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Lonsurf 20 mg/8,19 mg, comprimé pelliculé, boîte de 2 plaquettes thermoformées de 10

Lonsurf est un médicament sous forme de comprimé pelliculé (20) à base de Trifluridine + tipiracil (20 mg/8,19 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 25/04/2016 par SERVIER au prix de 752,29€.

 

À propos

    Principes actifs

  • Trifluridine
  • Tipiracil

    Excipients

  • Noyau du comprimé :
  • Lactose monohydraté
  • Amidon
  • Stéarique acide (E570)
  • Pelliculage :
  • Hypromellose (E464)
  • Macrogol 8000
  • Titane dioxyde (E171)
  • Fer oxyde (E172)
  • Magnésium stéarate (E572)
  • Encre d'impression :
  • Fer oxyde (E172)
  • Fer oxyde (E172)
  • Titane dioxyde (E171)
  • Indigotine (E132)
  • Cire de carnauba (E903)
  • Talc (E553b)

    Classification ATC

    • antinéoplasiques et immunomodulateurs

      • antinéoplasiques

        • antimetabolites

          • analogues de la pyrimidine

            • trifluridine en association

    Statut

    Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 25/04/2016.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation
  • Cancer colorectal métastatique

Indications thérapeutiques

Lonsurf est indiqué chez les adultes atteints d'un cancer colorectal métastatique (CCRm) :

 

-          précédemment traités par les traitements disponibles comprenant les chimiothérapies à base de fluoropyrimidine, d'oxaliplatine et d'irinotecan, les agents anti-VEGF et les agents anti- EGFR,

 

-          ou qui ne sont pas éligibles à ces traitements.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

 

Posologie et mode d'administration

Lonsurf doit être prescrit par des médecins expérimentés dans l'utilisation des traitements anticancéreux.

 

Posologie

Chez l'adulte, la dose initiale recommandée est 35 mg/m2/dose administrée par voie orale, à raison de 2 administrations par jour, aux Jours 1 à 5 puis aux Jours 8 à 12 de chaque cycle de traitement (1 cycle de traitement = 28 jours). Le traitement doit être poursuivi tant qu'un bénéfice thérapeutique est observé ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

La dose à prendre lors de chaque administration doit être calculée en fonction de la surface corporelle (SC) (voir Tableau 1). Le résultat obtenu pour la dose doit être arrondi au palier de 5 mg supérieur le plus proche. La dose ne doit pas dépasser 80 mg/dose.

 

Le patient ne doit pas compenser les doses oubliées ou non prises.

 

Tableau1 - Calcul de la dose initiale en fonction de la surface corporelle (SC)

Dose initiale

SC

(m2)

Dose par administration en mg

(2x par jour)

Nombre de comprimés par administration

(2x par jour)

Dose

journalière totale (mg)

15 mg

20 mg

35 mg/m2

< 1,07

35

1

1

70

1,07 - 1,22

40

0

2

80

1,23 - 1,37

45

3

0

90

1,38 - 1,52

50

2

1

100

1,53 - 1,68

55

1

2

110

1,69 - 1,83

60

0

3

120

1,84 - 1,98

65

3

1

130

1,99 - 2,14

70

2

2

140

2,15 - 2,29

75

1

3

150

> 2,30

80

0

4

160

 

Ajustements posologiques recommandés

 

Des ajustements posologiques peuvent s'avérer nécessaires en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles du patient.

 

Un maximum de 3 réductions de doses est autorisé, sans descendre sous la dose minimale de 20 mg/m2 2 fois par jour. La dose ne doit ensuite pas être ré-augmentée si elle avait précédemment été réduite.

 

En cas de toxicités hématologiques et/ou non hématologiques, les patients doivent respecter les critères d'interruption et de reprise du traitement, ainsi que les modalités de réduction des doses administrées, mentionnés dans le Tableau 2, le Tableau 3 et le Tableau 4.

 

Tableau2 - Critères d'interruption et de reprise du traitement en cas de toxicité hématologique liée à la myélosuppression

Paramètre

Critère d'interruption

Critère de reprise a

Neutrophiles

< 0,5 x 109/l

≥ 1,5 x 109/l

Plaquettes

< 50 x 109/l

≥ 75 x 109/l

a Critères de reprise du traitement appliqués pour l'initiation du cycle de traitement suivant, et ce pour tous les patients, indépendamment du fait que les critères d'interruption aient été atteints.

 

Tableau3 - Adaptations posologiques recommandées en cas d'effets indésirables hématologiques ou non hématologiques

Effet indésirable

Adaptation posologique recommandée

• Neutropénie fébrile

•     Interrompre l'administration du traitement jusqu'à résolution de la toxicité à un niveau

• Neutropénie de grade 4 (< 0,5 x 109/l) ou

grade 1 ou au niveau baseline relevé avant

thrombocytopénie (< 25 x 109/l) de grade 4

traitement

(selon la terminologie NCI CTCAE*)

nécessitant de différer l'initiation du cycle

suivant de plus d' 1 semaine

•     Lors de la reprise du traitement, réduire la dose par administration de 5 mg/m2 par rapport au dosage précédent (Tableau 4)

• Effet indésirable non hématologique de grade 3 ou 4 (selon la terminologie NCI CTCAE*), à l'exception des nausées et/ou vomissements de grade 3 contrôlés par un traitement

•     Il est possible de réduire la dose par

administration jusqu'à un minimum de 20 mg/m2, 2 fois par jour

antiémétique ou des diarrhées contrôlées par un médicament anti diarrhéique

•     Ne pas ré-augmenter la dose quand celle-ci a précédemment été réduite

*Terminologie usuelle de classification des événements indésirables

 

Tableau4 - Calcul de la dose par administration en fonction de la surface corporelle (SC) lors des diminutions de dose

Dose après réduction

SC

(m2)

Dose par administration en mg

(2x par jour)

Nombre de comprimés par administration

(2x par jour)

Dose

journalière totale (mg)

15 mg

20 mg

Diminution de dose de niveau 1: diminution de 35 mg/m2 à 30 mg/m2 par administration

