Tagrisso 80 mg, comprimé pelliculé, boîte de 30 plaquettes de 1

Tagrisso est un médicament mis à disposition dans le milieu hospitalier sous forme de comprimé pelliculé (30) à base de Osimertinib (80 mg).
Mis en vente le 02/02/2016 par ASTRAZENECA. Médicament pris en charge par les collectivités et rétrocédable par les pharmacies hospitalières par prolongation des conditions d'inscription.

 

À propos

Principes actifs

• Osimertinib

Excipients

• Noyau du comprimé :
• Mannitol (E421)
• Cellulose microcristalline (E460)
• Hydroxypropylcellulose (E463)
• Sodium stéarylfumarate
• Pelliculage du comprimé :
• Polyvinylique alcool
• Titane dioxyde (E171)
• Polyéthylèneglycol 3350
• Talc (E553b)
• Fer oxyde (E172)
• Fer oxyde (E172)
• Fer oxyde (E172)

Classification ATC

• antinéoplasiques et immunomodulateurs

  • antinéoplasiques

    • autres antinéoplasiques

      • inhibiteurs des protéines kinases

        • osimertinib

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 02/02/2016.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique avec mutation EGFR T790M

Indications thérapeutiques

TAGRISSO est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique, avec mutation EGFR T790M (récepteur du facteur de croissance épidermique).

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Le millepertuis ne doit pas être utilisé en association avec TAGRISSO (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Posologie et mode d'administration

Le traitement par TAGRISSO doit être initié par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.

 

Lorsque l'utilisation de TAGRISSO est envisagée comme traitement d'un CBNPC localement avancé ou métastatique, il est nécessaire que le statut mutationnel EGFR T790M soit déterminé. Le statut mutationnel EGFR T790M doit être déterminé par un laboratoire clinique utilisant une méthode d'analyse validée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Posologie

La dose recommandée est de 80 mg d'osimertinib une fois par jour jusqu'à progression de la maladie ou survenue d'une toxicité inacceptable.

 

En cas d'oubli d'une prise de TAGRISSO la dose omise doit être prise immédiatement sauf s'il reste moins de 12 heures avant la prochaine dose.

 

TAGRISSO peut être pris avec ou sans nourriture, chaque jour à la même heure.

 

Adaptations posologiques

Une interruption de l'administration et/ou une réduction de la posologie peuvent être nécessaires en fonction de l'évaluation individuelle de la sécurité et de la tolérance. Si une réduction de la posologie est nécessaire, la dose doit alors être réduite à 40 mg une fois par jour.

 

Les recommandations de réduction de la posologie en cas d'effets indésirables figurent dans le Tableau 1.

 

Tableau 1. Informations sur l'adaptation de la posologie de TAGRISSO en cas d'effets indésirables

Organe cible	Effet indésirablea	Modification de la dose
Poumons	Pneumopathie interstitielle diffuse /pneumopathie inflammatoire	Arrêt définitif du traitement par TAGRISSO
Coeur	Intervalle QTc supérieur à 500 ms sur au moins 2 ECG distincts	Interrompre le traitement par TAGRISSO jusqu'à ce que l'intervalle QTc soit inférieur à 481 ms ou revienne à sa valeur de référence si l'intervalle QTc de référence était supérieur ou égal à 481 ms, puis reprendre le traitement à une dose réduite (40 mg)
	Allongement de l'intervalle QTc avec des signes/symptômes d'arythmie grave	Arrêt définitif du traitement par TAGRISSO
Autres	Effet indésirable de grade 3 ou plus	Interruption du traitement par TAGRISSO jusqu'à 3 semaines
	Si amélioration de l'effet indésirable de grade 3 ou plus pour atteindre un grade 0-2 après l'interruption du traitement par TAGRISSO dans un délai de 3 semaines	Reprendre le traitement par TAGRISSO à la même dose (80 mg) ou à une dose inférieure (40 mg)
	Si absence d'amélioration de l'effet indésirable de grade 3 ou plus pour atteindre un grade 0-2 après 'interruption du traitement par TAGRISSO dans un délai de 3 semaines	Arrêt définitif du traitement par TAGRISSO

^a Remarque : L'intensité des événements indésirables cliniques est évaluée selon la classification duNational Cancer Institute, critères communs de terminologie des Effets Indésirables (NCI CTCAE) version 4.0.

ECG : Electrocardiogramme ; QTc : intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque

 

Populations particulières

Aucune adaptation posologique n'est requise en fonction de l'âge, du poids, du sexe, de l'origine ethnique et du statut tabagique du patient (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n'est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale < limite normale supérieure (LSN) et aspartate aminotransférase (ASAT) comprise entre 1 et 1,5 x LSN ou bilirubine totale comprise entre 1,0 et 1,5 x LSN et quelle que soit la valeur d'ASAT) mais il convient de faire preuve de prudence lors de l'administration de TAGRISSO chez ces patients. La sécurité et l'efficacité de ce médicament n'ont pas été établies chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Jusqu'à ce que des données complémentaires soient disponibles, l'utilisation de ce médicament chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère n'est pas recommandée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Des données limitées sont disponibles chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. La sécurité et l'efficacité de ce médicament n'ont pas été établies chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale [clairance de la créatinine (CLcr) <15 ml/min, calculée selon la formule de Cockcroft et Gault], ou sous dialyse. Il convient de faire preuve de prudence lors du traitement de patients présentant une insuffisance rénale sévère et terminale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de TAGRISSO chez les enfants ou les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

 

Mode d'administration

Ce médicament est administré par voie orale. Le comprimé doit être avalé entier avec de l'eau et ne doit être ni écrasé, ni divisé, ni mâché.

