Imatinib teva 400 mg, comprimé pelliculé, boîte de 30 plaquettes thermoformées de 1

Imatinib teva est un médicament générique sous forme de comprimé pelliculé (30) à base de Imatinib (400 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 08/01/2013 par TEVA SANTE au prix de 985,96€.

 

À propos

Principes actifs

• Imatinib

Excipients

• Noyau :
• Calcium phosphate
• Crospovidone (E1202)
• Magnésium stéarate (E572)
• Pelliculage :
• Opadry II Butter Scotch 85F97369 :
• Polyvinyl alcool
• Macrogol 3350
• Fer oxyde (E172)
• Talc (E553b)
• Titane dioxyde (E171)
• Fer oxyde (E172)

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • antinéoplasiques

    • autres antinéoplasiques

      • inhibiteurs des protéines kinases

        • imatinib

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 08/01/2013.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• LMC Ph+
• LMC Ph+ en phase chronique
• LMC Ph+ en phase accélérée ou en crise blastique
• LAL Ph+
• Syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs
• Syndrome hyperéosinophilique et/ou leucémie chronique à éosinophiles
• Dermatofibrosarcome protuberans

Indications thérapeutiques

Imatinib Teva est indiqué dans le traitement :

•      des patients adultes et enfants atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) chromosome

Philadelphie (bcr-abl) positive (Ph+) nouvellement diagnostiquée lorsque la greffe de moelle osseuse ne peut être envisagée comme un traitement de première intention.

•     des patients adultes et enfants atteints de LMC Ph+ en phase chronique après échec du traitement par l'interféron alpha, ou en phase accélérée ou en crise blastique.

•     des patients adultes et enfants atteints de leucémie aiguë lymphoïde chromosome Philadelphie positive (LAL Ph+) nouvellement diagnostiquée en association avec la chimiothérapie.

•      des patients adultes atteints de LAL Ph+ réfractaire ou en rechute en monothérapie.

•      des patients adultes atteints de syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs (SMD/SMP)

associés à des réarrangements du gène du PDGFR (platelet-derived growth factor receptor).

•     des patients adultes atteints d'un syndrome hyperéosinophilique (SHE) à un stade avancé et/ou d'une leucémie chronique à éosinophiles (LCE) associés à un réarrangement du FIP1L1-PDGFRα.

 

L'effet de l'imatinib sur l'issue d'une greffe de moelle osseuse n'a pas été évalué.

 

Imatinib Teva est indiqué dans

•     le traitement des patients adultes atteints de dermatofibrosarcome protuberans (DFSP ou maladie de Darier-Ferrand) non résécable et patients adultes atteints de DFSP en rechute et/ou métastatique ne relevant pas d'un traitement chirurgical.

 

Chez l'adulte et les patients pédiatriques, l'efficacité de l'imatinib est basée sur les taux de réponses hématologiques et cytogénétiques globales et la survie sans progression dans la LMC, sur les taux de réponses hématologique et cytogénétique des LAL Ph+, des SMD/SMP, sur les taux de réponses hématologiques des SHE/LCE et sur les taux de réponses objectives des patients adultes dans les DFSP. L'expérience avec l'imatinib chez les patients atteints de SMD/SMP associés à des réarrangements du gène du PDGFR est très limitée (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). À l'exception de la LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, il n'existe pas d'étude clinique contrôlée démontrant un bénéfice clinique ou une prolongation de la durée de vie, pour ces maladies.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré par un médecin ayant l'expérience du traitement des hémopathies malignes ou des sarcomes.

 

Imatinib Teva 100 mg, comprimés pelliculés

Pour les doses de 400 mg et plus (voir les recommandations de doses ci-dessous), un comprimé pelliculé à 400 mg est disponible.

 

Imatinib Teva 400 mg, comprimés pelliculés

Pour les doses autres que 400 mg et 800 mg (voir les recommandations de doses ci-dessous), un comprimé pelliculé à 100 mg est disponible.

 

La dose prescrite doit être administrée par voie orale avec un grand verre d'eau, au cours d'un repas pour réduire le risque d'irritations gastro-intestinales. Les doses de 400 mg ou 600 mg devront être administrées en une prise par jour, tandis que la dose journalière de 800 mg devra être répartie en deux prises de 400 mg par jour, matin et soir.

 

Pour les patients incapables d'avaler les comprimés pelliculés, il est possible de disperser ces comprimés dans un verre d'eau plate ou de jus de pomme. Le nombre de comprimés requis devra être placé dans un volume de boisson approprié (approximativement 50 ml pour un comprimé à 100 mg et 200 ml pour un comprimé à 400 mg) et être remué avec une cuillère. La suspension devra être administrée immédiatement après désagrégation complète du (des) comprimé(s).

 

Posologie dans la LMC chez l'adulte

Patients adultes en phase chronique de LMC : la posologie recommandée d'Imatinib Teva est de 400 mg/j. La phase chronique est définie par l'ensemble des critères suivants : blastes < 15 % dans le sang et la moelle osseuse, basophiles dans le sang < 20 %, plaquettes > 100 * 10⁹/l.

 

Patients adultes en phase accélérée : la posologie recommandée d'Imatinib Teva est de 600 mg/j. La phase accélérée est définie par la présence d'un des critères suivants : blastes > 15 % mais < 30 % dans le sang ou la moelle osseuse, blastes plus promyélocytes ≥ 30 % dans le sang ou la moelle osseuse (à condition que blastes < 30 %), basophiles dans le sang ≥ 20 %, plaquettes < 100 * 10⁹/l indépendamment du traitement.

 

Chez les patients adultes en crise blastique, la posologie recommandée est de 600 mg/j d'Imatinib Teva. La crise blastique est définie par la présence de blastes ≥ 30% dans le sang ou la moelle osseuse ou un envahissement extramédullaire autre qu'une hépatosplénomégalie.

 

Durée du traitement : dans les études cliniques, le traitement par l'imatinib est poursuivi jusqu'à progression de la maladie. L'effet de l'arrêt du traitement après l'obtention d'une réponse cytogénétique complète n'a pas été étudié.

 

En l'absence d'effets indésirables sévères et de neutropénie ou de thrombopénie sévères non imputables à la leucémie, une augmentation de la dose peut être envisagée de 400 mg à 600 mg ou 800 mg, chez les patients en phase chronique, ou de 600 mg à un maximum de 800 mg (en deux prises de 400 mg par jour) chez les patients en phase accélérée ou en crise blastique, dans les circonstances suivantes : évolution de la maladie (à tout moment), absence de réponse hématologique satisfaisante après un minimum de 3 mois de traitement, absence de réponse cytogénétique après 12 mois de traitement, ou perte de la réponse hématologique et/ou cytogénétique obtenue auparavant. Les patients devront être surveillés étroitement après augmentation de la dose étant donnée la possibilité d'une incidence accrue des effets indésirables à plus fortes doses.

 

Posologie dans la LMC chez l'enfant

Chez l'enfant, la posologie devra être établie en fonction de la surface corporelle (mg/m²). La dose journalière recommandée chez l'enfant est de 340 mg/m2 dans la LMC en phase chronique et dans la LMC en phase avancée (ne doit pas dépasser une dose totale de 800 mg). Le traitement peut être administré en une prise quotidienne ou bien être divisé en deux prises (une le matin et une le soir). Ces recommandations posologiques reposent actuellement sur un faible nombre d'enfants (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

 

On ne dispose d'aucune donnée chez l'enfant de moins de 2 ans.

