Praluent 75 mg, solution injectable en stylo prérempli, stylos préremplis jetables de 1 ml

Praluent est un médicament sous forme de solution injectable (2) à base de Alirocumab (75 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 23/09/2015 par SANOFI-AVENTIS FRANCE. Ce médicament n’est pas remboursé par la sécurité sociale.

 

À propos

Principes actifs

• Alirocumab

Excipients

• Histidine
• Saccharose
• Polysorbate 20
• Eau pour préparations injectables
• Substrats d'origine :
• Protéines de hamster

Classification ATC

• système cardiovasculaire

  • médicaments modificateurs des lipides

    • médicaments modificateurs des lipides, non associés

      • autres médicaments modificateurs des lipides

        • alirocumab

Statut

Ce médicament est autorisé sur le marché depuis le 23/09/2015.

 

Indications : pourquoi le prendre?

Indications d’utilisation

• Hypercholestérolémie primaire
• Dyslipidémie mixte

Indications thérapeutiques

Praluent est indiqué chez l'adulte présentant une hypercholestérolémie primaire (hétérozygote familiale et non familiale) ou une dyslipidémie mixte, en complément d'un régime alimentaire :

- en association avec une statine seule ou une statine avec d'autres thérapies hypolipémiantes chez les patients ne pouvant atteindre leur objectif de LDL-C, sous statine à dose maximale tolérée ou,

- seul ou en association avec d'autres thérapies hypolipémiantes chez les patients intolérants aux statines, ou chez qui les statines sont contre-indiquées.

 

L'effet de Praluent sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n'a pas encore été déterminé.

 

Contre indications : pourquoi ne pas le prendre ?

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

 

Posologie et mode d'administration

Posologie

Avant de débuter un traitement par Praluent, toute cause secondaire d'hypercholestérolémie ou de dyslipidémie mixte doit être éliminée (par ex. syndrome néphrotique, hypothyroïdie).

La dose initiale habituelle de Praluent est de 75 mg administrée par voie sous-cutanée une fois toutes les 2 semaines. Les patients qui nécessitent une diminution plus importante du taux de LDL-C (> 60 %) peuvent démarrer le traitement à la dose de 150 mg une fois toutes les 2 semaines ou 300 mg une fois toutes les 4 semaines (mensuellement) administrée par voie sous-cutanée.

La dose de Praluent peut être ajustée individuellement en fonction des caractéristiques du patient telles que son taux de LDL-C avant traitement, son objectif thérapeutique et sa réponse au traitement. Les paramètres lipidiques peuvent être évalués 4 à 8 semaines après l'instauration ou l'ajustement posologique du traitement, la posologie pouvant alors être ajustée en fonction des résultats (augmentation ou diminution de la dose le cas échéant). Si une réduction supplémentaire du cholestérol LDL est nécessaire chez les patients traités avec 75 mg toutes les 2 semaines ou 300 mg toutes les 4 semaines (mensuellement), la posologie peut être ajustée à la dose maximale de 150 mg toutes les 2 semaines.

En cas d'oubli d'une dose, le patient devra recevoir son injection dès que possible, puis reprendre le traitement selon le calendrier initial

Populations particulières

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Praluent chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée. Aucune donnée n'est disponible pour les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. Peu de données sont disponibles chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Poids corporel

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction du poids des patients.

Mode d'administration Voie sous-cutanée.

Praluent est administré par injection sous-cutanée dans la cuisse, l'abdomen ou le haut du bras.

Pour administrer la dose de 300 mg, effectuer consécutivement deux injections de 150 mg sur deux sites d'injection différents.

Il est recommandé d'alterner les sites d'injection à chaque injection.

Praluent ne doit pas être injecté dans des zones d'affections cutanées actives ou dans des zones lésées, telles qu'érythèmes solaires, éruptions cutanées, zones inflammatoires ou infectées.

Praluent ne doit pas être administré en même temps que d'autres médicaments injectables au même site d'injection.

Après une formation sur la bonne technique d'injection sous-cutanée par un professionnel de santé, le patient peut s'injecter lui-même Praluent ou un soignant ou un accompagnant peut le lui administrer.

Précautions à prendre avant la manipulation

Praluent doit être amené à température ambiante avant l'utilisation (Voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

Chaque stylo pré-rempli ou seringue pré-remplie est à usage unique exclusivement.

Solution limpide, incolore à jaune pâle.

 

Mises en garde et précautions d'emploi

Réactions allergiques

Des réactions allergiques générales, dont le prurit, ainsi que des réactions allergiques rares et parfois graves, telles qu'hypersensibilité, eczéma nummulaire, urticaire et vascularite d'hypersensibilité ont été rapportées dans les études cliniques (voir rubrique Effets indésirables). Si des signes ou symptômes de réaction allergique grave se manifestent, le traitement par Praluent doit être arrêté (voir rubrique Contre-indications) et il convient d'instaurer un traitement symptomatique approprié.

Insuffisance rénale

Peu de patients avec une insuffisance rénale sévère (définies par un DFG < 30 mL/min/1,73 m2) ont été inclus dans les études cliniques (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Praluent doit être utilisé avec prudence chez les patients avec une insuffisance rénale sévère.

Insuffisance hépatique

Praluent n'a pas été étudié chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère (Classe C de Child-Pugh) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Praluent doit être utilisé avec prudence chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère.

 

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Praluent chez la femme enceinte. L'alirocumab étant un anticorps IgG1 recombinant, il est susceptible de traverser la barrière placentaire (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Les études menées chez l'animal n'ont pas montré d'effets nocifs directs ou indirects sur la poursuite de la gestation ou le développement embryo-fœtal ; une toxicité maternelle a été notée chez les rats, mais pas chez les singes, à des doses supérieures aux doses thérapeutiques chez l'homme, et une réponse immunitaire secondaire plus faible après provocation antigénique a été observée chez la descendance des singes (voir rubrique Données de sécurité précliniques). L'utilisation de Praluent n'est pas recommandée pendant la grossesse sauf si l'état clinique de la femme nécessite un traitement par l'alirocumab.

Allaitement

On ne sait pas si l'alirocumab est excrété dans le lait maternel. L'immunoglobuline (IgG) humaine est excrétée dans le lait maternel, en particulier dans le colostrum. L'utilisation de Praluent n'est pas recommandée à cette période chez les femmes allaitant. Pour le reste de la durée de l'allaitement, une faible exposition est attendue. Les effets de l'alirocumab sur les enfants allaités n'étant pas connus, une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre le traitement par Praluent durant cette période.

Fertilité

Aucun effet indésirable sur les marqueurs de la fertilité n'a été observé dans les études animales (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Aucune donnée n'est disponible concernant les effets indésirables sur la fertilité humaine.

 

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Effets d'alirocumab sur d'autres médicaments

Alirocumab étant un agent biologique, aucun effet pharmacocinétique d'alirocumab sur d'autres médicaments ni aucun effet sur les enzymes du cytochrome P450 ne sont attendus.

