Cabometyx 40 mg, comprimé pelliculé, boîte de 1 flacon de 30

Cabometyx est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de comprimé pelliculé (30) à base de Cabozantinib (40 mg).
Mis en vente le 09/09/2016 par IPSEN PHARMA. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Cabozantinib

Excipients

• Cellulose microcristalline (E460)
• Lactose
• Hydroxypropylcellulose (E463)
• Croscarmellose sodique (E468)
• Silice colloïdale
• Magnésium stéarate (E572)
• Enrobage :
• Hypromellose (E464)
• Titane dioxyde (E171)
• Triacétine
• Fer oxyde (E172)

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • antinéoplasiques

    • autres antinéoplasiques

      • inhibiteurs des protéines kinases

        • carbozantinib

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 09/09/2016.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Carcinome rénal avancé

Indications thérapeutiques

CABOMETYX est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome rénal avancé après une thérapie ciblée des récepteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF).

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement par CABOMETYX doit être instauré par un médecin ayant l'expérience de l'administration des traitements anticancéreux.

 

Posologie

Les comprimés de CABOMETYX (cabozantinib) et les gélules de COMETRIQ (cabozantinib) ne sont pas bio équivalents et ne sont pas interchangeables (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Si un patient doit passer d'un traitement par cabozantinib sous forme de gélules à un traitement par cabozantinib sous forme de comprimés, le patient doit prendre la plus faible des deux doses suivantes : CABOMETYX à une dose n'excédant pas 60 mg ou COMETRIQ à la dose actuelle.

 

La dose recommandée de CABOMETYX est de 60 mg une fois par jour. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé pour le patient ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.

 

La prise en charge des effets indésirables suspectés d'être liés au traitement peut nécessiter une interruption temporaire du traitement par CABOMETYX et/ou une réduction de la dose (voir tableau 1). Dans cette situation, il est recommandé de réduire la dose à 40 mg par jour, puis à 20 mg par jour. Une interruption du traitement est recommandée en cas de toxicité de grade > 3 ou de toxicité de grade 2 intolérable (selon la classification clinique internationale CTCAE). Des réductions de dose sont recommandées en cas d'effets indésirables qui, s'ils persistent, peuvent devenir graves ou intolérables.

 

En cas d'oubli d'une dose, le patient ne doit pas prendre la dose omise si le délai avant la prise de la dose suivante est inférieur à 12 heures.

 

Tableau 1 - Recommandations pour l'adaptation des doses en cas d'effets indésirables

Effets indésirables et sévérité (Grade CTCAE)	Adaptation du traitement par CABOMETYX
Effets indésirables de Grade 1 et Grade 2 qui sont tolérables et facilement contrôlables.	Une adaptation de la dose n'est habituellement pas nécessaire. Instaurer une prise en charge médicale adaptée si nécessaire
Effets indésirables de grade 2 qui sont intolérables et qui ne peuvent pas être contrôlés avec une diminution de la dose ou un traitement symptomatique	Interrompre le traitement jusqu'à résolution de la sévérité de l'effet indésirable à un grade ≤ 1. Instaurer une prise en charge médicale adaptée Considérer la reprise du traitement à une dose réduite.
Effets indésirables de grade 3 (sauf anomalies biologiques non pertinentes cliniquement)	Interrompre le traitement jusqu'à résolution de la sévérité de l'effet indésirable à un grade ≤ 1. Instaurer une prise en charge médicale adaptée Reprendre le traitement à une dose réduite
Effets indésirables de grade 4 (sauf anomalies biologiques non pertinentes cliniquement)	Interrompre le traitement. Instaurer une prise en charge médicale adaptée. Si résolution de l'effet indésirable à un Grade ≤ 1, reprendre le traitement à une dose réduite. Si absence d'amélioration de l'effet indésirable, arrêt définitif du traitement par CABOMETYX.

Note : Les grades de sévérité sont conformes avec la nomenclature du National Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4).

 

Médicaments concomitants

Les médicaments concomitants qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 doivent être utilisés avec prudence et l'utilisation régulière de médicaments qui sont de puissants inducteurs de CYP3A4 doit être évitée (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Le choix d'un autre médicament concomitant n'ayant pas ou peu de potentiel d'induction ou d'inhibition du CYP3A4 doit être envisagé.

 

Populations spéciales

 

Population âgée

Aucune adaptation de la dose initiale de cabozantinib n'est requise chez les patients âgés (≥ 65 ans).

