Copaxone 40 mg/ml, solution injectable en seringue préremplie, boîte de 12 seringues préremplies de 1 ml

Copaxone est un médicament sous forme de solution injectable sc (12) à base de Glatiramère acétate (40 mg/mL).
Autorisation de mise sur le marché le 09/11/2015 par TEVA SANTE au prix de 707,10€.

 

À propos

Principes actifs

• Glatiramère

Excipients

• Mannitol (E421)
• Eau pour préparations injectables

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • immunostimulants

    • immunostimulants

      • autres immunostimulants

        • glatiramère acétate

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 09/11/2015.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Sclérose en plaques rémittente-récurrente

Indications thérapeutiques

COPAXONE est indiqué dans le traitement des formes rémittentes de sclérose en plaques (SEP) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques pour les informations importantes concernant la population dans laquelle l'efficacité a été établie).

COPAXONE n'est pas indiqué dans le traitement des formes progressives d'emblée ou secondairement progressives de sclérose en plaques.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

COPAXONE 40 mg/ml est contre-indiqué dans les cas suivants :

·         Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

·         Grossesse.

 

Posologie et mode d'administration

Posologie

La posologie recommandée chez l'adulte est de 40 mg d'acétate de glatiramère (une seringue préremplie de COPAXONE 40 mg/ml) administrés par voie sous-cutanée trois fois par semaine, à au moins 48 heures d'intervalle.

En l'état actuel des connaissances, la durée de traitement ne peut être précisée.

La décision d'un traitement de longue durée sera prise sur la base d'une évaluation clinique personnalisée au cas par cas par le médecin traitant (neurologue ou médecin expérimenté dans le traitement de la SEP).

Population pédiatrique

Enfants et adolescents : aucune étude clinique ou pharmacocinétique n'a été réalisée chez l'enfant ou l'adolescent pour COPAXONE. L'information disponible sur l'utilisation de COPAXONE 40 mg/ml trois fois par semaine chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'est pas suffisante pour recommander son utilisation. Par conséquent, COPAXONE 40 mg/ml trois fois par semaine ne doit pas être utilisé dans cette population.

Patients âgés

COPAXONE n'a pas été étudié chez le sujet âgé.

Patients atteints d'une insuffisance rénale

COPAXONE n'a pas été étudié chez l'insuffisant rénal (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Mode d'administration

Les patients doivent être formés à la technique d'auto-injection. Ils doivent être surveillés par un professionnel de santé lors de leur première auto-injection et pendant les 30 minutes qui suivent.

Un site d'injection différent doit être choisi pour chaque injection, ce qui réduira les risques d'irritation ou de douleur au site d'injection. Les sites pour l'auto-injection comprennent l'abdomen, les bras, les hanches et les cuisses.

Solution limpide, exempte de particules visibles.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

COPAXONE doit être administré uniquement par voie sous-cutanée. Les voies intraveineuse ou intramusculaire ne doivent pas être utilisées.

L'instauration du traitement par COPAXONE doit être supervisée par un neurologue ou un médecin expérimenté dans le traitement de la SEP.

Le médecin traitant doit expliquer au patient que dans les minutes suivant l'injection de COPAXONE, une réaction peut survenir, associant un ou plusieurs des symptômes suivants : vasodilatation (bouffée vasomotrice), douleur thoracique, dyspnée, palpitations ou tachycardie. La majorité de ces symptômes est généralement transitoire et disparait spontanément sans séquelle. Si un effet indésirable sévère survient, le patient doit immédiatement arrêter le traitement par COPAXONE et contacter son médecin ou un service médical d'urgence. Un traitement symptomatique adapté pourra être instauré si nécessaire.

Il n'y a pas de données suggérant qu'une population particulière de patients est plus à risque de présenter de telles réactions. Cependant, la prudence est requise lorsque l'on administre COPAXONE à des patients ayant des antécédents d'affections cardiaques. Ces patients doivent être suivis régulièrement durant le traitement.

Des convulsions et/ou des réactions anaphylactoïdes ou allergiques ont été rarement rapportées.

Des réactions d'hypersensibilité sévères (telles que bronchospasme, anaphylaxie ou urticaire) peuvent rarement se produire. Dans le cas de réactions graves, un traitement approprié devra être instauré et le traitement par COPAXONE devra être arrêté.

Des anticorps anti-acétate de glatiramère ont été détectés dans le sérum de patients traités au long cours par COPAXONE. Les taux maximaux ont été atteints en moyenne après 3 à 4 mois de traitement, puis ces taux ont diminué et se sont stabilisés à un niveau légèrement supérieur par rapport à la valeur initiale.