 

L'augmentation de doses de 340 mg/m² jusqu'à 570 mg/m² par jour (sans dépasser la dose totale de 800 mg) peut être envisagée chez l'enfant en l'absence d'effets indésirables graves et de neutropénie ou thrombopénie sévères non liées à la leucémie dans les circonstances suivantes : progression de la maladie (à n'importe quel moment) ; absence de réponse hématologique satisfaisante après au moins 3 mois de traitement ; absence de réponse cytogénétique après 12 mois de traitement ; ou perte d'une réponse hématologique et/ou cytogénétique antérieure. Les patients devront être surveillés attentivement au cours des escalades de doses compte tenu du risque accru d'effets indésirables à des doses plus élevées.

 

Posologie dans les LAL Ph+ chez l'adulte

La posologie recommandée d'Imatinib Teva est de 600 mg/jour chez les patients adultes atteints de LAL Ph+. Le traitement devrait être supervisé par des hématologues experts dans la prise en charge de cette maladie pour toutes les phases de traitement.

 

Schéma thérapeutique : Sur la base des données existantes, l'imatinib s'est montré efficace et sûre lorsqu'il est administré à 600 mg/j en association à une chimiothérapie d'induction, de consolidation et d'entretien utilisée des LAL Ph+ nouvellement diagnostiquées de l'adulte (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). La durée de traitement par imatinib peut varier en fonction du traitement appliqué, mais généralement les traitements prolongés d'imatinib ont fourni de meilleurs résultats.

 

Chez les patients adultes atteints de LAL Ph+ en rechute ou réfractaire, une monothérapie par Imatinib Teva à la dose de 600 mg/j est sure, efficace et peut être poursuivie jusqu'à la progression de la maladie.

 

Posologie dans les LAL Ph+ chez l'enfant

Chez l'enfant, la posologie devra être établie en fonction de la surface corporelle (mg/m2). Dans les LAL Ph+, la dose journalière recommandée chez l'enfant est de 340 mg/m² (sans dépasser une dose totale de 600 mg).

 

Posologie dans les SMD/SMP

La posologie recommandée d'imatinib Teva est de 400 mg/jour chez les patients adultes atteints de SMD/SMP.

 

La durée de traitement : dans l'unique étude clinique menée à ce jour, le traitement par l'imatinib a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). A la date de l'analyse, la durée médiane de traitement était de 47 mois (24 jours à 60 mois).

 

Posologie dans les SHE/LCE

La dose recommandée d'Imatinib Teva est de 100 mg/jour chez les patients adultes atteints de SHE/LCE.

 

Une augmentation de dose de 100 mg à 400 mg chez ces patients peut être envisagée si la réponse au traitement est insuffisante et en l'absence d'effets indésirables.

 

Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'il est bénéfique pour le patient.

 

Posologie dans le DFSP

La posologie recommandée d'Imatinib Teva est de 800 mg/jour chez les patients adultes atteints de DFSP.

 

Ajustement de la posologie en cas d'effets indésirables

Effets indésirables extra-hématologiques

En cas de survenue d'un effet indésirable extra-hématologique sévère, le traitement par l'imatinib doit être interrompu jusqu'à résolution de l'événement. Le traitement peut ensuite être repris de manière appropriée en fonction de la sévérité initiale de l'événement.

 

En cas d'élévation de la bilirubine > 3 x la limite supérieure de la normale (LSN) fournie par le laboratoire d'analyses ou des transaminases > 5 x la LSN, l'imatinib doit être interrompu jusqu'à un retour de la bilirubine à un taux < 1,5 x la LSN et des transaminases à un taux < 2,5 x la LSN. Le traitement peut alors être repris à dose quotidienne réduite. Chez l'adulte, la dose sera diminuée de 400 à 300 mg ou de 600 à 400 mg ou de 800 mg à 600 mg, et chez l'enfant la dose sera diminuée de 340 à 260 mg/m²/jour.

 

Effets indésirables hématologiques

En cas de neutropénie ou thrombopénie sévères, il est recommandé de diminuer la dose ou d'interrompre le traitement conformément au tableau ci-dessous.

 

Ajustements de posologie en cas de neutropénie et de thrombocytopénie :

SHE/LCE (dose initiale 100 mg)	PN < 1,0 x 109/l et/ou plaquettes < 50 x 109/l	1.Arrêter l'imatinib jusqu'à ce que PN ≥ 1,5 x 109/l et plaquettes ≥ 75 x 109/l. 2.Reprendre le traitement par l'imatinib à la dose antérieure (c'est-à-dire avant l'effet indésirable sévère).
LMC en phase chronique, SMD/SMP (dose initiale 400 mg) SHES/LCE (à la dose de 400 mg)	PN < 1,0 x 109/l et/ou plaquettes < 50 x 109/l	1.Arrêter l'imatinib jusqu'à ce que PN ≥ 1,5 x 109/l et plaquettes ≥ 75 x 109/l. 2.Reprendre le traitement par l'imatinib à la dose antérieure (c'est-à-dire avant l'effet indésirable sévère). 3.En cas de récidive de PN < 1, 0 x109/l et/ou plaquettes < 50 x 109/l, répéter l'étape 1 puis reprendre l'imatinib à la dose réduite de 300 mg.
LMC en phase chronique en pédiatrie (à la dose de 340 mg/m2)	PN < 1,0 x 109/l Et/ou plaquettes < 50 x 109/l	1.Arrêter l'imatinib jusqu'à ce que PN ≥ 1,5 x 109/l et plaquettes ≥ 75 x 109/l. 2.         Reprendre le traitement par l'imatinib à la dose antérieure (c'est-à-dire avant l'effet indésirable sévère). 3.En cas de récidive de PN < 1,0 x 109/l et/ou plaquettes < 50 x 109/l, répéter l'étape 1 puis reprendre l'imatinib à la dose de 260 mg/m2
LMC en phase accélérée ou crise blastique et LAL Ph+ (dose initiale 600 mg)	a PN < 0,5 x 109/l Et/ou plaquettes < 10 x 109/l	1.Vérifier si la cytopénie est imputable à la leucémie (ponction ou biopsie médullaire). 2.Si la cytopénie n'est pas imputable à la leucémie, diminuer la dose d'imatinib à 400 mg. 3.Si la cytopénie persiste pendant 2 semaines, diminuer encore la dose à 300 mg. 4.Si la cytopénie persiste pendant 4 semaines et n'est toujours pas imputable à la leucémie, arrêter l'imatinib jusqu'à ce que PN ≥ 1 x 109/l et plaquettes ≥ 20 x 109/l, puis reprendre le traitement à 300 mg.
LMC en phase accélérée ou en crise blastique en pédiatrie (à la dose de 340 mg/m2)	a PN < 0,5 x 109/l Et/ou plaquettes < 10 x 109/l	1.Vérifier si la cytopénie est imputable à la leucémie (ponction ou biopsie médullaire). 2.Si la cytopénie n'est pas imputable à la leucémie, diminuer la dose d'imatinib à 260 mg/m2. 3.Si la cytopénie persiste pendant 2 semaines, diminuer encore la dose à 200 mg/m2. 4.Si la cytopénie persiste pendant 4 semaines et n'est toujours pas imputable à la leucémie, arrêter l'imatinib jusqu'à ce que PN ≥ 1 x 109/l et plaquettes ≥ 20 x 109/l, puis reprendre le traitement à 200 mg/m2.
DFSP (à la dose de 800 mg)	PN < 1,0 x 109/l et/ou plaquettes < 50 x 109/l	1.Arrêter l'imatinib jusqu'à ce que PN ≥ 1,5 x 109/l et plaquettes ≥ 75 x 109/l. 2.Reprendre le traitement par l'imatinib à la dose de 600 mg. 3.En cas de récidive de PN < 1,0 x109/l et/ou plaquettes < 50 x 109/l, répéter l'étape 1 et reprendre l'imatinib à la dose réduite de 400 mg.
PN = Polynucléaires Neutrophiles asurvenant après au moins 1 mois de traitement