 

Origine ethnique

Il y a peu de données sur l'utilisation du cabozantinib chez les patients non caucasiens

 

Insuffisants rénaux

Le cabozantinib doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. L'utilisation du cabozantinib n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère étant donné que la sécurité et l'efficacité du cabozantinib n'ont pas été établies dans cette population.

 

Insuffisants hépatiques

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée, la dose de cabozantinib recommandée est de 40 mg une fois par jour.

Les patients doivent être surveillés pour la survenue des effets indésirables et l'adaptation de la dose ou la suspension du traitement envisagée si nécessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration). L'utilisation du cabozantinib n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère étant donné que la sécurité et l'efficacité du cabozantinib n'ont pas été établies dans cette population.

 

Insuffisants cardiaques

Les données sont limitées chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque. Aucune recommandation spécifique de dose ne peut être faite.

 

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du cabozantinib chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

 

Mode d'administration

CABOMETYX est à usage oral.

Les comprimés doivent être avalés entiers, sans les écraser. Il convient d'informer les patients qu'ils ne doivent rien manger au moins 2 heures avant et jusqu'à 1 heure après la prise de CABOMETYX.

Comprimés jaunes, triangulaires, non sécables et portant la mention « XL » d'un côté et « 40 » de l'autre côté.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Comme la plupart des effets indésirables surviennent au début du traitement, le médecin doit surveiller le patient de façon rapprochée pendant les 8 premières semaines de traitement afin de déterminer si une adaptation de la dose est nécessaire. Les effets indésirables qui généralement surviennent précocement sont : hypocalcémie, hypokaliémie, thrombocytopénie, hypertension, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, protéinurie et effets gastro-intestinaux (douleur abdominale, inflammation des muqueuses, constipation, diarrhée et vomissements).

Une réduction de la dose et une interruption du traitement liées à un effet indésirable sont survenues respectivement chez 59,8 % et 70 % des patients du groupe traité par le cabozantinib dans l'étude clinique pivot. Deux réductions de doses ont été nécessaires chez 19,3 % des patients. Le délai médian était de 55 jours jusqu'à la première réduction de dose et de 38 jours jusqu'à la première interruption de traitement.

 

Perforations et fistules

Des cas graves de perforations gastro-intestinales (GI) et de fistules, parfois d'issue fatale, ont été observées avec le cabozantinib. Les patients qui souffrent de maladies inflammatoires de l'intestin (par exemple maladie de Crohn, colite ulcéreuse, péritonite, diverticulite ou appendicite), d' une infiltration tumorale du tractus digestif, ou qui présentent des complications d' une chirurgie digestive antérieure (en particulier quand elle est associée à une cicatrisation tardive ou incomplète), doivent être attentivement évalués avant le début d' un traitement par le cabozantinib par la suite, ces patients doivent être surveillés de façon rapprochée afin de détecter les symptômes éventuels de perforations et de fistules, y compris d'abcès. Une diarrhée persistante ou récurrente pendant le traitement peut être un facteur de risque de fistule anale. Le traitement par le cabozantinib doit être interrompu chez les patients présentant une perforation IGI ou une fistule qui ne peut être prise en charge de façon appropriée.

 

Événements thromboemboliques

Des événements thromboemboliques veineux (dont des embolies pulmonaires) et artériels ont été observés avec le cabozantinib. Le cabozantinib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant un risque ou ayant des antécédents d'événements thromboemboliques. Le traitement par le cabozantinib doit être arrêté chez les patients qui développent un infarctus aigu du myocarde ou toute autre complication thromboembolique artérielle cliniquement significative.

 

Hémorragies

Des hémorragies sévères ont été observées avec le cabozantinib. Les patients ayant des antécédents de saignements sévères doivent faire l'objet d'une évaluation minutieuse avant d'initier un traitement par le cabozantinib. Le cabozantinib ne doit pas être administré aux patients qui présentent ou sont à risque de présenter une sévère une hémorragie sévère.

 

Complications de la cicatrisation des plaies

Des cas de complications de la cicatrisation des plaies ont été observés avec le cabozantinib. Dans la mesure du possible, le traitement par le cabozantinib doit être arrêté au moins 28 jours avant une opération chirurgicale programmée, y compris une chirurgie dentaire. Après l'intervention chirurgicale, la décision de reprendre le traitement par le cabozantinib doit être fondée sur l'observation d'une cicatrisation adéquate selon le jugement du clinicien. Le cabozantinib doit être arrêté chez les patients qui présentent des complications de la cicatrisation nécessitant une intervention médicale.