Effets d'autres médicaments sur l'alirocumab

Les statines et autres traitements hypolipémiants sont connus pour augmenter la production de PCSK9, la protéine ciblée par l'alirocumab. Cela entraîne une augmentation de la clairance d'alirocumab médiée par PCSK9 et diminue l'exposition systémique à l'alirocumab. Comparativement à l'alirocumab en monothérapie, l'exposition à l'alirocumab est environ 40 %, 15 % et 35 % moins élevée lorsqu'il est utilisé de façon concomitante avec respectivement des statines, de l'ézétimibe et du fénofibrate. Cependant, la diminution du taux de LDL-C est maintenue durant l'intervalle entre les administrations lorsque l'alirocumab est administré toutes les deux semaines.

 

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents étaient des réactions locales au site d'injection, des symptômes des voies aériennes supérieures et un prurit. Les effets indésirables les plus fréquents conduisant à un arrêt du traitement chez les patients traités par Praluent étaient des réactions locales au site d'injection.

Aucune différence n'a été observée dans le profil de sécurité entre les deux doses (75 mg et 150 mg) utilisées durant le programme de phase 3.

Tableau résumé des effets indésirables

Les effets indésirables sont présentés selon le système de classification par organe. Les catégories de fréquence sont définies de la manière suivante : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés chez les patients traités par l'alirocumab dans les études contrôlées poolées.

 

Tableau 1. Effets indésirables rapportés chez les patients traités par l'alirocumab dans les études contrôlées poolées.

 

Classe de système d'organes	Fréquent	Rare
Affections du système immunitaire		Hypersensibilité, vascularite d'hypersensibilité
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Symptômes des voies aériennes supérieures*
Affections de la peau et du tissu sous- cutané	Prurit	Urticaire, eczéma nummulaire
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Réactions au site d'injection**

* incluant principalement douleurs oropharyngées, rhinorrhées, éternuements.

** incluant érythème/rougeur, démangeaisons, gonflement, douleur/sensibilité.

Description de certains effets indésirables

Réactions locales au site d'injection

Des réactions locales au site d'injection, notamment érythème/rougeur, démangeaisons, gonflement, douleur/sensibilité ont été rapportées chez 6,1 % des patients traités par l'alirocumab versus 4,1 % dans le groupe contrôle (recevant des injections de placebo). La plupart des réactions au site d'injection étaient transitoires et de faible intensité. Les taux d'arrêt de traitement dû à des réactions locales au site d'injection étaient comparables entre les deux groupes (0,2 % dans le groupe alirocumab versus 0,3 % dans le groupe contrôle).

Réactions allergiques générales

Des réactions allergiques générales ont été rapportées plus fréquemment dans le groupe alirocumab (8,1 % des patients) que dans le groupe contrôle (7,0 % des patients) principalement en raison d'une différence dans l'incidence du prurit. Les cas de prurit observés étaient généralement légers et transitoires. De plus, des réactions allergiques rares et parfois graves, telles que l'hypersensibilité, l'eczéma nummulaire, l'urticaire et la vascularite d'hypersensibilité ont été rapportées dans les études cliniques contrôlées. (Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Populations particulières

Personnes âgées

Bien qu'aucun problème de sécurité n'ait été observé chez les patients âgés de plus de 75 ans, les données sont limitées dans ce groupe d'âge.

Dans les études contrôlées, 1 158 patients (34,7 %) traités par Praluent étaient âgés de ≥ 65 ans, et 241 patients (7,2 %) traités par Praluent étaient âgés de ≥ 75 ans. Aucune différence significative quant à la sécurité ou l'efficacité n'a été observée avec l'augmentation de l'âge.

Etude du schéma posologique avec une fréquence d'administration d'une fois toutes les 4 semaines

Le profil de tolérance chez les patients traités avec 300 mg toutes les 4 semaines (mensuellement) était similaire au profil de tolérance décrit dans le programme d'études cliniques utilisant un schéma posologique avec une fréquence d'administration d'une fois toutes les 2 semaines, excepté pour un taux plus élevé de réactions locales au site d'injection. Les réactions locales au site d'injection ont été rapportées chez 16,6% des patients du groupe recevant alirocumab 300 mg toutes les 4 semaines et 7,9% dans le groupe contrôle. Les patients du groupe recevant alirocumab 300 mg toutes les 4 semaines recevaient alternativement des injections de placebo pour ne pas lever l'insu en regard de la fréquence des injections. En dehors des réactions locales au site d'injection (ISRs) survenant après injection de placebo, la fréquance des ISRs était de 11.8%. Le taux de sortie d'étude suite aux réactions au site d'injection a été de 0,7% dans le groupe 300 mg toutes les 4 semaines versus 0% dans le groupe contrôle.

Valeurs de LDL-C < 0,25 g/L (0,65 mmol/L)

Dans les études contrôlées poolées suivant un schéma posologique avec une fréquence d'administration toutes les 2 semaines, 796 des 3 340 patients (23,8 %) traités par Praluent ont présenté deux valeurs consécutives de LDL-C < 0,25 g/L, dont 288 patients (8,6 %) présentant deux valeurs consécutives < 0,15 g/L (0,39 mmol/L). Cela s'est produit principalement lorsque les patients ont commencé et poursuivi le traitement à la dose de 150 mg de Praluent toutes les 2 semaines indépendamment de la valeur de LDL-C à l'initiation et de la réponse au traitement

Dans l'étude du schéma posologique avec une fréquence d'administration d'une fois toutes les 4 semaines, 113 patients sur 458 (24,7%) traités avec 300 mg toutes les 4 semaines ou 150 mg toutes les 2 semaines ont présenté deux valeurs consécutives de LDL cholestérol calculé < 25 mg/dL (< 0,65 mmol/L) et 45 patients sur les 458 (9,8%) ont présenté deux valeurs consécutives de LDL cholestérol < 15 mg/dL (< 0,39 mmol/L) ;

. Aucun effet indésirable n'a été identifié comme étant lié à ces valeurs de LDL-C.

Immunogénicité / Anticorps anti-médicament (Anti-drug-antibodies (ADA))

Dans les études de phase 3, 4,8 % des patients traités par alirocumab 75 mg et/ou 150 mg toutes les 2 semaines ont présenté des anticorps anti-alirocumab après le début du traitement versus 0,6 % dans le groupe contrôle (placebo ou ézétimibe). La majorité de ces patients ont présenté des taux faibles et transitoires d'anticorps anti-alirocumab, sans activité neutralisante. Chez les patients ayant présenté des anticorps anti- alirocumab, aucune différence sur l'efficacité, la sécurité et la durée d'exposition à l'alirocumab n'a été observée, comparativement aux patients n'ayant pas présenté d'anticorps anti-alirocumab, à l'exception d'un taux plus élevé de réactions au site d'injection. Seul 1,2 % des patients ont présenté des anticorps neutralisants, tous ces patients étaient dans le groupe alirocumab. La plupart de ces patients n'ont eu qu'un seul échantillon neutralisant positif. Seuls 10 patients (0,3 %) ont présenté deux échantillons neutralisant positifs ou plus. Les données ne suggèrent aucune corrélation entre la présence d'anticorps neutralisants et l'efficacité sur la baisse du taux de LDL-C ou la sécurité.