 

Populations spéciales

Enfant: Il n'y a pas d'expérience chez l'enfant de moins de 2 ans atteint de LMC et chez l'enfant de moins d'un an atteint de LAL Ph+ (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). L'expérience est très limitée chez l'enfant atteint de SMD/SMP, de DFSP et de SHE/LCE.

 

La sécurité et l'efficatité de l'imatinib chez les enfants âgés de moins de 18 ans atteints de SMD/SMP, DFSP et SHE/LCE n'ont pas été établies par des études cliniques. Les données publiées actuellement disponibles sont résumées dans la rubrique Propriétés pharmacodynamiques mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

 

Insuffisance hépatique : L'imatinib est principalement métabolisé par le foie. Les patients présentant une altération de la fonction hépatique, légère, modérée ou importante devraient être traités à la dose quotidienne minimale recommandée 400 mg. La dose peut être réduite si elle est mal tolérée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi, Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques).

 

Classification des altérations hépatiques :

Altération de la fonction hépatique	Tests de la fonction hépatique
Légère	Augmentation de la bilirubine totale de 1,5 fois la LSN ASAT : > LSN (peut être normale ou < LSN si la bilirubine totale est > LSN)
Modérée	Augmentation de la bilirubine totale > à 1,5 fois la LSN et < 3,0 fois la LSN ASAT quelle que soit la valeur
Importante	Augmentation de la bilirubine totale > à 3,0 fois la LSN et < 10 fois la LSN ASAT quelle que soit la valeur

LSN : Limite supérieure de la normale du laboratoire

ASAT : aspartate aminotransférase

 

Insuffisance rénale : Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale ou sous dialyse, la dose initiale de traitement de 400 mg par jour est recommandée. Toutefois, la prudence est recommandée chez ces patients. La dose peut être réduite si elle est mal tolérée. Si elle est tolérée, la dose peut être augmentée en l'absence d'efficacité (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

 

Personnes âgées : la pharmacocinétique de l'imatinib n'a pas été spécifiquement étudiée chez les personnes âgées. Aucune différence significative de pharmacocinétique n'a été observée en fonction de l'âge chez les patients adultes inclus dans les études cliniques dont plus de 20% étaient âgés de 65 ans et plus. Par conséquent, aucune recommandation particulière sur la posologie n'est requise chez les personnes âgées.

Comprimé pelliculé jaune très foncé à brun orangé, oblong, portant une barre de cassure sur une seule face. Le comprimé est gravé avec « IT » et « 4 » de part et d'autre de la barre de cassure.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Lorsque l'imatinib est co-administré avec d'autres médicaments, des interactions médicamenteuses sont possibles. La prudence est requise en cas d'utilisation de l'imatinib avec des inhibiteurs de protéase, des antifongiques azolés, certains macrolides (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions), des substrats du CYP3A4 avec une marge thérapeutique étroite (par exemple : ciclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, diergotamine, fentanyl, alfentanil, terfénadine, bortézomib, docétaxel, quinidine) ou warfarine et autres dérivés coumariniques (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

L'utilisation concomitante d'imatinib et de médicaments inducteurs du CYP3A4 (par exemple : dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, ou Hypericum perforatum (millepertuis), peut réduire significativement l'exposition systémique à l'imatinib et augmenter potentiellement le risque d'échec thérapeutique. Par conséquent, l'utilisation concomitante d'imatinib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 devra être évitée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Hypothyroïdie

Des cas cliniques d'hypothyroïdie ont été rapportés chez des patients traités par l'imatinib, ayant subi une thyroïdectomie et recevant un traitement par lévothyroxine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Les taux de l'hormone thyréotrope (TSH) devront être étroitement surveillés chez ces patients.

 

Hépatotoxicité

Le métabolisme de l'imatinib est principalement hépatique, et seulement 13% de l'excrétion est rénale. Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique (légère, modérée ou importante) la numération formule sanguine et les enzymes hépatiques devront être étroitement surveillées (voir rubrique Posologie et mode d'administration, Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques). Il est à noter que les patients atteints de GIST peuvent présenter des métastases hépatiques qui pourraient entraîner une insuffisance hépatique.

 

Des cas d'altérations de la fonction hépatique, y compris des cas d'insuffisance hépatique et de nécrose hépatique ont été observés avec l'imatinib. Lorsque l'imatinib est associé à des chimiothérapies à fortes doses, une augmentation des réactions hépatiques graves a été mise en évidence. Une surveillance étroite de la fonction hépatique est recommandée lorsque l'imatinib est associé à une chimiothérapie connue comme pouvant être associée à une altération de la fonction hépatique (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Effets indésirables).

 

Rétention hydrique

Des cas de rétention hydrique sévère (épanchement pleural, oedème, oedème pulmonaire, ascite, oedème superficiel) ont été décrits chez environ 2,5% des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiqués traités par l'imatinib. Il est donc fortement recommandé de peser régulièrement les patients. Une prise de poids rapide et inattendue devra faire l'objet d'un examen plus approfondi et, si nécessaire, l'instauration d'un traitement symptomatique et des mesures thérapeutiques devront être entreprises. Dans les études cliniques, l'incidence de ces effets indésirables était augmentée chez les personnes âgées ainsi que chez ceux ayant des antécédents cardiaques. La prudence est donc recommandée chez des patients présentant un dysfonctionnement cardiaque.

 

Patients présentant des pathologies cardiaques

Les patients présentant des pathologies cardiaques, des facteurs de risque de survenue d'insuffisance cardiaque ou des antécédents d'insuffisance rénale devront être étroitement surveillés, et tout patient présentant des signes ou des symptômes évocateurs d'une insuffisance cardiaque ou rénale doit faire l'objet d'une évaluation et être traités.

 

Chez des patients présentant un syndrome hyperéosinophilique (HES) avec infiltration de cellules HES dans le myocarde, des cas isolés de choc cardiogénique et d'altération de la fonction ventriculaire gauche ont été associés à la dégranulation de cellules HES lors de l'instauration d'un traitement par l'imatinib. Cette situation s'est montrée réversible après l'administration d'une corticothérapie systémique, des mesures d'assistance circulatoire et l'interruption temporaire de l'imatinib. Comme des effets indésirables cardiaques ont été observés peu fréquemment avec l'imatinib, une évaluation du rapport bénéfices/risques du traitement par l'imatinib devra être envisagée chez les patients atteints de SHE/LCE avant l'instauration du traitement.

