur (par ex., metformine).

 

Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Le profil de tolérance global d'IBRANCE repose sur les données regroupées de 872 patients ayant reçu du palbociclib en association avec une hormonothérapie (N = 527 en association avec le létrozole et N = 345 en association avec le fulvestrant) dans le cadre d'études cliniques randomisées menées chez des patients atteints d'un cancer du sein avancé ou métastatique positif aux RH et négatif au HER2.

Les effets indésirables, tous grades confondus, les plus fréquents (= 20 %), rapportés chez les patients recevant du palbociclib au cours d'études cliniques randomisées ont été les suivants : neutropénie, infections, leucopénie, fatigue, nausées, stomatite, anémie, alopécie et diarrhée. Les effets indésirables de grade = 3 les plus fréquents (= 2 %) liés au traitement par palbociclib ont été les suivants : neutropénie, leucopénie, anémie, fatigue et infections.

Des réductions ou des modifications posologiques suite à la survenue d'un effet indésirable ont été nécessaires chez 34,4 % des patients recevant IBRANCE, quelle que soit l'association, au cours des études cliniques randomisées.

Un arrêt définitif du traitement suite à la survenue d'un effet indésirable a été nécessaire chez 4,1 % des patients recevant IBRANCE, quelle que soit l'association, au cours des études cliniques randomisées.

Tableau des effets indésirables

Le Tableau 4 présente les données regroupées des effets indésirables observés dans le cadre de

3 études randomisées. La durée médiane du traitement par palbociclib pour l'ensemble des données était de 12,7 mois.

Les effets indésirables sont répertoriés par classes de systèmes d'organes et par catégories de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent (= 1/10), fréquent (= 1/100, < 1/10) et peu fréquent (= 1/1 000, < 1/100).

Tableau 4. Effets indésirables sur la base des données regroupées issues de 3 études randomisées (N = 872)

Classe de systèmes d'organes Fréquence Terme préférentiela	Tous grades n (%)	Grade 3 n (%)	Grade 4 n (%)
Infections et infestations Très fréquent
Infectionsb	477 (54,7)	39 (4,5)	6 (0,7)
Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquent
Neutropéniec	703 (80,6)	482 (55,3)	88 (10,1)
Leucopénied	394 (45,2)	228 (26,1)	5 (0,6)
Anémiee	241 (27,6)	38 (4,4)	2 (0,2)
Thrombopénief	166 (19,0)	14 (1,6)	3 (0,3)
fréquent
Neutropénie fébrile	14 (1,6)	10 (1,1)	1 (0,1)
Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent
Appétit diminué	138 (15,8)	7 (0,8)	0 (0,0)
Affections du système nerveux
Fréquent
Dysgueusie	74 (8,5)	0 (0,0)	0 (0,0)
Affections oculaires
Fréquent
Vision trouble	38 (4,4)	1 (0,1)	0 (0,0)
Augmentation de la sécrétion lacrymale	50 (5,7)	0 (0,0)	0 (0,0)
Sécheresse oculaire	31 (3,6)	0 (0,0)	0 (0,0)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent
Épistaxis	73 (8,4)	0 (0,0)	0 (0,0)
Affections gastro-intestinales Très fréquent
Stomatiteg	252 (28,9)	6 (0,7)	0 (0,0)
Nausées	298 (34,2)	3 (0,3)	0 (0,0)
Diarrhée	214 (24,5)	9 (1,0)	0 (0,0)
Vomissements	149 (17,1)	4 (0,5)	0 (0,0)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquent
Rashh	144 (16,5)	6 (0,7)	0 (0,0)
Alopécie	226 (25,9)	S/O	S/O
Fréquent
Sécheresse cutanée	82 (9,4)	0 (0,0)	0 (0,0)
Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquent
Fatigue	342 (39,2)	20 (2,3)	2 (0,2)
Fréquent
Asthénie	112 (12,8)	12 (1,4)	0 (0,0)
Fièvre	108 (12,4)	1 (0,1)	0 (0,0)
Investigations Fréquent
Élévation de l'ALAT	70 (8,0 %)	15 (1,7)	1 (0,1 %)
Élévation de l'ASAT	75 (8,6 %)	22 (2,5)	0 (0,0 %)

 

ALAT = Alanine aminotransférase ; ASAT = Aspartate aminotransférase ; N/n = nombre de patients ; N/A= not applicable.