Il n'y a pas de données disponibles suggérant que ces anticorps anti-acétate de glatiramère soient de type neutralisant ou que leur production puisse altérer l'efficacité clinique de COPAXONE.

Chez les patients insuffisants rénaux, la fonction rénale doit être surveillée tant qu'ils sont traités par COPAXONE. Bien que l'existence de dépôt glomérulaire de complexes immuns n'ait pas été démontrée, cette possibilité ne peut être exclue.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes sur l'utilisation de COPAXONE 40 mg/ml chez la femme enceinte. Les études chez l'animal sont insuffisantes pour évaluer les effets sur la grossesse, le développement embryonnaire/foetal, l'accouchement et le développement post-natal (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel pour l'Homme n'est pas connu. L'utilisation de COPAXONE 40 mg/ml est contre-indiquée pendant la grossesse.

Le recours à une contraception doit être envisagé pendant l'utilisation de ce médicament.

Allaitement

Il n'y a pas de données disponibles concernant le passage de l'acétate de glatiramère, de ses métabolites ou de ses anticorps dans le lait maternel. La prudence est recommandée lorsque COPAXONE est administré à une femme allaitant. Le risque et le bénéfice relatifs pour la mère et pour l'enfant doivent être pris en considération.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les interactions entre COPAXONE et d'autres médicaments n'ont pas été évaluées de façon systématique.

Il n'existe pas de données sur une éventuelle interaction avec l'interféron bêta.

Une augmentation de l'incidence des réactions aux sites d'injection a été observée chez les patients traités par COPAXONE recevant simultanément des corticostéroïdes.

Des études in vitro suggèrent que l'acétate de glatiramère est fortement lié aux protéines plasmatiques, mais n'est pas déplacé par la phénytoïne ou la carbamazépine et ne les déplace pas. Néanmoins, dans la mesure où COPAXONE possède théoriquement la capacité d'affecter la distribution des substances se liant aux protéines plasmatiques, l'utilisation concomitante de tels médicaments doit être étroitement surveillée.

 

Effets indésirables

La plupart des données de sécurité d'emploi de COPAXONE ont été cumulées pour COPAXONE 20 mg/ml administré par injection sous-cutanée une fois par jour. Cette rubrique présente les données de sécurité cumulées issues de quatre études cliniques contrôlées versus placebo menées avec COPAXONE 20 mg/ml administré une fois par jour et d'une étude clinique contrôlée versus placebo menée avec COPAXONE 40 mg/ml administré trois fois par semaine.

Une comparaison directe de la sécurité entre COPAXONE 20 mg/ml (administré une fois par jour) et COPAXONE 40 mg/ml (administré trois fois par semaine) dans la même étude n'a pas été effectuée.

COPAXONE 20 mg/ml (administré une fois par jour)

Dans toutes les études cliniques menées avec COPAXONE 20 mg/ml, les réactions aux sites d'injection ont été les effets indésirables les plus fréquents et ont été rapportées par une majorité de patients traités par COPAXONE. Dans les études contrôlées, le pourcentage de patients ayant rapporté ces réactions au moins une fois, était plus important dans les groupes traités par COPAXONE 20 mg/ml par rapport au groupe placebo (70 % versus 37 %). Les réactions aux sites d'injection rapportées plus fréquemment chez les patients traités par COPAXONE 20 mg/ml que chez ceux recevant le placebo étaient : érythème, douleur, induration, prurit, oedème, inflammation et hypersensibilité.

Des réactions immédiates post-injection ont été décrites. Elles comprenaient au moins un ou plusieurs des symptômes suivants : vasodilatation, douleur thoracique, dyspnée, palpitation ou tachycardie. Une telle réaction peut survenir dans les minutes qui suivent l'injection de COPAXONE. Au moins un symptôme caractérisant cette réaction immédiate post-injection a été rapporté au moins une fois par 31 % des patients recevant COPAXONE 20 mg/ml comparé à 13 % dans le groupe placebo.

Tous les effets indésirables, rapportés plus fréquemment chez les patients traités par COPAXONE 20 mg/ml que chez ceux recevant le placebo, sont présentés dans le tableau ci-après. Ces résultats sont issus de 4 essais pivots en double aveugle contre placebo, au cours desquels 512 patients ont reçu COPAXONE 20 mg/jour et 509 ont reçu un placebo pendant une durée allant jusqu'à 36 mois. Trois essais portant sur la SEP (sclérose en plaques) de type récurrente/rémittente (SEPRR) ont inclus un total de 269 patients traités par COPAXONE 20 mg/jour et 271 patients ayant reçu le placebo, pendant une durée allant jusqu'à 35 mois. Le quatrième essai, réalisé chez des patients qui avaient présenté un premier évènement clinique et qui étaient considérés comme présentant un risque élevé de développer une SEP cliniquement définie, incluait 243 patients traités par COPAXONE 20 mg/jour et 238 patients ayant reçu le placebo pendant une durée allant jusqu'à 36 mois.