 

Les syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs associés à des réarrangements du gène du récepteur PDGFR pourront être associés à des taux élevés d'éosinophiles. La prise en charge par un cardiologue, la réalisation d'un échocardiogramme et le dosage sérique de la troponine devront donc être envisagés chez les patients atteints de SHE/LCE et chez les patients atteints de SMD/SMP associés à des taux élevés d'éosinophiles, avant l'administration de l'imatinib. Si l'un de ces examens est anormal, le suivi par un cardiologue et l'administration prophylactique d'une corticothérapie systémique (1-2 mg/kg) pendant une à deux semaines en association avec l'imatinib devra être envisagée lors de l'instauration du traitement.

 

Hémorragies gastro-intestinales

Dans l'étude clinique menée chez des patients atteints de GIST non resécables et/ou métastatiques, des hémorragies gastro-intestinales et intratumorales ont été rapportées (voir rubrique Effets indésirables). Sur la base des données disponibles, aucun facteur (ex. taille de la tumeur, localisation de la tumeur, troubles de la coagulation) n'a été identifié, prédisposant les patients atteints de GIST à un risque plus élevé de développer l'un ou l'autre des deux types d'hémorragies. Puisqu'une augmentation de la vascularisation et une propension aux saignements font partie de la nature et l'évolution clinique de la maladie, des modalités standardisées de suivi et de prise en charge des hémorragies devront être adoptées pour tous les patients.

 

De plus, des ectasies vasculaires de l'antre gastrique (EVAG), une cause rare d'hémorragies gastrointestinales, ont été rapportées depuis la mise sur le marché chez des patients atteints de LMC, de LAL et d'autres pathologies (voir rubrique Effets indésirables). Lorsque cela est nécessaire, l'arrêt du traitement par Imatinib Teva doit être envisagé.

 

Syndrome de lyse tumorale

En raison de la survenue possible de syndrome de lyse tumorale (SLT), il est recommandé de corriger toute déshydratation cliniquement significative et de traiter l'hyperuricémie avant l'initiation du traitement par l'imatinib (voir rubrique Effets indésirables).

 

Analyses biologiques

Des numérations formules sanguines doivent être effectuées régulièrement pendant le traitement par l'imatinib. Le traitement par l'imatinib de patients atteints de LMC a été associé à une neutropénie ou une thrombopénie. Cependant, la survenue de ces cytopénies est vraisemblablement liée au stade de la maladie traitée : elles ont été plus fréquemment retrouvées chez les patients en phase accélérée ou en crise blastique que chez ceux en phase chronique de la LMC. Le traitement peut alors être interrompu ou la dose réduite, selon les recommandations de la rubrique Posologie et mode d'administration.

 

La fonction hépatique de patients traités par l'imatinib (transaminases, bilirubine, phosphatases alcalines) doit faire l'objet d'une surveillance régulière.

 

Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, l'exposition plasmatique à l'imatinib semble être supérieure à celle des patients présentant une fonction rénale normale, probablement en raison d'un taux plasmatique élevé de l'alpha-glycoprotéine acide, une protéine plasmatique liée à l'imatinib, chez ces patients. Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale la dose minimale initiale de traitement est recommandée. Les patients présentant une altération sévère de la fonction rénale devront être traités avec attention. La dose peut être réduite si elle est mal tolérée (voir rubrique Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

 

Un traitement à long terme par imatinib peut être associé à une détérioration cliniquement significative de la fonction rénale. La fonction rénale doit donc être évaluée avant le début du traitement par imatinib et étroitement surveillée pendant le traitement, en portant une attention particulière aux patients présentant des facteurs de risque d'altération de la fonction rénale. Si une altération de la fonction rénale est observée, une prise en charge et un traitement adaptés doivent être mis en place en accord avec les recommandations standards de traitement.

 

Réactivation de l'hépatite B

Des cas de réactivation du virus l'hépatite B ont été rapportés chez des patients porteurs chroniques du virus et traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l'issue a été fatale.

 

Tous les patients doivent faire l'objet d'un dépistage d'une infection par le VHB avant l'initiation d'un traitement par Imatinib Teva. Un médecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant instauration du traitement chez les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux ayant une hépatite B active) et chez les patients dont la sérologie devient positive au cours du traitement. Les patients porteurs du VHB doivent être étroitement suivis tout au long du traitement par Imatinib Teva et plusieurs mois après la fin du traitement (voir rubrique Effets indésirables).

 

Population pédiatrique

Des cas de retard de croissance chez les enfants et pré-adolescents recevant de l'imatinib ont été rapportés. Les effets au long terme sur la croissance chez les enfants recevant un traitement prolongé par imatinib sont inconnus. En conséquence, une surveillance étroite de la croissance chez les enfants traités par imatinib est recommandée (voir rubrique Effets indésirables).

 

Grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent être informées qu'elles doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.

 

Grossesse

Les données concernant l'utilisation de l'imatinib chez la femme enceinte sont limitées. Les études effectuées chez l'animal ont toutefois mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques) et le risque potentiel sur le foetus en clinique n'est pas connu. L'imatinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue. S'il est utilisé au cours de la grossesse, la patiente doit être prévenue du risque potentiel pour le foetus.

 

Allaitement

Les informations concernant la distribution de l'imatinib dans le lait maternel sont limitées. Les études chez deux patientes qui allaitaient ont montré que l'imatinib et son métabolite actif peuvent être distribués dans le lait maternel. Le rapport lait/plasma des concentrations d'imatinib mesuré chez une patiente était de 0,5 et celui du métabolite était de 0,9, suggérant une distribution plus élevée du métabolite dans le lait. En considérant la concentration de l'imatinib associée à celle de son métabolite et la quantité de lait journalière ingérée par les nourrissons, l'exposition totale attendue devrait être faible (environ 10% de la dose thérapeutique). Cependant, les effets d'une exposition de faible dose chez le nourrisson n'étant pas connus, les femmes traitées par l'imatinib ne doivent pas allaiter.

 

Fécondité

La fertilité des rats mâles et femelles n'a pas été affectée dans les études précliniques (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Aucune étude n'a été effectuée sur des patients recevant de l'imatinib et sur son effet sur la fécondité et la gamétogenèse. Les patients préoccupés par leur fécondité sous traitement par imatinib doivent consulter leur médecin.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Substances actives pouvant augmenter les concentrations plasmatiques d'imatinib

Les substances inhibant l'activité de l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 (par exemple : inhibiteurs de protéase tels qu'indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, télaprévir, nelfinavir, bocéprévir ; antifongiques azolés tels que kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole ; certains macrolides tels qu'érythromycine, clarithromycine et télithromycine) pourraient diminuer le métabolisme de l'imatinib et donc augmenter les concentrations plasmatiques de l'imatinib. Une augmentation significative de l'exposition systémique à l'imatinib (la valeur moyenne de la Cmax et de l'ASC (Aire sous la courbe) ont respectivement été augmentées de 26% et 40%) a été observée chez des volontaires sains lors de l'administration d'une dose unique de kétoconazole (un inhibiteur du CYP3A4). La prudence est requise lorsque l'imatinib est administré avec des inhibiteurs du CYP3A4.