30 mg/m2

< 1,09

30

2

0

60

1,09 - 1,24

35

1

1

70

1,25 - 1,39

40

0

2

80

1,40 - 1,54

45

3

0

90

1,55 - 1,69

50

2

1

100

1,70 - 1,94

55

1

2

110

1,95 - 2,09

60

0

3

120

2,10 - 2,28

65

3

1

130

> 2,29

70

2

2

140

Diminution de dose de niveau 2 : diminution de 30 mg/m2 à 25 mg/m2 par administration

25 mg/m

< 1,10

25a

2a

1a

50a

1,10 - 1,29

30

2

0

60

1,30 - 1,49

35

1

1

70

1,50 - 1,69

40

0

2

80

1,70 - 1,89

45

3

0

90

1,90 - 2,09

50

2

1

100

2,10 - 2,29

55

1

2

110

> 2,30

60

0

3

120

Diminution de dose de niveau 3 : diminution de 25 mg/m2 à 20 mg/m2 par administration

20 mg/m2

< 1,14

20

0

1

40

1,14 - 1,34

25a

2a

1a

50a

1,35 - 1,59

30

2

0

60

1,60 - 1,94

35

1

1

70

1,95 - 2,09

40

0

2

80

2,10 - 2,34

45

3

0

90

> 2,35

50

2

1

100

a Pour une dose journalière totale de 50 mg, les patients doivent prendre comprimé de Lonsurf 20 mg le matin et 2 comprimés de Lonsurf 15 mg le soir.

 

Populations particulières

 

Insuffisance rénale

 

•              Insuffisance rénale légère (60≤clairance de la créatinine [CLcr]≤89 ml/min) ou modérée (30≤[CLcr]≤59 ml/min) :

 

Aucune modification de la posologie initiale n'est recommandée pour les patients avec une insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

 

•              Insuffisance rénale sévère ([CLcr]<30 ml/min) ou stade terminal d'une pathologie rénale :

En l'absence de données disponibles, Lonsurf n'est pas recommandé en cas d'insuffisance rénale sévère ou chez les patients en stade terminal d'une pathologie rénale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Insuffisance hépatique

 

•              Insuffisance hépatique légère :

Aucune modification de la posologie initiale n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique légère.

 

•              Insuffisance hépatique modérée ou sévère :

En l'absence de données, l'administration de Lonsurf n'est pas recommandée en cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

 

Sujets âgés

 

Aucune modification de la posologie initiale n'est nécessaire pour les patients âgés de 65 ans ou plus (voir rubriques Effets indésirables, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques). Les données d'efficacité et de sécurité concernant les patients âgés de plus de 75 ans sont limitées.

 

Population pédiatrique

 

Il n'y a pas d'utilisation justifiée de Lonsurf dans la population pédiatrique pour l'indication cancer colorectal métastatique (CCRm).

 

Particularités ethniques

 

Aucune modification de la posologie d'initiation n'est nécessairedu fait del'origine ethnique des patients (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques). Les données concernant l'utilisation de Lonsurf chez les patients noirs/Afro-Américains sont limitées mais il n'existe aucune raison, au niveau biologique, de suspecter une différence de réponse dans ce sous-groupe de patients par rapport à la population générale.

 

Mode d'administration

Voie orale. Les comprimés doivent être pris avec un verre d'eau dans l'heure qui suit la fin des repas du matin et du soir.

Le comprimé pelliculé est rouge pâle, biconvexe, rond, pelliculé, d’un diamètre de 7.6 mm, d’une épaisseur de 3.2 mm et porte les inscriptions «20» sur une face, et « 102 » et « 20 mg » sur l’autre face, à l'encre grise.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Myélosuppression

 

Lonsurf a entraîné une augmentation de l'incidence des cytopénies notamment anémies, neutropénies, leucopénies et thrombocytopénies.

 

Un hémogramme complet (numération formule sanguine) doit être réalisé préalablement à l'initiation du traitement, puis autant de fois que nécessaire pour permettre de contrôler la tolérance au traitement ; et au minimum avant chaque initiation d'un nouveau cycle de traitement.

 

Le traitement par Lonsurf ne doit pas être instauré si la numération absolue de neutrophiles est inférieure à 1,5 x 109/l, si la numération plaquettaire est inférieure à 75 x 109/l, ou encore si le patient présente un effet indésirable non hématologique de grade 3 ou 4 lié à aux précédentes thérapies, important sur le plan clinique et non résolu.

 

Des cas d'infections graves ont été rapportés lors du traitement par Lonsurf (voir rubrique Effets indésirables). La majorité d'entre eux a été rapportée dans un contexte de myélosuppression. De ce fait, l'état du patient doit être étroitement surveillé et des mesures appropriées, telles que l'administration d'antibiotiques et de facteurs de croissance de la lignée granulocytaire (G-CSF), doivent être mises en place si l'état clinique du patient le nécessite. Dans l'étude RECOURSE, 9,4% des patients inclus dans le groupe Lonsurf ont reçu du G-CSF principalement à titre curatif.

 

Toxicité gastro-intestinale

 

Lonsurf a entraîné une augmentation de l'incidence des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhées.

 

Les patients présentant des nausées, des vomissements, des diarrhées et d'autres troubles gastrointestinaux doivent être suivis attentivement et des anti-émétiques, des antidiarrhéiques et d'autres mesures telles que des mesures de réhydratation hydro-électrolytique peuvent être administrés s'ils sont cliniquement indiqués.

Une modification posologique (report de l'administration du traitement et/ou diminution de la dose administrée) doit être envisagée si nécessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Insuffisance rénale

 

Lonsurf n'est pas recommandé chez des patients insuffisants rénaux sévères (patients ayant une clairance de la créatinine [CLcr]<30 ml/min) ou en stade terminal d'une pathologie rénale (patients pour lesquels des dialyses sont nécessaires) du fait que Lonsurf n'ait pas fait l'objet d'études chez ces patients (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (30≤[CLcr]≤59 ml/min), l'incidence des événements indésirables de grade > à 3, des événements indésirables graves, des reports de cycle de traitement et des réductions des doses administrées a été plus élevée (la différence était d'au moins 5%) que chez les patients ayant une fonction rénale normale ([CLcr]≥90 ml/min) ou une insuffisance rénale légère (60≤[CLcr]≤89 ml/min). De plus, une exposition plus importante à la trifluridine et au tipiracil a été observée pour les patients avec une insuffisance rénale modérée comparativement aux patients ayant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les patients ayant une insuffisance rénale modérée doivent être plus fréquemment surveillés sur le plan hématologique.