1. Les termes préférentiels (PT) sont répertoriés selon le dictionnaire MedDRA 17.1.

2. Le terme Infections inclut tous les PT de la classe de systèmes d'organes Infections et infestations.

3. Le terme Neutropénie inclut les PT suivants : neutropénie, neutrophiles diminuées.

4. Le terme Leucopénie inclut les PT suivants : leucopénie, globules blancs diminuées.

5. Le terme Anémie inclut les PT suivants : anémie, hémoglobine diminuée, hématocrite diminué.

6. Le terme Thrombocytopénie inclut les PT suivants : thrombocytopénie, numération plaquettaire diminuée.

7. Le terme Stomatite inclut les PT suivants : stomatite aphteuse, chéilite, glossite, glossodynie, ulcération buccale, inflammation muqueuse, douleur buccale, inconfort oropharyngé, douleur oropharyngée, stomatite.

8. Le terme Rash inclut les PT suivants : rash, rash maculopapuleux, rash prurigineux, rash érythémateux, rash papuleux, dermatite, dermatite acnéiforme, éruption cutanée toxique.

Description des effets indésirables sélectionnés

Globalement, une neutropénie, tous grades confondus, a été rapportée chez 703 (80,6 %) patients recevant IBRANCE, quelle que soit l'association. Une neutropénie de grade 3 a été rapportée chez 482 (55,3 %) patients et une neutropénie de grade 4 a été rapportée chez 88 (10,1 %) patients (voir Tableau 4).

Au cours de 3 études cliniques randomisées, le délai médian jusqu'au premier épisode de neutropénie tous grades confondus a été de 15 jours (13 - 317) et la durée médiane d'une neutropénie d'un grade

= 3 a été de 7 jours.

Une neutropénie fébrile a été rapportée chez 0,9 % des patients recevant le palbociclib en association avec le fulvestrant et chez 2,1 % des patients recevant le palbociclib en association avec le létrozole.

La neutropénie fébrile a été rapportée chez environ 2 % des patients exposés à IBRANCE au cours de la totalité du programme clinique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

 

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

 

Surdosage

En cas de surdosage par palbociclib, une toxicité aussi bien gastro-intestinale (par exemple, nausées, vomissements) qu'hématologique (par ex., neutropénie) peut survenir. Un traitement symptomatique général devra être instauré.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

IBRANCE a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Néanmoins, IBRANCE peut entraîner une fatigue et les patients doivent faire preuve de prudence lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase, Code ATC : L01XE33.

Mécanisme d'action

Le palbociclib est un inhibiteur des kinases 4 et 6 dépendantes des cyclines (cyclin-dependent kinases 4 and 6, CDK) hautement sélectif et réversible. La cycline D1 et les CDK4/6 sont en aval de multiples voies de signalisation conduisant à une prolifération cellulaire.

Effets pharmacodynamiques

En inhibant les CDK4/6, le palbociclib réduit la prolifération cellulaire en bloquant la progression des cellules de la phase G1 à la phase S du cycle cellulaire. L'examen de l'activité du palbociclib dans un certain nombre de lignées cellulaires de cancer du sein profilées sur le plan moléculaire a révélé une haute activité vis-à-vis des cancers du sein de type luminal, en particulier les cancers du sein positifs aux récepteurs des œstrogènes (RE+). Dans les lignées cellulaires évaluées, la perte de la protéine du rétinoblastome (Rb) a été associée à une activité moindre du palbociclib. Les données cliniques disponibles sont rapportées à la rubrique efficacité et tolérance (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Des analyses mécanistiques ont révélé que l'association du palbociclib à des d'agents anti-œstrogènes augmentait la réactivation de la protéine du Rb, par inhibition de sa phosphorylation, entraînant une réduction de la signalisation par le facteur E2F et l'arrêt de la croissance. Des études in vivo utilisant un modèle de xénogreffe de cancer du sein RE+ provenant d'un patient (HBCx-34) ont démontré que l'association du palbociclib et du létrozole augmentait davantage l'inhibition de la phosphorylation de la protéine du Rb, de la signalisation en aval et de la croissance tumorale dépendante de la dose. Des études sont en cours afin d'évaluer l'importance de l'expression de la protéine du rétinoblastome (Rb) pour l'activité du palbociclib dans les échantillons de tumeur fraiche.