Dans l'étude du schéma posologique avec une fréquence d'administration toutes les 4 semaines, 4,7% des patients traités avec 300 mg d'alirocumab toutes les 4 semaines et/ou 150 mg toutes les 2 semaines ont présenté des anticorps anti-alirocumab versus 2,6% dans le groupe des patients qui ont reçu un placebo. Dans cette étude, les patients traités par alirocumab qui ont développé des anticorps anti-alirocumab ont présenté une plus faible incidence de réactions au site d'injection que ceux qui n'avaient pas développé d'anticorps anti-alirocumab (8,6% versu 16,2%). 0,4% des patients traités avec 300 mg d'alirocumab toutes les 4 semaines et/ou 150 mg toutes les 2 semaines ont développé des anticorps neutralisants (Nab) au moins une fois sans perte d'efficacité observée ; chez les patients du groupe contrôle, aucun anticorps neutralisant n'a été observé.

Les données d'immunogénicité sont fortement dépendantes de la sensibilité et de la spécificité du test visant à objectiver la présence d'anticorps anti-alirocumab.

Déclaration des effets indésirables suspectés

 

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

 

Surdosage

Dans les études cliniques contrôlées, aucun problème de sécurité n'a été identifié avec une administration plus fréquente qu'avec le schéma posologique recommandé d'une fois toutes les 2 semaines. Il n'y a pas de traitement spécifique du surdosage de Praluent. En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique, et des mesures appropriées doivent être instaurées si besoin.

 

Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Praluent n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

 

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Autres agents modifiant les lipides. Code ATC : C10AX14

Mécanisme d'action

L'alirocumab est un anticorps monoclonal IgG1 entièrement humain qui se lie avec une haute affinité et une haute spécificité à la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9). PCSK9 se lie aux récepteurs au LDL-C présents à la surface des hépatocytes et favorise leur dégradation dans le foie. Les récepteurs au LDL-C captent les LDL-C circulants. Par conséquent, la diminution du nombre des récepteurs au LDL-C par PCSK9 entraîne une augmentation du LDL-C dans le sang. En empêchant PCSK9 de se lier aux récepteurs au LDL-C, l'alirocumab augmente le nombre de récepteurs disponibles pour capter le LDL-C circulant et permet donc de diminuer le taux de LDL-C dans le sang.

Les récepteurs au LDL-C se lient également à des VLDL riches en triglycérides (lipoprotéines de très faible densité) et IDL (lipoprotéines de densité intermédiaire). Ainsi, l'alirocumab permet une réduction des autres lipoprotéines comme le montrent les réductions sur les taux d'Apo B, de non HDL-C et de TG. L'alirocumab entraîne également une réduction des taux de lipoprotéine (a) [Lp(a)], qui est une forme de LDL-C liée à l'apolipoprotéine (a). Toutefois, les récepteurs au LDL-C ayant une faible affinité pour la Lp(a), le mécanisme exact selon lequel l'alirocumab baisse le taux de Lp(a) n'est donc pas entièrement compris.

Dans les études génétiques menées chez l'homme, des mutations « perte de fonction » ou « gain de fonction » de PCSK9 ont été identifiées. Les personnes présentant une mutation « perte de fonction » de PCSK9 sur un allèle unique présentent des taux de LDL-C plus bas. Ces taux plus bas sont corrélés à une incidence significativement plus faible de coronaropathie. Quelques personnes présentant des mutations « perte de fonction » de PCSK9 sur deux allèles et ayant des taux de LDL-C particulièrement bas ont été

identifiées avec des taux normaux de HDL-C et de TG. Inversement, des mutations « gain de fonction » de PCSK9 ont été identifiées chez des patients présentant une augmentation des taux de LDL-C et un diagnostic clinique d'hypercholestérolémie familiale.

Dans une étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée versus placebo de 14 semaines, 13 patients présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (heFH) due à des mutations « gain de fonction » de PCSK9 ont été randomisés pour recevoir 150 mg d'alirocumab toutes les 2 semaines ou un placebo. Le taux de LDL-C moyen à l'initiation était de 1,52 g/L (3,90 mmol/L). À la semaine 2, la réduction moyenne par rapport au taux de LDL-C à l'initiation était de 62,5 % chez les patients traités par l'alirocumab, versus 8,8 % chez les patients traités par placebo. À la semaine 8, la réduction moyenne des taux de LDL-C par rapport à l'initiation chez tous les patients traités par l'alirocumab était de 72,4 %.

Effets pharmacodynamiques

Dans les essais in vitro, en présence ou non de PCSK9, l'alirocumab n'a pas induit d'activité de fonction cellulaire effectrice médiée par la portion Fc (toxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps et toxicité dépendant du complément) et aucun complexe immun soluble capable de lier les protéines du complément n'a été observé pour l'alirocumab lorsqu'il est lié à PCSK9.

Efficacité et sécurité clinique

Résumé du programme d'essais cliniques de phase 3 (schéma posologique de 75 mg et/ou 150 mg toutes les 2 semaines)

L'efficacité de l'alirocumab a été étudiée dans dix essais de phase 3 (cinq études contrôlées versus placebo et cinq études contrôlées versus ézétimibe), ayant inclus 5 296 patients présentant une hypercholestérolémie (non familiale et familiale hétérozygote) ou une dyslipidémie mixte, dont 3 188 patients randomisés dans le groupe alirocumab. Dans les études de phase 3, 31 % des patients avaient un diabète de type 2, et 64 % des patients avaient des antécédents de coronaropathie. Trois des dix études ont été menées exclusivement chez des patients présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (heFH). La majorité des patients participant au programme de phase 3 prenait un traitement hypolipémiant consistant en une statine à la dose maximale tolérée, avec ou sans autre traitement hypolipémiant, et était à haut ou très haut risque cardiovasculaire (CV). Deux études ont été menées chez des patients qui n'étaient pas traités par statine, dont une chez des patients présentant une intolérance aux statines documentée.

Deux études (l'étude LONG TERM et l'étude HIGH FH), impliquant un total de 2 416 patients, ont été menées avec uniquement la dose de 150 mg toutes les 2 semaines. Huit études ont été menées avec une dose de 75 mg toutes les 2 semaines, et avec une augmentation de la posologie à la semaine 12 basée sur des critères préétablis à la dose de 150 mg toutes les 2 semaines chez les patients qui n'atteignaient pas à la semaine 8 leur objectif thérapeutique de LDL-C préalablement défini en fonction de leur niveau de risque CV.