 

Hypertension

Des cas d'hypertension ont été observés avec le cabozantinib. La tension artérielle doit être correctement contrôlée avant l'instauration du traitement par le cabozantinib. Pendant le traitement par le cabozantinib, tous les patients doivent faire l' objet d'une surveillance tensionnelle et être traités si nécessaire par un traitement antihypertenseur standard. La dose de cabozantinib doit être réduite si l'hypertension persiste malgré le traitement antihypertensif. Le cabozantinib doit être arrêté en cas d'hypertension sévère et persistante, malgré le traitement antihypertensif et la réduction de la dose de cabozantinib. En cas de crise hypertensive avérée, le traitement par cabozantinib doit être arrêté.

 

Syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (SEPP)

Des cas de syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (SEPP ou syndrome main-pied) ont été observés avec le cabozantinib. Dans les cas de SEPP sévères, il faut envisager l'arrêt du traitement par cabozantinib. Le traitement par cabozantinib pourra être repris à une dose plus faible après résolution du SEPP à un grade 1.

 

Protéinurie

Des cas de protéinurie ont été observés avec le cabozantinib. Le taux de protéines dans les urines doit être surveillé régulièrement pendant le traitement par cabozantinib. Le traitement par cabozantinib doit être arrêté chez les patients qui développent un syndrome néphrotique.

 

Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (LEPR)

Des cas de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (LEPR), également connu sous le nom de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR), ont été observés avec le cabozantinib. Ce syndrome doit être envisagé chez tout patient présentant des symptômes tels que des convulsions, des maux de tête, des troubles visuels, une confusion ou une altération des fonctions mentales. Le traitement par cabozantinib doit être arrêté chez les patients qui présentent un LEPR.

 

Prolongation de l'intervalle QT

Le cabozantinib doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un antécédent d'allongement de l'intervalle QT, chez les patients prenant des traitements antiarythmiques ou chez les patients ayant des maladies cardiaques préexistantes, une bradycardie ou une anomalie électrolytique. Pendant le traitement par cabozantinib, une surveillance régulière de l'ECG et des électrolytes (calcémie, kaliémie et magnésiémie) doit être envisagée.

 

Inducteurs et inhibiteurs du CYP3A4

Le cabozantinib est un substrat du CYP3A4. L'administration concomitante de cabozantinib et de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, a entraîné une augmentation de la concentration plasmatique du cabozantinib. La prudence est requise lorsque le cabozantinib est administré avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4. L'administration concomitante du cabozantinib et de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4, a entraîné une diminution de la concentration plasmatique du cabozantinib. Il faut donc éviter l'administration prolongée de puissants inducteurs du CYP3A4 avec le cabozantinib (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Substrats de la P-glycoprotéine

Dans un système de dosage bi-directionnel utilisant les cellules MDCK-MDRI, le cabozantinib a été un inhibiteur (CI50 = 7,0 µM), mais pas un substrat, des activités de transport de la P-glycoprotéine (P-gp). Il est donc possible que le cabozantinib puisse augmenter les concentrations plasmatiques des substrats de la P-gp co-administrés. Il convient donc de mettre en garde les patients quant à la prise de substrats de la P-gp (par ex., fexofénadine, aliskiren, ambrisentan, dabigatran étexilate, digoxine, colchicine, maraviroc, posaconazole, ranolazine, saxagliptine, sitagliptine, talinolol, tolvaptan) pendant leur traitement par cabozantinib (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Inhibiteurs de la MRP2

L'administration d'inhibiteurs de la MRP2 peut entraîner des augmentations des concentrations plasmatiques de cabozantinib. La prudence est requise lors de l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la MRP2 (par ex. cyclosporine, éfavirenz, emtricitabine) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Précautions liées aux excipients à effet notoire

Ce médicament ne doit pas être administré chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

 

Grossesse et allaitement

Femmes en capacité de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

Il convient de conseiller aux femmes en capacité de procréer d'éviter toute grossesse pendant le traitement sous cabozantinib. Les partenaires de sexe féminin de patients de sexe masculin traités par cabozantinib doivent également éviter de tomber enceintes. Des méthodes de contraception efficaces doivent être utilisées par les patients de sexes masculin et féminin et par leurs partenaires pendant toute la durée du traitement et pendant au moins 4 mois après la fin du traitement. Sachant que les contraceptifs oraux ne peuvent pas être considérés comme des « méthodes efficaces de contraception », ils doivent être utilisés avec une autre méthode, telle qu'une méthode de contraception mécanique (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Grossesse

Aucune étude n'a été réalisée sur des femmes enceintes traitées par cabozantinib. Des études sur des animaux ont mis en évidence des effets embryo-foetaux et tératogènes (voir rubrique Données de sécurité précliniques). On ne connaît pas le risque potentiel pour l'homme. Le cabozantinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec ce composé.