 

Si le patient est incapable d'avaler le comprimé, le comprimé peut dans un premier temps être dispersé dans 50 ml d'eau non gazeuse. Le comprimé doit être mis, sans être écrasé, dans l'eau, remué jusqu'à dispersion et la dispersion obtenue immédiatement bue. Un demi-verre d'eau additionnel doit être ajouté afin de s'assurer qu'aucun résidu ne reste et être ensuite immédiatement bu. Aucun autre liquide ne doit être ajouté.

 

Si une administration par sonde nasogastrique est nécessaire, le même processus que décrit précédemment doit être suivi, mais en utilisant des volumes de 15 ml pour la dispersion initiale et de 15 ml pour le rinçage des résidus. Les 30 ml de liquide obtenus doivent être administrés conformément aux instructions du fabriquant de la sonde nasogastrique avec des rinçages appropriés à l'eau. La dispersion et les résidus doivent être administrés au plus tard 30 minutes après avoir mis le comprimé dans l'eau.

Comprimé pelliculé beige, de 7,25 x 14,5 mm, ovale, biconvexe, portant les inscriptions « AZ » et « 80 » sur une face et lisse sur l'autre.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Évaluation du statut mutationnel EGFR T790M

Lorsque l'utilisation de TAGRISSO est envisagée comme traitement d'un CBNPC localement avancé ou métastatique, il est important que le statut mutationnel EGFR T790M soit déterminé. Un test validé doit être réalisé en utilisant soit l'ADN tumoral provenant d'un échantillon de tissu soit l'ADN tumoral circulant (ADNtc) obtenu à partir d'un échantillon de plasma.

 

Seuls des tests robustes, fiables et sensibles et dont l'utilité a été démontrée pour la détermination du statut mutationnel T790M de l'ADN tumoral (provenant d'un échantillon de tissu ou du plasma) doivent être utilisés.

 

Un statut mutationnel T790M positif déterminé en utilisant soit un test tissulaire soit un test plasmatique indique l'égilibilité au traitement par TAGRISSO. Cependant, si un test d'ADNtc plasmatique est utilisé et que le résultat est négatif, il est conseillé de procéder à un suivi en réalisant un test tissulaire chaque fois que possible en raison du risque de faux-négatifs associé au test plasmatique.

 

Pneumopathie interstitielle diffuse

Des cas de pneumopathie interstitielle diffuse ou d'effets indésirables à type de pneumopathie interstitielle diffuse (p. ex. pneumopathie inflammatoire) sévères, menaçant le pronostic vital ou d'issue fatale ont été observés chez des patients traités par TAGRISSO dans les études cliniques. La plupart des cas se sont améliorés ou se sont résolus avec l'interruption du traitement. Les patients présentant des antécédents de pneumopathie interstitielle diffuse, de pneumopathie interstitielle diffuse médicamenteuse, de pneumopathie radique ayant nécessité un traitement par corticoïdes, ou tout signe de pneumopathie interstitielle diffuse cliniquement active ont été exclus des études cliniques (voir rubrique Effets indésirables).

 

Des pneumopaties interstitielle diffuses ou des effets indésirables à type de pneumopathie interstitielle diffuse (p. ex. pneumopathie inflammatoire) ont été rapportés chez 2,9 % et ont été d'issue fatale chez 0,3 % des 1 221 patients ayant reçu TAGRISSO dans les essais cliniques. Des pneumopaties interstitielles diffuses ou des effets indésirables à type de pneumopathie interstitielle diffuse ont été rapportés chez 11/411 (2,7 %) patients ayant reçu TAGRISSO dans les deux études de Phase II, dont 0,7 % de grade 3 ou 4 et 1 % d'issue fatale. L'incidence des pneumopaties interstitielle diffuses était de 6,2 % chez les patients d'origine ethnique japonaise, de 1,2 % chez les patients d'origine ethnique asiatique et de 2,4 % chez les patients non-asiatiques (voir rubrique Effets indésirables).

 

Une évaluation attentive de tous les patients avec un début aigu et/ ou une aggravation inexpliquée des symptômes pulmonaires (dyspnée, toux, fièvre) doit être effectuée pour exclure une pneumopathie interstitielle diffuse. Le traitement avec ce médicament doit être interrompu pendant l'évaluation de ces symptômes. Si une pneumopathie interstitielle diffuse est diagnostiquée, TAGRISSO doit être définitivement arrêté et un traitement approprié doit être initié si nécessaire.