Électrophysiologie cardiaque

L'effet du palbociclib sur l'intervalle QT, corrigé en fonction de l'intervalle de la fréquence cardiaque (QTc), a été évalué à l'aide des modifications de l'ECG à des intervalles prédéfinis à partir de l'inclusion et des données pharmacocinétiques chez 77 patients atteints d'un cancer du sein. La limite supérieure de l'IC à 95 % unilatéral pour l'augmentation du QTc par rapport à l'inclusion, à tous les temps d'évaluation, à des concentrations à l'état d'équilibre, à la dose recommandée de 125 mg (schéma 3/1) était de moins de 8 msec. Par conséquent, à la dose recommandée, aucun effet pertinent du palbociclib sur le QT n'a été observé.

Efficacité et sécurité cliniques

Étude de phase III randomisée PALOMA-2 : IBRANCE en association avec le létrozole

L'efficacité du palbociclib en association avec le létrozole par rapport au létrozole associé à un placebo a été évaluée au cours d'une étude multicentrique, internationale, randomisée, en double insu, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles, menée chez des femmes atteintes de cancer du sein localement avancé (non candidat à une résection chirurgicale ou à une radiothérapie avec une intention curative) ou métastatique positif aux RH et négatif au HER2 n'ayant pas reçu de traitement systémique antérieur pour leur maladie avancée.

Au total, 666 femmes ménopausées ont été randomisées selon un rapport 2/1 pour recevoir l'association palbociclib plus létrozole ou l'association placebo plus létrozole et stratifiées selon le site de la maladie (viscéral versus non viscéral), l'intervalle libre sans maladie après la fin du traitement (néo) adjuvant jusqu'à la récidive de la maladie (métastatique de novo versus ? 12 mois versus

> 12 mois), et selon le type de traitement antitumoral (néo) adjuvant préalable (traitement hormonal antérieur versus aucun traitement hormonal antérieur). Les patients présentant une propagation viscérale, symptomatique, avancée, et qui risquaient des complications mettant en jeu leur pronostic vital à court terme (incluant les patients avec épanchement massif non contrôlé [pleural, péricardique, péritonéal], lymphangite pulmonaire, et atteinte hépatique supérieure à 50%), n'ont pas été éligibles à l'inclusion dans l'étude.

Les patientes ont poursuivi le traitement attribué jusqu'à progression objective de la maladie, détérioration des symptômes, toxicité inacceptable, décès, ou retrait du consentement, en fonction du premier évènement survenu. Un cross-over entre les bras de traitement n'a pas été autorisé.

Les patientes étaient bien appariées selon les caractéristiques démographiques et pronostiques initiales entre les bras palbociclib plus létrozole et placebo plus létrozole. L'âge médian des patientes incluses dans cette étude était de 62 ans (de 28 à 89 ans), 48,3 % des patientes ont été traitées par

chimiothérapie et 56,3 % des patientes ont reçu un traitement antihormonal dans le cadre d'un traitement (néo) adjuvant avant leur diagnostic de cancer du sein avancé tandis que 37,2 % des patientes n'ont reçu aucun traitement systémique antérieur dans le cadre d'un traitement (néo) adjuvant. La majorité des patientes (97,4 %) présentaient une maladie métastatique à l'inclusion, 23,6 % des patientes présentaient uniquement des atteintes osseuses et 49,2 % des patientes présentaient une maladie viscérale.

Le critère d'évaluation principal de l'étude a été la survie sans progression (SSP) évaluée par l'investigateur selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) version1.1. Les critères d'évaluation secondaires ont été les suivants : taux de réponse objective (TRO), taux de bénéfice clinique (TBC), survie globale (SG), tolérance, et modification de la qualité de vie (QdV).

L'étude a atteint son objectif principal concernant l'amélioration de la SSP. Le risque relatif (RR) observé a été de 0,576 (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,46 - 0,72) en faveur de l'association palbociclib plus létrozole, avec une valeur de p unilatérale basée sur un test du log-rank stratifié de

< 0,000001. La SSP médiane pour les patientes du bras palbociclib plus létrozole a été de 24,8 mois (IC à 95 % : 22,1-NE) et de 14,5 mois (IC à 95 % : 12,9 - 17,1) pour les patientes du bras placebo plus létrozole.

Les données d'efficacité de l'étude PALOMA-2 sont présentées dans le Tableau 5 et la courbe de Kaplan-Meier de la SSP apparaît dans la Figure 1.