 

Insuffisance hépatique

 

Lonsurf n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (selon les critères des groupes C et D de l'Institut National du Cancer [NCI]) du fait qu'il n'ait pas fait l'objet d'études chez ces patients (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Protéinurie

 

La surveillance de la protéinurie au moyen d'un examen des urines par bandelette réactive est recommandée avant l'instauration et au cours du traitement (voir rubrique Effets indésirables).

 

Intolérance au lactose

 

Les comprimés de Lonsurf contiennent du lactose. Ce médicament ne doit pas être prescrit aux patients atteints de galactosémie congénitale, aux patients ayant un déficit en lactase de Lapp (intolérants au lactose) ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.

 

Grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception masculine et féminine

 

Compte tenu des données disponibles chez l'animal, la trifluridine est susceptible de provoquer des lésions foetales lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse. Toute grossesse doit être évitée pendant le traitement par Lonsurf et lors des 6 mois suivant la fin du traitement. Ainsi, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement. L'effet de Lonsurf en termes de réduction d'efficacité des traitements contraceptifs hormonaux n'étant actuellement pas connu, les femmes utilisant une contraception hormonale doivent également avoir recours à une méthode contraceptive mécanique.

Les patients masculins ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement.

 

Grossesse

Il n'existe pas de données disponibles concernant l'utilisation de Lonsurf chez la femme enceinte. Du fait de son mécanisme d'action, la trifluridine est susceptible de provoquer des malformations congénitales en cas d'administration pendant la grosesse. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Lonsurf ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec Lonsurf.

 

Allaitement

On ne sait pas si la trifluridine, le chlorhydrate de tipiracil et/ou leurs métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de la trifluridine, du chlorhydrate de tipiracil, et/ou de leurs métabolites dans le lait (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Un risque pour les enfants allaités ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Lonsurf.

 

Fertilité

Il n'existe pas de données concernant l'effet de Lonsurf sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet de Lonsurf sur la fertilité, aussi bien chez les mâles que chez les femelles (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Lors de la réalisation des études menées in vitro, la trifluridine, le chlorhydrate de tipiracil et le 5- [trifluorométhyl] uracile (FTY) n'ont pas inhibé l'activité des isoformes humaines du cytochrome P450 (CYP). Une évaluation in vitro indique que la trifluridine et le FTY n'ont eu aucun effet inducteur sur les isoformes humaines du CYP (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Un effet inducteur du tipiracil sur l'activité des isoformes humaines du CYP ne peut être exclu.

 

Des études in vitro ont montré que la trifluridine est un substrat vis-à-vis des transporteurs nucléosidiques CNT1, ENT1 et ENT2. De ce fait, la prudence est requise lors de l'utilisation des médicaments interagissant avec ces transporteurs. Le chlorhydrate de tipiracil étant un substrat des transporteurs OCT2 et MATE1, la concentration plasmatique pourrait par conséquent être augmentée si Lonsurf était administré en association avec des inhibiteurs de l'OCT2 ou du MATE 1.

 

La prudence est requise lors de l'utilisation de médicaments qui sont substrats vis-à-vis de la thymidine kinase humaine, comme par exemple la zidovudine. Ces médicaments, s'ils sont utilisés de façon concomitante avec Lonsurf, peuvent entrer en compétition avec la trifluridine lors de leur réaction d'activation par phosphorylation via la thymidine kinase. Par conséquent, lors de l'utilisation concomitante de médicaments antiviraux substrats de la thymidine kinase humaine, il faut surveiller une éventuelle diminution de l'efficacité de l'agent antiviral et envisager une alternative thérapeutique antivirale en ayant recours à des médicaments qui ne sont pas substrats de la thymidine kinase humaine, comme la lamivudine, la zalcitabine, la didanosine et l'abacavir (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

 

On ignore si Lonsurf peut réduire l'efficacité des traitements contraceptifs hormonaux. De ce fait, les patientes ayant recours à une contraception hormonale doivent également recourir à une méthode de contraception mécanique.

 

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus graves observés chez les patients recevant Lonsurf sont la myélosuppression et la toxicité gastro-intestinale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Les effets indésirables les plus fréquemment observés (≥30%) chez les patients recevant Lonsurf sont les neutropénies (54% [35% ≥ Grade 3]), les nausées (39% [1% ≥ Grade 3]), la fatigue (35% [4% ≥ Grade 3]), l'anémie (32% [13% ≥ Grade 3]) et les leucopénies (31% [12% ≥ Grade 3]).

 

Les effets indésirables ayant le plus fréquemment entraîné l'arrêt du traitement, une réduction de dose, le report ou l'interruption d'une administration sont la neutropénie, l'altération de l'état général, l'anémie, la neutropénie fébrile, la fatigue, la diarrhée et la dyspnée.

 

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables observés sur 533 patients atteints de cancer colorectal métastatique traités par Lonsurf dans le cadre d'une étude clinique de phase III contrôlée versus placebo (RECOURSE) à la dose initiale de 35 mg/m2 par administration sont présentés dans le tableau 5. Ils sont présentés par classes de systèmes d'organes (SOC - System Organ Class) et la terminologie MedDRA (Dictionnaire médical des affaires réglementaires liées aux médicaments) appropriée est utilisée pour décrire chaque réaction, ses symptômes, ainsi que les pathologies liées.

 

Les effets indésirables sont regroupés par fréquence. Les groupes de fréquence sont définis sur la base de la convention suivante : très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10) et peu fréquent (≥1/1000 à <1/100).