 

Allongement de l'intervalle QTc

Un allongement de l'intervalle QTc survient chez les patients traités par TAGRISSO. L'allongement de l'intervalle QTc peut conduire à une augmentation du risque de tachyarythmies ventriculaires (p. ex. torsade de pointes) ou de mort subite. Aucun événement arythmique n'a été rapporté dans les études AURAex et AURA2 (voir rubrique Effets indésirables). Les patients présentant des anomalies cliniquement importantes du rythme et de la conduction, telles que mesurées par un électrocardiogramme (ECG) de repos (p. ex. intervalle QTc supérieur à 470 ms), ont été exclus de ces études (voir rubrique Effets indésirables).

 

Si possible, l'utilisation d'osimertinib chez les patients atteints d'un syndrome du QT long congénital doit être évitée. Une surveillance périodique par électrocardiogrammes (ECGs) et par un dosage des électrolytes doit être conduite chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive, des anomalies du bilan électrolytique, ou chez les patients traités par des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc. Le traitement doit être interrompu chez les patients présentant un intervalle QTc supérieur à 500 ms sur au moins 2 ECGs distincts jusqu'à ce que l'intervalle QTc soit inférieur à 481 ms ou revienne à sa valeur de référence si l'intervalle QTc de référence était supérieur ou égal à 481 ms, puis reprendre le traitement par TAGRISSO à une dose réduite, comme indiqué dans le Tableau 1. L'osimertinib doit être définitivement arrêté chez les patients qui présentent un

allongement de l'intervalle QTc conjointement avec l'un des éléments suivants : torsade de pointes, tachycardie ventriculaire polymorphe, signes/symptômes d'arythmie grave.

 

Grossesse et allaitement

Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent être incitées à ne pas débuter une grossesse pendant le traitement par TAGRISSO. Les patients doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et la poursuivre pendant au moins 2 mois après l'arrrêt du traitement pour les femmes et 4 mois après l'arrêt du traitement pour les hommes. Un risque de diminution de l'exposition aux contraceptifs hormonaux ne peut être exclu.

 

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de l'osimertinib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (embryoléthalité, diminution de la croissance foetale, et mort néonatale, voir rubrique Données de sécurité précliniques). D'après son mécanisme d'action et les données précliniques, l'osimertinib peut être nocif pour le foetus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. TAGRISSO ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si l'état clinique de la patiente nécessite un traitement par l'osimertinib.

 

Allaitement

Le passage de l'osimertinib ou de ses métabolites dans le lait maternel humain n'est pas connu. Il n'existe pas de données suffisantes sur l'excrétion de l'osimertinib ou de ses métabolites dans le lait chez l'animal. Cependant, l'osimertinib et ses métabolites ont été détectés chez les jeunes animaux allaités ainsi que des effets indésirables sur leur croissance et leur survie (voir rubrique Données de sécurité précliniques).Un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par TAGRISSO.

 

Fertilité

Il n'y a pas de données sur l'effet de TAGRISSO sur la fertilité humaine. Les résultats des études chez l'animal ont montré que l'osimertinib avait des effets sur les organes reproducteurs mâles et femelles et qu'il pouvait altérer la fertilité (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interactions pharmacocinétiques

Les inducteurs puissants du CYP3A4 peuvent réduire l'exposition à l'osimertinib. L'osimertinib peut augmenter l'exposition aux substrats de la BCRP.

 

Substances actives pouvant augmenter les concentrations plasmatiques d'osimertinib

Les études in vitro ont montré que la phase I du métabolisme de l'osimertinib se fait principalement via le CYP3A4 et le CYP3A5. Dans une étude pharmacocinétique clinique conduite chez des patients, l'administration concomitante avec 200 mg d'itraconazole deux fois par jour (un inhibiteur puissant du CYP3A4) n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'osimertinib (aire sous la courbe (ASC) augmentée de 24 % et C_max réduite de 20 %). Par conséquent, il est peu probable que les inhibiteurs du CYP3A4 affectent l'exposition à l'osimertinib. D'autres enzymes catalysantes n'ont pas été identifiées.

 

Substances activespouvant diminuer les concentrations plasmatiques d'osimertinib

Dans une étude pharmacocinétique clinique conduite chez des patients, l'ASC à l'état d'équilibre de l'osimertinib a été réduite de 78 % lorsque ce médicament était co-administré avec de la rifampicine (600 mg par jour pendant 21 jours). De même, l'exposition au métabolite, AZ5104, a diminué de 82 % pour l'ASC et de 78 % pour la C_max. Il est recommandé d'éviter l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A (p. ex. phénytoïne, rifampicine, carbamazépine, millepertuis) avec TAGRISSO. Les inducteurs modérés du CYP3A4 (p. ex. bosentan, efavirenz, etravirine, modafinil) peuvent également diminuer l'exposition à l'osimertinib et doivent être utilisés avec précaution, ou évités si possible. Il n'existe pas de données cliniques disponibles pour recommander une adaptation posologique de TAGRISSO. L'utilisation concomitante avec le millepertuis est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

 

Effet des substances actives diminuant l'acidité gastrique sur l'osimertinib Dans une étude pharmacocinétique clinique, l'administration concomitante d'oméprazole n'a pas entraîné de modifications cliniquement pertinentes de l'exposition à l'osimertinib. Des agents modificateurs du pH gastrique peuvent être utilisés de façon concomitante avec TAGRISSO sans aucune restriction.