 

Substances actives pouvant diminuer les concentrations plasmatiques d'imatinib

Les substances agissant comme inducteurs de l'activité du CYP3A4 (par exemple : dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, fosphénytoïne, primidone, Hypericum perforatum (millepertuis)) pourraient réduire significativement l'exposition systémique à l'imatinib, et potentiellement augmenter le risque d'échec thérapeutique. Un traitement préalable par 600 mg de rifampicine à doses multiples suivies d'une dose unique de 400 mg de l'imatinib, a entraîné une diminution de Cmax et de l'ASC(0-24) d'au moins 54% et 74%, par rapport à leurs valeurs respectives sans traitement par rifampicine. Des résultats similaires ont été observés chez des patients atteints de gliomes malins traités par l'imatinib et avec des antiépileptiques inducteurs enzymatiques tels que la carbamazépine, l'oxcarbazépine et la phénytoïne. L'ASC plasmatique de l'imatinib a diminué de 73% par rapport à celle des patients non traités par antiépileptiques inducteurs enzymatiques. L'utilisation concomitante d'imatinib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 devra être évitée.

 

Substances actives dont la concentration plasmatique peut être modifiée par l'imatinib :

L'imatinib augmente la valeur moyenne de la C_max et l'ASC de la simvastatine (substrat du CYP3A4), respectivement 2 fois et 3,5 fois, indiquant ainsi une inhibition du CYP3A4 par l'imatinib. L'imatinib doit donc être associé avec prudence à des substrats du CYP3A4 dont l'index thérapeutique est étroit (par exemple : ciclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, diergotamine, fentanyl, alfentanil, terfénadine, bortézomib, docétaxel et quinidine). Par ailleurs, l'imatinib peut augmenter la concentration plasmatique d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 (par exemple triazolo- benzodiazépines, inhibiteurs calciques de type dihydropyridine, certains inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, c'est à dire les statines, etc.).

 

En raison des risques connus d'augmentation des saignements associés à l'utilisation de l'imatinib (par exemple hémorragie), les patients nécessitant un traitement anticoagulant devront recevoir de l'héparine standard ou de bas poids moléculaire au lieu de dérivés de la coumarine tels que la warfarine.

 

In vitro, l'imatinib inhibe l'activité de l'isoenzyme CYP2D6 du cytochrome P450 à des concentrations similaires à celles affectant l'activité du CYP3A4. L'imatinib à 400 mg deux fois par jour avait un effet inhibiteur sur le métabolisme de métoprolol via le CYP2D6, avec une augmentation approximativement de 23% du Cmax et de l'ASC du métoprolol (IC 90% [1,16-1,30]. Il ne semble pas nécessaire d'adapter les doses lorsque l'imatinib est administré avec des substrats du CYP2D6, toutefois la prudence est recommandée avec les substrats du CYP2D6 présentant une fenêtre thérapeutique étroite telle que le métoprolol. Chez les patients traités par métoprolol, la surveillance clinique devra être envisagée.

 

In vitro, l'imatinib inhibe l'O-glucuronidation du paracétamol avec un Ki de 58,5 pmol/l. Cette inhibition n'a pas été observée in vivo après l'administration de 400 mg d'imatinib et 1000 mg de paracétamol. Des doses plus élevées d'imatinib et de paracétamol n'ont pas été étudiées.

La prudence est donc requise lors de l'utilisation concomitante de fortes doses d'imatinib et de paracétamol.

 

Des cas cliniques d'hypothyroïdie ont été rapportés chez des patients traités par l'imatinib, ayant subi une thyroïdectomie et recevant un traitement par lévothyroxine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). La prudence est donc recommandée. Toutefois, le mécanisme de cette interaction observée est à ce jour inconnu.

 

Chez les patients atteints de LAL Ph+, on dispose d'une expérience clinique de l'administration concomitante d'imatinib avec une chimiothérapie (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), cependant les interactions médicamenteuses entre l'imatinib et les schémas thérapeutiques de chimiothérapie n'ont pas été clairement identifiés. Les effets indésirables de l'imatinib tels qu'une hépatotoxicité, une myélosuppression ou d'autres effets, peuvent augmenter et il a été rapporté qu'une utilisation concomitante de la L-asparaginase pourrait être associée à une hépatotoxicité augmentée (voir rubrique Effets indésirables). Ainsi, l'administration d'imatinib en association nécessite des précautions particulières.

 

Effets indésirables

Résumé du profile de sécurité

Les patients atteints de pathologies malignes à un stade avancé peuvent présenter des affections intercurrentes. Ces affections peuvent rendre difficile l'évaluation du lien entre l'administration de l'imatinib et la survenue d'événements indésirables en raison de la variété des symptômes liés à la maladie sous-jacente, à sa progression ou à la co-administration de nombreux médicaments.

 

Au cours des études cliniques menées dans la LMC, un arrêt du traitement motivé par des effets indésirables imputables au médicament a été observé chez 2,4% des patients nouvellement diagnostiqués, 4% des patients en phase chronique tardive après échec du traitement par l'interféron, 4% des patients en phase accélérée après échec du traitement par l'interféron et 5% des patients en crise blastique après échec du traitement par l'interféron. Dans les GIST, le produit étudié a été arrêté en raison d'effets indésirables imputables au médicament chez 4% des patients.

 

Les effets indésirables ont été comparables dans toutes les indications, à deux exceptions près. Il y a eu plus de myélosuppressions observées chez les patients atteints de LMC que chez ceux atteints de GIST, ce qui est probablement dû à la maladie sous-jacente. Dans l'étude clinique menée chez des patients atteints de GIST non resécables et/ou métastatiques, 7 (5%) patients ont présenté des saignements de grade 3/4 selon la classification CTC (Fréquent Toxicity Criteria) : saignements gastro-intestinaux (3 patients), saignements intra-tumoraux (3 patients), les deux types (1 patient). La localisation de la tumeur gastro-intestinale peut avoir été à l'origine des saignements gastrointestinaux (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les saignements gastro-intestinaux et intra-tumoraux peuvent être sérieux et dans certains cas fatals. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 10%) pouvant être imputables au traitement par l'imatinib dans les deux indications ont été des nausées modérées, vomissements, diarrhée, douleur abdominale, fatigue, myalgies, crampes musculaires et rash. Des oedèmes superficiels ont été très fréquemment observés dans toutes les études cliniques et décrits principalement comme des oedèmes périorbitaux ou des membres inférieurs. Toutefois, ces oedèmes ont été rarement sévères et ont pu être contrôlés par des diurétiques, d'autres mesures symptomatiques ou en réduisant la dose d'imatinib.

 

Lorsque l'imatinib était associé à des doses élevées de chimiothérapie chez des patients atteints de LAL Ph+, une toxicité hépatique transitoire se traduisant par une élévation des transaminases et une hyperbilirubinémie a été observée. Au vu des données limitées de tolérance, les effets indésirables rapportés ci-après chez l'enfant sont cohérents avec le profil de tolérance observé chez l'adulte atteint de LAL Ph+. Les données de tolérance chez l'enfant atteint de LAL Ph+ sont très limitées bien qu'aucun nouveau problème de sécurité n'ait été identifié.

 

Divers effets indésirables tels qu'épanchement pleural, ascite, oedème pulmonaire, prise de poids rapide avec ou sans oedème superficiel ont été décrits dans le cadre de rétention hydrique. Ces effets peuvent habituellement être contrôlés par l'interruption temporaire de l'imatinib et par l'utilisation de diurétiques et d'autres traitements symptomatiques appropriés. Cependant, certains de ces effets peuvent être graves voire mettre en jeu le pronostic vital : plusieurs patients en crise blastique sont décédés, avec un tableau clinique complexe associant un épanchement pleural, une insuffisance cardiaque congestive et une insuffisance rénale. Les études cliniques menées chez l'enfant n'ont pas révélé de données de tolérance particulière à cette population.