 

Allaitement

On ne sait pas si le cabozantinib et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Compte tenu du danger potentiel pour le nourrisson, les patientes doivent arrêter d'allaiter pendant le traitement par cabozantinib, et pendant au moins 4 mois après la fin du traitement.

 

Fertilité

On ne dispose d'aucune donnée sur la fertilité humaine. Les résultats de tolérance pré-clinique indiquent que la fertilité masculine et féminine pourrait être compromise par le traitement par cabozantinib (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Il est recommandé aux hommes et aux femmes en âge de procréer de prendre conseil afin d'envisager des stratégies de préservation de la fertilité avant de démarrer le traitement.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Effet d'autres médicaments sur le cabozantinib

 

Inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4

L'administration de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, à la dose de 400 mg par jour pendant 27 jours à des volontaires sains a diminué (de 29 %) la clairance du cabozantinib et a augmenté de 38 % l'exposition après une dose unique de cabozantinib (ASC : Aire Sous la Courbe). Par conséquent, la co-administration de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par ex., ritonavir, itraconazole, érythromycine, clarithromomycine, jus de pamplemousse) et du cabozantinib doit être envisagée avec prudence.

 

L'administration de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4, à la dose de 600 mg par jour pendant 31 jours à des volontaires sains a augmenté (de 4,3 fois) la clairance du cabozantinib et a diminué de 77 % la concentration plasmatique après une dose unique de cabozantinib (ASC). La co-administration régulière de puissants inducteurs du CYP3A4 (par ex., phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital ou préparations à base de plantes contenant du millepertuis [Hypericum perforatum]) et du cabozantinib doit donc être évitée.

 

Agents modifiant le pH gastrique

La co-administration d'un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) comme l'ésoméprazole (40 mg par jour pendant 6 jours) et d'une dose unique de 100 mg de cabozantinib à des volontaires sains n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la concentration plasmatique decabozantinib (ASC). Aucune adaptation de la dose n'est requise en cas de co-administration d'agents modifiant le pH gastrique (par ex., IPP, antagonistes du récepteur H2 et antiacides) et de cabozantinib.

 

Inhibiteurs de la MRP2

Les données in vitro démontrent que le cabozantinib est un substrat de la MRP2. L'administration d'inhibiteurs de la MRP2 peut donc entraîner des augmentations des concentrations plasmatiques de cabozantinib.

 

Agents chélateurs des sels biliaires

Les agents chélateurs des sels biliaires, comme la cholestyramine et le cholestagel, peuvent interagir avec le cabozantinib et avoir un effet sur l'absorption (ou la réabsorption), pouvant potentiellement réduire son exposition (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). La signification clinique de ces interactions potentielles est inconnue.

 

Effet du cabozantinib sur d'autres médicaments :

L'effet du cabozantinib sur la pharmacocinétique des stéroïdes contraceptifs n'a pas été étudié. Sachant qu'un effet sur les contraceptifs ne peut être exclu, une méthode de contraception supplémentaire, telle qu'une méthode de contraception mécanique, est recommandée.

 

Substrats de la P-glycoprotéine (P-gp)

Des tests de transports bidirectionnels réalisés sur des cellules MDCK-MDR1, ont montré que le cabozantinib était inhibiteur (CI50 = 7,0 pM) de la P-gp, sans être un substrat de la P-gp. Il est donc possible que le cabozantinib augmente les concentrations plasmatiques des substrats de la P-gp co-administrés. Il convient donc de déconseiller aux patients d'utiliser des substrats de la P-gp (par ex., fexofénadine, aliskiren, ambrisentan, dabigatran étexilate, digoxine, colchicine, maraviroc, posaconazole, ranolazine, saxagliptine, sitagliptine, talinolol, tolvaptan) pendant leur traitement par cabozantinib.

 

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables graves les plus fréquents associés au cabozantinib sont : douleurs abdominales (3 %) épanchement pleural (3 %) diarrhée (2 %) et nausées (2 %). Les effets indésirables les plus fréquents, tous grades confondus (présentés par au moins 25 % des patients), incluent : diarrhée (74 %), fatigue (56 %), nausées (50 %), diminution de l'appétit (46 %), syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (SEPP) (42 %), hypertension (37 %), vomissements (32 %), perte de poids (31 %) et constipation (25 %).