 

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

 

Tableau5 - Effets indésirables rapportés chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique et traités par Lonsurf au cours de l'étude clinique de Phase III (RECOURSE)

System Organ Class (MedDRA)a

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

 

Infections et

infestations

 

Infection des voies respiratoires basses Infection des voies respiratoires

supérieures

Choc septique b

Entérite infectieuse

Infection pulmonaire

Infection des voies biliaires Grippe

Infection urinaire

Infection gingivale

Zona

Intertrigo inter-orteils (pied d'athlète)

Candidose

Infection bactérienne

Infection

 

Tumeurs bénignes, malignes et non

précisées (incl kystes et polypes)

 

 

Douleur cancéreuse

 

Affections

hématologiques et du système lymphatique

Neutropénie

Leucopénie

Anémie

Thrombocytopénie

Neutropénie fébrile

Lymphopénie

Monocytose

Pancytopénie

Granulocytopénie

Monocytopénie

Erythropénie

Leucocytose

 

Troubles du

métabolisme et de la nutrition

Diminution de l'appétit

Hypoalbuminémie

Déshydratation

Hyperglycémie

Hyperkaliémie

Hypokaliémie

Hypophosphatémie

Hypernatrémie

Hyponatrémie

Hypocalcémie

Goutte

 

Affections

psychiatriques

 

Insomnie

Anxiété

Affections du système nerveux

 

Dysgueusie

Neuropathie

périphérique

Etourdissement

Céphalées

Neurotoxicité

Dysesthésie

Hyperesthésie

Hypoesthésie

Syncope

Paresthésie

Sensation de brûlure

Léthargie

Affections oculaires

 

 

Baisse de l'acuité visuelle

Vision floue

Diplopie

Cataracte

Conjonctivite

Sécheresse oculaire

Affections de l'oreille et du labyrinthe

 

 

Vertige

Inconfort auditif

Affections cardiaques

 

 

Angine de poitrine

Arythmie

Palpitations

Affections vasculaires

 

Bouffée congestive

Embolie

Hypertension

Hypotension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

 

Dyspnée

Toux

Embolie pulmonaire Épanchement pleural Rhinorrhée

Dysphonie

Douleur oropharyngée

Épistaxis

Affections gastrointestinales

Diarrhées

Nausées

Vomissements

Douleur abdominale

Constipation

Stomatite

Affections buccales

Entérocolite hémorragique

Hémorragie gastro-intestinale

Pancréatite aiguë

Ascite

Iléus

Subiléus

Colite

Gastrite

Reflux gastrique

Œsophagite

Perturbations de la vidange gastrique

Distension abdominale Inflammation anale

Ulcération de la bouche Dyspepsie

Reflux gastro-oesophagien Proctalgie

Polype buccal

Saignement gingival

 

 

 

Glossite

Maladies parodontales Troubles dentaires

« Haut-le-coeur »

Flatulences

Mauvaise haleine

 

Affections

hépatobiliaires

 

Hyperbilirubinémie

Hépatotoxicité

Dilatation biliaire

 

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

Erythrodysesthésie

palmo-plantaire c

Rash

Alopécie

Prurit

Sècheresse cutanée

Exfoliation cutanée Urticaire

Réactions de photosensibilité

Érythème

Acné

Hyperhidrose

Cloques

Onychopathies

 

Affections musculo- squelettiques et systémiques

 

 

Gonflement des articulations

Arthralgie

Douleurs osseuses

Myalgie

Douleurs

musculosquelettiques Faiblesse musculaire

Spasmes musculaires

Douleurs des extrémités Sensation de lourdeur

 

Affections du rein et des voies urinaires

 

Protéinurie

Insuffisance rénale

Cystite non infectieuse

Troubles mictionnels

Hématurie

Leucocyturie

 

Affections des organes de reproduction et du sein

 

 

Troubles menstruels

 

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fatigue

Fièvre

Œdème

Inflammation des

muqueuses

Malaise

Altération de l'état général Douleur

Sensation de variation de la température corporelle

Xérose

 

Investigations

 

Elévation des enzymes hépatiques

Elévation de la Phosphatase alcaline sanguine

Perte de poids

Elévation de la créatininémie Allongement de l'intervalle QT à l'ECG

Elévation de l'INR Augmentation du temps de thromboplastine partielle activée (aPTT)

Elévation de l'urémie

Elévation de la lactate déshydrogénase sanguine Diminution des protéines

totales

 

 

 

 

Elévation de la protéine C réactive

Diminution de l'hématocrite

a Différents termes MedDRA considérés comme cliniquement similaires ont été regroupés en un seul terme.

b Des cas de décès ont été rapportés.

c Syndrome main-pied.

 

Population âgée

 

Les patients de 65 ans et plus traités par Lonsurf ont présenté une incidence plus élevée des évènements suivants comparativement aux patients de moins de 65 ans : neutropénie de Grade 3 ou 4 (48% vs 30%), anémie de Grade 3 (26% vs 12%), leucopénie de Grade 3 ou 4 (26% vs 18%) et thrombocytopénie de Grade 3 ou 4 (9% vs 2%).

 

Infections

 

Dans l'étude de phase III (RECOURSE), des infections liées au traitement sont plus fréquemment survenues chez les patients traités par Lonsurf (5,6%) que chez les patients ayant reçu le placebo (1,9%).

 

Protéinurie

 

Dans l'étude RECOURSE, la survenue d'une protéinurie liée au traitement a été plus fréquente dans le groupe de patients traités par Lonsurf (2,8%) comparativement au taux relevé chez ceux ayant reçu le placebo (1,5%). En termes de sévérité, il s'agissait pour tous ces cas de protéinuries de Grade 1 ou 2 (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Radiothérapie

 

Dans l'étude RECOURSE, l'incidence de survenue des effets indésirables hématologiques et liés à la myélosuppression a été légèrement plus importante chez les patients ayant préalablement été traités par radiothérapie (54,6 %), comparativement à celle constatée chez les patients n'en ayant préalablement pas reçue (49,2 %). Il convient de remarquer que l'incidence de survenue de neutropénies fébriles était plus importante chez les patients traités par Lonsurf et préalablement traités par radiothérapie que chez les patients n'en ayant préalablement pas reçue.

 

Expérience post-commercialisation chez des patients atteints de cancers colorectaux avancés inopérables ou récurrents

 

Des cas de pneumopathie interstitielle diffuse ont été rapportés en post-commercialisation chez des patients traités par Lonsurf au Japon.