Tableau 5 - Résultats d'efficacité de l'étude PALOMA-2 (population en intention de traiter [ITT])

	Au 26 février 2016
	IBRANCE plus létrozole (N=444)	Placebo plus létrozole (N=222)
Survie sans progression
Évaluation par l'investigateur, nombre d'événements (%)	194 (43,7%)	137 (61,7%)
Médiane [mois (IC à 95%)]	24,8 (22,1, NE)	14,5 (12.9, 17.1)
Risque relatif (RR) (IC à 95%) et valeur de p unilatérale	0,576 (0,46, 0,72), p<0,000001
Revue radiologique indépendante, nombre d'événements (%)	152 (34,2%)	96 (43,2%)
Médiane [mois (IC à 95%)]	30,5 (27,4, NE)	19,3 (16,4, 30,6)
Risque relatif (IC à 95%) et valeur de p unilatérale	0,653 (0,505, 0,84), p=0.000532
Critères d'évaluation secondaires* (évaluation par l'investigateur)
TRO [% (IC à 95%)]	42,1 (37.5, 46.9)	34,7 (28,4, 41,3)
TRO (maladie mesurable) [% (IC à 95%)]	55,3 (49.9, 60.7)	44,4 (36,9, 52,2)
DDR (maladie mesurable) [mois (IC à 95%)]	22,5 (19.8, 28.0)	16,8 (15,4, 28,5)
TBC [% (IC à 95%)]	84,9 (81.2, 88.1)	70,3 (63,8, 76,2)

* Critères d'évaluation de la réponse sur la base des réponses confirmées.

N = nombre de patientes ; IC = intervalle de confiance ; NE = non estimé ; TRO = taux de réponse objective ; TBC = taux de bénéfice clinique ; DDR = durée de la réponse.

palbociclib+letrozole

palbociclib+letrozole

placebo+letrozole

placebo+letrozole

Figure 1 - Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression (évaluation par l'investigateur, population en intention de traiter) - Étude PALOMA-2

 

Probabilité de survie sans progression (%)

Probabilité de survie sans progression (%)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Palbociclib + létrozole Placebo + létrozole

Number of patients at risk

Number of patients at risk

Time (Month)

Time (Month)

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33

Nombre de patients à risque Temps (mois)
PAL+LET 444 395 360 328 295 263 238	154	69	29	10	2
PCB+LET 222 171 148 131 116 98 81	54	22	12	4	2

PAL = palbociclib ; LET = létrozole ; PCB = placebo

Une série d'analyses en sous-groupes prédéfinis de la SSP ont été effectuées en fonction des facteurs pronostiques et des caractéristiques initiales afin d'évaluer la cohérence interne de l'effet du traitement. Dans le bras palbociclib plus létrozole, une réduction du risque de progression de la maladie ou de décès a été observée dans tous les sous-groupes spécifiques de patientes définis par des facteurs de stratification et des caractéristiques initiales. Cela a été mis en évidence chez les patientes présentant : des métastases viscérales (RR de 0,67 [IC à 95 % : 0,50 - 0,89] survie sans progression médiane [SSPm] de 19,2 versus 12,9 mois), ou ne présentant pas de métastases viscérales (RR de 0,48 [IC à 95 % : 0,34, 0,67], SSPm non atteinte NR versus 16,8 mois) ; des patientes présentant uniquement des atteintes osseuses (RR de 0,36 [IC à 95 % : 0,22, 0,59], SSPm NR versus 11,2 mois), ou ne présentant pas uniquement des atteintes osseuses (RR de 0,65 [IC à 95 % : 0,51, 0,84], SSPm 22,2 versus 14,5 mois). De la même façon, dans le bras palbociclib plus létrozole, une réduction du risque de progression de la maladie ou de décès a été observée chez 512 patients avec des tumeurs testées positives à la protéine Rb en immunohistochimie (IHC) (RR de 0.531 [IC à 95%: 0.42, 0.68], mSSP 24.2 mois versus 13.7 mois). La réduction du risque de progression de la maladie ou de décès en faveur du bras palbociclib plus létrozole n'a pas été statistiquement significative chez 51 patients avec des tumeurs testées négatives à la protéine Rb en IHC (RR de 0.675 [IC à 95%: 0.31, 1.48], mSSP non atteinte versus 18.5 mois).

Des paramètres d'efficacité additionnels (TRO et TRT) évalués dans des sous-groupes de patients avec ou sans maladie viscérale sont présentés au tableau 6.