Le critère principal d'efficacité dans toutes les études de phase 3 était le pourcentage moyen de réduction du taux de LDL-C entre l'initiation et la semaine 24, comparativement au placebo ou à l'ézétimibe. Toutes les études ont atteint leur critère principal de jugement. En général, l'administration de l'alirocumab a également entraîné une réduction plus importante et statistiquement significative en pourcentage du taux de cholestérol total (CT), du taux de non HDL-C, du taux d'Apo B et du taux de lipoprotéine (a) [Lp(a)], comparativement au placebo ou à l'ézétimibe, que les patients soient traités ou non par statine. L'alirocumab a également réduit les taux de triglycérides (TG) et augmenté les taux de HDL-C et d'Apo A-1 comparativement au placebo. Pour les résultats détaillés, consulter le tableau 2. Une réduction du taux de LDL-C a été observée quel que soit l'âge, le sexe, l'indice de masse corporelle (IMC), l'origine ethnique, le taux de LDL-C à l'initiation, chez les patients présentant ou ne présentant pas une heFH, chez les patients présentant une dyslipidémie mixte et chez les patients diabétiques. Bien qu'une efficacité similaire ait été observée chez les patients âgés de plus de 75 ans, les données sont limitées pour ce groupe d'âge. La réduction des taux de LDL-C était constante, quelles que soient les statines utilisées et leur dose. Une proportion significativement plus élevée de patients a atteint des taux de LDL-C < 0,7 g/L (< 1,81 mmol/L) dans le groupe alirocumab comparativement au groupe placebo ou ézétimibe à la semaine 12 et à la semaine 24. Dans les études utilisant le schéma d'augmentation de la dose selon des critères préétablis, la majorité des patients a atteint l'objectif thérapeutique de LDL-C préalablement défini (en fonction de leur niveau de risque CV) à la dose de 75 mg toutes les 2 semaines, et la majorité des patients a poursuivi le traitement à la dose de 75 mg toutes les 2 semaines. L'effet hypolipémiant de l'alirocumab a été observé dans les 15 jours suivant l'administration de la première dose, l'effet maximal étant atteint au bout d'environ 4 semaines. Avec un traitement à long terme, l'efficacité s'est maintenue sur toute la durée des études (jusqu'à2 ans). Après l'arrêt du traitement par l'alirocumab, aucun rebond du taux de LDL-C n'a été observé, et les taux de LDL-C sont progressivement revenus aux taux à l'initiation.

Dans une analyse pré-spécifiée de 8 études où les patients débutaient le traitement à la dose de 75 mg toutes les deux semaines et avant l'augmentation possible de la dose à la semaine 12, la réduction moyenne des taux de LDL-C était comprise entre 44,5% et 49,2%. Dans les 2 études où les patients ont débuté et poursuivi le traitement à la dose de 150 mg toutes les 2 semaines, la réduction moyenne à la semaine 12 était de 62,6%. Dans une analyse poolée des études de phase 3 où une augmentation de la dose était possible, une augmentation de la posologie de 75 mg toutes les 2 semaines à 150 mg toutes les 2 semaines, dans le sous- groupe de patients où la dose avait été augmentée, a entraîné une réduction moyenne supplémentaire de 14% du taux de LDL-C chez les patients déjà traités par statine. Chez les patients qui n'étaient pas traités par statine, l'augmentation de la dose de l'alirocumab a entraîné une réduction supplémentaire moyenne de 3% du taux de LDL-C, avec la majorité des effets observés chez approximativement 25% des patients qui ont atteint une diminution supplémentaire du taux de LDL-C d'au moins 10% après l'augmentation de la dose.

Les patients dont la dose avait été augmentée à 150 mg toutes les 2 semaines avaient un taux moyen de LDL-C plus élevé à l'initiation.

Évaluation des événements cardiovasculaires (CV)

Un essai dont le critère principal de jugement est la survenue d'événements cardiovasculaires majeurs adjudiqués (Major Adverse Cardiovascular Events (MACE)), c'est-à-dire, décès par coronaropathie, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ischémique et angor instable nécessitant une hospitalisation) est en cours.

Dans une analyse pré-spécifiée et poolée des études de phase 3, les événements CV survenus au cours du traitement et confirmés par adjudication, comprenant décès par coronaropathie, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ischémique, angor instable nécessitant une hospitalisation, hospitalisation pour une insuffisance cardiaque congestive, et procédures de revascularisation, ont été rapportés chez 110 (3,5 %) patients du groupe alirocumab et chez 53 (3,0 %) patients du groupe contrôle (placebo ou contrôle actif) avec un risque relatif (RR) = 1,08 (IC à 95 %, de 0,78 à 1,50). Les événements cardiovasculaires majeurs (MACE) confirmés par adjudication ont été rapportés chez 52 des 3 182 (1,6 %) patients du groupe alirocumab et chez 33 des 1 792 (1,8 %) patients du groupe contrôle (placebo ou contrôle actif) ; RR = 0,81 (IC à 95 %, de 0,52 à 1,25).

Dans les analyses finales pré-spécifiées de l'étude LONG TERM, les événements CV survenus sous traitement et confirmés par adjudication ont été rapportés chez 72 des 1 550 (4,6 %) patients du groupe alirocumab et chez 40 des 788 (5,1 %) patients du groupe placebo ; les événements cardiovasculaires majeurs (MACE) confirmés par adjudication ont été rapportés chez 27 des 1 550 (1,7 %) patients du groupe alirocumab et chez 26 des 788 (3,3 %) patients du groupe placebo. Le risque relatif a été calculé en post-

hoc ; pour tous les événements CV, RR = 0,91 (IC à 95 %, de 0,62 à 1,34) ; pour les MACE, RR = 0,52 (IC à 95 %, de 0,31 à 0,90).

Mortalité toutes causes confondues

La mortalité toutes causes confondues dans les études de phase 3 était de 0,6 % (20 patients sur 3 182) dans le groupe alirocumab et de 0,9 % (17 patients sur 1 792) dans le groupe contrôle. La cause principale de décès chez la majorité de ces patients était un événement CV.

Traitement en association avec une statine

Études de phase 3 contrôlées versus placebo (sous traitement de fond par statine) chez des patients présentant une hypercholestérolémie primaire ou une dyslipidémie mixte

Étude LONG TERM

Cette étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée versus placebo, d'une durée de 18 mois, a inclus 2 310 patients présentant une hypercholestérolémie primaire, à haut ou très haut risque CV et traités par une statine à la dose maximale tolérée, avec ou sans autre traitement hypolipémiant. En plus de leur traitement hypolipémiant existant, les patients ont reçu soit l'alirocumab à la dose de 150 mg toutes les 2 semaines soit un placebo. Parmi les patients inclus dans l'étude LONG TERM, 17,7 % des patients présentaient une heFH, 34,6 % des patients avaient un diabète de type 2 et 68,6 % de patients avaient des antécédents de coronaropathie. À la semaine 24, la différence moyenne de réduction du LDL-C entre le groupe alirocumab et le groupe placebo était 61,9 % (IC à 95 % : -64,3 %, -59,4 % ; valeur p : ˂ 0,0001). Pour les résultats détaillés, consultez le Tableau 2. À la semaine 12, 82,1 % des patients du groupe alirocumab avaient atteint un taux de LDL-C ˂ 0,7 g/L (˂ 1,81 mmol/L) versus 7,2 % des patients du groupe placebo. La différence par rapport au placebo était statistiquement significative à la semaine 24 pour tous les lipides/lipoprotéines.