 

Substances actives dont les concentrations plasmatiques peuvent être altérées par TAGRISSO D'après les études in vitro, l'osimertinib est un inhibiteur compétitif des transporteurs BCRP.

 

Dans une étude pharmacocinétique clinique, l'administration concomitante de TAGRISSO avec de la rosuvastatine (substrat sensible de la BCRP) a augmenté l'ASC et laC_max de la rosuvastatine respectivement de 35 %et 72 %. Les patients prenant de façon concomitante des médicaments dont le métabolisme est dépendant de la BCRP et ayant un index thérapeutique étroit doivent être étroitement surveillés pour détecter des signes de modification de la tolérance du médicament concomitant en raison de l'augmentation de l'exposition lorsqu'ils sont traités par TAGRISSO (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Dans une étude pharmacocinétique clinique, l'administration concomitante de TAGRISSO avec de la simvastatine (substrat sensible du CYP3A4) a réduit l'ASC et la C_max de la simvastatine respectivement de 9 % et de 23 %. Ces modifications sont faibles et il est peu probable qu'elles soient cliniquement significatives. Les interactions pharmacocinétiques cliniques avec les substrats du CYP3A4 sont peu probables. Les interactions avec les enzymes régulées par le récepteur pregnane X (PXR) autres que le CYP3A4 n'ont pas été étudiées. Un risque de diminution de l'exposition aux contraceptifs hormonaux ne peut être exclu.

 

Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les données de tolérance de TAGRISSO reflètent une exposition chez 411 patients atteints d'un CBNPC positif pour la mutation T790M précédemment traités, ayant reçu une dose de 80 mg par jour. Les données de tolérance comparatives issues des essais cliniques randomisés ne sont pas encore disponibles à ce jour. La majorité des effets indésirables avaient une sévérité de grade 1 ou 2. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient les diarrhées (42 %) et les rashs (24 %). L'incidence des événements indésirables de grades 3 et 4 survenus dans les deux études était respectivement de 26 % et 1,2 %. Chez les patients traités par TAGRISSO à raison de 80 mg une fois par jour, la posologie a été réduite à cause d'effets indésirables chez 2,2 % des patients. Le traitement a été arrêté en raison d'effets indésirables ou d'anomalies des paramètres biologiques chez 3,2 % des patients.

Liste tabulée des effets indésirables

Le Tableau 2 présente l'incidence des effets indésirables fréquemment rapportés chez les patients traités par TAGRISSO.

Les effets indésirables sont présentés selon la classification par classe de systèmes d'organes (SOC) de MedDRA. Au sein de chaque classe de système d'organes, les effets indésirables sont classés par fréquence, les effets indésirables les plus fréquents figurant en premier. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. De plus, la catégorie de fréquence correspondant à chaque effet indésirable est basée sur la convention CIOMS III et est définie de la manière suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Cette rubrique n'inclut que les données issues des études terminées pour lesquelles l'exposition des patients est connue. Les données du Tableau 2 sont des données cumulatives des études AURA extension (phase II) et AURA 2 ; seuls les événements survenus chez les patients ayant reçu au moins une dose de TAGRISSO sont résumés.

Tableau 2. Effets indésirables rapportés dans les études AURA^a

SOC MedDRA	Terme MedDRA	Fréquence globale (tous grades CTCAE)b selon la convention CIOMS	Fréquence des effets indésirables de grades 3-4 selon la classification CTCAE
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Pneumopathie interstitielle diffusec	Fréquent (2,7 %)d	0,7 %
Affections gastrointestinales	Diarrhée	Très fréquent (42 %)	1 %
Stomatite	Très fréquent (12 %)	0%
Affections de la peau et du tissu sous- cutané	Rashe	Très fréquent (41 %)	0,5 %
Sécheresse de la peauf	Très fréquent (31 %)	0%
Périonyxisg	Très fréquent (25 %)	0%
Prurit	Très fréquent (14 %)	0%
Investigations (les résultats sont basés sur les résultats des tests présentés comme des changements de grade CTCAE)	Numération plaquettaire diminuéeh	Très fréquent (54 %)	1,2 %
Diminution du nombre de leucocytesh	Très fréquent (67 %)	1,2 %
Diminution du nombre de neutrophilesh	Très fréquent (33 %)	3,4 %

^a Il s'agit de données cumulatives des études AURA extension (phase II) et AURA 2 ; seuls les événements survenus chez des patients ayant reçu au moins une dose de TAGRISSO sont résumés.

^b Classification du National Cancer Institute, critères communs de terminologie des EI (NCI CTCAE/CTC), version 4.0.

^c Inclut les cas rapportés sous les termes groupés suivants : pneumopathie interstitielle diffuse et pneumopathie inflammatoire.

^d 4 événements de grade 5 (fatals) selon la classification CTCAE ont été rapportés.

^e Inclut les cas rapportés sous les termes groupés suivants pour les EI de type rash : rash, rash généralisé, éruption érythémateuse, éruption maculeuse, éruption maculopapuleuse, éruption papuleuse, éruption pustuleuse, érythème, folliculite, acné, dermatite et dermatite acnéiforme.