Tableau 6. Résultats d'efficacité de l'étude PALOMA-2 dans la maladie viscérale et non viscérale (population en intention de traiter [ITT])

	Maladie viscérale		Maladie non viscérale
	IBRANCE plus létrozole (N=214)	Placebo plus létrozole (N=110)	IBRANCE plus létrozole (N=230)	Placebo plus létrozole (N=112)
TRO* [% (IC à 95%)]	55,1 (48,2, 61,9)	40,0 (30,8, 49,8)	30,0 (24,2, 36,4)	29,5 (21,2, 38,8)
TRT*, médiane [mois (intervalle)]	4,3 (2,0, 19,5)	5,3 (2,6, 16,6)	2,9 (2.1, 19.4)	5,4 (2,6, 22.2)

• Critères d'évaluation de la réponse sur la base des réponses confirmées.

  N = nombre de patientes ; IC = intervalle de confiance ; TRO = taux de réponse objective ; TRT = temps jusqu'à obtention de la première réponse tumorale

  
  

  Étude de phase III randomisée PALOMA-3 : IBRANCE en association avec le fulvestrant

  
  

  L'efficacité du palbociclib en association avec le fulvestrant par rapport au fulvestrant associé à un placebo a été évaluée au cours d'une étude internationale, multicentrique, randomisée, en double insu, en groupes parallèles, menée chez des femmes atteintes de cancer du sein localement avancé (non candidat à une résection chirurgicale ou à une radiothérapie avec une intention curative) ou métastatique, RH+, HER2-, quel que soit leur statut ménopausique, dont la maladie a progressé après une hormonothérapie antérieure dans le cadre d'un traitement (néo) adjuvant ou métastatique.

  
  

  Au total, 521 femmes en pré/périménopause et ménopausées dont la maladie avait progressé durant ou dans les 12 mois suivant l'arrêt de l'hormonothérapie adjuvante, durant ou au cours du mois suivant une hormonothérapie antérieure pour une maladie avancée, ont été randomisées selon un rapport 2/1 pour recevoir l'association palbociclib plus fulvestrant ou placebo plus fulvestrant, et stratifiées : selon la sensibilité documentée au traitement hormonal antérieur, le statut ménopausique à l'entrée dans l'étude (pré/périménopause versus ménopause), et à la présence de métastases viscérales. Des femmes en pré/périménopause ont reçu la goséréline en tant qu'agoniste de la LH-RH.

  
  

  Les patientes présentant une propagation viscérale, symptomatique, avancée/ métastatique, et qui risquaient des complications mettant en jeu leur pronostic vital à court terme (incluant les patients avec épanchement massif non contrôlé [pleural, péricardique, péritonéal], lymphangite pulmonaire, et atteinte hépatique supérieure à 50%), n'ont pas été éligibles à l'inclusion dans l'étude.

  
  

  Les patientes ont poursuivi le traitement attribué jusqu'à progression objective de la maladie, détérioration des symptômes, toxicité inacceptable, décès, ou retrait du consentement, en fonction de la survenue du premier évènement. Un cross-over entre les bras de traitement n'a pas été autorisé.

  
  

  Les patientes étaient bien appariées selon les caractéristiques démographiques et pronostiques initiales entre le bras palbociclib plus fulvestrant et le bras placebo plus fulvestrant. L'âge médian des patientes incluses dans cette étude était de 57 ans (de 29 à 88 ans). Dans chacun des bras de traitement, la majorité des patientes étaient d'origine caucasienne, présentaient une sensibilité documentée au traitement hormonal antérieur et étaient ménopausées. Environ 20 % des patientes étaient en pré/périménopause. Toutes les patientes avaient reçu un traitement systémique antérieur et la plupart des patientes de chacun des bras de traitement avaient reçu une chimiothérapie préalable pour leur diagnostic initial. Plus de la moitié d'entre elles (62 %) présentaient un indice de performance ECOG de 0 ; 60 % présentaient des métastases viscérales et 60 % avaient reçu plusieurs traitements hormonaux antérieurs pour leur diagnostic initial.

  
  

  Le critère d'évaluation principal de l'étude a été la SSP évaluée par l'investigateur selon les critères RECIST 1.1. Des analyses complémentaires sur la SSP ont été réalisées sur la base d'une revue radiologique centralisée indépendante. Les critères d'évaluation secondaires ont été les suivants : TRO, TBC, SG, tolérance, et délai avant détérioration du critère composite de la douleur.