 

Les effets indésirables

Les effets indésirables, en dehors des cas isolés, sont repris ci-dessous par organe et par ordre de fréquence Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (>1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

 

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre de fréquence, le plus fréquent en premier.

 

Les effets indésirables et leurs fréquences sont présentés dans le Tableau 1.

 

Tableau 1         Tableau de synthèse des effets indésirables

Infections et infestations
Peu fréquent	Zona, herpès simplex, inflammation nasopharyngée, pneumonie1, sinusite, cellulites, infection des voies respiratoires hautes, grippe, infection des voies urinaires, gastroentérite, septicémie
Rare	Infection fongique
Fréquence indéterminée	Réactivation de l'hépatite B
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Rare	Syndrome de lyse tumorale
Fréquence indéterminée	Hémorragie tumorale/nécrose tumorale*
Affections du système immunitaire
Fréquence indéterminée	Choc anaphylactique*
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent	Neutropénie, thrombopénie, anémie
Fréquent	Pancytopénie, neutropénie fébrile
Peu fréquent	Thrombocythémie, lymphopénie, aplasie médullaire, éosinophilie, lymphadénopathie
Rare	Anémie hémolytique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent	Anorexie
Peu fréquent	Hypokaliémie, augmentation de l'appétit, hypophosphatémie, diminution de l'appétit, déshydratation, goutte, hyperuricémie, hypercalcémie, hyperglycémie, hyponatrémie
Rare	Hyperkaliémie, hypomagnésémie
Affections psychiatriques
Fréquent	Insomnie
Peu fréquent	Dépression, diminution de libido, anxiété
Rare	Confusion
Affections du système nerveux
Très fréquent	Céphalées2
Fréquent	Sensations vertigineuses, paresthésies, troubles du goût, hypoesthésie
Peu fréquent	Migraine, somnolence, syncope, neuropathie périphérique, troubles de la mémoire, sciatique, syndrome des jambes sans repos, tremblement, hémorragie cérébrale
Rare	Hypertension intracrânienne, convulsions, névrite optique
Fréquence indéterminée	Œdème cérébral*
Affections oculaires
Fréquent	Œdème des paupières, secrétions lacrymales augmentées, hémorragie conjonctivale, conjonctivite, yeux secs, vision trouble
Peu fréquent	Irritation oculaire, douleur oculaire, oedème orbitaire, hémorragie sclérale, hémorragie rétinienne, blépharite, oedème maculaire
Rare	Cataracte, glaucome, oedème papillaire
Fréquence indéterminée	Hémorragie du corps vitré*
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Peu fréquent		Vertiges, acouphènes, perte auditive
Affections cardiaques
Peu fréquent		Palpitations, tachycardie, insuffisance cardiaque congestive3, oedème pulmonaire
Rare		Arythmie, fibrillation auriculaire, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde, angine de poitrine, épanchement péricardique
Fréquence indéterminée		Péricardite*, tamponnade*
Affections vasculaires4
Fréquent		Bouffées vasomotrices, hémorragie
Peu fréquent		Hypertension, hématome, hématome sous-dural, extrémités froides, hypotension, syndrome de Raynaud
Fréquence indéterminée		Thrombose/embolie*
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent		Dyspnée, épistaxis, toux
Peu fréquent		Epanchement pleural5, douleur pharyngolaryngée, pharyngite
Rare		Douleur pleurale, fibrose pulmonaire, hypertension pulmonaire, hémorragie pulmonaire
Fréquence indéterminée		Insuffisance respiratoire aiguë10*, pneumopathie interstitielle*
Affections gastro-intestinales
Très fréquent		Nausées, diarrhée, vomissements, dyspepsie, douleur abdominale6
Fréquent		Flatulence, ballonnements, reflux gastro-oesophagien, constipation, sécheresse de la bouche, gastrite
Peu fréquent		Stomatite, mucite, hémorragie gastro-intestinale7, éructation, méléna, oesophagite, ascite, ulcère gastrique, hématémèse, chéilite, dysphagie, pancréatite
Rare		Colite, iléus, affection abdominale inflammatoire
Fréquence indéterminée		Ileus/occlusion intestinale*, perforation gastro-intestinale*, diverticulite*, ectasie vasculaire de l'antre gastrique (EVAG)*
Affections hépatobiliaires
Fréquent		Elévation des enzymes hépatiques
Peu fréquent		Hyperbilirubinémie, hépatite, ictère
Rare		Insuffisance hépatique8, nécrose hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent		Œdème périorbitaire, dermatite/eczéma/rash
Fréquent		Prurit, oedème de la face, peau sèche, érythème, alopécie, sueurs nocturnes, réaction de photosensibilité
Peu fréquent		Rash pustuleux, contusion, hypersudation, urticaire, ecchymose, tendance augmentée aux ecchymoses, hypotrichose, hypopigmentation cutanée, dermatite exfoliative, ongles cassants, folliculite, pétéchies, psoriasis, purpura, hyperpigmentation cutanée, éruption bulleuse
Rare		Dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndrome de Sweet), décoloration des ongles, oedème de Quincke, rash vésiculaire, érythème polymorphe, vascularite leucocyclasique, syndrome de Stevens- Johnson, pustulose exanthèmateuse aiguë généralisée
Fréquence indéterminée		Érythrodysesthésie palmo-plantaire*, kératose lichenoïde*, lichen plan*, nécrolyse épidermique toxique*, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS)*
Affections musculo-sque		ettiques et systémiques
Très fréquent		Crampes et spasmes musculaires, douleurs musculo-squelettiques incluant les myalgies, arthralgies, douleurs osseuses9
Fréquent		Gonflement des articulations
Peu fréquent		Raideur articulaire et musculaire
Rare		Faiblesse musculaire, arthrite, rhabdomyolyse/myopathie
Fréquence indéterminée		Nécrose avasculaire/nécrose de la hanche*, retard de croissance chez
		l'enfant*
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent		Douleur rénale, hématurie, insuffisance rénale aiguë, pollakiurie
Fréquence indéterminée		Insuffisance rénale chronique
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent		Gynécomastie, dysfonctionnement érectile, ménorragie, menstruation irrégulière, troubles sexuels, douleur des mamelons, gonflement des seins, oedème du scrotum
Rare		Corps jaune hémorragique, kyste ovarien hémorragique
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent		Rétention hydrique et oedème, fatigue
Fréquent		Faiblesse, pyrexie, anasarque, frissons, rigidité
Peu fréquent		Douleur thoracique, malaise
Investigations
Très fréquent		Prise de poids
Fréquent		Perte de poids
Peu fréquent		Augmentation de la créatininémie, augmentation de la créatine phosphokinase, augmentation de la lacticodeshydrogénase, augmentation des phosphatases alcalines
Rare		Augmentation de l'amylasémie

 

* Ces effets indésirables ont été principalement rapportés après la mise sur le marché de l'imatinib. Ceci inclut les cas issus de la notification spontanée ainsi que les événements indésirables graves des études cliniques en cours, des programmes d'accès élargi, des études de pharmacologie clinique et des études exploratoires menées dans le cadre d'indications thérapeutiques non approuvées. Étant donné que ces évenements sont issus d'une population dont la taille n'est pas déterminée, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir la relation de causalité avec l'exposition à l'imatinib.