^f Inclut les cas rapportés sous les termes groupés suivants : sécheresse cutanée, fissures cutanées, xérose, eczéma.

^g Inclut les cas rapportés sous les termes groupés suivants :anomalies du lit unguéal, inflammation du lit unguéal, sensibilité au niveau du lit unguéal, coloration anormale des ongles, anomalies au niveau des ongles, dystrophie unguéale, infection unguéale, striures unguéales, onychoclasie, onycholyse, onychomadèse, périonyxis.

^h Représente l'incidence des résultats de laboratoire, et non pas des événements indésirables rapportés.

Description d'effets indésirables sélectionnés

Pneumopathie interstitielle diffuse

Dans les études de phase II, l'incidence des pneumopathies interstitielles diffuses était de 6,2 % chez les patients d'origine ethnique japonaise, de 1,2 % chez les patients asiatiques d'origine ethnique non japonaise et de 2,4 % chez les patients non asiatiques. Le délai médian de survenue de la pneumopathie interstitielle diffuse ou des effets indésirables à type de pneumopathie interstitielle diffuse était de 2,7 mois (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Allongement de l'intervalle QTc

Sur les 411 patients des études AURAex et AURA2, un patient (moins de 1 %) a présenté un QTc supérieur à 500 ms, et 11 patients (2,7 %) ont présenté une augmentation de plus de 60 ms par rapport au QTc de référence. Une analyse pharmacocinétique portant sur TAGRISSO a prédit une augmentation concentration-dépendante de l'allongement de l'intervalle QTc. Aucun événement arythmique n'a été rapporté dans les études AURAex et AURA2 (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Personnes âgées

Sur l'ensemble des patients des études cliniques portant sur l'osimertinib (N = 411), 46 % étaient âgés de 65 ans et plus, dont 13 % étaient âgés de 75 ans et plus. Comparé aux sujets plus jeunes (< 65 ans), les personnes âgées de ≥ 65 ans ont présenté davantage d'effets indésirables ayant conduit à des modifications de dose du médicament à l'étude (interruption du traitement ou diminution de dose)

(23 % versus 17 %). Les types d'événements indésirables étaient similaires quel que soit l'âge. Les patients plus âgés ont présenté plus d'effets indésirables de grade 3 ou plus par rapport aux patients plus jeunes (32 % versus 28 %). Dans l'ensemble, aucune différence d'efficacité n'a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

 

Surdosage

Dans les essais cliniques de phase I/II, un nombre limité de patients a été traité par des doses quotidiennes de TAGRISSO allant jusqu'à 240 mg sans toxicité dose-limitante. Dans ces études, les patients traités par TAGRISSO à raison de 160 mg et 240 mg par jour ont présenté une augmentation de la fréquence et de la sévérité d'un certain nombre d'EI typiquement induits par les traitements ciblant l'EGFR (principalement diarrhée et rash) par rapport aux patients ayant reçu la dose de 80 mg. Les données sont limitées concernant les surdosages accidentels chez l'Homme. Tous les cas étaient des incidents isolés, des patients ayant pris par erreur une dose quotidienne supplémentaire de TAGRISSO, sans aucune conséquence clinique résultante.

 

Il n'y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage en TAGRISSO. En cas de suspicion de surdosage, le traitement par TAGRISSO doit être interrompu et un traitement symptomatique doit être initié.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

TAGRISSO n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase ; code ATC : L01XE35.

Mécanisme d'action

L'osimertinib est un inhibiteur de tyrosine-kinase (ITK). C'est un inhibiteur irréversible des récepteurs du facteur de croissance épidermique (EGFR) porteurs de la mutation activatrice (EGFRm) et de la mutation de résistance aux ITK T790M.

Effets pharmacodynamiques

Des études in vitro ont démontré que l'osimertinib a une activité inhibitrice puissante vis-à-vis de l'EGFR sur un large spectre de lignées cellulaires cliniquement pertinentes de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) présentant des mutations EGFRm et T790M (CI₅₀ apparentes de 6 nM à 54 nM ciblant l'EGFR phosphorylé). Cela conduit à l'inhibition de la croissance cellulaire, tout en montrant une activité significativement moindre contre l'EGFR dans les lignées cellulaires de type sauvage (CI₅₀ apparentes de 480 nM à 1,8 µM ciblant l'EGFR phosphorylé). In vivo, l'administration orale d'osimertinib a conduit à une réduction de la taille tumorale dans des modèles de xénogreffes de CBNPC présentant des mutations EGFRm et T790M et dans des modèles de cancer du poumon de souris transgéniques.

Électrophysiologie cardiaque

Le potentiel d'allongement de l'intervalle QTc par TAGRISSO a été évalué chez 210 patients ayant reçu de l'osimertinib à raison de 80 mg par jour dans l'étude AURA2. Des ECG consécutifs ont été réalisés après une dose unique et à l'état d'équilibre pour évaluer l'effet de l'osimertinib sur les intervalles QTc. Une analyse pharmacocinétique a prédit un allongement de 14 ms de l'intervalle QTc lié au médicament à la dose de 80 mg, avec une limite supérieure de 16 ms (IC à 90 %).