Étude COMBO I

Une étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée versus placebo de 52 semaines a inclus 311 patients à très haut risque CV et n'ayant pas atteint leur objectif thérapeutique de LDL-C prédéfini sous une statine à la dose maximale tolérée, avec ou sans autre traitement hypolipémiant. En plus de leur traitement hypolipémiant existant, les patients recevaient soit l'alirocumab à la dose de 75 mg toutes les 2 semaines, soit un placebo. L'augmentation de la posologie de l'alirocumab à la dose de 150 mg toutes les 2 semaines avait lieu à la semaine 12 chez les patients dont les taux de LDL-C étaient ≥ 0,7 g/L (≥ 1,81 mmol/L). À la semaine 24, la différence moyenne de réduction du LDL-C entre le groupe alirocumab et le groupe placebo était 45,9 % (IC à 95 % : -52,5 %, -39,3 % ; valeur p : ˂ 0,0001). Pour les résultats détaillés, consulter le Tableau 2. À la semaine 12 (avant l'augmentation de la posologie), 76,0 % des patients du groupe alirocumab avaient atteint un taux de LDL-C < 0,7 g/L (< 1,81 mmol/L) versus 11,3 % des patients du groupe placebo. La dose a été augmentée à 150 mg toutes les 2 semaines chez 32 (16,8 %) patients traités au- delà de 12 semaines. Dans le sous-groupe des patients où la dose a été augmentée à la semaine 12, une réduction moyenne supplémentaire du taux de LDL-C de 22,8 % a été atteinte à la semaine 24. La différence par rapport au placebo était statistiquement significative à la semaine 24 pour tous les lipides/lipoprotéines sauf les taux de TG et d'Apo A-1.

Études de phase 3 contrôlées versus placebo (patients traités par statine) chez des patients présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (heFH)

Études FH I et FH II

Deux études multicentriques, contrôlées versus placebo, en double aveugle, de 18 mois ont inclus 732 patients présentant une heFH et recevant une statine à la dose maximale tolérée, avec ou sans autre traitement hypolipémiant. Les patients recevaient soit l'alirocumab à la dose de 75 mg toutes les 2 semaines, soit un placebo, en plus de leur traitement hypolipémiant existant. L'augmentation de la posologie de l'alirocumab à la dose de 150 mg toutes les 2 semaines avait lieu à la semaine 12 chez les patients dont les taux de LDL-C étaient ≥ 0,7 g/L (≥ 1,81 mmol/L). À la semaine 24, la différence moyenne de réduction du LDL-C entre le groupe alirocumab et le groupe placebo était 55,8 % (IC à 95 % : -60,0 %, -51,6 % ; valeur p : ˂ 0,0001). Pour les résultats détaillés, consulter le Tableau 2. À la semaine 12 (avant l'augmentation de la posologie), 50,2 % des patients du groupe alirocumab avaient atteint un taux de LDL-C

< 0,7 g/L (<1,81 mmol/L) versus 0,6 % des patients du groupe placebo. Dans le sous-groupe des patients où la dose a été augmentée à la semaine 12, une réduction moyenne supplémentaire du taux de LDL-C de 15,7 % a été atteinte à la semaine 24. La différence versus placebo était statistiquement significative à la semaine 24 pour tous les lipides/lipoprotéines.

Étude HIGH FH

Une troisième étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée versus placebo, de 18 mois a inclus 106 patients présentant une heFH et recevant une statine à la dose maximale tolérée, avec ou sans autre traitement hypolipémiant, et un taux initial de LDL-C ≥ 1,60 g/L (≥ 4,14 mmol/L). En plus de leur traitement hypolipémiant existant, les patients ont reçu soit l'alirocumab à la dose de 150 mg toutes les 2 semaines soit un placebo. Le taux initial moyen de LDL-C était de 1,96 g/L (5.07 mmol/L) dans le groupe alirocumab et de 2,01 g/L (5,20 mmol/L) dans le groupe placebo. À la semaine 24, la différence moyenne de réduction du taux de LDL-C entre le groupe alirocumab et le groupe placebo était 39,1 % (IC à 95 % : -51,1 %, -27,1 % ; valeur p : ˂ 0,0001). Pour les résultats détaillés, consulter le Tableau 2. Les changements moyens pour tous les autres taux de lipides/lipoprotéines étaient similaires à ceux des études FH I et FH II, cependant la significativité statistique n'a pas été atteinte pour les taux de TG, de HDL-C et d'Apo A-1.

Étude de phase 3 contrôlée versus ézétimibe (patients traités par statine) chez des patients présentant une hypercholestérolémie primaire ou une dyslipidémie mixte

Étude COMBO II

Une étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée versus ézétimibe, d'une durée de 2 ans, a inclus 707 patients à très haut risque CV et n'ayant pas atteint leur objectif thérapeutique de LDL-C prédéfini sous une statine à la dose maximale tolérée. Les patients recevaient soit l'alirocumab à la dose de 75 mg toutes les 2 semaines, soit de l'ézétimibe à la dose de 10 mg une fois par jour en plus de leur traitement par statine existant. L'augmentation de la posologie de l'alirocumab à la dose de 150 mg toutes les 2 semaines avait lieu à la semaine 12 chez les patients dont les taux de LDL-C étaient ≥ 0,7 g/L (≥ 1,81 mmol/L). À la semaine 24, la différence moyenne de réduction du LDL-C entre le groupe alirocumab et le groupe ézétimibe était 29,8 % (IC à 95 % : -34,4 %, -25,3 % ; valeur p : ˂ 0,0001). Pour les résultats détaillés, consultez le Tableau 2. À la semaine 12 (avant l'augmentation de la posologie), 77,2 % des patients du groupe alirocumab avaient atteint un taux de LDL-C < 0,7 g/L (< 1,81 mmol/L) versus 46,2 % des patients du groupe ézétimibe. Dans le sous- groupe des patients où la dose a été augmentée à la semaine 12, une réduction moyenne supplémentaire du taux de LDL-C de 10,5 % a été atteinte à la semaine 24. La différence versus ézétimibe était statistiquement significative à la semaine 24 pour tous les lipides/lipoprotéines, à l'exception des TG et de l'Apo A-1.

En monothérapie ou en association à un traitement hypolipémiant autre qu'une statine

Essais de phase 3 contrôlés versus ézétimibe chez des patients présentant une hypercholestérolémie primaire (patients non traités par statine)

Étude ALTERNATIVE

Une étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée versus ézétimibe, de 24 semaines, a inclus 248 patients présentant une intolérance aux statines documentée liée à des symptômes musculo-squelettiques. Les patients recevaient soit l'alirocumab à la dose de 75 mg toutes les 2 semaines, soit de l'ézétimibe à la dose de 10 mg une fois par jour, ou de l'atorvastatine à la dose de 20 mg une fois par jour (comme bras de nouvelle exposition aux statines « re-challenge arm »). L'augmentation de la posologie de l'alirocumab à la dose de 150 mg toutes les 2 semaines a eu lieu à la semaine 12 chez les patients dont les taux de LDL-C étaient ≥ 0,7 g/L (≥ 1,81 mmol/L) ou ≥ 1 g/L (≥2,59 mmol/L), selon leur niveau de risque CV. À la semaine 24, la différence moyenne de réduction du LDL-C entre le groupe alirocumab et le groupe ézétimibe était 30,4 % (IC à 95 % : -36,6 %, -24,2 % ; valeur p : ˂ 0,0001). Pour les résultats détaillés, consulter le Tableau 2. À la semaine 12 (avant l'augmentation de la posologie), 34,9 % des patients avaient atteint un taux de LDL-C < 0,7 g/L (< 1,81 mmol/L) versus 0 % dans le groupe ézétimibe. Dans le sous-groupe des patients où la dose a été augmentée à la semaine 12, une réduction moyenne supplémentaire du taux de LDL-C de 3,6 % a été atteinte à la semaine 24. La différence versus ézétimibe était statistiquement significative à la semaine 24 pour les taux de LDL-C, de CT, de non HDL-C, d'Apo B, et de Lp(a).