 

Déclaration des effets indésirables suspectés

 

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet: www.ansm.sante.fr.

 

Surdosage

La dose de Lonsurf la plus élevée ayant été administrée au cours des essais cliniques était de 180 mg/m2 par jour.

 

Les effets indésirables rapportés et liés à un surdosage correspondaient au profil de sécurité connu.

 

La principale complication prévisible lors d'un surdosage est la myélosuppression.

Il n'y a pas d'antidote connu en cas de surdosage au Lonsurf.

 

La prise en charge médicale du surdosage doit comporter les mesures thérapeutiques habituelles et un accompagnement médical pour corriger les manifestations cliniques et prévenir leurs éventuelles complications.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Lonsurf a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Des symptômes tels que fatigue, sensations vertigineuses ou malaises peuvent survenir au cours du traitement (voir rubrique Effets indésirables).

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques, anti métabolites. Code ATC: L01BC59.

 

Mécanisme d'action

 

Lonsurf est composé d'un antinéoplasique, analogue nucléosidique de la thymidine, la trifluridine, et d'un inhibiteur de la thymidine phosphorylase (TPase), le chlorhydrate de tipiracil, dans un rapport molaire 1: 0,5 (rapport pondéral de 1: 0,471).

 

Suite à son entrée dans les cellules cancéreuses, la trifluridine est phosphorylée par la thymidine kinase, puis métabolisée au sein de la cellule en un substrat de l'acide désoxyribonucléique (ADN), et ensuite directement incorporée dans l'ADN, interférant ainsi avec les fonctions de l'ADN, de façon à empêcher la prolifération des cellules cancéreuses.

 

Toutefois, la trifluridine est rapidement dégradée par la TPase et facilement métabolisée par un effet de premier passage après administration orale. C'est pourquoi elle est associée au chlorhydrate de tipiracil, inhibiteur de la TPase.

 

Dans les études non cliniques, l'association trifluridine / chlorhydrate de tipiracil a fait preuve d'une activité antitumorale à la fois sur des lignées cellulaires de cancer colorectal sensibles au 5- fluorouracile (5-FU) et sur des lignées cellulaires de cancer colorectal résistantes au 5-FU.

 

L'activité cytotoxique de l'association trifluridine / chlorhydrate de tipiracil observée à l'égard de plusieurs xénogreffes de tumeurs humaines était fortement corrélée à la quantité de trifluridine incorporée dans l'ADN, ce qui a confirmé que le mécanisme d'action principal consistait en l'intégration de la trifluridine dans l'ADN cellulaire.

 

Effets pharmacodynamiques

 

Dans une étude menée en ouvert auprès de patients porteurs de tumeurs solides de stade avancé, Lonsurf n'a eu aucun effet cliniquement significatif en termes d'allongement de l'intervalle QT / QTc par rapport au placebo

 

Efficacité et sécurité cliniques

 

L'efficacité et la sécurité cliniques de Lonsurf ont été évaluées dans une étude de phase III (RECOURSE), internationale, randomisée, menée en double insu et contrôlée versus placebo, chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique ayant déjà été traités précédemment. Le critère primaire d'efficacité était la survie globale (SG), et les critères d'efficacité secondaires étaient la survie sans progression (SSP), le taux de réponse globale (TRG), et le taux de contrôle de la maladie (TCM).

 

Au total, 800 patients ont été randomisés selon un ratio 2: 1 pour recevoir Lonsurf (N = 534) associé aux Meilleurs Soins de Support (MSS) ou le placebo (N = 266) associé au MSS. La posologie suivie reposait sur le calcul de dose en fonction de la surface corporelle (SC), avec une dose initiale égale à 35 mg/m2 /dose administrée. Au cours des 2 premières semaines, le traitement étudié était administré par voie orale sur les 5 premiers jours, à raison de 2 administrations par jour, le matin et le soir après les repas. Puis, ces 5 jours de traitement étaient suivis de 2 jours sans traitement. S'en suivaient ensuite 14 jours sans traitement. Ce cycle de traitement était répété toutes les 4 semaines. Le traitement était maintenu jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Sur la population des 800 patients randomisés, l'âge médian était de 63 ans, 61% des patients étaient des hommes, 58% étaient caucasiens, 35% étaient de type asiatique/oriental et 1 % des patients étaient de type noir/Afro-Américain ; par ailleurs, tous les patients avaient un score de 0 ou 1 sur l'échelle de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group). La localisation première de la maladie était le côlon (62%) ou le rectum (38%). A l'inclusion, le gène KRAS était de type sauvage (49% des patients) ou avait subi une mutation (51% des patients). Le nombre médian de lignes de traitement antérieurement conduites pour traiter la maladie métastatique était égal à 3. Tous les patients avaient préalablement reçu une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, d'oxaliplatine et d'irinotecan. Hormis 1 patient, tous avaient préalablement reçu du bevacizumab ; et excepté 2, tous les patients atteints de tumeurs avec gène KRAS de type sauvage avaient reçu du panitumumab ou du cétuximab. Après randomisation, les deux groupes de traitement étaient comparables en ce qui concerne les caractéristiques de la maladie et les caractéristiques démographiques.

 

Une analyse de la SG de l'essai réalisée comme prévu sur 72% (N = 574) des évènements, a démontré un bénéfice cliniquement et statistiquement significatif sur la SG pour le groupe Lonsurf + MSS par rapport au groupe placebo + MSS (hazard ratio (HR) = 0,68 ; intervalle de confiance à 95% (IC 95%) [0,58 ; 0,81] ; p < 0,0001). Par ailleurs, la SG médiane était de de 7,1 mois dans le groupe Lonsurf + MSS versus 5.3 mois dans le groupe placebo + BSC avec un taux de survie, à 1 an de 26,6% versus 17,6%. La SSP a été significativement améliorée chez les patients recevant le traitement Lonsurf + MSS (HR = 0,48; IC 95% [0,41 ; 0,57]; p < 0,0001) - (voir tableau 6, figure 1 et figure 2).