  L'étude a atteint son critère principal concernant l'allongement de la SSP évaluée par l' investigateur lors de l'analyse intermédiaire réalisée sur 82 % des événements de SSP prévus ; les résultats ont passé la limite d'efficacité pré-spécifiée de Haybittle-Peto (a = 0,00135), démontrant un allongement statistiquement significatif de la SSP et un effet cliniquement significatif du traitement.

  
  

  Des données d'efficacité actualisées plus récemment sont présentées dans le Tableau 7.

  
  

  Tableau 7 - Résultats d'efficacité - PALOMA-3 (évaluation par l'investigateur, population en intention de traiter)

  	Analyse actualisée (Au 23 octobre 2015)
  	IBRANCE plus fulvestrant (N = 347)	Placebo plus fulvestrant (N = 174)
  Survie sans progression (SSP)
  Nombre d'événements (%)	200 (57,6 %)	133 (76,4 %)
  Médiane [mois (IC à 95 %)]	11,2 (9,5, 12,9)	4,6 (3,5, 5,6)
  Risque relatif (IC à 95 %) et valeur de p	0,497 (0,398 - 0,620), p < 0,000001
  Critères d'évaluation secondaires*
  TRO [% (IC à 95 %)]	21,0 (16,9 - 25,7)	8,6 (4,9 - 13,8)
  TRO (maladie mesurable) [%IC à 95 %)]	27,3 (22,1 - 33,1)	10,9 (6,2 - 17,3)
  DDR (maladie mesurable) [mois (IC à 95 %)]	10,4 (8,3, NE)	9,0 (5,6, NE)
  TBC [% (IC à 95 %)]	66,3 (61,0, 71,2)	39,7 (32,3, 47,3)

  *Critères d'évaluation de la réponse sur la base des réponses confirmées.

  N = nombre de patientes ; IC = intervalle de confiance ; NE = non estimé ; TRO = taux de réponse objective ; TBC = taux de bénéfice clinique ; DDR = durée de la réponse ; SSP = survie sans progression.

  Figure 2. Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression (évaluation par l'investigateur, population en intention de traiter) - Etude PALOMA-3

  palbociclib+fulvestrant

  palbociclib+fulvestrant

  placebo+fulvestrant

  placebo+fulvestrant

   

  Probabilité de survie sans progression (%)

  Probabilité de survie sans progression (%)

  Palbociclib + fulvestrant

  90 Placebo + fulvestrant

  80

  70

  60

  50

  40

  30

  20

  10

  0

  Time (Month)

  Time (Month)

  Number of patients at risk

  Number of patients at risk

  0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22

  Nombre de patients à risque

  Temps (mois)

  
  

  PAL+FUL 347 276 245 215 189 168 137	69	38	12	2	1
  PCB+FUL 174 112 83 62 51 43 29	15	11	4	1

  
  

  FUL = fulvestrant ; PAL = palbociclib ; PCB = placebo.

  
  

  Dans le bras palbociclib plus fulvestrant, une réduction du risque de progression de la maladie ou de décès a été observée dans tous les sous-groupes spécifiques de patientes définis par des facteurs de stratification et des caractéristiques initiales. Cela a été mis en évidence chez les femmes en préménopause/périménopause (RR de 0,46 [IC à 95 % : 0,28 - 0,75]) et les femmes ménopausées (RR de 0,52 [IC à 95 % : 0,40 - 0,66]), les patientes présentant des métastases viscérales (RR de 0,50 [IC à 95 % : 0,38 - 0,65]) et les patientes ne présentant pas de métastases viscérales (RR de 0,48 [IC à

  95 % : 0,33 - 0,71]). Un bénéfice a également pu être observé quel que soit le nombre de lignes de traitement antérieur dans le contexte métastatique : que ce soit 0 (RR de 0,59 [IC à 95 % : 0,37 - 0,93]), 1 (RR de 0,46 [IC à 95 % : 0,32 - 0,64]), 2 (RR de 0,48 [IC à 95 % : 0,30 - 0,76]), ou

  = 3 lignes (RR de 0,59 [IC à 95 % : 0,28 - 1,22]).

  
  

  Des paramètres d'efficacité additionnels (TRO et TRT) évalués dans des sous-groupes de patients avec ou sans maladie viscérale sont présentés au tableau 8.