Classes de systèmes d'organes (CSO)	Très fréquent (≥ 1/10)	Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)	Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
Infections et infestations	Infection, grippe	Bronchite, gastro-entérite, infection à Herpes Simplex, otite moyenne, rhinite, abcès dentaire, candidose vaginale*	Abcès, cellulite, furoncle, zona, pyélonéphrite
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)		Tumeur cutanée bénigne, tumeur	Cancer cutané.
Affections hématologiques et du système lymphatique		Lymphadénopathie*	Leucocytose, leucopénie, splénomégalie, thrombocytopénie, anomalies morphologiques des lymphocytes
Affections du système immunitaire		Hypersensibilité
Affections endocriniennes			Goitre, hyperthyroïdie
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Anorexie, prise de poids*	Intolérance à l'alcool, goutte, hyperlipidémie, hypernatrémie, diminution de la ferritine sérique
Affections psychiatriques	Anxiété*, dépression	Nervosité	Rêves anormaux, état confusionnel, état euphorique, hallucination, hostilité, manie, trouble de la personnalité, tentative de suicide
Affections du système nerveux	Céphalées	Dysgueusie, hypertonie, migraine, trouble de l'élocution, syncope, tremblements*	Syndrome du canal carpien, trouble cognitif, convulsions, dysgraphie, dyslexie, dystonie, trouble moteur, myoclonie, névrite, blocage neuromusculaire, nystagmus, paralysie, paralysie du nerf sciatique, stupeur, déficit du champ visuel
Affections oculaires		Diplopie, affection oculaire*	Cataracte, lésion de la cornée, sécheresse oculaire, hémorragie oculaire, ptosis, mydriase, atrophie optique
Affections de l'oreille et du labyrinthe		Affection de l'oreille
Affections cardiaques		Palpitations*, tachycardie*	Extrasystoles, bradycardie sinusale, tachycardie paroxystique
Affections vasculaires	Vasodilatation*		Varice
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Dyspnée*	Toux, rhinite saisonnière	Apnée, épistaxis, hyperventilation, laryngospasme, affection pulmonaire, sensation d'étouffement
Affections gastro-intestinales	Nausées*	Affection ano-rectale, constipation, caries dentaires, dyspepsie, dysphagie, incontinence fécale, vomissements*	Colite, polype du colon, entérocolite, éructation, ulcère oesophagien, parodontite, hémorragie rectale, augmentation du volume des glandes salivaires
Affections hépatobiliaires		Anomalies de la fonction hépatique	Cholélithiase, hépatomégalie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Éruption cutanée*	Ecchymose, hyperhidrose, prurit, affection cutanée*, urticaire	Angioedème, dermite de contact, érythème noueux, nodule cutané
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Arthralgie, dorsalgie*	Cervicalgie	Arthrite, bursite, douleur du flanc, atrophie musculaire, ostéoarthrite
Affections du rein et des voies urinaires		Miction impérieuse, pollakiurie, rétention urinaire	Hématurie, néphrolithiase, affection du tractus urinaire, anomalie des urines
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales			Avortement
Affections des organes de reproduction et du sein			Engorgement mammaire, dysfonctionnement érectile, prolapsus pelvien, priapisme, affections prostatiques, frottis vaginal anormal, affections testiculaires, hémorragie vaginale, affection vulvo-vaginale
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Asthénie, douleur thoracique*, réactions au site d'injection*§, douleur*	Frissons*, oedème de la face*, atrophie au site d'injection#, réaction locale*, oedème périphérique, oedème, fièvre	Kyste, sensation de « gueule de bois », hypothermie, réaction immédiate post-injection, inflammation, nécrose au site d'injection, affection des muqueuses
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures			Syndrome post-vaccinal

* Incidence supérieure de plus de 2 % (> 2/100) dans le groupe traité par COPAXONE par rapport au groupe placebo. La différence d'incidence des effets indésirables sans le symbole * est inférieure ou égale à 2 % entre le groupe traité par COPAXONE et le groupe placebo.

§ Le terme « réactions au site d'injection » (différents types) reprend tous les effets indésirables survenant au site d'injection, à l'exception de l'atrophie au site d'injection et de la nécrose au site d'injection, qui sont présentées séparément dans le tableau.