1    La pneumonie a été le plus fréquemment observée chez les patients atteints de LMC en transformation et les patients atteints de GIST.

2    Les céphalées ont été le plus fréquemment observées chez les patients atteints de GIST.

3    Selon l'unité de mesure « patient-année », les effets cardiaques incluant l'insuffisance cardiaque congestive ont été plus fréquemment observés chez les patients ayant une LMC en transformation que chez ceux ayant une LMC en phase chronique.

4    Les bouffées vasomotrices ont été le plus fréquemment observées chez les patients atteints de GIST et les saignements (hématomes et hémorragies) ont été le plus fréquemment observés chez les patients atteints de GIST et les patients atteints de LMC en transformation (LMC en phase accélérée et LMC en crise blastique).

5    L'épanchement pleural a été rapporté plus fréquemment chez les patients atteints de GIST et les patients ayant une LMC en transformation (LMC en phase accélérée et LMC en crise blastique) que chez les patients en phase chronique.

6+7 Les douleurs abdominales et les hémorragies gastro-intestinales ont été le plus fréquemment observées chez les patients atteints de GIST.

8    Des cas mortels d'insuffisance hépatique et de nécrose hépatique ont été rapportés.

9    Les douleurs musculo-squelettiques et les effets reliés à ces douleurs ont été plus fréquemment observés chez les patients atteints de LMC que chez les patients atteints de GIST.

10   Des cas d'évolution fatale ont été rapportés chez des patients à un stade avancé de la maladie, présentant des infections sévères, des neutropénies sévères et d'autres troubles cliniques concomitants sévères.

 

Description de certains effets indésirables :

Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l'issue a été fatale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Anomalies biologiques :

Paramètres hématologiques

Dans les LMC, des cytopénies, en particulier des neutropénies et des thrombopénies, ont été régulièrement rapportées dans toutes les études cliniques avec une fréquence plus élevée aux fortes doses ≥ 750 mg (étude de phase I). Cependant, la survenue des cytopénies dépendait aussi nettement du stade de la maladie : la fréquence des neutropénies et des thrombopénies de grade 3 ou 4 (PN < 1,0 x 10⁹/l ; taux de plaquettes < 50 x 10⁹/l) étant 4 à 6 fois plus élevée dans les LMC en crise blastique ou en phase accélérée (respectivement 59-64% pour les neutropénies et 44-63% pour les thrombopénies) que dans les LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquées (16,7% de neutropénie et 8,9% de thrombopénie). Dans les LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquées, les neutropénies et les thrombopénies de grade 4 (PN< 0,5 x 10⁹/l; plaquettes < 10 x 10⁹/l) ont été observées chez 3,6% et < 1% des patients respectivement. La durée médiane des épisodes de neutropénie est habituellement de l'ordre de 2 à 3 semaines, et de 3 à 4 semaines pour les épisodes de thrombopénie. Ces événements peuvent être habituellement contrôlés soit par une réduction de la dose soit par une interruption du traitement par l'imatinib, mais peuvent dans de rares cas conduire à une interruption définitive du traitement. En pédiatrie, chez les enfants atteints de LMC, les toxicités les plus fréquemment observées étaient des cytopénies de grade 3 ou 4 incluant des neutropénies, des thrombocytopénies et des anémies. Elles surviennent principalement dans les premiers mois de traitement.

 

Dans l'étude menée chez des patients atteints de GIST non resécables et/ou métastatiques, une anémie de grade 3 ou 4 a été rapportée respectivement chez 5,4% et 0,7% des patients. Ces cas d'anémies pouvaient être liés à un saignement gastro-intestinal ou intra-tumoral, au moins chez certains de ces patients. Des neutropénies de grade 3 ou 4 ont été rapportées respectivement 7,5% et 2,7% chez des patients et une thrombopénie de grade 3 chez 0,7% des patients. Aucun patient n'a développé de thrombopénie de grade 4. Des diminutions du nombre de leucocytes et de neutrophiles ont principalement été observées au cours des six premières semaines du traitement, les valeurs demeurant relativement stables par la suite.

 

Paramètres biochimiques

Des augmentations importantes des transaminases (< 5%) ou de la bilirubine (< 1%) ont été observées chez des patients atteints de LMC et ont été habituellement contrôlées par une réduction de la dose ou une interruption du traitement (la durée médiane de ces épisodes était d'environ une semaine). Le traitement a été interrompu définitivement en raison d'anomalies biologiques hépatiques chez moins de 1% des patients atteints de LMC. Chez les patients atteints de GIST (étude B2222), on a observé 6,8% d'augmentations de grade 3 à 4 des ALAT (alanine aminotransférase) et 4,8% d'augmentations de grade 3 à 4 des ASAT (aspartate aminotransférase). L'augmentation de la bilirubine était inférieure à 3%.

 

Il y a eu des cas d'hépatite cytolytique et cholestatique et de défaillance hépatique. Dans certains cas l'issue fut fatale, notamment pour un patient sous dose élevée de paracétamol.

 

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

 

Surdosage

L'expérience avec des doses supérieures aux doses thérapeutiques recommandées est limitée. Des cas spontanés de surdosage avec l'imatinib ont été rapportés et publiés dans la littérature. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé et un traitement symptomatique approprié doit lui être administré. L'évolution rapportée de ces cas était une « amélioration » ou un « rétablissement ».Les événements qui ont été rapportés à des doses différentes sont les suivants :

 

Population adulte

1200 mg à 1600 mg (sur une durée allant de 1 à 10 jours) : nausée, vomissements, diarrhées, rash, érythème, oedème, gonflement, fatigue, crampes musculaires, thrombopénie, pancytopénie, douleurs abdominales, céphalées, diminution de l'appétit.

1800 mg à 3200 mg (jusqu'à 3200 mg par jour pendant 6 jours) : faiblesse, myalgie, taux de créatine- phosphokinase augmenté, taux de bilirubine augmenté, douleur gastro-intestinale.

6400 mg (dose unique) : un cas rapporté dans la littérature d'un patient qui a présenté : nausées, vomissements, douleurs abdominales, fièvre, oedème du visage, diminution du taux de neutrophiles, augmentation des transaminases.

8 g à 10 g (dose unique) : vomissements et douleurs gastro-intestinales ont été rapportés.

 

Population pédiatrique

Un garçon âgé de 3 ans ayant pris une dose unique de 400 mg a présenté des vomissements, une diarrhée et une anorexie et un autre garçon âgé de 3 ans ayant pris une dose unique de 980 mg a présenté une diminution du taux de globules blancs et une diarrhée.

 

En cas de surdosage, le patient devra être placé sous surveillance et recevoir un traitement symptomatique approprié.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients devront être informés qu'ils peuvent voir survenir des effets indésirables tels que sensations vertigineuses, troubles visuels ou somnolence au cours du traitement par l'imatinib. La prudence est donc recommandée pour les utilisateurs de véhicules ou de machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Paramètres pharmacocinétiques de l'imatinib

La pharmacocinétique de l'imatinib a été évaluée à des doses comprises entre 25 et 1 000 mg. Les profils pharmacocinétiques plasmatiques ont été analysés à J1, puis à J7 ou J28, au moment où les concentrations plasmatiques ont atteint un état d'équilibre.