Cet essai a évalué des patients qui ne toléraient pas au moins deux statines (dont au moins une à la dose approuvée la plus faible). Chez ces patients, des événements indésirables musculo-squelettiques sont survenus à un taux plus faible dans le groupe alirocumab (32,5 %) que dans le groupe atorvastatine (46,0 %) (RR = 0,61 [IC à 95 %, de 0,38 à 0,99]), et un pourcentage plus faible de patients dans le groupe alirocumab (15,9 %) a interrompu le traitement à l'étude en raison d'événements musculo-squelettiques, comparativement au groupe atorvastatine (22,2 %). Dans les cinq essais contrôlés versus placebo menés chez des patients recevant une statine à la dose maximale tolérée (n = 3 752), le taux d'interruption du traitement en raison d'événements indésirables musculo-squelettiques était de 0,4 % dans le groupe alirocumab et de 0,5 % dans le groupe placebo.

Étude MONO

Une étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée versus ézétimibe, de 24 semaines a inclus 103 patients présentant un risque CV modéré, ne prenant pas de statine ni d'autre traitement hypolipémiant, et dont le taux de LDL-C à l'initiation se situait entre 1 g/L (2,59 mmol/L) et 1,9 g/L (4,91 mmol/L). Les patients recevaient soit l'alirocumab à la dose de 75 mg toutes les 2 semaines, soit de l'ézétimibe à la dose de 10 mg une fois par jour. L'augmentation de la posologie de l'alirocumab à la dose de 150 mg toutes les

2 semaines avait lieu à la semaine 12 chez les patients dont les taux de LDL-C étaient ≥ 0,7 g/L (1,81 mmol/L). À la semaine 24, la différence moyenne de réduction du LDL-C entre le groupe alirocumab et le groupe ézétimibe était 31,6 % (IC à 95 % : -40,2 %, -23,0 % ; valeur p : ˂ 0,0001). Pour les résultats détaillés, consulter le Tableau 2. À la semaine 12 (avant l'augmentation de la posologie), 57,7 % des patients avaient atteint un taux de LDL-C < 0,7 g/L (< 1,81 mmol/L) versus 0 % dans le groupe ézétimibe. La dose a été augmentée à 150 mg toutes les 2 semaines chez 14 (30,4 %) patients traités au-delà de 12 semaines. Dans le sous-groupe des patients où la dose a été augmentée à la semaine 12, une réduction moyenne supplémentaire du taux de LDL-C de 1,4 % a été atteinte à la semaine 24. La différence versus ézétimibe était statistiquement significative à la semaine 24 pour les taux de LDL-C, de CT, de non HDL-C et d'Apo B.

 

Tableau 2 : Variation moyenne en pourcentage, par rapport à l'initiation, des taux de LDL-C et des autres lipides/lipoprotéines dans les études contrôlées versus placebo et les études contrôlées versus ézétimibe - Schéma posologique 75 mg et/ou 150 mg toutes les 2 semaines

Variation moyenne en pourcentage, par rapport à l'initiation, dans les études contrôlées versus placebo (patients traités par statine)
	Étude LONG TERM (N = 2 310)		FHI et FHII (N = 732)		High FH (N = 106)		COMBO I (N = 311)
	Placebo	Alirocumab	Placebo	Alirocumab	Placebo	Alirocumab	Placebo	Alirocumab
Nombre de patients	780	1530	244	488	35	71	106	205
Taux moyen de LDL-C en g/L (mmol/L) à l'initiation	1,22 (3,16)	1,23 (3,18)	1,41 (3,65)	1,41 (3,66)	2,01 (5,21)	1,96 (5,10)	1,05 (2,71)	1,00 (2,60)
Semaine 12
LDL-C (ITT)a	+1,5%	-63,3%	+5,4%	-43,6%	-6,6%	-46,9%	+1,1%	-46,3%
LDL-C (per protocole)b	+1,4%	-64,2%	+5,3%	-44,0%	-6,6%	-46,9%	+1,7%	-47,6%
Semaine 24
LDL-C (ITT)a	+0,8%	-61,0c %	+7,1%	-48,8d %	-6,6%	-45,7e %	-2,3%	-48,2f %
LDL-C (per protocol)b	+0,7%	-62,8%	+6,8%	-49,3%	-6,6%	-45,5%	-0,8%	-50,7%
non HDL-C	+0,7%	-51,6%	+7,4%	-42,8%	-6,2%	-41,9%	-1,6%	-39,1%
Apo B	+1,2%	-52,8%	+1,9%	-41,7%	-8,7%	-39,0%	-0,9%	-36,7%
CT	-0,3%	-37,8%	+5,5%	-31,2%	-4,8%	-33,2%	-2,9%	-27,9%
Lp(a)	-3,7%	-29,3%	-8,5%	-26,9%	-8,7%	-23,5%	-5,9%	-20,5%
TG	+1,8%	-15,6%	+4,3%	-9,8%	-1,9%	-10,5%	-5,4%	-6,0%
HDL-C	-0,6%	+4,0%	+0,2%	+7,8%	+3,9%	+7,5%	-3,8%	+3,5%
Apo A-1	+1,2%	+4,0%	-0,4%	+4,2%	+2,0%	+5,6%	-2,5%	+3,3%

Variation moyenne en pourcentage par rapport à l'initiation dans les études contrôlées versus ézétimibe
	Avec traitement par statine		Sans traitement par statine
	COMBO II (N = 77)		ALTERNATIVE (N = 248)		MONO (N = 103)
	Ézétimibe	Alirocumab	Ézétimibe	Alirocumab	Ézétimibe	Alirocumab
Nombre de patients	240	467	122	126	51	52
LDL-C initial en g/L (mmol/L)	1,05 (2,71)	1,08 (2,81)	1,94 (5,03)	1,91 (5,0)	1,38 (3,58)	1,41 (3,65)
Semaine 12
LDL-C (ITT)a	-21,8%	-51,2%	-15,6%	-47,0%	-19,6%	-48,1%
LDL-C (per protocole)b	-22,7%	-52,4%	-18,0%	-51,2%	-20,4%	-53,2%
Semaine 24
LDL-C (ITT)a	-20,7%	-50,6g %	-14,6%	-45,0h%	-15,6%	-47,2i%