 

Tableau6 - Résultats d'efficacité issus de l'essai clinique de Phase III (RECOURSE)

 

Lonsurf + MSS (N=534)

Placebo + MSS (N=266)

Survie Globale

Nombre de décès, N (%)

364 (68,2)

210 (78,9)

SG médiane (mois)a [IC 95%]b

7,1 [6,5 ; 7,8]

5,3 [4,6 ; 6,0]

Hazard ratio [IC 95%]

0,68 [0,58 ; 0,81]

P-Value c

< 0.0001 (tests unilatéral et bilatéral)

Survie Sans Progression

Nombre de progressions ou de décès, N (%)

472 (88,4)

251 (94,4)

SSP médiane (mois)a [IC 95 %] b

2,0 [1,9 ; 2,1]

1,7 [1,7 ; 1,8]

Hazard ratio [IC95%]

0,48 [0,41 ; 0,57]

P-Value c

< 0,0001 (tests unilatéral et bilatéral)

a estimations Kaplan-Meier b Méthodologie de Brookmeyer et Crowley

c test du log-rank stratifié (strates : statut du gène KRAS, temps écoulé depuis le diagnostic de la 1ère métastase, et région)

 

Une analyse de la SG actualisée, réalisée sur 89 % (N = 712) des événements, a confirmé le bénéfice cliniquement et statistiquement significatif sur la SG dans le groupe Lonsurf + MSS par rapport au groupe placebo + MSS (HR = 0,69; IC à 95% [0,59 ; 0,81] ; p <0,0001), avec une SG médiane de 7,2 mois versus 5,2 mois et des taux de survie à 1 an de 27,1% versus 16,6% , respectivement dans les groupes Lonsurf + MSS et placebo + MSS.

 

L'effet bénéfique de Lonsurf sur les critères de SG et de SSP par rapport au placebo a été observé de façon constante dans tous les sous-groupes pertinents prédéfinis c'est-à-dire quels que soient l'origine ethnique, la région géographique, l'âge (< à 65 ans ou ≥ à 65 ans), le sexe, le score sur l'échelle de performance ECOG, le statut du gène KRAS, le délai entre le diagnostic et l'apparition de la première métastase, le nombre de sites métastatiques et la localisation de la tumeur primaire. Ce bénéfice sur la survie est maintenu après ajustement prenant en compte tous les facteurs pronostiques significatifs, notamment le délai entre le diagnostic et l'apparition de la première métastase, le score sur l'échelle de performance ECOG et le nombre de sites métastatiques (HR = 0,69 ; IC 95% [0,58 ; 0,81]).

 

Soixante et un pour cent (61%, N = 485) des patients randomisés avaient préalablement été traités par une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine dans le cadre de leur dernier traitement avant la randomisation. Parmi eux, 455 (94%) étaient alors réfractaires à la fluoropyrimidine à ce moment. Pour ces patients, le bénéfice sur la SG avec Lonsurf a été maintenu (HR = 0,75 ; IC 95% [0,59 ; 0,94]).

 

Dix-huit pour cent (18 %, N = 144) des patients randomisés avaient reçu un traitement par régorafénib avant la randomisation. Pour ces patients, le bénéfice en termes de SG a été maintenu avec Lonsurf (HR = 0 ,69, IC 95% [0,45 ; 1,05]). L'effet bénéfique a également été maintenu chez les patients n'ayant jamais reçu de régorafénib (HR = 0,69 ; IC 95% [0,57 ; 0,83]).

 

Le TCM (réponse complète, ou réponse partielle, ou stabilisation de la maladie) était significativement plus élevé chez les patients traités avec Lonsurf (44% versus 16%, p < 0,0001).

 

Le traitement par Lonsurf + MSS a entraîné une prolongation statistiquement significative de la durée de maintien à un score inférieur à 2 sur l'échelle de performance ECOG comparativement au groupe placebo + MSS. La durée médiane de passage à un score supérieur ou égal à 2 dans le groupe Lonsurf et dans le groupe placebo était respectivement de 5,7 mois et 4,0 mois, avec un hazard ratio de 0,66 (IC 95% [0,56 ; 0,78]), p <0,0001.

 

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Lonsurf dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, dans le traitement du cancer colorectal métastatique (CCRm) (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

 

Sujets âgés

 

Il n'existe que des données limitées sur l'utilisation de Lonsurf chez les patients âgés de 75 à 84 ans (N = 60). Il n'y avait aucun patient âgé de 85 ans ou de plus de 85 ans dans l'étude RECOURSE ni dans l'étude de phase II menée au Japon. L'efficacité de Lonsurf sur la SG était similaire chez les patients âgés de moins de 65 ans et chez ceux âgés de 65 ans et plus.

Absorption

Après administration orale de Lonsurf avec de la trifluridine marquée au carbone 14 ([14C]- trifluridine), au moins 57 % de la dose de trifluridine administrée ont été absorbés et seulement 3% sont excrétés dans les selles. Après administration orale de Lonsurf avec du chlorhydrate de tipiracil marqué au carbone 14 ([14C]- chlorhydrate de tipiracil), au moins 27% de la dose de chlorhydrate de tipiracil administrée ont été absorbés et 50 % de la radioactivité totale ont été retrouvés dans les selles, ce qui suggère que l'absorption gastro-intestinale du chlorhydrate de tipiracil est modérée.

Après administration d'une dose unique de Lonsurf (35 mg/m2) chez des patients porteurs de tumeurs solides de stade avancé, les temps moyens nécessaires pour atteindre les pics de concentration plasmatique (tmax) de trifluridine et de chlorhydrate de tipiracil étaient respectivement d'environ 2 et 3 heures.

 

Dans les analyses pharmacocinétiques, après l'administration de doses répétées de Lonsurf (selon un cycle de 28 jours répété toutes les 4 semaines prévoyant l'administration d'une dose de 35 mg/m2, 2 fois / jour sur les 5 premiers jours de chacune des 2 premières semaines, suivis de 2 jours sans traitement, puis 14 jours sans traitement), l'aire sous la courbe jusqu'à la dernière concentration mesurable (AUC0-last) de trifluridine a été environ 3 fois plus élevée après administration de doses répétées (Jour 12 du cycle 1) qu'après administration d'une dose unique (1er jour du cycle 1). De même, le pic de concentration plasmatique (Cmax) de trifluridine a été environ 2 fois plus élevé.