# Comprend des termes qui correspondent à une lipoatrophie localisée aux sites d'injection.

Dans le quatrième essai mentionné ci-dessus, une phase de traitement en ouvert a suivi la phase contrôlée versus placebo. Aucune modification du profil de sécurité connu de COPAXONE n'a été observée pendant la période d'extension en ouvert allant jusqu'à 5 ans.

De rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000) cas de réactions anaphylactoïdes ont été rapportés chez des patients souffrant de sclérose en plaques et traités par COPAXONE dans des essais cliniques non contrôlés et depuis la commercialisation de COPAXONE.

COPAXONE 40 mg/ml (administré trois fois par semaine)

La sécurité de COPAXONE 40 mg/ml a été évaluée à partir d'une étude clinique en double aveugle, contrôlée versus placebo menée chez des patients atteints de SEP-RR incluant au total 943 patients traités par COPAXONE 40 mg/ml trois fois par semaine et 461 patients recevant le placebo pendant 12 mois.

D'une façon générale, les effets indésirables observés chez les patients traités par COPAXONE 40 mg/ml administré trois fois par semaine étaient déjà connus et déclarés pour COPAXONE 20 mg/ml administré une fois par jour. De façon plus particulière, les réactions au site d'injection (RSI) et les réactions immédiates post-injection (RIPI) ont été moins fréquemment rapportées avec COPAXONE 40 mg/ml administré trois fois par semaine qu'avec COPAXONE 20 mg/ml administré une fois par jour (respectivement 35,5 % versus 70 % pour les RSI et 7,8 % versus 31 % pour les RIPI).

Les réactions au site d'injection ont été rapportées chez 36 % des patients traités par COPAXONE 40 mg/ml contre 5 % des patients recevant le placebo. Les réactions immédiates post-injection ont été rapportées chez 8 % des patients traités par COPAXONE 40 mg/ml contre 2 % des patients recevant le placebo.

Quelques effets indésirables spécifiques ont pu être remarqués :

·         Une réponse anaphylactique a été rarement observée (≥ 1/10 000, < 1/1 000) chez les patients souffrant de SEP traités par COPAXONE 20 mg/ml dans des études non contrôlées et depuis la commercialisation de COPAXONE. Elle a été rapportée chez 0,3 % des patients traités par COPAXONE 40 mg/ml (peu fréquent : ≥ 1/1 000 à < 1/100).

·         Aucune nécrose au site d'injection (NSI) n'a été rapportée.

·         Des érythèmes cutanés et des douleurs aux extrémités, non déclarés pour COPAXONE 20 mg/ml, ont chacun été rapportés chez 2,1 % des patients traités par COPAXONE 40 mg/ml (fréquent : ≥ 1/100 à < 1/10).

·         Une lésion hépatique d'origine médicamenteuse et une hépatite toxique, également rarement rapportés chez les patients souffrant de SEP traités par COPAXONE 20 mg/ml depuis la commercialisation de COPAXONE, ont été rapportés chez un patient (0,1 %) traité par COPAXONE 40 mg/ml (peu fréquent : ≥ 1/1 000 à < 1/100).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

 

Surdosage

Quelques cas de surdosage avec Copaxone (jusqu'à 300 mg d'acétate de glatiramère) ont été rapportés. Ces cas n'ont été associés à aucun effet indésirable autre que ceux mentionnés dans la rubrique « Effets indésirables ».

En cas de surdosage, les patients doivent être suivis et un traitement symptomatique approprié doit être instauré.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines n'a été réalisée.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques et immunomodulateurs, Immunostimulants, Code ATC : L03AX13

Le(s) mécanisme(s) d'action de l'acétate de glatiramère chez les patients atteints de SEP n'est (ne sont) pas entièrement élucidé(s). On suppose cependant, que l'acétate de glatiramère exercerait un effet modulateur sur les processus immunologiques, que l'on considère aujourd'hui comme étant responsables de la pathogenèse de la SEP. Cette hypothèse repose sur les résultats d'études menées pour explorer la pathogenèse de l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE). Cette affection qui peut être provoquée chez plusieurs espèces animales par immunisation contre des substances dérivées du système nerveux central contenant de la myéline, est souvent utilisée comme modèle animal expérimental de la SEP. Les études chez l'animal et chez les patients atteints de SEP suggèrent que l'administration d'acétate de glatiramère induit et active des lymphocytes T suppresseurs spécifiques en périphérie.

Sclérose en plaques de type récurrente/rémittente

Des preuves étayant l'efficacité de Copaxone 40 mg/ml administré par injection sous-cutanée trois fois par semaine dans la diminution de la fréquence des poussées sont issues d'une étude clinique contrôlée versus placebo de 12 mois.