Efficacité et sécurité cliniques

Deux études cliniques en ouvert, monobras, AURAex (cohorte d'extension de phase II, (n = 201)) et AURA2 (n = 210) ont été conduites chez des patients atteints d'un cancer bronchique positif pour la mutation EGFR T790M, et qui ont progressé lors du traitement systémique antérieur, incluant un ITK-EGFR. Tous les patients devaient être atteints d'un CBNPC positif pour la mutation EGFR T790M identifée par le test de mutation de l'EGFR cobas réalisé dans un laboratoire centralisé avant le traitement. Tous les patients ont reçu TAGRISSO à une dose de 80 mg une fois par jour. Le critère primaire de jugement de l'efficacité de ces deux essais était le taux de réponse objective (TRO) selon les critères RECIST v1.1, tel qu'évalué par un comité de relecture indépendant centralisé en aveugle (BICR). Les critères de jugement secondaires de l'efficacité étaient la durée de réponse (DR), le taux de contrôle de la maladie (TCM) et la survie sans progression (SSP).

Les caractéristiques initiales de la population globale étudiée (AURAex et AURA2) étaient les suivantes : âge médian de 63 ans, 13 % des patients étaient âgés de ≥ 75 ans, 68 % étaient des femmes, 36 % étaient caucasiens, et 60 % étaient asiatiques. Tous les patients avaient reçu au moins une ligne de traitement antérieure. Trente-et-un pourcents (N = 129) avaient reçu 1 ligne de traitement antérieure (traitement par ITK-EGFR uniquement), 69 % (N = 282) avaient reçu 2 lignes ou plus de traitements antérieurs. Soixante-douze pourcents des patients n'avaient jamais fumé, 99 % des patients présentaient un indice de performance OMS (Organisation mondiale de la Santé) de 0 ou 1 et 39 % des patients présentaient des métastases cérébrales (stables depuis au moins 4 semaines et ne nécessitant pas de corticoïdes). La majorité des patients (83 %) présentaient des métastases viscérales à l'inclusion. La durée médiane du suivi était de 6,9 mois pour l'étude AURAex et de 6,7 mois pour l'étude AURA2.

AURA (phase I) était un essai en ouvert, monobras, de phase I, d'escalade de dose avec une phase d'expansion, comprenant 271 patients prétraités atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique inclus dans les différentes cohortes d'expansion. La sécurité et l'efficacité du traitement par TAGRISSO à la dose de 80 mg une fois par jour ont été étudiées dans une cohorte d'expansion de 63 patients précédemment traités et atteints d'un CBNPC T790M-positif confirmé au niveau central. Les traitements antérieurs comprenaient un ITK-EGFR et une chimiothérapie. Les caractéristiques démographiques de la population de l'étude T790M-positive (n = 63) étaient : un âge médian de 60 ans, 62 % de femmes, 35 % de caucasiens, 59 % d'asiatiques, 100 % avec un indice de performance OMS (Organisation mondiale de la Santé) de 0 ou 1 et 67 % n'ayant jamais fumé. Le nombre de lignes de traitement antérieures allait de 1 à 9. La durée médiane du suivi était de 8,2 mois. Les résultats d'efficacité des études AURA ainsi qu'une analyse poolée (AURAex et AURA2) sont résumés dans le Tableau 3.

Tableau 3. Résultats d'efficacité des études AURA

	Phase I	Phase II
Paramètre d'efficacité1	AURA (phase I expansion) (N = 63)	AURAex (phase II) (N = 201)	AURA2 (N = 210)	Total (N = 411)
Taux de réponse objective (TRO)2,3 % (IC à 95 %)	62 (48 ; 74)	61 (54 ; 68)	71 (64 ; 77)	66 (61 ; 71)
Durée de réponse (DR)3 médiane, mois (IC à 95 %)	9,7 (8,3 ; NE)	NE (NE ; NE)	7,8 (7,1; NE)	NE (8,3 ; NE)
% DR > 6 mois (IC à 95 %)	72 (54 ; 84)	83 (74 ; 89)	75 (65 ; 82)	78 (72 ; 84)
Taux de contrôle de la maladie (TCM)3 % (IC à 95 %)	95 (86 ; 99)	90 (85 ; 94)	91 (87 ; 95)	91 (88 ; 94)
Survie sans progression (SSP) médiane, mois (IC à 95 %)	11 (7; 15)	NE (8,1 ; NE)	8,6 (8,3 ; 9,7)	9,7 (8,3,; NE)

¹    D'après le BICR, comité de relecture indépendant centralisé en aveugle, suivi de la SSP.

²    Taux de réponse objective déterminé d'après les critères RECIST v1.1 par le BICR dans la population évaluable pour la réponse (maladie mesurable à l'inclusion par le BICR) n = 60 ; 199 ; 199 ; 398 pour AURA, AURAex, AURA2 et l'ensemble des études respectivement ; NE, non évaluable, inclut 2 réponses complètes.

³    Sur la base des patients avec une réponse uniquement ; DR définie comme le délai écoulé depuis la date de la première réponse documentée (confirmation de réponse complète ou réponse partielle, ou maladie stable depuis ≥ 6 semaines).