 

Cependant, il n'y a pas d'accumulation de chlorhydrate de tipiracil ni de trifluridine lors de l'administration de cycles successifs (Jour 12 des cycles 2 et 3) de Lonsurf. Après administration de doses répétées de Lonsurf, à raison de 35 mg/m2 deux fois par jour, chez des patients porteurs de tumeurs solides de stade avancé, les temps moyens nécessaires pour atteindre les pics de concentration plasmatique (tmax ) de la trifluridine et du chlorhydrate de tipiracil étaient respectivement d'environ 2 heures et 3 heures.

 

Rôle du chlorhydrate de tipiracil

 

Une administration d'une dose unique de Lonsurf (35 mg/m2/dose) multiplie par 37 l'AUC0.last moyen de la trifluridine et multiplie par 22 son Cmax, avec une variabilité réduite, comparativement aux chiffres observés lorsque la trifluridine est administrée seule (35 mg/m2 /dose).

 

Effet de la prise alimentaire

 

Après administration d'une dose unique de 35 mg/m2 de Lonsurf à 14 patients porteurs de tumeurs solides ayant préalablement pris un repas standardisé riche en calories et en matières grasses, l'aire sous la courbe de concentration en fonction du temps (AUC) de la trifluridine n'a pas été modifiée. Cependant les valeurs du Cmax de la trifluridine, du Cmax du chlorhydrate de tipiracil et de l'AUC du chlorhydrate de tipiracil étaient diminuées d'environ 40% par rapport aux valeurs observées suite à l'administration du médicament à jeun. Lors des essais cliniques, Lonsurf a été administré dans l'heure qui suivait la fin des repas du matin et du soir (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Distribution

La fraction de trifluridine liée aux protéines plasmatiques humaines dépasse 96% et la trifluridine se lie principalement à l'albumine sérique. La fraction de chlorhydrate de tipiracil liée aux protéines plasmatiques est inférieure à 8%. Après administration d'une dose unique de Lonsurf (35 mg/m2) chez des patients atteints de tumeurs solides à un stade avancé, le volume de distribution apparent (Vd / F) était égal à 21 l pour la trifluridine et à 333 l pour le chlorhydrate de tipiracil.

 

Biotransformation

La trifluridine est principalement métabolisée en FTY, un composé inactif, par la TPase. La trifluridine absorbée est métabolisée et excrétée dans les urines sous forme de FTY et d'isomères de trifluridine-glucuronide. D'autres métabolites mineurs, le 5-carboxyuracil et le 5-carboxy-2'- désoxyuridine ont également été détectés, mais à des taux faibles ou à l'état de traces dans le plasma et les urines.

 

Le chlorhydrate de tipiracil n'est pas métabolisé en présence de fraction intracellulaire S9 issue de foie humain ni lors de la mise en présence d'hépatocytes humains cryoconservés. Le chlorhydrate de tipiracil et le 6-hydroxyméthyluracile sont systématiquement les composés et métabolite majoritairement détectés dans le plasma, les urines et les selles.

 

Elimination

 

Après l'administration de doses répétées de Lonsurf à la posologie recommandée, les délais moyens nécessaires pour que la concentration plasmatique de trifluridine diminue de moitié pendant la phase d'élimination (t1/2) étaient égaux à 1,4 heure au Jour 1 du cycle 1, et à 2,1 heures au Jour 12 du cycle 1. Pour le chlorhydrate de tipiracil, les tJ/2 moyens s'élevaient à 2,1 heures au Jour 1 du cycle 1 et à 2,4 heures au Jour 12 du cycle 1.

 

Après administration d'une dose unique de Lonsurf (35 mg/m2) chez des patients porteurs de tumeurs solides à un stade avancé, la clairance plasmatique après administration orale (CL / F) était égale à 10,5 l/h pour la trifluridine et à 109 l/h pour le chlorhydrate de tipiracil. Après une administration orale unique de Lonsurf contenant de la [14C]-trifluridine, l'excrétion totale cumulée du marqueur radioactif s'élevait à 60% de la dose administrée. La majorité de la fraction de produit marqué récupérée dans les urines (55% de la dose) avait été éliminée sous 24 heures. La fraction excrétée dans les selles ainsi que la fraction excrétée via l'air expiré représentaient toutes deux moins de 3% de la dose administrée. Après administration orale unique de Lonsurf avec du [14C]-chlorhydrate de tipiracil, la part de composé radio-marqué excrété s'élevait à 77% de la dose initialement administrée dont 27% dans les urines et 50% dans les selles.

 

Linéarité/non-linéarité

 

Dans une étude de recherche de dose (15 à 35 mg/m2 2 fois / jour), l'AUC de la trifluridine calculée entre les temps t0 et le temps correspondant à 10h après l'administration (AUC0-10) tendait à augmenter de façon plus importante que ce qui était susceptiblement attendu du fait de l'augmentation de la dose elle-même. Cependant, la clairance plasmatique après administration orale (CL / F) et le volume de distribution apparent (Vd / F) de la trifluridine étaient globalement constants sur un intervalle de doses allant de 20 à 35 mg/m2. Comme pour les autres paramètres concernant la trifluridine et le chlorhydrate de tipiracil, ces données semblent être proportionnelles à la dose.

 

Pharmacocinétique dans les populations particulières

 

Age, sexe et différence ethnique

 

Selon une analyse pharmacocinétique de population, l'âge, le sexe et les différences ethniques n'ont pas d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la trifluridine ou du chlorhydrate de tipiracil.

 

Insuffisance rénale

 

Parmi les 533 patients de l'étude de RECOURSE qui ont reçu un traitement par Lonsurf, 306 (57%) patients avaient une fonction rénale normale (CLcr ≥ 90 ml/min), 178 (33%) avaient une insuffisance rénale légère (60≤CLcr<89 ml/min), et 47 (9 %) avaient une insuffisance rénale modérée (30 ≤ Clcr ≤ 59 ml/min). Les données étaient manquantes pour 2 patients. Les patients atteints d'insuffisance rénale sévère n'ont pas été inclus dans l'étude.