LDL-C (per protocole)b	-21,8%	-52,4%	-17,1%	-52,2%	-17,2%	-54,1%
non HDL-C	-19,2%	-42,1%	-14,6%	-40,2%	-15,1%	-40,6%
Apo B	-18,3%	-40,7%	-11,2%	-36,3%	-11,0%	-36,7%
CT	-14,6%	-29,3%	-10,9%	-31,8%	-10,9%	-29,6%
Lp(a)	-6,1%	-27,8%	-7,3%	-25,9%	-12,3%	-16,7%
TG	-12,8%	-13,0%	-3,6%	-9,3%	-10,8%	-11,9%
HDL-C	+0,5%	+8,6%	+6,8%	+7,7%	+1,6%	+6,0%
Apo A-1	-1,3%	+5,0%	+2,9%	+4,8%	-0,6%	+4,7%

 

a Analyse ITT - population en intention de traiter, comprend toutes les données relatives aux taux de lipides tout au long de l'étude, indépendamment de l'observance au traitement à l'étude.

b Analyse per protocole - analyse restreinte à la période durant laquelle les patients ont réellement reçu le traitement. La réduction en pourcentage du taux de LDL-C à la semaine 24 correspond à une réduction moyenne absolue de :

c-0,74 g/L (-1,92 mmol/L) ; d -0,71 g/L (-1,84 mmol/L) ; e -0,91 g/L (-2,35 mmol/L) ; f -0,50 g/L (-1,30 mmol/L) ;

g -0, 55 g/L (-1,44 mmol/L) ; h -0,84 g/L (-2,18 mmol/L) ; i -0,67 g/L (-1,73 mmol/L)

Schéma posologique toutes les 4 semaines

Étude CHOICE I

Une étude de 48 semaines multicentrique, en double insu, contrôlée versus placebo a inclus 540 patients prenant une statine à la dose maximale tolérée, avec ou sans autre hypolipémiant (308 dans le groupe alirocumab 300 mg toutes les 4 semaines, 76 dans le groupe alirocumab 75 mg toutes les 2 semaines et 156 dans le groupe placebo) et 252 patients non traités par statine (144 dans le groupe alirocumab 300 mg toutes les 4 semaines, 37 dans le groupe alirocumab 75 mg toutes les 2 semaines et 71 dans le groupe placebo). Les patients ont reçu soit 300 mg d'alirocumab toutes les 4 semaines, soit 75 mg d'alirocumab toutes les 2 semaines, soit un placebo en plus de leur traitement hypolipémiant existant (statine, traitement autre qu'une statine ou régime alimentaire uniquement). Les patients recevant alirocumab 300 mg toutes les 4 semaines ont reçu en alternance des injections de placebo pour maintenir l'insu au regard de la fréquence d'injection. Dans l'ensemble, 71,6 % des patients ont été classés comme présentant un haut ou très haut risque CV et n'atteignant pas leur objectif thérapeutique de LDL-C. Dans les bras recevant alirocumab, un ajustement posologique à 150 mg toutes les 2 semaines a été effectué à la semaine 12 chez les patients présentant un taux de LDL-C ≥ 70 mg/dL ou ≥ 100 mg/dL, selon leur niveau de risque CV, ou chez les patients dont le taux de LDL-C n'avait pas été réduit d'au moins 30 % par rapport à l'initiation.

Dans la cohorte des patients traités par statine, le taux moyen de LDL-C à l'initiation était de 112,7 mg/dL. À la semaine 12, la variation moyenne en pourcentage du taux de LDL-C par rapport à l'initiation avec 300 mg d'alirocumab toutes les 4 semaines (analyse de population en intention de traiter) était de -55,3 % versus +1,1 % avec le placebo. À la semaine 12 (avant ajustement posologique), 77,3 % des patients traités avec 300 mg d'alirocumab toutes les 4 semaines ont atteint un taux de LDL-C < 70 mg/dL versus 9,3 % dans le groupe placebo. À la semaine 24, la variation moyenne en pourcentage du taux de LDL-C par rapport à l'initiation avec 300 mg d'alirocumab toutes les 4 semaines et/ou 150 mg toutes les 2 semaines (analyse de population en intention de traiter) était de -58,8 % versus -0,1 % avec le placebo. À la semaine 24, la différence moyenne de réduction du LDL-C entre le groupe recevant 300 mg d'alirocumab toutes les 4 semaines et/ou 150 mg toutes les 2 semaines et le groupe placebo était de -58,7 % (IC à 97,5 % : -65,0 %,

-52,4 % ; valeur p : < 0,0001). Chez les patients traités au-delà de 12 semaines, la posologie a été ajustée à 150 mg toutes les 2 semaines chez 56 (19,3 %) des 290 patients dans le bras recevant 300 mg d'alirocumab toutes les 4 semaines. Dans le sous-groupe des patients dont la posologie a été ajustée à 150 mg toutes les 2 semaines à la semaine 12, une réduction supplémentaire du taux de LDL-C de 25,4 % a été atteinte à la semaine 24.

Dans la cohorte des patients non traités en parallèle par statine, le taux moyen de LDL-C à l'initiation était de 142,1 mg/dL. À la semaine 12, la variation moyenne en pourcentage du taux de LDL-C par rapport à l'initiation avec 300 mg d'alirocumab toutes les 4 semaines (analyse de population en intention de traiter) était de -58,4 % versus +0,3 % pour le placebo. À la semaine 12 (avant ajustement posologique), 65,2 % des patients traités avec 300 mg d'alirocumab toutes les 4 semaines ont atteint un taux de LDL-C

< 70 mg/dL versus 2,8 % dans le groupe placebo. À la semaine 24, la variation moyenne en pourcentage du taux de LDL-C par rapport à l'initiation avec 300 mg d'alirocumab toutes les 4 semaines et/ou 150 mg toutes les 2 semaines (analyse de population en intention de traiter) était de -52,7 % versus -0,3 % pour le placebo. À la semaine 24, la différence moyenne de réduction du LDL-C entre le groupe recevant 300 mg d'alirocumab toutes les 4 semaines et/ou 150 mg toutes les 2 semaines et le groupe placebo était de -

52,4 % (IC à 97,5 % : -59,8 %, -45,0 % ; valeur p : < 0,0001). Chez les patients traités au-delà de 12 semaines, la posologie a été ajustée à 150 mg toutes les 2 semaines chez 19 (14,7 %) des 129 patients dans le bras recevant 300 mg d'alirocumab toutes les 4 semaines. Dans le sous-groupe des patients dont la posologie a été ajustée à 150 mg toutes les 2 semaines à la semaine 12, une réduction moyenne supplémentaire du taux de LDL-C de 7,3 % a été atteinte à la semaine 24.