Dans l'essai clinique pivot, la sclérose en plaques de type récurrente/rémittente était caractérisée soit par au moins une poussée documentée au cours des 12 derniers mois, soit par au moins deux poussées documentées au cours des 24 derniers mois, soit par une poussée documentée entre les 12 et 24 derniers mois avec au moins une lésion T1 rehaussée par le gadolinium mise en évidence sur une IRM (imagerie par résonance magnétique) réalisée au cours des 12 derniers mois.

La mesure du critère principal était le nombre total de poussées confirmées. Les critères secondaires mesurés par IRM incluaient le nombre cumulé de nouvelles lésions/lésions élargies en T2 à l'IRM et le nombre cumulé de lésions élargies sur les images pondérées en T1, mesurées au 6ème et 12ème mois.

Au total, 1 404 patients ont été randomisés selon un ratio 2:1 pour recevoir soit Copaxone 40 mg/ml (n = 943) soit le placebo (n = 461). Les données démographiques à l'inclusion, les caractéristiques de la SEP et les paramètres IRM initiaux étaient similaires dans les deux groupes de traitement. Les patients présentaient une médiane de 2,0 poussées au cours des deux années précédant la sélection.

En comparaison avec le placebo, les patients traités par Copaxone 40 mg/ml administré trois fois par semaine avaient des réductions statistiquement significatives et pertinentes dans les mesures du critère principal et du critère secondaire qui étaient cohérentes avec l'effet du traitement par Copaxone 20 mg/ml administré une fois par jour.

Le tableau ci-dessous présente les valeurs correspondant aux mesures du critère principal et du critère secondaire pour la population en intention de traiter :

Mesure du critère	Valeurs moyennes ajustées		Valeur de p
	Copaxone (40 mg/ml) (N = 943)	Placebo (N = 461)
Taux annualisé de poussée (TAP)	0,331	0,505	p < 0,0001
Différence de risque absolu* (intervalle de confiance à 95 %)	-0.174 [-0.2841 à -0,0639]
Nombre cumulé de nouvelles lésions/lésions élargies en T2 à 6 et 12 mois	3,650	5,592	p < 0,0001
Rapport du nombre de lésions en T2** (intervalle de confiance à 95 %)	0.653 [0.546 à 0,780]
Nombre cumulé de lésions élargies sur les images pondérées en T1 à 6 et 12 mois	0,905	1,639	p < 0,0001
Rapport du nombre de lésions en T1 ** (intervalle de confiance à 95 %)	0,552 [0,436 à 0,699]

*  La différence de risque absolu est définie comme la différence entre le TAP moyen ajusté de l'AG 40 mg trois fois par semaine et le TAP moyen ajusté du placebo.

** Le rapport du nombre de lésions est défini comme le rapport entre les taux moyens ajustés de l'AG 40 mg trois fois par semaine et du placebo.

Une comparaison directe de l'efficacité et de la sécurité entre COPAXONE 20 mg/ml (administré une fois par jour) et COPAXONE 40 mg/ml (administré trois fois par semaine) dans la même étude n'a pas été effectuée.

Dans cette étude de 12 mois, aucune donnée ne suggère que le traitement par COPAXONE a un effet sur la progression du handicap ou la durée d'une poussée.

Aucune donnée n'est actuellement disponible concernant l'utilisation de COPAXONE dans le traitement des formes progressives d'emblée ou secondairement progressives.

Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée chez des patients. Les données in vitro et les données limitées provenant de volontaires sains indiquent qu'après l'administration sous-cutanée d'acétate de glatiramère, la substance active est facilement absorbée, et qu'une grande partie de la dose est rapidement dégradée en fragments plus petits, dès le tissu sous-cutané.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

2 ans.

Précautions particulières de conservation :

A conserver entre 2°C et 8°C (au réfrigérateur).

Ne pas congeler.

Conserver les seringues préremplies dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Si nécessaire, le produit peut être conservé jusqu'à 1 mois maximum à température ambiante (entre 15°C et 25°C). En cas de non-utilisation du produit conservé dans le conditionnement primaire d'origine pendant cette période, il doit être remis au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Usage unique.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Une seringue préremplie contenant une solution de COPAXONE 40 mg/ml pour injection se compose d'un corps de seringue de 1 ml en verre de type I transparent doté d'une aiguille fixe, d'un piston en plastique bleu, d'un bouchon de piston en caoutchouc et d'un embout de protection pour l'aiguille.

COPAXONE 40 mg/ml est disponible en boîtes de 12 seringues préremplies d'1 ml de solution injectable.