 

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables sont classés dans le tableau 2 par système-organe MedDRA et par catégorie de fréquence.

Les fréquences sont définies selon la convention suivante, sans distinction quant à la sévérité des effets indésirables présentés : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (de ≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (de ≥ 1/1 000 à < 1/100). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

 

Tableau 2 : Effets indésirables rapportés avec le cabozantinib

Classe de système-organe MedDRA		Très fréquent		Fréquent		Peu fréquent
Infections et infestations				Abcès
Affections hématologiques et du système lymphatique		Anémie
Affections endocriniennes		Hypothyroïdie
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Diminution de l'appétit, hypophosphatémie, hypoalbuminémie, hypomagnésiémie, hyponatrémie, hypokaliémie, hyperkaliémie, hypocalcémie, hyperbilirubinémie		déshydratation
Affections du système nerveux		Dysgueusie, céphalées, vertiges				convulsion
Affections de l'oreille et du labyrinthe				acouphènes
Affections vasculaires		Hypertension		embolie pulmonaire
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales		Dysphonie, dyspnée, toux
Classe de système-organe MedDRA	Très fréquent		Fréquent		Peu fréquent
Affections gastrointestinales	Diarrhée, nausées, vomissements, stomatite, constipation, douleurs abdominales, dyspepsie		douleur abdominale hautes, reflux gastro-oesophagien, hémorroïdes		Fistule anale, pancréatite
Affectations hépatobiliaires					Hépatite cholestatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, éruption cutanée, sécheresse cutanée		prurit, alopécie
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Douleurs des extrémités, spasmes musculaires, arthralgie				ostéonécrose de la mâchoire
Affections du rein rénales et des voies urinaires	Protéinurie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fatigue, inflammation des muqueuses, asthénie		oedème périphérique
Investigations	Perte de poids, élévation de ALT, AST et ALP sériques, élévation de la créatinine, élévation des triglycérides, hyperglycémie, hypoglycémie, lymphopénie, neutropénie, thrombocytopénie, élévation des GGT, élévation de l'amylase, élévation du cholestérol sanguin, élévation de la lipase

 

Description d'effets indésirables sélectionnés

Les données pour les effets indésirables suivants sont issues de patients ayant reçu CABOMETYX à la dose de 60 mg par jour dans l'étude pivot portant sur le carcinome rénal avancé (section 5.1).

 

Perforations gastro-intestinales (GI)

Des perforations gastro-intestinales ont été rapportées chez 0,9 % des patients traités par cabozantinib (3/331). Ces effets étaient de Grade 2 ou 3. Le délai médian de survenue était de 10 semaines. Des cas de perforation d'issue fatale ont été rapportés dans le cadre du programme de développement clinique du cabozantinib.

 

Fistules

Des cas de fistules ont été rapportés chez 1,2 % des patients (4/331) traités par cabozantinib, incluant 0,6% de cas de fistules anales (2/331). 1 cas était de Grade 3, les autres cas étaient de Grade 2. Le délai médian de survenue était de 30,3 semaines.

 

Hémorragies

L'incidence d'hémorragie sévère (Grade ≥ 3) était de 2,1 % dans le groupe de patients traité par cabozantinib (7/331). Le délai médian de survenue était de 20,9 semaines. Des cas fatals d'hémorragie ont été rapportés dans le cadre du programme de développement clinique du cabozantinib.

 

Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (LEPR)

Aucun cas de LEPR n'a été rapporté au cours de l'étude, mais des cas ont été rapportés dans d'autres études cliniques.

 

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration (voir Annexe V).

 

Surdosage

Il n'y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage par cabozantinib et les symptômes possibles de surdosage ne sont pas connus.

 

En cas de suspicion de surdosage, le traitement par cabozantinib doit être interrompu et des soins instaurés. Les paramètres cliniques, métaboliques et biologiques doivent être surveillés au moins une fois par semaine ou comme jugé pertinent d'un point de vue clinique, afin d'évaluer toute évolution possible. Les effets indésirables associés au surdosage seront traités de manière symptomatique.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le cabozantinib a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des effets indésirables comme la fatigue et la faiblesse ont été associés au cabozantinib. La prudence est donc requise lors de la conduite d'un véhicule ou de l'utilisation de machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : agent antinéoplasique, inhibiteur de la protéine kinase, Code ATC : L01 XE26.