Des taux de réponse objective supérieurs à 50 % ont été observés dans tous les sous-groupes prédéfinis analysés, y compris en fonction de la ligne de traitement, de l'origine ethnique, de l'âge et de la région.

Dans l'ensemble de la population, 86 % (227/ 263) disposaient d'une réponse documentée au moment de la première évaluation (6 semaines) ; 96 % (253/ 263) disposaient d'une réponse documentée lors de la seconde évaluation (12 semaines).

Les études cliniques n'ont pas été conduites chez les patients atteints d'un CBNPC et porteurs de la mutation EGFR T790M de novo.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec TAGRISSO dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le CBNPC (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament.

Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues.

L'Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

Les paramètres pharmacocinétiques de l'osimertinib ont été caractérisés chez des sujets sains et des patients atteints d'un CBNPC. D'après une analyse pharmacocinétique de population, la clairance plasmatique apparente de l'osimertinib est de 14,2 L/h, son volume de distribution apparent est de 986 L et sa demi-vie terminale est d'environ 48 heures. L'ASC et la C_max ont augmenté de manière proportionnelle à la dose dans l'intervalle de 20 à 240 mg. L'administration d'osimertinib une fois par jour se traduit par une accumulation d'un facteur 3 environ avec un état d'équilibre atteint après 15 jours. À l'état d'équilibre, les concentrations plasmatiques (circulantes) se maintiennent dans les limites d'un facteur 1,6 sur l'intervalle de 24 heures entre deux administrations.

 

Absorption

Après administration orale de TAGRISSO, les concentrations plasmatiques maximales d'osimertinib ont été atteintes avec un t_max médian (min-max) de 6 (3-24) heures, plusieurs pics ayant été observés au cours des 24 premières heures chez certains patients. La biodisponibilité absolue de TAGRISSO n'a pas été déterminée. D'après une étude pharmacocinétique clinique conduite chez des patients à la dose de 80 mg, l'alimentation n'a pas d'impact cliniquement significatif sur la biodisponibilité de l'osimertinib (augmentation de l'ASC de 6 % (IC à 90 % -5 ; 19) et diminution de la C_max de 7 % (IC à 90 % -19 ; 6)). Chez des volontaires sains ayant pris un comprimé de 80 mg et chez qui le pH gastrique était augmenté par l'administration d'oméprazole pendant 5 jours, l'exposition à l'osimertinib n'a pas été affectée (augmentation de l'ASC et de la C_max de 7 % et 2 %, respectivement), avec l'IC à 90 % du taux d'exposition compris dans la limite de 80 à 125 %.

 

Distribution

Le volume moyen de distribution estimé dans la population à l'état d'équilibre (V_ss/F) de l'osimertinib est de 986 L, indiquant une distribution tissulaire importante. La liaison aux protéines plasmatiques n'a pas pu être mesurée en raison de l'instabilité, mais sur la base des propriétés physico-chimiques de l'osimertinib, il est probable que la liaison aux protéines plasmatiques soit élevée. Il a également été démontré que l'osimertinib se lie de manière covalente aux protéines plasmatiques chez le rat et l'être humain, à la sérum-albumine humaine et aux hépatocytes chez le rat et l'être humain.

 

Biotransformation

Des études in vitro indiquent que l'osimertinib est métabolisé principalement par le CYP3A4 et le CYP3A5. La voie de métabolisation médiée par le CYP3A4 peut être une voie mineure. Il peut exister des voies métaboliques alternatives qui n'ont pas été entièrement caractérisées. D'après des études in vitro, 2 métabolites pharmacologiquement actifs (AZ7550 et AZ5104) ont successivement été identifiés dans le plasma d'espèces prédiniques et chez l'Homme après l'administration par voie orale d'osimertinib ; l'AZ7550 a montré un profil pharmacologique similaire à celui de TAGRISSO tandis que l'AZ5104 a montré une plus grande activité à la fois sur l'EGFR muté et l'EGFR de type sauvage. Les deux métabolites sont apparus lentement dans le plasma après l'administration de TAGRISSO aux patients, avec un t_max médian (min-max) de 24 (4-72) et de 24 (6-72) heures, respectivement.

Dans le plasma humain, la forme inchangée d'osimertinib représentait 0,8 %, les 2 métabolites contribuant pour 0,08 % et 0,07 % à la radioactivité totale avec la majorité de la radioactivité étant liée de manière covalente aux protéines plasmatiques. La moyenne géométrique de l'exposition pour l'AZ5104 et l'AZ7550, sur la base de l'ASC, correspondait pour chacun à environ 10 % de l'exposition à l'osimertinib à l'état d'équilibre.

 

La voie métabolique principale de l'osimertinib était l'oxydation et la désalkylation. Au moins 12 composants ont été observés dans les échantillons urinaires et fécaux humains groupés, avec 5 composants représentant > 1 % de la dose, dont l'osimertinib sous forme inchangée, l'AZ5104 et l'AZ7550, qui représentaient environ 1,9, 6,6 et 2,7 % de la dose tandis qu'un adduit cystéinyle (M21) et un métabolite inconnu (M25) représentaient 1,5 % et 1,9 % de la dose, respectivement.