  
  

  Tableau 8. Résultats d'efficacité de l'étude PALOMA-3 dans la maladie viscérale et non viscérale (population en intention de traiter [ITT])

  	Maladie viscérale		Maladie non viscérale
  	IBRANCE plus fulvestrant (N=206)	Placebo plus fulvestrant (N=105)	IBRANCE plus fulvestrant (N=141)	Placebo plus fulvestrant (N=69)
  TRO* [% (IC à 95%)]	28,0	6,7	11,3	11,6
  	(21,7, 34.3)	(2,7, 13.3)	(6,6, 17.8)	(5,1, 21,6)
  TRT*, Médiane [mois	3,8	3,6	3,7	3,6
  (intervalle)]	(3,5, 14.0)	(3,5, 7.4)	(1,9, 5,7)	(3,4, 3,7)

• Critères d'évaluation de la réponse sur la base des réponses confirmées.

N = nombre de patientes ; IC = intervalle de confiance ; TRO = taux de réponse objective ; TRT = temps jusqu'à obtention de la première réponse tumorale

Les symptômes rapportés par les patientes ont été évalués à l'aide du questionnaire sur la qualité de vie de l'European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) ou « EORTC QLQ- C30 » et de son module spécifique sur le cancer du sein (EORTC QLQ-BR23). Au total, 335 patientes du bras palbociclib plus fulvestrant et 166 patientes du bras fulvestrant seul ont rempli le questionnaire à l'inclusion et au cours d'au moins une visite après le début de l'étude.

Le délai avant détérioration était pré-défini comme étant le délai entre l'inclusion et la première survenue d'une augmentation = 10 points des scores en termes de symptômes douloureux. L'ajout du palbociclib au fulvestrant a apporté un bénéfice symptomatique en allongeant significativement le délai avant détérioration de la douleur en comparaison avec l'association de placebo et de fulvestrant (médiane de 8,0 mois versus 2,8 mois. RR = 0,64 [IC à 95 % : 0,49, 0,85] ; p < 0,001.

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec IBRANCE dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du cancer du sein (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Les propriétés pharmacocinétiques du palbociclib ont été déterminées chez des patients atteints de tumeurs solides, notamment de cancer du sein avancé et chez des volontaires sains.

Absorption

La Cmax moyenne du palbociclib est généralement observée entre 6 et 12 heures (Tmax) après une administration orale. La biodisponibilité absolue moyenne du palbociclib après une dose orale de 125 mg est de 46 %. Dans l'intervalle posologique de 25 mg à 225 mg, l'aire sous la courbe (ASC) et

la Cmax augmentent en général de façon proportionnelle à la dose. L'état d'équilibre est atteint dans les 8 jours suivant une administration quotidienne répétée. Avec une administration quotidienne répétée, le palbociclib s'accumule selon un ratio d'accumulation médian de 2,4 (entre 1,5 et 4,2).

Effet des aliments

L'absorption du palbociclib et l'exposition au médicament ont été très faibles chez environ 13 % de la population à jeun. La prise d'aliments a augmenté l'exposition au palbociclib dans ce petit sous- groupe de la population, mais n'a pas modifié l'exposition au palbociclib dans le reste de la population de manière cliniquement significative. Par rapport au palbociclib administré après une nuit de jeûne, l'ASCinf et la Cmax du palbociclib ont augmenté respectivement de 21 % et de 38 % lorsqu'un repas riche en graisses a été consommé une heure avant et deux heures après l'administration du palbociclib, de 12 % et 27 % pour un repas pauvre en graisses et de 13 % et 24 % pour un repas modérément riche en graisses. En outre, la prise d'aliments réduit de manière significative la variabilité interindividuelle et intra-individuelle de l'exposition au palbociclib. Compte tenu de ces résultats, le palbociclib doit être administré avec de la nourriture (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Distribution

La liaison du palbociclib aux protéines plasmatiques humaines in vitro a été d'environ 85 %, sans dépendance vis-à-vis de la concentration. In vitro, la captation de palbociclib dans les hépatocytes humains s'est fait majoritairement par une diffusion passive. Palbociclib n'est pas un substrat d'OATP1B1 ou d'OATP1B3.

Biotransformation

Des études in vitro et in vivo indiquent que le palbociclib subit un métabolisme hépatique important chez l'homme. Après une administration orale d'une dose unique de 125 mg de [14C] palbociclib chez l'homme, les principales voies métaboliques du palbociclib comprennent l'oxydation et la sulfonation,

l'acylation et la glucuronidation ne constituant que des voies mineures. Le palbociclib a été la principale entité circulante dans le plasma dérivée du médicament.