 

Mécanisme d'action

Le cabozantinib est une petite molécule qui inhibe plusieurs récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK) impliqués dans la croissance et l'angiogenèse tumorale, le remodelage osseux pathologique, la résistance aux médicaments et la progression métastatique du cancer. L'activité inhibitrice du cabozantinib a été évaluée contre une série de kinases ; le cabozantinib été identifié comme inhibiteur de MET (récepteur du facteur de croissance hépatocytaire de nature protéique) et des récepteurs VEGF (facteur de croissance vasculaire endothélial). De plus, le cabozantinib inhibe d'autres tyrosines kinases, notamment le récepteur GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYR03, MER, le récepteur du facteur des cellules souches (KIT), TRKB, la tyrosine kinase analogue à Fms-3 (FLT3) et TIE-2.

 

Effets pharmacodynamiques

Le cabozantinib a été associé à une inhibition dose-dépendante de la croissance tumorale, à une régression tumorale et/ou une inhibition de la formation de métastases dans un large éventail de modèles précliniques de tumeurs.

 

Électrophvsiologie cardiaque

Une augmentation, par rapport au départ, de l'intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia (QTcF), comprise entre 10 et 15 ms au jour 29 (mais pas au jour 1) après instauration du traitement par cabozantinib (à une dose de 140 mg une fois par jour), a été observée dans une étude clinique contrôlée incluant des patients atteints d'un cancer médullaire de la thvroïde. Cet effet n' a pas été accompagné d' un changement de la morphologie des ondes, ni du rvthme cardiaques. Dans cette étude, aucun sujet traité par cabozantinib n'a présenté un QTcF > 500 ms confirmé ; il en a été de même pour les sujets traités par cabozantinib dans l'étude sur le carcinome à cellules rénales (CCR) (à une dose de 60 mg).

 

Efficacité et sécurité cliniques

Données cliniques dans le Carcinome à Cellules Rénales (CCR)

La sécurité et l'efficacité de CABOMETYX ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en ouvert et multicentrique. Des patients (N=658) atteints d'un carcinome rénal avancé à cellules claires avant déjà reçu au moins un inhibiteur de la tvrosine kinase associée au récepteur du VEGF (VEGFR TKI) ont été randomisés (1:1) soit dans un groupe traité par CABOMETYX (N=330) soit dans un groupe traité par l'évérolimus (N=328). Les patients pouvaient avoir reçu d'autres traitements antérieurs, v compris des cvtokines et des anticorps ciblant le VEGF, le récepteur PD-1 (programmed death-1) ou ses ligands. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées pouvaient être inclus. La survie sans progression (Progression Free Survival - PFS) a été évaluée, par la revue en aveugle des examens radiologiques par un comité indépendant et une première analvse a été réalisée sur les 375 premiers sujets randomisés. Les critères secondaires d'efficacité étaient le taux de réponse objective (Objective Response Rate - ORR) et la survie globale (Overall Survival - OS). Des évaluations de la tumeur ont été réalisées toutes les 8 semaines pendant les 12 premiers mois, puis toutes les 12 semaines.

 

Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient similaires dans les groupes CABOMETYX et évérolimus. La majorité des patients étaient des hommes (75 %) de 62 ans d'âge moyen. Soixante-et-onze pour cent (71 %) avaient reçu antérieurement un seul traitement par VEGFR TKI ; 41 % des patients avaient reçu du sunitinib comme unique traitement VEGFR TKI antérieur. Selon les critères pronostic du Memorial Sloan Kettering Cancer Center, 46 % avaient un pronostic favorable (aucun facteur de risque), 42 %, un pronostic intermédiaire (1 facteur de risque) et 13 % un pronostic défavorable (2 ou 3 facteurs de risque). Cinquante-quatre pour cent (54 %) des patients présentaient au moins 3 localisations métastatiques, dont les poumons (63 %), les ganglions lymphatiques (62 %), le foie (29 %) et les os (22 %). La durée médiane de traitement a été de 7,6 mois (entre 0,3 et 20,5) pour les patients du groupe CABOMETYX et de 4,4 mois (de 0,21 à 18,9) pour les patients du groupe évérolimus.

 

Une amélioration statistiquement significative de la PFS a été observée dans le groupe CABOMETYX par rapport au groupe évérolimus (tableau 3). Une analyse intermédiaire sur la survie globale (OS) prévue initialement dans le protocole et réalisée en parallèle de l'analyse de la PFS n'a pas mis en évidence une différence pas statistiquement significative (HR = 0,68 (0,51 ; 0,90), p=0,006). Lors d'une analyse ultérieure non prévue initialement au protocole, une amélioration statistiquement significative de la survie globale (OS) a été démontrée pour les patients du groupe CABOMETYX par rapport aux patients du groupe évérolimus (médiane de 21,4 mois versus 16,5 mois ; HR = 0,66 (0,53, 0,83), p=0,0003).