 

Absorption

La biodisponibilité absolue moyenne de l'imatinib est de 98%. Il existe une forte variabilité interpatient de l'ASC de l'imatinib plasmatique après une prise orale. Lorsqu'il est pris au cours d'un repas riche en lipides, le taux d'absorption de l'imatinib est peu réduit (diminution de 11% de la Cmax et prolongation de 1,5 h de tmax), avec une légère diminution de l'ASC (7,4%) comparée à une prise à jeun. L'effet d'une chirurgie gastro-intestinale antérieure sur l'absorption du produit n'a pas été étudié.

 

Distribution

A des concentrations d'imatinib cliniquement significatives, la fraction liée aux protéines plasmatiques est approximativement de 95%, sur la base des études in vitro ; il s'agit principalement d'une liaison à l'albumine et aux alpha-glycoprotéines acides, et dans une faible mesure aux lipoprotéines.

 

Biotransformation

Chez l'homme, le principal métabolite circulant est le dérivé pipérazine N-déméthylé qui présente in vitro une activité similaire à l'imatinib. L'ASC plasmatique de ce métabolite n'atteint que 16% de l'ASC de l'imatinib. L'affinité pour les protéines plasmatiques du métabolite N-déméthylé est similaire à celle de la molécule mère.

 

L'imatinib et le métabolite N-déméthylé représentent au total environ 65% du taux circulant de radioactivité (ASC(_0-48h)). Le taux circulant de radioactivité restant correspond à un nombre de métabolites mineurs.

 

Les tests in vitro montrent que le CYP3A4 est le principal enzyme du cytochrome P450 humain catalysant la biotransformation de l'imatinib. Parmi un éventail de médicaments potentiellement coadministrés (paracétamol, aciclovir, allopurinol, amphotéricine, cytarabine, érythromycine, fluconazole, hydroxyurée, norfloxacine, pénicilline V) seuls l'érythromycine (IC₅₀ 50 µM) et le fluconazole (IC₅₀ 118 µM) ont montré une inhibition du métabolisme de l'imatinib pouvant être cliniquement significative.

 

In vitro, l'imatinib est un inhibiteur compétitif des substrats marqués du CYP2C9, des CYP2D6 et des CYP3A4/5 avec des valeurs de Ki de 27, 7,5 et 7, 9 pmol/l respectivement obtenues sur les microsomes hépatiques humains. Les concentrations plasmatiques maximales de l'imatinib sont de 24 µmol/l. Par conséquent, une inhibition du métabolisme de produits co-administrés mettant en jeu les CYP2D6 et CYP3A4/5 est possible. L'imatinib n'interfère pas avec la biotransformation du 5- fluorouracile mais inhibe le métabolisme du paclitaxel par inhibition compétitive du CYP2C8 (Ki = 34,7 µM). Cette valeur de Ki est de loin supérieure aux taux plasmatiques d'imatinib prévisibles chez les patients. Par conséquent, aucune interaction n'est attendue en cas de co-administration de l'imatinib avec le 5-fluorouracile ou le paclitaxel.

 

Elimination

Après administration d'une dose orale d'imatinib marqué au 14C, environ 81% de la dose est éliminée au bout de 7 jours (68% dans les fèces et 13% dans les urines). La forme inchangée représente 25% de la dose (5% dans les urines, 20% dans les fèces), le reste étant composé de métabolites.

 

Pharmacocinétique plasmatique

Après administration par voie orale chez le volontaire sain, la demi-vie, d'environ 18 h, est compatible avec une prise quotidienne unique. L'augmentation de l'ASC moyenne de l'imatinib est linéaire et proportionnelle à la dose administrée à des doses orales allant de 25 à 1 000 mg. Lors d'administrations répétées en prise quotidienne unique, la cinétique de l'imatinib n'est pas modifiée, mais son accumulation, à l'état d'équilibre, est augmentée d'un facteur de 1,5 à 2,5.

 

Pharmacocinétiques de population

Une analyse de pharmacocinétique de population de patients atteints de LMC a montré une légère influence de l'âge sur le volume de distribution (augmentation de 12% chez les patients > 65 ans), mais cette variation ne semble pas cliniquement significative. Bien que l'effet du poids corporel sur la clairance de l'imatinib laisse attendre une clairance moyenne de 8,5 l/h pour un patient pesant 50 kg, contre 11,8 l/h pour un patient pesant 100 kg, une adaptation de la posologie en fonction du poids n'est pas requise. Le sexe n'a aucune influence sur les paramètres cinétiques de l'imatinib.

 

Pharmacocinétique chez l'enfant

Comme chez l'adulte, l'imatinib a été rapidement absorbé après administration orale chez le patient pédiatrique dans des études de phase I et de phase II. Chez l'enfant, l'administration de doses de 260 et 340 mg/m²/jour a permis d'obtenir des concentrations plasmatiques équivalentes aux doses de respectivement 400 mg et 600 mg chez l'adulte. La comparaison de l'ASC(0-24) à J8 et J1 pour une dose de 340 mg/m2/jour a révélé une accumulation de 1,7 fois après des prises uniques quotidiennes itératives.

 

Des analyses poolées de données de pharmacocinétique de population chez les enfants atteints d'affections hématologiques (LMC, LAL Ph+, ou autres affections hématologiques traitées par l'imatinib) ont montré que la clairance de l'imatinib augmente parallèlement à celle de la surface corporelle (SC). Après correction de l'effet de la SC, d'autres caractéristiques démographiques telles que l'âge, le poids corporel, et l'indice de masse corporelle n'avaient pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'imatinib. L'analyse a confirmé que l'exposition à l'imatinib chez les enfants recevant 260 mg/m2 une fois par jour (sans dépasser 400 mg une fois par jour) ou 340 mg/m2 une fois par jour (sans dépasser 600 mg une fois par jour) était comparable à celle des adultes qui ont reçu 400 mg ou 600 mg d'imatinib une fois par jour.

 

Altération des fonctions organiques

L'imatinib et ses métabolites ne sont pas excrétés de façon significative par le rein. Les patients ayant une altération de la fonction rénale légère à modérée présentent une exposition plasmatique supérieure à celle des patients présentant une fonction rénale normale. L'augmentation est approximativement 1,5 à 2 fois plus, correspondant à une augmentation de 1,5 fois le taux plasmatique d'AGP à laquelle l'imatinib est fortement lié. La clairance de l'imatinib libre chez les patients ayant une altération de la fonction rénale est probablement similaire à celle des patients avec une fonction rénale normale, puisque l'excrétion rénale représente une voie d'élimination mineure de l'imatinib (voir rubrique Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Bien que l'analyse des résultats pharmacocinétiques ait montré une variabilité interindividuelle considérable, l'exposition moyenne à l'imatinib n'était pas augmentée chez des patients qui présentaient une altération de la fonction hépatique à des degrés variables par comparaison aux patients ayant une fonction hépatique normale (voir les rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

2 ans.

Précautions particulières de conservation :

Pas de précautions particulières de conservation.

Plaquettes thermoformées PVC/PE/PVdC/PE/PVC//Al.

Boite de 30x1 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées pré-découpées.