La majorité du produit a été excrétée sous forme de métabolites. Dans les fèces, le conjugué acide sulfamique du palbociclib a été le principal composant lié au médicament, représentant 25,8 % de la dose administrée. Des études in vitro menées sur des hépatocytes humains, des fractions hépatiques cytosoliques et S9 et des enzymes sulfotransférases recombinantes (SULT) ont indiqué que le CYP3A et le SULT2A1 sont principalement impliqués dans le métabolisme du palbociclib.

Élimination

La moyenne géométrique apparente de la clairance orale (CL/F) du palbociclib a été de 63 l/h, tandis que la demi-vie d'élimination plasmatique moyenne a été de 28,8 heures chez des patients atteints de cancer du sein avancé. Chez 6 sujets sains de sexe masculin ayant reçu une dose orale unique de [14C] palbociclib, un pourcentage médian de 92 % de la dose totale radioactive administrée a été retrouvé en 15 jours ; les fèces (74 % de la dose) ont constitué la principale voie d'excrétion, avec 17 % de la dose retrouvée dans les urines. L'excrétion de palbociclib sous forme inchangée dans les fèces et l'urine a représenté respectivement 2 % et 7 % de la dose administrée.

In vitro, le palbociclib n'est pas un inhibiteur des isoenzymes CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 et 2D6, et n'est pas un inducteur des isoenzymes CYP1A2, 2B6, 2C8 et 3A4 aux concentrations cliniquement significatives.

Les évaluations in vitro indiquent que le palbociclib a un faible potentiel inhibiteur de l'activité du transporteur d'anions organiques-1 (organic anion transporter 1, OAT1), OAT3, du transporteur de cations organiques-2 (organic cation transporter 2, OCT2), du polypeptide de transport d'anions organiques 1B1 (organic anion transporting polypeptide 1B1, OATP1B1), OATP1B3 et de la pompe d'exportation des sels biliaires (bile salt export pump, BSEP) aux concentrations cliniquement significatives.

Populations particulières

Âge, sexe et masse corporelle

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population menée chez 183 patients atteints de cancer (50 hommes et 133 femmes, âgés de 22 à 89 ans et de poids corporel compris entre 38 et 123 kg), le sexe n'a eu aucun effet sur l'exposition au palbociclib, et l'âge et la masse corporelle n'ont pas eu d'effet cliniquement important sur l'exposition au palbociclib.

Population pédiatrique

Les propriétés pharmacocinétiques du palbociclib n'ont pas été évaluées chez les patients âgés de

? 18 ans.

Insuffisance hépatique

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population ayant inclus 183 patients atteints de cancer, parmi lesquels 40 patients présentaient une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale

= LSN et ASAT > LSN, ou bilirubine totale > 1,0 - 1,5 × LSN et toute valeur de l'ASAT), l'insuffisance hépatique légère n'a eu aucun effet sur l'exposition au palbociclib. Les propriétés pharmacocinétiques du palbociclib n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (bilirubine totale > 1,5 × LSN et toute valeur de l'ASAT).

Insuffisance rénale

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population ayant inclus 183 patients atteints de cancer, parmi lesquels 73 patients présentaient une insuffisance rénale légère

(60 ml/min = ClCr < 90 ml/min) et 29 patients une insuffisance rénale modérée

(30 ml/min = ClCr < 60 ml/min), l'insuffisance rénale légère et modérée n'a eu aucun effet sur l'exposition au palbociclib. Les propriétés pharmacocinétiques du palbociclib n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Origine ethnique

Bien que les valeurs de l'ASCinf et de la Cmax moyennes géométriques du palbociclib aient été plus élevées respectivement de 30 % et de 35 % chez les sujets sains japonais par rapport aux sujets sains non asiatiques, les valeurs des concentrations résiduelles à l'état d'équilibre moyennes géométriques du palbociclib étaient similaires chez les patients atteints d'un cancer du sein avancé japonais, asiatiques (à l'exception des Japonais), et non asiatiques dans l'étude PALOMA-3. De plus, le profil de tolérance du palbociclib chez les patients japonais a été similaire à celui des patients non japonais après l'administration de palbociclib 125 mg une fois par jour suivant le schéma 3/1. Aucun ajustement posologique n'est par conséquent nécessaire chez les patients japonais.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

2 ans.

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Plaquettes en PVC/PCTFE/PVC/Alu contenant 7 gélules (une gélule par alvéole). Chaque boîte contient 21 gélules (3 plaquettes par boîte).