 

Une analyse exploratoire de la PFS et de l'OS sur la population en Intention de Traiter (ITT) a montré des résultats homogènes en faveur de CABOMETYX par rapport à évérolimus dans les différents sous-groupes définis en fonction de : l'âge (< 65 ans vs. ≥ 65 ans), le sexe, le groupe de risque MSKCC (favorable, intermédiaire, pauvre), le statut ECOG (0 vs 1), le délai entre le diagnostic et la randomisation dans l'étude (< 1 an vs. ≥ 1 an), le statut MET de la tumeur (haut versus bas vs. inconnu), les métastases osseuses (absence vs. présence), les métastases viscérales (absence vs. présence), métastases viscérales et osseuses (absence vs. présence), nombre de traitements antérieurs par VEGFR-TKI (1 vs. ≥2), la durée du premier traitement par VEGFR-TKI (≤ 6 mois vs. > 6 mois).

Les résultats sur le taux de réponses objectives sont présentés dans le tableau 4.

 

Tableau 3 : Résultats sur la PFS (Évaluation radiologique par un comité indépendant)

	Population principale d'analyse de la PFS		Population en intention de traiter
Critère d'évaluation	CABOMETYX	Évérolimus	CABOMETYX	Évérolimus
	N = 187	N = 188	N = 330	N = 328
PFS médiane (IC à 95 %), mois	7,4 (5,6 ; 9,1)	3,8 (3,7 ; 5,4)	7,4 (6,6 ; 9,1)	3,9 (3,7 ; 5,1)
HR (IC à 95 %), valeur	0,58 (0,45 ; 0,74), p<0,0001		0,51 (0,41 ; 0,62), p<0,0001

¹ test de log-rank stratifié

 

Tableau 4 : Résultats sur l'ORR (Evaluation radiologique par un comité indépendant et un investigateur)

	Population principale d'analyse de la PFS		Population en intention de traiter
Critère d'évaluation	CABOMETYX	Évérolimus	CABOMETYX	Évérolimus
	N = 187	N = 188	N = 330	N = 328
ORR (réponses partielles uniquement) (IC95 %)	17 % (13 %, 22 %)	3% (2 %, 6 %)	24 % (19 %, 29 %)	4 % (2 %, 7 %)
valeur p1	p< 0,0001		p< 0,0	001
Réponse partielle	17 %	3 %	24 %	4 %
Délai médian jusqu'à la première réponse, mois (IC 95 %)	1,91 (1,6 ; 11,0)	2,14 (1,9 ; 9,2)	1,91 (1,3 ; 9,8)	3,50 (1,8 ; 5,6)
Stabilité de la maladie comme meilleure réponse	65 %	62 %	63 %	63 %
Progression de la maladie comme meilleure réponse	12 %	27 %	9 %	27 %

¹ test du chi carré (x²)

 

Population pédiatrique

L'Agence européenne du médicament a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le cabozantinib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement du carcinome rénal et du carcinome rénal pelvien (à l'exception du néphroblastome, du néphroblastomatose, du sarcome à cellules claires, du néphrome mésoblastique, du carcinome médullaire rénal et de la tumeur rhabdoïde du rein) (voir rubrique Posologie et mode d'administration. pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Absorption

Suite à l'administration orale de cabozantinib, les concentrations plasmatiques maximales de cabozantinib ont été atteintes entre 2 et 3 heures post-dose. Les profils de concentration plasmatique en fonction du temps affichent un deuxième pic environ 24 heures après l'administration, ce qui semble indiquer que le cabozantinib pourrait subir une recirculation entéro-hépatique.

 

L'administration quotidienne répétée de cabozantinib à une dose de 140 mg pendant 19 jours a donné lieu à une accumulation approximative moyenne de cabozantinib 4 à 5 fois supérieure (basée sur l'ASC) par rapport à l'administration d'une dose unique ; l'état stable est atteint vers le 15^ème jour.

 

Un repas riche en graisses a augmenté modérément les valeurs Cmax et ASC (respectivement 41 % et 57 %) par rapport à des conditions de jeûne chez des volontaires sains auxquels une seule dose de 140 mg de cabozantinib avait été administrée par voie orale. On ne dispose d'aucune information quant à l'effet précis de la nourriture quand elle est prise 1 heure avant l'administration de cabozantinib.