Selon une analyse pharmacocinétique de population, l'exposition au Lonsurf chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (60≤CLcr≤89 ml/min) était similaire à l'exposition observée chez les patients ayant une fonction rénale normale (CLc ≥90 ml/min). Une exposition plus élevée de Lonsurf a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (30≤Clcr≤59 ml/min).

La CLcr estimée était une covariable significative pour la valeur de la CL / F de la trifluridine et du chlorhydrate de tipiracil dans les deux modèles finalement établis.

Les rapports relatifs moyens des AUC observées chez les patients ayant une insuffisance légère (n = 38) et modérée (n = 16), et des AUC observées chez les patients ayant une fonction rénale normale (n = 84) étaient respectivement de 1,31 et 1,43 pour la trifluridine, et respectivement de 1,34 et 1,65 pour le chlorhydrate de tipiracil.

La pharmacocinétique du chlorhydrate de tipiracil et de la trifluridine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou chez les patients au stade terminal d'une pathologie rénale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Insuffisance hépatique

 

Selon une analyse pharmacocinétique de population, les paramètres de la fonction hépatique dont les phosphatases alcalines (PAL 36-2322 U/l), l'aspartate aminotransférase (ASAT 11-197 U/l), l l'alanine aminotransférase (ALAT 5-182 U/l) et la bilirubine totale (0,17-3,20 mg/dl) n'étaient pas des covariables significatives pour les paramètres pharmacocinétiques de la trifluridine ou du chlorhydrate de tipiracil. La pharmacocinétique de la trifluridine et du chlorhydrate de tipiracil n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Groupes C et D selon les critères de toxicité NCI-CTC) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). L'albumine sérique a été identifiée comme facteur affectant la clairance de la trifluridine selon une corrélation négative. Pour les valeurs faibles de l'albumine allant de 2,2 à 3,5 g/dl, les valeurs correspondantes de clairance plasmatique de la trifluridine variaient de 4,2 à 3,1 L/h.

 

Gastrectomie

 

L'influence de la gastrectomie sur les paramètres pharmacocinétiques n'a pas pu être étudiée dans l'analyse de pharmacocinétique de population du fait du faible nombre de patients ayant subi une gastrectomie (1% de la population étudiée totale).

 

Etudes d'interactions in vitro

 

La trifluridine est un substrat de la TPase, mais n'est pas métabolisée par le cytochrome P450 (CYP). Le chlorhydrate de tipiracil n'est ni métabolisé en présence de fraction intracellulaire S9 issue de foie humain, ni lors de la mise en présence d'hépatocytes humains cryoconservés.

 

Lors de la réalisation des études menées in vitro, la trifluridine, le chlorhydrate de tipiracil et le 5- [trifluorométhyl] uracile (ou FTY, un métabolite inactif de la trifluridine) n'ont pas inhibé l'activité des isoformes humaines du cytochrome P450 testées (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4/5). Une évaluation in vitro indique que la trifluridine et le FTY ne sont pas à l'origine d'un effet inducteur de l'activité des isoformes CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4/5 du cytochrome P450 humain. Ainsi aucune intéraction médicameuteuse liée à des mécanismes d'induction ou d'inhibition du CYP n'est à craindre du fait de l'administration de la trifluridine. Un effet inducteur du tipiracil sur l'activité des idoformes humaines du CYP ne peut être exclu.

 

L'effet de la trifluridine et du chlorhydrate de tipiracil sur des transporteurs d'absorption et d'efflux humains a été testé en conditions in vitro (l'effet de la trifluridine a été testé vis-à-vis des transporteurs MDR1, OATP1B1, OATP1B3 et BCRP ; celui du chlorhydrate de tipiracil a été testé vis-à-vis des transporteurs OAT1, OAT3, OCT2, MDR1 et BCRP). Excepté pour les transporteurs OCT2 et MATE1, ni la trifluridine, ni le chlorhydrate de tipiracil n'ont eu d'effet inhibiteur ou de substrat vis-à-vis des transporteurs testés. Un effet inhibiteur du chlorhydrate de tipiracil vis-à-vis des transporteurs OCT2 et MATE1 a été constaté en condition in vitro, mais à des concentrations sensiblement plus élevées que la Cmax du plasma humain à l'état stable. Ainsi, une interaction avec d'autres médicaments liée à l'inhibition de l'un de ces deux transporteurs OCT2 et MATE1 par le chlorhydrate de tipiracil est peu probable lors du traitement par Lonsurf aux doses recommandées. Le transport du chlorhydrate de tipiracil par OCT2 et MATE1 pourrait cependant être affecté si Lonsurf était administré de façon concomitante à des inhibiteurs des transporteurs OCT2 et MATE1.

 

Relations pharmacocinétique/ pharmacodynamique

 

L'efficacité et la sécurité de Lonsurf ont été comparées entre deux groupes de patients soumis à des expositions différentes, en termes d'AUC de la trifluridine : le groupe à forte exposition était défini comme soumis à une exposition à la trifluridine correspondant à une valeur d'AUC supérieure à la médiane relevée dans la population totale et le groupe à faible exposition était défini comme soumis à une exposition à la trifluridine correspondant à une valeur d'AUC de la trifluridine inférieure ou égale à la valeur médiane relevée dans la population totale. Les résultats sur le critère de la SG sont apparus plus favorables dans le groupe soumis à une forte exposition : SG médiane égale à 9,3 mois versus 8,1 mois pour le groupe soumis à une faible exposition. Les résultats ont cependant été meilleurs, et ce tout au long de la période de suivi, pour les deux groupes exposés à la trifluridine comparativement aux résultats relevés dans le groupe placebo. L'incidence des neutropénies de Grade ≥ 3 était plus importante au sein du groupe de patients fortement exposés à la trifluridine (47,8%) comparativement au groupe de patients faiblement exposés (30,4%).

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

30 mois.

 

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation

Se laver les mains après manipulation des comprimés.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Blisters aluminium/aluminium avec un sachet contenant un agent déshydratant (oxyde de calcium) et contenant 10 comprimés.

Chaque boîte contient 20 comprimés pelliculés.