 

D'après des études in vitro, l'osimertinib est un inhibiteur compétitif des CYP3A4/5 mais pas des CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 et 2E1 aux concentrations cliniquement pertinentes. D'après des études in vitro, l'osimertinib n'est pas un inhibiteur de l'UGT1A1 et de l'UGT2B7 aux concentrations cliniquement pertinentes au niveau hépatique. L'inhibition intestinale de l'UGT1A1 est possible, mais l'impact clinique est inconnu.

 

Élimination

Après une dose orale unique de 20 mg, 67,8 % de la dose a été retrouvée dans les fèces (1,2 % sous forme inchangée) tandis que 14,2 % de la dose administrée (0,8 % sous forme inchangée) a été retrouvée dans les urines sur une collection d'échantillons réalisée pendant 84 jours. L'osimertinib sous forme inchangée correspondait à environ 2 % de l'élimination, dont 0,8 % dans les urines et 1,2 % dans les fèces.

 

Interactions avec les protéines de transport

Des études in vitro ont montré que l'osimertinib n'est pas un substrat de l'OATP1B1 et de l'OATP1B3. In vitro, l'osimertinib n'inhibe pas l'OAT1, l'OAT3, l'OATP1B1, l'OATP1B3 et la MATE2K aux concentrations cliniquement pertinentes. Cependant, des interactions avec des substrats de la MATE1 et de l'OCT2 ne peuvent être exclues.

 

Effets de l'osimertinib sur la P-gp et la BCRP

D'après des études in vitro, l'osimertinib est un substrat de la P-glycoprotéine et de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP), mais il est peu probable que cela entraîne des interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes de l'osimertinib aux doses cliniques avec des substances actives. D'après des données in vitro, l'osimertinib est un inhibiteur de la BCRP et de la P-gp. Les interactions avec les enzymes régulées par le récepteur pregnane X (PXR) autres que le CYP3A4 n'ont pas été étudiées (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Populations particulières

Dans une analyse pharmacocinétique de population (n = 778), aucune relation cliniquement significative n'a été identifiée entre l'exposition prevue à l'état d'équilibre (ASC_ss) et l'âge (de 21 à 89 ans), le sexe, l'origine ethnique (patients caucasiens, asiatiques, japonais, chinois et non asiatiques- non caucasiens) et le statut tabagique des patients (n = 24 fumeurs, n = 232 anciens fumeurs). L'analyse pharmacocinétique de population a indiqué que le poids corporel était une covariable significative, avec une modification attendue de -20 % à +30 % de l'ASC_ss de l'osimertinib sur un intervalle de poids corporels allant respectivement de 90 kg à 43 kg (quantiles de 95 % à 5 %) par rapport à l'ASC_ss pour le poids corporel médian de 62 kg. En prenant en considération les valeurs extrêmes du poids corporel, de < 43 kg à >90 kg, les taux du métabolite AZ5104 allaient de 11,8 % à 9,6 % alors que ceux de l'AZ7550 allaient de 12,8 % à 9,9 %, respectivement. Ces modifications d'exposition dues aux différences de poids corporel ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes.

 

Insuffisance hépatique

L'osimertinib est éliminé principalement par le foie, et de ce fait, les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent avoir une exposition augmentée. Aucune étude pharmacocinétique n'a été conduite chez des sujets présentant une insuffisance hépatique. D'après l'analyse pharmacocinétique de population, aucune relation n'a été observée entre les marqueurs de la fonction hépatique (ALAT, ASAT, bilirubine) et l'exposition à l'osimertinib. La sérum-albumine, marqueur de l'insuffisance hépatique, a montré un effet sur la pharmacocinétique de l'osimertinib. Les études cliniques qui ont été conduites ont exclu les patients avec des ASAT ou ALAT > 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN), ou, si cela était dû au cancer sous-jacent, > 5,0 x LSN ou avec une bilirubine totale > 1,5 x LSN. Lors d'une analyse pharmacocinétique sur 44 patients présentant une insuffisance hépatique légère et 330 patients présentant une fonction hépatique normale, les expositions à l'osimertinib étaient similaires. Des données limitées sont disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Insuffisance rénale

Aucune étude pharmacocinétique n'a été conduite chez des patients présentant une insuffisance rénale. D'après une analyse pharmacocinétique de population portant sur 330 patients présentant une insuffisance rénale légère (CLcr de 60 à moins de 90 ml/min), 149 patients présentant une insuffisance rénale modérée (CLcr de 30 à <60 ml/min), 3 patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr de 15 à <30 ml/min) et 295 patients présentant une fonction rénale normale (≥ 90 ml/min), les expositions à l'osimertinib étaient similaires. L'insuffisance rénale sévère peut influencer l'élimination des médicaments éliminés par voie hépatique. Les patients présentant une CLcr inférieure à 15 ml/min n'ont pas été inclus dans les essais cliniques.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

18 mois.

 

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Plaquettes perforées unitaires en Al/Al. Boîte de 30 x 1 comprimés (3 plaquettes).