 

La bioéquivalence entre les formulations gélules et comprimés de cabozantinib n'a pu être établie après administration d'une dose unique de 140 mg chez des sujets sains. Une augmentation de 19% du Cmax de la formulation comprimé (CABOMETYX) versus la formulation en gélule (COMETRIQ) a été observée. Une différence de moins de 10% dans l'ASC a été observée entre les deux formulations (comprimé (CABOMETYX) et gélule (COMETRIQ).

 

Distribution

Le cabozantinib se lie fortement aux protéines in vitro dans le plasma humain (99,7 %). L'analyse pharmacocinétique de population (PK) montre un volume de distribution (Vz) d'environ 319 L (SE : ± 2,7 %). La liaison aux protéines n'a pas été modifiée chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique légère à modérée.

 

Biotransformation

Le cabozantinib a été métabolisé in vivo. Quatre métabolites étaient présents dans le plasma à des expositions (ASC) supérieures à 10 % du produit-mère : oxyde XL184-N, produit de clivage d'amide XL184, sulfate monohydroxylé XL184 et sulfate 6-déméthyl, produit de clivage d'amide. Deux métabolites non conjugués (oxyde XL184-N et produit de clivage d'amide XLI84) possèdent moins de 1 % de la puissance cible d'inhibition de la kinase du cabozantinib-mère, chacun représentant moins de 10 % de l'exposition totale liée au médicament.

 

Le cabozantinib est un substrat pour le métabolisme du CYP3A4 in vitro, puisque des anticorps neutralisants du CYP3A4 inhibe la formation du métabolite oxyde XLI84 N de plus de 80 % dans une incubation de microsomes hépatiques humains (MHH), catalysée par NADPH ; en revanche, les anticorps neutralisants de CYPIA2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2CI9, CYP2D6 et CYP2EI n'ont aucun effet sur la formation des métabolites du cabozantinib. Un anticorps neutralisant du CYP2C9 a eu un effet minime sur la formation des métabolites du cabozantinib (à savoir une réduction inférieure à 20 %).

 

Élimination

Dans une analyse PK de population du cabozantinib utilisant des données collectées auprès de 318 patients atteints de CCR et de 63 volontaires sains après l'administration orale de dose de 60 mg, 40 mg et 20 mg, la demi-vie plasmatique terminale du cabozantinib a été d'environ 99 heures. La clairance moyenne (CL/F) à l'état stable a été estimée à 2,2 L/h. Au cours d'une période de collecte de 48 jours après une dose unique de ¹⁴C-cabozantinib administrée à des volontaires sains, environ 81 % de la radioactivité totale administrée ont été récupérés dans les selles (54 %) et dans les urines (27 %).

 

Pharmacocinétique dans des populations particulières

 

Insuffisance rénale

Les résultats obtenus dans une étude sur des patients souffrant d'insuffisance rénale montrent que les rapports des moyennes géométriques des moindres carrés pour le cabozantinib plasmatique, la Cmax et l'ASC_0-inf étaient de 19 % et de 30 % plus élevés chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (IC 90 % pour une C_max de 91,60 % à 155,51 % ; ASC₀-_inf de 98,79 % à 171,26 %), ainsi que de 2 % et de 6-7 % plus élevés (IC 90 % pour une C_max de 78,64 % à 133,52 % ; ASC₀-_inf de 79,61 % à 140,11 %), pour des patients atteints d'insuffisance rénale modérée comparés à des patients ayant une fonction rénale normale. Les patients atteints d'insuffisance rénale sévère n'ont pas été étudiés.

 

Insuffisance hépatique

Les résultats obtenus dans une étude sur des patients souffrant d'insuffisance hépatique montrent que l'exposition (ASC₀-_inf) a augmenté respectivement de 81 % et de 63 % chez des sujets atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée (IC 90 % pour une ASC₀-_inf de 121,44 % à 270,34 % pour l'insuffisance légère et de 107,37 % à 246,67 % pour l'insuffisance modérée). Les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère n'ont pas été étudiés.

 

Origine ethnique

Une analyse PK de population n'a identifié aucune différence cliniquement significative de la PK du cabozantinib en fonction de l'origine ethnique.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

3 ans.

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

 

Flacon en HDPE avec fermeture sécurité enfant en polypropylène. Chaque flacon contient trois capsules déshydratantes de gel de silice. Chaque flacon contient 30 comprimés pelliculés.