Dans les deux cohortes, la différence par rapport au placebo était statistiquement significative à la semaine 24 pour tous les paramètres lipidiques, à l'exception de l'Apo A-1 dans le sous-groupe des patients traités conjointement par statine.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Praluent dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de l'hypercholestérolémie (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Praluent dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de la dyslipidémie mixte (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Absorption

Après l'administration sous-cutanée de 50 mg à 300 mg d'alirocumab, les temps médians écoulés jusqu'à la concentration plasmatique maximale (tmax) étaient de 3 à 7 jours.

La pharmacocinétique de l'alirocumab après une seule administration sous-cutanée de 75 mg dans l'abdomen, le haut du bras ou la cuisse était similaire.

La biodisponibilité absolue de l'alirocumab après une administration sous-cutanée était d'environ 85 %, comme déterminé par l'analyse de la pharmacocinétique de population. Une exposition mensuelle à 300 mg toutes les 4 semaines a été similaire à celle à 150 mg toutes les 2 semaines. Les variations entre la Cmax et la Céq étaient plus importantes avec une administration toutes les 4 semaines.

L'état d'équilibre a été atteint après 2 à 3 doses, avec un rapport d'accumulation d'environ 2 au maximum.

Distribution

Suite à l'administration par voie intraveineuse, le volume de distribution était d'environ 0,04 à 0,05 l/kg, ce qui indique que l'alirocumab est principalement distribué dans le système circulatoire.

Biotransformation

Aucune étude spécifique du métabolisme n'a été menée car l'alirocumab est une protéine. Il est attendu que l'alirocumab se dégrade en petits peptides et en acides aminés individuels.

Élimination

Deux phases d'élimination ont été observées pour l'alirocumab. Aux faibles concentrations, l'élimination s'effectue principalement par liaison saturable à la cible (PCSK9), alors qu'aux concentrations plus élevées, l'élimination de l'alirocumab s'effectue en grande partie par le biais d'une voie protéolytique non saturable.

Selon une analyse de la pharmacocinétique de population, la demi-vie apparente médiane de l'alirocumab à l'état d'équilibre était de 17 à 20 jours chez les patients recevant l'alirocumab en monothérapie à des doses sous-cutanées de 75 mg toutes les 2 semaines ou de 150 mg toutes les 2 semaines. Lorsqu'il était administré avec une statine, la demi-vie apparente médiane de l'alirocumab était de 12 jours.

Linéarité/non-linéarité

Lorsque la dose est doublée, passant de 75 mg à 150 mg toutes les 2 semaines, une augmentation légèrement plus forte que proportionnelle à la dose a été observée, la concentration totale de l'alirocumab étant multipliée par 2,1 à 2,7.

Populations particulières

Personnes âgées

Selon une analyse de la pharmacocinétique de population, l'âge a été associé à une petite différence dans l'exposition à l'alirocumab à l'état d'équilibre, sans impact sur l'efficacité ou la sécurité.

Sexe

Selon une analyse de la pharmacocinétique de population, le sexe n'a pas eu d'impact sur la pharmacocinétique de l'alirocumab.

Origine ethnique

Selon une analyse de la pharmacocinétique de population, l'origine ethnique n'a pas eu d'impact sur la pharmacocinétique de l'alirocumab. Suite à l'administration par voie sous-cutanée d'une dose unique de 100 mg à 300 mg d'alirocumab, il n'y a pas eu de différence significative dans l'exposition entre des sujets sains japonais et les sujets sains caucasiens.

Poids corporel

Dans le modèle final de la pharmacocinétique de population, le poids corporel a été identifié comme une covariable significative ayant un impact sur la pharmacocinétique de l'alirocumab. L'exposition à l'alirocumab (AUC0 à 14j) à l'état d'équilibre dans les deux schémas posologiques de 75 mg et 150 mg toutes les 2 semaines était diminuée de 29 % et de 36 % chez les patients pesant plus de 100 kg comparativement aux patients pesant entre 50 kg et 100 kg. Cela ne s'est pas traduit par une différence cliniquement significative dans la réduction du taux de LDL-C.

Insuffisance hépatique

Dans une étude de phase 1, après l'administration d'une dose unique de 75 mg par voie sous-cutanée, les profils pharmacocinétiques de l'alirocumab chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée étaient similaires à ceux de sujets dont la fonction hépatique était normale. Aucune donnée n'est disponible pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Insuffisance rénale

Les anticorps monoclonaux n'étant pas connus pour être éliminés par voie rénale, il n'est pas attendu que la fonction rénale ait un impact sur la pharmacocinétique de l'alirocumab. Les analyses de la pharmacocinétique de population ont montré que l'exposition à l'alirocumab (AUC0 à 14j) à l'état d'équilibre dans les deux schémas posologiques de 75 mg et 150 mg toutes les 2 semaines était augmentée de 22 % à 35 % et de 49 % à 50 % chez les patients présentant une insuffisance rénale légère et modérée respectivement, comparativement aux patients dont la fonction rénale était normale. La distribution du poids corporel et de l'âge, deux covariables ayant un impact sur l'exposition à l'alirocumab, était différente selon la catégorie de la fonction rénale ce qui explique très probablement les différences. Peu de données sont disponibles chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ; chez ces patients, l'exposition à l'alirocumab était environ deux fois plus élevée que chez les patients avec fonction rénale normale.

Relation(s) pharmacocinétique/pharmacodynamique

L'effet pharmacodynamique de l'alirocumab sur la réduction du taux de LDL-C est indirect et est médié par la liaison à PCSK9. Une réduction dépendante de la concentration du PCSK9 libre et du LDL-C est observée jusqu'à ce que la saturation de la cible soit atteinte. Dès saturation de la liaison à PCSK9, une augmentation supplémentaire de la concentration de l'alirocumab n'entraîne pas de réduction supplémentaire du taux de LDL-C, cependant, on peut observer une prolongation de la durée de l'effet.

 

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

2 ans

Précautions particulières de conservation :

À conserver au réfrigérateur (entre + 2 °C et + 8 °C). Ne pas congeler.

Praluent peut être conservé en dehors du réfrigérateur à une température ne dépassant pas 25°C et à l'abri de la lumière jusqu'à 30 jours maximum en une seule période. Une fois sorti du réfrigérateur, le médicament doit être utilisé dans les 30 jours ou éliminé.

À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

La solution doit être limpide, incolore à jaune pâle. Si la solution présente une modification de la coloration ou si elle contient des particules de matière visibles, elle ne doit pas être utilisée.

Après utilisation, placer le stylo pré-rempli /seringue pré-remplie dans un collecteur résistant à la perforation et jeter le tout conformément aux exigences des réglementations locales. Ne pas recycler le récipient. Tenir le récipient hors de la vue et de la portée des enfants. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

1 ml de solution injectable dans une seringue (verre siliconé transparent de type 1), munie d'une aiguille sertie en acier inoxydable avec capuchon protecteur d'aiguille souple (caoutchouc styrène-butadiène) et d'un joint de piston en caoutchouc bromobutyle enduit d'éthylène tétrafluoroéthylene (FluroTec®).

Stylo pré-rempli de 75 mg :

Les composants de la seringue sont assemblés dans un stylo pré-rempli à usage unique muni d'un capuchon bleu et d'un bouton d'activation vert clair.

Boîte de 2 stylos pré-remplis.